U.M.F.

CAROL DAVILA FACULTATEA DE MEDICIN GENERAL

ASPECTE CLINIC EVOLUTIVE N HEPATITA CU VIRUS C

COORDONATOR : DR. CRISTIANA OPREA CLINICA DE BOLI INFECIOASE SPITALUL V. BABE

-1998-

ABSOLVENT : DANA GHEORGHIU

Aspecte clinic evolutive in hepatita viral C

n momentul actual, hepatita C este, probabil cea mai frecvent cauz de hepatit cronic, ciroz i carcinom hepatocelular n lume. n ultimi ani au aprut noi date privind epidemiologia i patogenia acestei boli. De asemenea, s-au descoperit noi tehnici de diagnostic i s-au nregistrat progrese n tratamentul acestei boli. De aceea este necesar ca informaiile actuale despre hepatita C s fie permanent reactualizate n dorina de a mbunti controlul, recunoaterea i tratamentul acestei boli.

Istoric
HCV este singurul virus identificat i caracterizat numai prin metode biologice moleculare. HCV a fost descoperit n 1988 de Bradley i Haughton prin sinteza de AND complementar (c DNA) la ARN viral izolat prin ultracentrifugarea extins a plasmei unui cimpanzeu infectat. C DNA a fost clonat n Escherichia coli i fragmente ale genomului izolat au fost secvenionate i, apoi, inserate laolalt. n 1970, hepatita non A non B a fost recunoscut ca entitate pentru prima dat. Hepatita acut posttransfuzional prea o afeciune benign. n cursul aceluiai an s-a observat cu ngrijorare c cca. 50 % din cazuri evoluau spre cronicizare. n 1980, au nceput s apar cazurile de carcinom hepatic descrise la pacienii cu hepatita cronic non A non B. n cursul acestei decade, pacienii asimptomatici i cu nivele aproape normale de transferaze au evoluat spre ciroz simptomatic, encefalopatie, varice esofagiene. Rata progresiei spre ciroz prea s fie (i nc se menine ) cca. 20% Dac se ia n considerare faptul c aproape un sfert din pacienii cu hepatit cronic din Statele Unite i Europa au hepatit C i c aproape un sfert din acetia au decompensare hepatic necesitnd transplant hepatic, se impune concluzia ca hepatita cronic C este o afeciune progresiv, a crei severitate crete n timp. Este nc neclar dac infecia HCV este progresiv la toi pacienii. Se pune problema dac progresia apare doar la o minoritate

sau toi pacienii progreseaz dac sunt urmrii o perioad suficient de lung. Riscul de malignizare reprezint un alt aspect ce confer gravitate acestei boli. Datele retrospective arat c, n medie, hepatita cronic apare dup 10 ani de la infecie, ciroza dup 20 ani, iar carcinomul hepatocelular dup 30 ani. Rata progresiei de la hepatita cronic spre ciroz i cancer este dramatic de mare n hepatita C fa de hepatita B. Cu ct pacienii sunt urmrii pe o perioad mai mare de timp, cu att rata de malignizare este mai nalt. Exist o corelaie ntre nivelul viremiei i severitatea afectrii hepatice. Pacienii cu nivele ridicate ale viremiei reduse ale viremiei. ntr-un studiu de Gretch i colaboratorii, donatorii de snge infectai cu HCV dar cu nivele normale de amino transferaze au prezentat nivele ale viremiei semnificativ mai reduse fa de cei cu nivele crescute de transferaze. Pacienii cu hepatit cronic activ, ciroz postnecrotic i de compensare hepatic au prezentat nivele ale viremiei ce au crescut progresiv n timp. Posibilitatea evolutiv este legat i de genotipul HCV. Genotipul 1b este regsit n 30 % din cazurile cu forme benigne ale bolii, n 50 % din cei cu hepatit cronic activ, 60% din cei cu ciroz i 75% din cei cu carcinom hepatocelular. Evoluia progresiv sever este observat n cazul asocierii la infecia cu HCV a infeciei cu HBV, a consumului de alcool, a deficitului de
1

prezint mai

frecvent leziuni histologice la biopsia hepatic fa de cei cu nivele

antitripsina sau a hemocromatozei.

ntr-un studiu efectuat asupra efectelor consumului de alcool la pacienii cu infecie cronic cu HCV, s-a constatat c activitatea bolii hepatice este semnificativ mai mare la cei ce consum peste 10 grame de alcool zilnic.5 Reducerea consumului de alcool la aceti pacieni determin att diminuarea activitii bolii hepatice ct i a nivelului viremiei. Aceste date susin ipoteza c la pacienii cu hepatit cronic C, consumul de alcool agraveaz injuria hepatic, crete nivelul viremiei i determin o evoluie nefavorabil a bolii.

Structura HCV
1. Structur genetic Virusul hepatitic C aparine familiei Flaviviridae. Este un virus mic, cu diametrul de 55 65 nm, ncapsulat. Dei HCV nu a fost niciodat izolat, secvena genomic este complet identificat i descris cu ajutorul metodelor biomoleculare. Genomul este reprezentat de o molecula de ARN monocatenar de polaritate pozitiv cu 9379 9481 nucleotide. La captul 5 sunt codificate 3 proteine structurale, iar la captul 3 proteinele nonstructurale n care sunt incluse proteaza ( NS3 ), helicaza ( NS3 ) i ARN polimeraza ARN dependent (NS5 ). HCV prezint omologii structurale cu Flavivirusurile n regiunea 3 (NS3 i NS5). Regiunea 5 e complet diferit. FIGURA NR. 1

N C R

E1

E2 NS1

NS2 NS3 NS4

Proteaza

NS5

N C R

Miezul Polimeraza

Invelisul

Helicaza NCR : regiune noncodant C : miezul; NS : regiuni non structurale E : montana

Structura genomic a HCV i testele folosite pentru depistarea anticorpilor anti HCV

TABEL Nr. 2 Codificarea genomic a glicoproteinelor HCV i funcia acestora (Van der Poel, 1994)

GENA C E1 E2 / NS1 NS2 NS3 NS4 NS5

FUNCIA MIEZ NVELI NVELI PROTEAZ PROTEAZ HELICAZ REPLICAZ POLIMERAZ

POZIIA AMINOACIZILOR GLICOPROTEINA 1 191 P21 192 383 gp 31 384 809 gp 70 810 1009 p23 1010 1619 p70 1620 2016 2017 3003 p8 p 27 p 58 p 68

2. Replicarea Nu a fost detectat nici un AND intermediar de replicare susceptibil s se integreze n genomul celulei gazd. Mecanismele de replicare sunt nc neclare. Strategia de replicare a HCV ( ca i n cazul altor virusuri ARN) este lipsit de fidelitate. HCV are o rat nalt de substituire a nucleotidelor i, ca rezultat, este extrem de variabil din punct de vedere genetic. 3. Clasificarea Clasificarea HCV se face pe baza nrudirii genetice, determinndu se astfel genotipul viral. S-au identificat 6 genotipuri majore, iar n cadrul fiecrui tip s-au descris mai multe subtipuri. Grupul Intervenional de Tratament HCV a studiat prevalena genotipurilor HCV n 10 centre din Statele Unite. Distribuia genotipurilor s-a dovedit a fi uniform n aceste 10 centre.

Tipul 1 a fost cel mai frecvent tip (72%). Tipul 2 apare n 14% din cazuri, tipul 3 n 6%, tipul 4 n 1%. 4% din cazuri au fost genotipuri mixte, cteva au fost inclasificabile. Genotipurile 1,2 i 3 sunt regsite n majoritatea rilor, genotipul 1b predominnd n Japonia i Europa de Est. Genotipurile 4 i 5 se regsesc, n principal, n Africa i, izolat, n Europa. Genotipul 6 a fost raportat n Hong Kong n ceea ce privete semnificaia clinic a diferitelor genotipuri HCV sunt importante cteva observaii: - pacienii infectai cu genotipuri 3 i 4 sunt de obicei mai tineri dect cei infectai cu tipul 1. - 50 % din pacienii infectai cu tipul 1 au istoric de transfuzie fa de numai 25 % din cei infectai cu alte genotipuri 6. - Nu exist diferene n nivelul viremiei la pacienii infectai cu tipurile 1,2 i 3, n timp ce la un numr mic de pacieni infectai cu tipul 4 viremia poate avea un nivel mai redus. - Unii autori susin c nu exist corelaii ntre genotip i activitatea bolii (exprimat prin nivelul transferazelor i activitatea histologic). Alte studii, n principal din Japonia i Europa au artat c pacienii infectai cu tipul 1 pot avea un nivel mai mare al viremiei pacienii infectai cu tipul 2 sau 3. Un numr de studii din Japonia i Europa au demonstrat c pacienii infectai cu tipul 2 sau 3 rspund mai bine la terapia cu interferon dect cei infectai cu tipul 1. comparativ cu

4. Quasispecii Chiar i la acelai pacient, HCV exist ca un spectru de genomuri foarte apropiat nrudite numite quasispecii. Complexitatea crescut a quasispeciilor a fost corelat cu : durata mai mare a portajului HCV nivelul mai ridicat al viremiei infecia cu genotip 1 rspunsul mai srac la terapia cu interferon.

Recent, s-a constatat c terapia cu interferon poate exercita influene selective asupra spectrului quasispeciilor HCV. Un studiu japonez a apreciat relaia dintre complexitatea quasispeciilor i activitatea bolii hepatice exprimat prin nivelul transferazelor7. S - au studiat 2 grupuri : grupul 1 (de 121 pacieni) cu nivele normale de transferaze i grupul 2 (58 pacieni ) cu nivele crescute de transferaze. La pacienii din grupul 2 a fost gsit un spectru mai larg de quasispecii fa de pacienii din grupul 1 (s-a comparat secvena de nucleotide din regiunea de miez a genomului viral ).

Epidemiologie
n ultima decad, n Statele Unite, incidena hepatitei acute C din totalul hepatitelor acute virale a fost estimat a fi de cca. 16%. Datele programului naional de supraveghere nu reflect ns incidena real a hepatitei acute C. Hepatita non A non B se raporteaz CDC din 1982, iar ntre 1982 1990 (cnd testarea a devenit disponibil), incidena n populaia general a fost subevaluat. n 1990 s-a nregistrat o cretere brusc a numrului de cazuri de hepatit non A non B i C. Acest artefact s-a datorat raportrii tuturor cazurilor pozitive anti HCV, cu sau fr form acut de boal. Programul actual de supraveghere din Statele Unite ofer date exacte despre incidena hepatitei acute C. Astfel, n decada 1980 1990, incidena medie a hepatitei acute C a fost de 15 / 100.000. Din 1989, incidena medie a sczut cu 80% datorit mai multor factori : reducerea numrului de cazuri de hepatit C

posttransfuzional dup 1985; excluderea donatorilor HIV excluderea persoanelor cu risc crescut de a dobndi HIV; mbuntirea practicilor de transfuzie.

Grafic Nr. 3
INCIDENA HEPATITEI ACUTE C STATELE UNITE, 1982 1993

20 Numr cazuri la 100000

15

10

0 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 SURS : Sentinel Counties, Centers for Disease Control and Prevention AN

Pn n 1989, a crescut progresiv numrul cazurilor de hepatit C printre utilizatorii de medicamente schimbrii intravenoase, dup care incidena hepatitei C la acest grup a sczut cu 80% datorit modului de administrare a medicamentului, saturaia n populaia susceptibil sau moduri mai sigure de utilizare a acelor. n momentul actual, doar 4% din cazurile de hepatit acut C prezentau n istoric o transfuzie efectuat cu 6 sptmni pn la 6 luni nainte de apariia manifestrilor clinice. 38% din cazuri apar la utilizatorii de medicamente injectabile, 1% la pacienii dializai, 2% la personalul de sntate cu expunere profesional la snge i 10% la persoane cu contact (sexual sau intrafamilial) cu hepatit sau multipli parteneri sexuali.8 45 % din pacieni neag existena unui factor de risc pentru hepatita C, majoritatea acestor pacieni prezentnd un nivel sczut socio economic9.

Mai mult de jumtate din pacienii acestui grup au n istoric comportamente sau contacte cu risc nalt ce includ : - nchisoarea; - utilizarea de droguri neinjectabile; - contact sexual sau intrafamilial cu o persoan ce folosete medicamente injectabile; - una sau mai multe boli transmisibile pe cale sexual; - utilizarea de medicamente injectabile dar nu n ultimele 6 luni; Cca. 16% din pacienii raportai cu hepatit acut C au fost spitalizai. 80% din pacienii spitalizai au fost icterici i 75% au prezentat nivele de aminotransferaze crescute de peste 15 ori fa de valorile normale. Rata de pozitivitate anti HCV este mai mare la celelalte rase dect la rasa alb, mai mare la brbai dect la femei.10 Prevalena are cel mai ridicat nivel la grupul de vrsta 30 39 ani. Anual, n Statele Unite se descoper n medie 150000 noi infectai (hepatita C acut sau cronic).

Transmiterea
1. Grupe de risc

Posibilitatea de infectare cu HCV este crescut n anumite grupuri de risc bine definite :
- utilizatorii de medicamente intravenoase; - persoanele care au primit transfuzii de snge; - hemofilici; - pacienii supui hemodializei; - personalul medical cu expunere profesional la snge n mod clar, transmiterea HCV pentru aceste categorii se face prin expunere parenteral la virus. La un grup de 961 de subieci aparinnd personalului medical s-a aplicat un test RIBA de generaia a II a i sa obinut seroprevalena anticorpilor anti HCV de 2,5 %. Comparativ cu celelalte specialiti chirurgii au avut prevalena mai ridicat (4,3%).11 Riscul transmiterii pe cale sexual a HCV poate fi apreciat examinnd populaii cu diferite comportamente sexuale. La homosexuali, riscul de contaminare a fost asociat cu creterea numrului de parteneri. La prostituate, riscul de a dobndi infecia HCV a fost asociat cu numrul crescut de parteneri, antecedente de

alte boli transmisibile pe cale sexual, neutilizarea prezervativului i activiti sexuale ce implic traumatisme.

Infecia HCV la grupurile cu diferite comportamente sexuale

Grupul Prevalena medie anti HCV 1. homosexuali 2. Brbai Brbai 3% (1% 18%) 4% (1% 10%) Numrul de parteneri Neutilizarea de prezervativ 3. Prostituate 6% (1% 19%) Numrul de parteneri Alte STD* Durata Neutilizarea de prezervativ Practici sexuale traumatice STD = boli transmisibile sexual Numrul de parteneri Factorii de risc

heterosexuali cu STD*

De asemenea, cei expui unei convieuiri de lung durat cu un membru al familiei infectat sau care utilizeaz medicamente injectabile, constituie un grup cu risc crescut de infecie HCV.12 2. Transmiterea vertical n ceea ce privete transmiterea vertical, rata transmiterii infeciei de la mam la copil variaz n funcie de studiu cu limite ntre 0%
13

i 10%14. Coinfecia HCV HIV la o gravid se pare c nu

determin o cretere a ratei de transmitere a infeciei HCV la copil. Titrul ridicat de virus la mama se poate corela cu posibilitatea mai mare de transmitere a infeciei cu HVC de la mam la copil. Ca i n cazul altor infecii virale, transmiterea este afect de : tipul i dimensiunea inoculului, calea de transmitere, ncrctura viral. Nu s-a descoperit nc o relaie ntre genotipul viral i calea de transmitere a infeciei HCV. 3. Prevenirea transmiterii infeciei HCV Prevenirea transmiterii hepatitei C ridic probleme. Folosirea testelor screening la donatorii de snge, esuturi i organe, previne transmiterea infeciei HCV pentru aceste tipuri de expunere.15 n momentul actual ns, aceste moduri de transmitere sunt responsabile pentru un numr mic de mbolnviri. Modificarea comportamentului la risc poate contribui la reducerea numrului de mbolnviri, aa cum a fost recent observat n cazul utilizatorilor de medicamente injectabile.

Profilaxia pre i post expunere nu este n mod curent disponibil, astfel nct aceasta idee a fost prsit. Dac se consider c toi indivizii pozitivi anti HCV sunt potenial infectai, ei nu vor dona snge sau organe i vor fi sftuii ca obiectele personale ca periua de dini sau aparatul de ras s fie folosite doar de ei. n ceea ce privete riscul transmiterii sexuale, nu exist date certe care s permit sftuirea individului de a evita transmiterea infeciei pe aceast cale. Totui, e necesar ca ei s fie informai asupra potenialului de transmitere pe cale sexual. Institutul de Sntate Public din Statele Unite afirm c, pentru subiecii cu partener sexual constant nu exist date suficiente i convingtoare pentru a recomand schimbri n practica sexual curent. n cazul persoanelor cu parteneri sexuali multipli, se recomand folosirea prezervativului, scderea numrului de parteneri, informarea partenerilor asupra riscului de infecie. Se practic testarea pentru HCV a partenerilor sexuali expui i, dac sunt pozitivi, evaluarea lor clinic, biochimic i histologic. De asemenea, datele actuale nu permit sftuirea unei femei de a evita sarcina doar pe baza statutului pozitiv anti HCV. Totui femeia trebuie informat asupra riscului redus, dar precizat de infectare a copilului.

Nu exist suficiente informaii pentru a recomanda tratamente speciale sau precauii pentru gravidele pozitive anti HCV sau pentru copii lor. Nu exist recomandri n ceea ce privete alptarea la sn, neexistnd nici date pro, nici contra. Lipsa individuale. informaiilor ne determin s facem recomandri

Aspecte morfopatologice n hepatita cronic C

1. Examenul histopatologic n hepatita cronic C Aprecierea severitii hepatitei cronice C se face pe baza examenului histopatologic. Se urmresc 2 inflamatorie i extensia fibrozei. Activitatea necroinflamatorie se poate cuantifica n grade de la 1 la 3. Gradul 1 nseamn necroza inflamatorie localizat la spaiile porte. Extinderea necrozei inflamatorii la ariile periportale, aa numita piecemeal necrosis, semnific activitate inflamatorie moderat ( gradul 2 ). n formele severe sunt afectai lobulii; frecvent centrele de necroz conflueaz aprnd aspecte de bridges necrosis sau multilobular necrosis ( gradul 3 ). Extensia fibrozei indic progresia bolii i, eventual, dezvoltarea cirozei. Se apreciaz n stadii de la 1 la 3. Fibroza limitat la spaiile porte apare n formele uoare de hepatit cronic C ( stadiul 1 ). Dac fibroza se extinde n parenhim sub form de septuri este vorba de o form moderat ( stadiul 2 ). Extinderea pn la vena centrolobular sau pn la spaiile porte vecine semnific o fibroz sever (stadiul 3). Fr acces la capilarul sinusoid, hepatocitul nu i canaliculului biliar intralobular fr perei proprii. Astfel, clasificarea hepatitei cronice pe baza examenului histopatologic n forme uoare, moderate i severe este util pentru aprecierea gradului de progresie i a severitii bolii. mai pstreaz dispunerea spre polul vascular, disprnd arhitectura aspecte: activitatea

n hepatita cronic C, la examenul histopatologic se descrie o triad format din: agregate limfocitare n spaiul port, leziuni de ducte biliare i steatoz hepatocitar. Agregatul limfocitar prezint un centru germinativ format din limfocite B i celule prezentatoare de antigen, centrul fiind nconjurat de limfocite T. Dispunerea agregatului limfocitar lng ductul biliar explic infiltratul limfocitar de la nivelul celulelor ce mrginesc ductul biliar. Steatoza a fost observat n mai mult de jumtate din biopsiile pacienilor cu hepatit cronic C. n 2/3 din cazuri a fost observat prezena a cel puin 2 din aceste 3 caracteristici morfopatologice. Aceste modificri histopatologice apar frecvent n hepatita cronic C, dar nu sunt patognomonice. Agregatele limfocitare sau leziunile ductelor biliare pot apare i n hepatita autoimun sau hepatita cronic B.

2. Diagnosticul diferenial Pe baza examenului histopatologic (la care se adaug criterii clinice i paraclinice) se face diagnosticul diferenial al hepatitei cronice C cu colangit sclerozant primitiv (PSC), ciroza biliar primitiv (PBC), rejetul de alogref. Diferenierea hepatitei cronice C de PSC e posibil la examenul histopatogic pentru c n PSC fibroza periductal este mai sever, iar inflamaia este mai redus. De asemenea, piecemeal necrosis i intralobular necrosis apar destul de rar n PSC. n plus, n PSC se observ atrofii, dilatri, cicatrici sau pierderi de ducte biliare.

Diagnosticul diferenial cu PBC este dificil uneori datorit unei afectri relativ similare a ductelor biliare (dei pierderea ductelor biliare nu e frecvent observat n hepatita cronic C). n PBC apar frecvent infiltrate cu eozinofile i celulele granulomatoase tipice. Rejedul de alogref prezint, la examenul histopatologic, infiltrat inflamator portal alctuit predominant din imunoblati i eozinofile. n plus, modificrile tipice de endotelit nu sunt observate n hepatita C.

3. Depozite hepatice de fier: Examenul histopatologic al pacienilor cu hepatit cronic C a evideniat n unele cazuri depozite de fier n cantitate variabil. Aceste depozite se pot cuantifica cu un scor de la 1 la 4, analiznd depunerile de fier din spaiul port, celulele sinusoidale i hepatocit separat, rezultnd un scor compus. Scorul 4 apare n cazuri de hepatit cronic C asociat cu alte boli ca hemofilia sau siclemia. n majoritatea cazurilor de hepatit cronic C apar depozite de fier n hepatocite i celulele sinusoidale ( scor 1 ), iar n unele cazuri se descriu depozite n celulele sinusoidale i spaiile porte ( scor 2 ). ntr-un studiu efectuat pe 38 de pacieni cu hepatit cronic C, cca. 30% nu au avut depuneri de fier la biopsia hepatic. Coninutul de fier nu s-a corelat cu activitatea inflamatorie ci, mai degrab, cu gradul de extensie al fibrozei.i6

FIZIOPATOLOGIA INFECIILOR PERSISTENTE CU HCV

HCV produce leziuni hepatice direct (mecanism citopatic) i indirect (mecanism mediat imunologic). Studiile efectuate n ultimii ani au artat c HCV evit cu succes tentativele de eliminare ale sistemului imun, astfel nct rata cronicizrii infeciei HCV este mare (60 70%). Persistena infeciei HCV este determinat de factori virali (genotip, quasispecii, nivelul viremiei, masa viral infectant) i factori ai gazdei (rspuns imun umoral i celular, interferon, coinfecie HBV i HIV, etilism ). Rata eliminrii HCV este de cca. 15% i este mai bun la subiecii cu nivel redus al viremiei, genotip 1,2a sau 3, la tineri, nedeprimai imun i este sczut la subiecii cu nivel ridicat al viremiei, genotip 2b, cu deficite imune, vrstnici, alcoolici. Exist o relaie invers ntre intensitatea rspunsului imun contra virusului i nivelul viremiei. Subiecii ce au avut cele mai ridicate nivele de limfocite T CD4 contra antigenelor HCV tind s prezinte cele mai sczute nivele ale viremiei i sunt cei ce rspund cel mai bine la terapia cu interferon

1. Mecanismul lezional direct Mecanismul observaii: 1. HCV e nrudit cu familia Flavivirusurilor ce prezint importante proprieti citotoxice; 2. Legtura dintre gravitatea leziunilor hepatice i masa viral infectant; 3. Absena infiltratului limfocitar din zonele de necroz hepatocitar; 4. Distribuia focal a zonelor de necroz; 5. Relaia dintre replicarea HCV i nivelul transferazelor; 6. Scderea ARN-HCV i a nivelului de transferaze la 4-6 sptmni de la nceputul terapiei cu interferon. Efectul citopatic direct este susinut de unele date provenite din domeniul transplantului hepatic. Genotipul 1b pare s fie asociat cu forme severe de infecie cronic, aceast observaie putnd fi explicat de efectul citopatic direct al acestui subtip. Grupul de pacieni infectai cu subtipul 1b, dup transplantul hepatic, a evoluat rapid spre ciroz fa de grupul celor infectai cu alte subtipuri lezional direct este susinut de urmtoarele

2. Mecanismul lezional indirect este susinut de: 1. n cadrul infeciei cu HCV s-au identificat autoanticorpi: anti GOR , antinucleari, i antimitocondriali i s-a observat asocierea infeciei HCV cu diverse afeciuni cu mecanism patogenic autoimun.17 2. n hepatita cronic C s-au evideniat agregate limfoide dense cu centri germinativi, celule dendritice i limfocite B activate

nconjurate de limfocite T helper i T citotoxice sau supresoare activate. 3.Rspunsul imun umoral: Se cunoate faptul c exist rspuns imun umoral antiproteine de anvelop, proteine ce variaz rapid n timp. Astfel, variaia proteinelor de anvelop reprezint un proces de evitare imun.18 Selecia variantelor antigenice poate afecta ptrunderea virusului n celul i poate altera tropismul virusului. n momentul actual se accept ipoteza c exist replicare viral n celulele limfoide ceea ce ar explica de ce pacienii tratai cu interferon n stadii precoce ale infeciei au o rat mai mare de rspuns dect cei tratai tardiv. Infecia celulelor limfoide poate fi o manifestare tardiv sau poate indica generarea de noi mutani sub presiunea de selecie imun determinat de terapia cu interferon. Datele privind alte infecii virale susin c, teoretic, infeciile virale persistente reprezint infecii ale sistemului imun, acesta putnd fi i cazul infeciei HCV. 4. Rspunsul imun celular Nu sunt pe deplin elucidate motivele pentru care limfocitele T CD4 i CD8 eueaz n ncercarea de a distruge o celul hepatic infectat. Faptul c infecia persist sugereaz faptul c celulele CD4 nu pot elimina celulele hepatice infectate nici prin proces litic direct, nici prin sinteza de citokine litice. Se susine ipoteza c peptidele virale se ataeaz pe suprafaa limfocitelor CD4 (la nivelul MHC II) mpiedicnd activarea receptorilor limfocitari.

Asemenea peptide inhibitorii pot asigura continuarea replicrii virale i exprimarea pe suprafaa hepatocitului de proteine virale fr ca celula s fie detectat i distrus de ctre limfocite. Aceeai posibilitate exist i pentru limfocitele CD8 (ataarea producndu-se la nivelul MHC I). Exist date n literatur despre rspunsuri imune ce neutralizeaz virusul. Exist studii despre cimpanzei infectai cu HCV, ce au prezentat rspuns imun contra proteinelor variabile ale anvelopei. Dac n momentul de vrf al rspunsului imun, cimpanzeii veneau n contact cu alt tulpin de HCV, erau protejai de infecia cu aceast nou tulpin sau, cel mult, fceau o infecie de scurt durat. Mai trziu ns, cimpanzeii pot fi infectai cu aceast nou tulpin. Un caz similar este acela al pacienilor hemofilici ce prezint frecvent multiple infecii cu diferite tulpini virale.19 Dei rspunsul imun celular limiteaz temporar efectul citopatic al HCV, n majoritatea cazurilor se constat progresia leziunilor hepatice datorit persistenei virusului. Persistena HCV este rezultatul eludrii sistemului imun prin intermediul mutanilor genomici, a particulelor virale defective, a localizrilor extrahepatice virale. Rata crescut a replicrii virale favorizeaz apariia mutanilor genomici i a particulelor virale defective. Mutanii genomici prezint configuraii antigenice inedite ignorate de sistemul imun. Astfel, modificarea continu a structurii antigenice asigur supravieuirea virusului n condiii imunologice ostile. Studiile experimentale arat c antigenele virale sunt procesate de celulele Kuppfer i prezentate limfocitelor T helper 1.

Acestea se activeaz i stimuleaz, n continuare, limfocitele T supresoare / citotoxice i limfocitele B. Limfocitele T helper activate produc IL2, IL4 i Inf . IL2 i Inf activeaz limfocitele T supresoare / citotoxice a cror inta o constituie hepatocitele infectate purttoare a antigenelor HCV. IL4 este secretat de limfocitul T helper 2, prezena ei exprimnd activarea sistemului autoreglator al citokinelor. Deoarece nivelul IL5 i IL6 este redus se presupune c, n hepatita cronic C, rspunsul imun umoral joac un rol secundar. Anticorpii anticapsid tip IgG apar la 4 6 sptmni de la debutul infeciei HCV i reprezint un marker sensibil al infeciei, n timp ce anticorpii de tip IgM se coreleaz cu stadiul replicrii HCV. n concluzie cronicizarea infeciei HCV se produce frecvent i este determinat de un complex de factori legai de virus i gazd.

Manifestrile extrahepatice n infecia HCV

Studiile clinice i anatomopatologice au atras atenia asupra

importanei manifestrilor extrahepatice ale hepatitei virale C. Dintre acestea, majoritatea sunt afeciuni mediate imunologic. Tabelul Nr. 5 Manifestri extrahepatice n hepatita C Mecanism autoimun sau formare de complexe imune 1. 2. 3. 4. 5. 1. 2. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Crioglobulenemia mixt esenial Hepatita autoimun Glomerulonefrita Tiroidita Sindrom Sjogren Porfiria cutanat tardiv Lichenul plan Fibroza pulmonar idiopatic Deficiena de IgA Ulcer cornean Mooren Sindrom Behcet Poliartrita Sindrom Guilliain-Barre Purpura trombocitopenic idiopatic

Afeciuni dermatologice

Alte posibile asocieri

Crioglobulinemia Studiile efectuate n ultimii ani au demonstrat relaia strns dintre crioglobulinemia mixt i hepatita viral C. Exist trei tipuri de crioglobulinemie. Tipul 1 se caracterizeaz prin prezena de anticorpi monoclonali de tip IgM. Tipul 2 prezint anticorpi monoclonali de tip IgM, factor reumatoid pozitiv i anticorpi policlonali de tip IgG. Tipul 3 prezint anticorpi policlonali de tip IgM i IgG i factor reumatoid pozitiv . Tipurile 2 i 3 se numesc crioglobulinemii mixte. Tipul 2 se poate ntlni la pacienii cu hepatit cronic C. n Crioglobulenemia mixt apar depozitate de complement i complexe imune circulante, n principal crioglobuline. Aceste depozite afecteaz predominant vasele mici i sunt responsabile de manifestrile clinice. Cele mai frecvente manifestri clinice sunt: slbiciune, artralgii i purpur. Acestea alctuiesc triada clasic ce apare n crioglobulinemia mixt. Mai rar, pot apare i: fenomene Raynaud, glomerulonefrit, neuropatie periferic, sindrom Sicca, vasculit.

Tabel 7 Manifestrile clinice de crioglobulinemie mixt la pacieni cu hepatita cronic C Asimptomatici Paucismptomatici Slbiciune Artralgii Prurit Simptomatici Purpura Neuropatie Glomerulonefrit Crioglobulinemia mixt este frecvent asociat cu hepatita cronic. Aceast observaie a determinat cercetarea posibilitii etiologiei virale a acestei afeciuni. O dat cu apariia posibilitii determinrii markerilor de infecie cu HCV, a devenit evident c exist o relaie ntre crioglobulinemia mixt i HCV. Studiile publicate n ultimii ani au artat c prevalena pozitivitii antiHCV este crescut la pacienii cu crioglobulinemie mixt, cu limite cuprinse ntre 30-90%. n aceste studii, infecia cu HCV a fost confirmat prin detectarea n ser a HCV-ARN.20 2% Prevalena 80% 18%

Tabel nr. 6 Prevalena (%) AC antiHCV i a ARN-HCV seric la pacieni cu crioglobulinemie mixt AntiHC V Pascual Ferri Casato Disdier Agnello Dammaco Galli PechereBertschi Misiani Monti 1990 1991 1991 1991 1992 1992 1992 1992 1992 1995 30 90 48 70 42 42 80 87 66 80 ARN-HCV seric 86 84 71 81

Un studiu de Agnello i colaboratorii a artat c dup separarea serului i a IgG de crioprecipitate, anticorpii antiHCV au fost gsii concentrai n crioprecipitate. De asemenea, n crioprecipitate s-a concentrat aproape tot ARN viral i doar o cantitate foarte mic a fost gsit n ser. Aceast observaie susine c HCV are un rol direct crioglobuline. Prevalena crioglobulinemiei la pacienii cu hepatit cronic C este crescut. n dou studii, prevalena s-a situat ntre valorile 36% 21 i 51%22 Prevalena crioglobulemiei este mai mare la pacienii cu hepatit cronic C dect la cei cu hepatit cronic B, dar ea este relativ crescut n toate afeciunile cronice hepatice. Comparnd dou grupuri de pacieni cu hepatit cronic C cu i fr crioglobulinemie gsim multe caracteristici comune. Totui, cei cu n formarea crioglobulinelor, dei nu s-a dovedit c HCV este cauza apariiei acestor

crioglobulinemie au o durat mai mare a infeciei cu HCV, nivele mai mari de - globuline i afectare hepatic mai sever. Pacienii cu crioglobulinemie asociat hepatitei C sunt n majoritatea cazurilor asimptomatici. Nu exist diferene semnificative n nivelul viremiei, distribuia genotipului HCV nul este diferit
22

, iar rspunsul la interferon nu

difer la pacieni cu sau fr simptome de crioglobulinemie. ntr-un studiu de Maddrey i colaboratorii, pe 500 de pacieni cu hepatit cronic C, s-a constatat c puini aveau manifestri clinice de crioglobulinemie. 80% i au fost asimptomatici. Circa 20% aveau simptome posibil asociate cu crioglobulinemia (ca slbiciune, artralgii sau prurit). Vasculit tipic cu purpur, neuropatie sau glomerulonefrit au fost observate n 2% din cazuri. S-a cercetat efectul tratamentului cu interferon n infecia HCV asociat cu crioglobulinemie i vasculit. Misiani i colaboratorii au gsit c majoritatea pacienilor tratai cu interferon (15 din 27) a prezentat scderea nivelului de HCV-ARN n ser i ameliorarea vasculitei, n timp ce n grupul de control nu a existat nici o remisiune spontan a bolii. Totui, la 6 luni dup tratament, doar 3 pacieni mai prezentau aceast ameliorare, iar la un an s-a constatat c nici un pacient nu a meninut rspunsul favorabil. Aceast experien arat c aproape toi pacienii evolueaz spre recdere dup ntreruperea tratamentului. Studiul Misiani confirm c - interferonul are efecte imunologice i c determin ameliorarea crioglobulinemiei. Avantajele tratamentului cu interferon n crioglobulinemia mixt asociat hepatitei C sunt: reducerea nivelului viremiei i a crioglobulinemiei, ameliorarea vasculitei, efecte observate la aproape jumtate din pacieni 21. Nu exist date suficiente despre efectele tratamentului combinat - interferon i ribavirin n crioglobulinemia mixt. De asemenea, terapia imunosupresoare ar putea fi folosit, dar numai combinat cu terapia antiviral. Monoterapia imunosupresoare ar putea favoriza replicarea viral i ar nrutii afectarea hepatic i vasculita.

2. Glomerulonefrita Glomerulonefrita membranoproliferativ tip I a fost observat la unii pacieni cu crioglobulinemie mixt asociat infeciei cu HCV. La aceti pacieni se gsesc n ser crioglobuline, iar ARN-ul viral se concentreaz n crioprecipitate. Leziunile glomerulare observate sunt: infiltrat inflamator glomerular, dublu contur al membranei bazale glomerulare, prezena de trombi hialini intraluminali datorit depunerii de crioglobuline circulante. Nefrotoxicitatea pare s se datoreze afinitii crescute a anticorpilor monoclonali de tip IgM pentru fibronectina din mezangiu. Progresia afectrii renale e variabil: 1/3 din cazuri evolueaz cu remisiune, 20% prezint episoade de sindrom nefrotic / nefritic n evoluie, 10% ajung n stadiul de uremie dup 10 ani de evoluie, iar 50% decedeaz pe parcursul acestor 10 ani, prin afeciuni cardio vasculare, insuficiena hepatic, neoplazii.
23

Terapia cu interferon la aceti pacieni are efecte similare cu cele obinute la pacienii cu crioglobulinemie mixt. n timpul tratamentului amelioreaz scade nivelul viremiei, la o al crioglobulinelor i se de glomerulonefrit
24

proporie

asemntoare

pacieni. Dup 6 luni 1 an de la oprirea tratamentului, majoritatea pacienilor fac recderi .

3.Sialoadenita n dou studii se arat c, dup examenul histopatologic, sialoadenita a fost observat n 57% i 77% din pacienii cu infecie HCV.

Totui, nu exist nici o dovad c HCV este cauza principal a sindromului Sjogren, iar ali autori afirm c nu exist o relaie cauzal ntre cele dou afeciuni, sialoadenita fiind secundar bolii hepatice cronice. S-a semnalat frecvena crescut a testului ELISA fals pozitiv n sindromul Sjogren datorit hipergamaglobulinemiei. 4. Tiroidita n cteva studii s-a gsit c prevalena anticorpilor antitiroidieni la pacienii cu hepatit cronic C este de cca. 10%. Aceast proporie nu este semnificativ diferit de cea observat n populaia general. Nu exist nc nici o dovad clar a asocierii ntre tiroidit i infecia cu HCV. Terapia cu interferon poate determina apariia disfunciei tiroidiene la 5,5-12.9% dintre pacieni (n special la cei ce au prezentat disfuncii tiroidiene subclinice preexistente tratamentului)25

5. Porfiria cutanat tardiv Porfiria cutanat tardiv (PCT) este o afeciune metabolic produs prin scderea activitii uroporfirinogen decarboxilazei hepatice ceea ce determin reducerea conversiei uroporfirinogenului n coproporfirinogen. Consecina este o acumulare de uroporfirinogen n ficat i n piele. Pacienii cu PCT pot dezvolta leziuni cutanate la expunerea la raze ultraviolete. Factorii extrinseci ca alcoolul, suprancrcarea cu fier i infecia cronic cu HCV favorizeaz apariia acestei boli. Un studiu a artat ca 82% din pacienii cu PCT erau pozitiv antiHCV, din care 62% au fost confirmai prin detectarea n ser a HCVARN 25.

6. Concluzii Concluzionnd, HCV este o cauz important de crioglobulinemie mixt. n majoritatea cazurilor, afeciunea este asimptomatic, iar manifestrile clinice precum purpura, neuropatie sau glomerulonefrita sunt rare, dar pot fi severe. Ameliorarea crioglobulinemiei mixte dup terapia cu interferon este temporar i se datoreaz efectului antiviral al interferonului. Relaia dintre HCV i sindromul Sjogren sau tiroidit rmne nc neclar. Hepatita cronic C poate contribui la apariia porfiriei cutanate tardive.

Diagnosticul serologic n infecia HCV

1. Diagnosticul serologic al hepatitei implic detectarea: a) Anticorpilor antiHCV, contra antigenelor specifice structurale sau nonstructurale ale HCV. Aceti anticorpi apar trziu, n medie la 15 sptmni de la debutul bolii. Asociai cu un titru nalt al transaminazelor serice sugereaz infecie acut (mai ales cnd hepatita survine recent posttransfuzional). Persistena, luni de zile, a anticorpilor mpreun cu transaminaze cu valori ondulante, aproape normale, atest infecia cronic. b) ARN-HCV ce apare precoce n hepatita acut C. Persistena ARNHCV indic cronicizarea. 2. Teste ELISA Tehnicile de evideniere a Ac antiHCV sunt folosite ca teste screening la donatorii de snge i organe i rmn prima alegere pentru diagnosticul infeciei HCV. Testele se adreseaz unuia sau mai multor antigene din diverse regiuni ale genomului viral. Astfel: Testele de generaia I antigen recombinat corespunznd regiunii NS4; Testele de generaia a II-a antigen de miez i antigen recombinat din poriunea de NS3 (C100) Testele de generaia a III-a antigene recombinate corespunznd regiunii NS5 Utilizarea testelor de generaia a II a n locul celor din generaia l - a la pacieni cu hepatit acut C posttransfuzional a permis detectarea seroconversiei la o proporie mai mare de pacieni.

n studiul unui grup de donatori de snge s-au folosit ca teste screening teste ELISA de generaia I i a II-a. Incidena infeciei HCV a fost de cca. 10%. Proporia de fali negativi pentru testele de generaia I a fost de 1.5%, iar pentru cele de generaia a II-a a fost de 0.48%. Ac anti NS4 i NS3 apar mai devreme i persist n ser, n timp ce Ac antiC100 tind s scad n timp. Testele ELISA de generaia a III-a au sensibilitate crescut i sunt indicate pentru: Testarea pacienilor imunodeficieni Confirmarea testelor RIBA-2 indeterminate Detectarea seroconversiei la cei ce au primit interferon n timpul fazei acute. 3. Teste RIBA Cel mai bun test suplimentar este RIBA 3 ce se adreseaz antigenelor recombinate din poriunea NS3, peptida C100 i proteine recombinate din poriunea NS5. RIBA 3 nu este un test screening. La majoritatea pacienilor sunt suficiente pentru diagnosticul infeciei HCV test screening ELISA pozitiv, prezena factorilor de risc i nivele crescute de transaminaze. Testul suplimentar este indicat pentru: Confirmarea testului ELISA pozitiv la donatorii de snge cu nivele normale de transaminaze i fr factori de risc Diagnosticul diferenial cu hepatite autoimune Confirmarea seroconversiei La donatorii de snge cu teste ELISA 2 n mod repetat pozitive, se aplic un test RIBA 2 pentru confirmarea pozitivitii. Circa 60% sunt confirmai pozitivi, circa 13% sunt negativi. Exist o proporie de

pacieni cu reacii indeterminate i cu reactivitate izolat pentru antigenele C22, C33 sau C100. La evaluarea acestor pacieni, se constat c prezint istoric de expunere parenteral (transfuzii), la fel ca cei RIBA 2 pozitivi. Testarea PCR (de trei ori n ase luni) la pacienii cu teste RIBA indeterminate a fost la circa 75% intermitent pozitiv. Majoritatea au nivele normale persistente de transferaze i biopsia hepatic cu histologie normal sau modificri minime. Prevalena pozitivitii la testarea ELISA la donatorii de snge din Barcelona a sczut de cnd s-au introdus testele ELISA 3. Doar 21% au fost confirmai ca pozitivi de RIBA 3, circa 50% fiind negativi. Majoritatea indeterminailor erau doar reactivi anti NS5 i nici unul nu era infectat cu HCV. 4. PCR Efectuarea unui test PCR pentru detectarea HCV-ARN este dificil. Colectarea probei, centrifugarea ei, evitarea ngherii i a dezgherii sunt momente critice. Exist un risc crescut de contaminare datorit sensibilitii nalte a tehnicii PCR. Testul Amplicot este relativ uor de realizat. n circa 6 ore un tehnician poate procesa ntre 16-24 de probe. Avantajele acestui test includ: standardizarea, reproductibilitatea i sensibilitatea. Indicaiile testului PCR includ: Detectarea HCV-ARN la cei de la RIBA indeterminat Diagnosticul infeciei HCV la imunodeficieni Diagnosticul de hepatit acut seronegativ Diagnosticul infeciei HCV la nou-nscui din mame infectate Monitorizarea tratamentului antiviral

 Diagnosticul infeciei HCV la persoanele seronegative la risc (hemodializai, transplantai) Confirmarea diagnosticului de hepatit cronic C la cei cu boli autoimune (precum crioglobulinemia ) negativi la testarea ELISA sau RIBA. Standardizarea cantitativ a nivelelor de HCV-ARN se poate face printr-un test Quantiplex. Acest test este indicat la : Gravide pozitive anti-HCV pentru a aprecia riscul transmiterii verticale Monitorizarea terapiei cu interferon Diagnosticul recurenei hepatitei C la pacienii cu transplant hepatic n practica clinic, indicaia terapiei cu interferon se face pe baza examenului histopatologic. Aceste tehnici nu sunt eseniale pentru urmrirea pacienilor n timpul tratamentului, pentru c exist o bun corelare ntre rspunsul biochimic, normalizarea transferazelor, rspunsul histologic i rspunsul virologic. Pot fi utile pentru determinarea HCV-ARN la ase luni i un an dup tratament la pacieni cu rspund biochimic complet pentru a fi siguri c i rspunsul virologic e complet.

HCV i alte afeciuni

Asocierea hepatitei cronice C cu alte afeciuni modific manifestrile clinice, evoluia natural a bolii i rspunsul la tratament. Unele din cele mai importante boli asociate cu hepatita C sunt: Coinfecii cu alte virusuri sau microorganisme Hepatopatie cronic alcoolic Hepatit autoimun Hepatopatie postmedicamentoas Hemocromatoze etc. 1, Coinfecia HCV-HBV-HDV Infecia combinat HCV-HBV se ntlnete destul de frecvent datorit surselor comune de infecie i modurilor comune de transmitere parenteral. Coinfecia HBV HCV are importante implicaii asupra replicrii celor dou virusuri. Mai frecvent HCV suprim replicarea HBV (70%) dect invers (30%). Pacienii cu replicare HBV sunt, de obicei, HCV-ARN negativi n ser, dar pozitivi n ficat, iar afectarea hepatic este mai sever fa de pacienii HCV-ARN pozitivi (PCR) i HBV-AND negativi n ser. Pacienii cu asociere HCV-HBV-HDV sunt frecvent negativi pentru HCV-ARN. Din punct de vedere clinic, infecia simultan HBV-HCV-HDV crete severitatea hepatitei acute. Pacienii cu aceast asociere evolueaz mai frecvent spre hepatita fulminant dect cei cu infecii pentru ambele virusuri n populaia cu expunere

virale izolate i ajung, probabil , mai rar la stadiul de infecie cronic cu HCV sau HBV. Severitatea i evoluia natural a bolii hepatice n infeciile cronice cu HCV i HBV nu au fost evaluate comparativ cu fiecare infecie n parte. Probabil, carcinomul hepatocelular apare mai precoce i mai frecvent dect n infeciile izolate cu HCV sau HBV. Eficacitatea tratamentului cu interferon este probabil, similar cu cea din infecia izolat cu HCV, dar acest fapt nu a fost nc bine studiat. Totui, recderile dup oprirea tratamentului survin mai frecvent i mai rapid. 2. Coinfecia HCV-HIV Contrar prerilor anterioare, n coinfecia HCV-HIV severitatea i progresia afectrii hepatice nu difer substanial fa de infecia izolat cu HCV. Mai importante par s fie evoluia i complicaiile infeciei cu HIV, infecia cu HCV aducnd un aport mai redus la decompensarea hepatic precoce i deces. Tratamentul precoce ar putea fi benefic n ambele infecii. Eficacitatea tratamentului cu interferon a fost studiat n cel puin dou centre i concluzia este c rezultatele sunt la fel de bune ca i n infecia HCV izolat.26 3. Alcoolul i HCV Datele din literatur despre prevalena infeciei HCV la pacienii cu hepatopatii cronice alcoolice (steatoz hepatic, hepatit cronic sau ciroz) arat c, cu ct afectarea hepatic este mai sever, cu att este mai mare riscul de a asocia o infecie HCV.

Examenul histopatologic pe proba bioptic hepatic relev leziuni datorate HCV suprapuse peste leziunile cauzate de consumul de alcool. Tabloul histologic al infeciei HCV se caracterizeaz prin prezena infiltratului inflamator limfocitar localizat n spaiu port, bridging necrosis i piecemeal necrosis. Leziunile hepatice de cauz alcoolic include: steatoza, corpi Mallory, degenerescen balonizant a hepatocitelor, infiltrat inflamator polimorf etc. Infecia HCV agraveaz leziunile hepatice alcoolice preexistente i amplific riscul de ciroz hepatic i carcinom hepatocelular. n opinia unor autori consumul de alcool favorizeaz replicarea HCV, dar acest efect nu este corelat neaprat cu o evoluie grab i un pronostic rezervat. Oprirea consumului de alcool produce frecvent ameliorarea funciei hepatice27

80 60 40 20 0

P re v a le n ta in fe c tie i H C V la a lc o o lic i

1 .F a r a h e p a to p a tie a lc o o lic a 2 . S te a to za h e p a tic a s i h e p a tita a lc o o lic a 3 . H e p a tita c r o n ic a 4 . C ir o za

4. Autoimunitatea i HCV Particularitile rspunsului n infecia HCV, precum i relaia cu hepatita autoimun au fost amplu investigate n ultimii ani. Prevalena autoanticorpilor i markerilor de boal autoimun la pacienii cu hepatit cronic C este crescut fa de populaia general. Prezena autoanticorpilor n infecia HCV i relaia cu hepatita autoimun au implicaii terapeutice deosebite deoarece bolile autoimune beneficiaz de tratament imunosupresiv i sunt agravate de terapia cu interferon, n timp ce infecia HCV este agravat de imunosupresive i beneficiaz de interferon. n hepatita cronic C s-a observat prezena autoanticorpilor antimitocondriali, anti-LKM, antinucleari, antiactin, antitiroidieni i sau semnalat afectri extrahepatice cu patogenez autoimun: crioglobulinemie, glomerulonefrit. Pacienii cu hepatit cronic C i autoanticorpi sub tratament rspund la fel de bine ca i cei fr autoanticorpi. Infecia HCV se poate asocia cu una din cele dou tipuri majore de hepatit autoimun: Hepatita autoimun tip 1 (ANA , SMA ) Este rar asociat cu infecia HCV, cu excepia zonelor n care infecia HCV este endemic. Pozitivitatea pentru ANA sau pentru ali autoanticorpi nu este sinonim cu hepatita autoimun tip 1 sau 2 i nu contraindic terapia de interferon. Hepatita autoimun de tip 2 (anti LKM1 ) tiroidit Hashimoto, sindrom Sjogren,

Prevalena anticorpilor antiHCV este crescut, cu variaii funcie de localizarea geografic. Prevalena anticorpilor antiLKM1 n infecia cronic cu HCV este sczut. Pacienii cu anticorpi anti LKM1 pozitivi i infecie cronic cu HCV sunt de obicei brbai, cu titru sczut de anticorpi antiLKM1 i care reacioneaz diferit la epitopii microzomali fa de pacienii pozitivi antiLKM1 i negativi anti HCV. Pozitivitatea antiLKM1 nu este sinonim cu hepatita autoimun i nu contraindic tratamentul cu interferon la pacienii pozitivi antiHCV.

Factorii predictivi ai succesului terapiei

Datorit dimensiunilor reduse ale multor studii i datorit lipsei de consens privind definiia rspunsului la tratament este dificil de formulat o concluzie asupra importanei fiecrui factor predictiv al succesului terapiei. Diverse studii s-au axat pe anumite aspecte ale rspunsului la tratament (ca definiie a rspunsului) normalizarea nivelelor transferazelor, dispariia n ser a HCV-ARN, ameliorarea histologic. Factorii predictivi ai succesului terapiei se grupeaz n 4 categorii : 1. 2. 3. 4. Tabel Nr. 9 Terapia cu interferon n hepatita cronic C Factori predictivi ai succesului Factori ai gazdei Sex Vrsta Greutate Factori hepatici Ciroza Hepatita cronic persistent Durata bolii Factori virali Nivel seric HCV-ARN Genotip HCV Diversitate mare n HVR1 Ali factori Depozite hepatice de fier Imunosupresia Factori ai gazdei Factori virali Factori hepatici Ali factori

1. Factorii gazdei Deoarece aceti factori sunt interrelaionai este important analiza lor concomitent ntr-un studiu, pentru a evita apariia rezultatelor eronate. Trei factori ai gazdei au fost identificai ca posibili factori predictivi ai succesului: sex, greutate i vrst. Dintre acetia, factorul vrst se remarc n analize complexe, n timp ce factorii sex i greutate par s fie importani doar dac sunt analizai separat. De ce femeile rspund mai bine la terapia cu interferon dect brbaii? Aceast concluzie este posibil, probabil, datorit taliei mai mici a majoritii pacientelor, de vreme ce greutatea mai mic a fost identificat ca un factor predictiv separat. De aceea, sexul nu este, probabil, un factor predictiv independent. Studiile comparnd efectele dozelor de 3 MU contra celor de 1 MU, au demonstrat c pacienii primind doze mai mari rspund n proporie mai mare dect aceia primind doze de 1 MU. Se sugereaz c doza crescut de interferon e necesar pentru un rspuns mai bun
28

. Dar este posibil ca pacienii cu greutate mare s primeasc doze Vrsta este cel mai important factor predictiv al succesului dintre factorii

necorespunztoare pentru greutatea lor corporal. gazdei. Nu este clar dac vrsta este un factor independent sau este efectul diferenelor n durata bolii sau al prezenei / absenei cirozei. Exist o relaie ntre vrsta i genotipul HCV. n unele ri genotipul 1b este identificat de obicei la subiecii n vrst de peste 40 de ani, n timp ce subiecii sub 40 de ani sunt mai frecvent infectai cu genotipuri 2 sau 3 (asociate cu o evoluie favorabil a bolii)
29

2. Factorii hepatici n ceea ce privete factorii legai de boala hepatic propriu-zis, este clar c, att n analizele separate ct i cele ce asociaz aceti factori, pacienii fr ciroz ct i cei cu un scor redus de fibroz rspund mult mai bine la tratament dect pacienii cu ciroz sau scor nalt de fibroz
30

Studiile recente n care au fost analizai factori ca nivelul seric al HCV-ARN i genotipul viral sugereaz c prezena cirozei se poate s nu fie un factor predictiv independent. Este posibil ca pacienii cu ciroz s nu rspund la fel de bine la terapia cu interferon pentru c au nivele serice de HCV-ARN mai ridicate i sunt mai frecvent infectai cu genotipul 1b. Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina dac ciroza este un factor predictiv independent. Un studiu de dr. Antonio Craxi si colaboratorii a analizat efectele prezenei cirozei, fibrozei i duratei bolii hepatice asupra rspunsului la tratament. Se ine cont de faptul c durata real a infeciei nu este reflectat n mod necesar de durata creterii nivelului de transferaze. S-a observat o diferen marcat n rata de rspuns la terapia cu interferon ntre pacienii fr fibroz i durata sub doi ani a creterii nivelului de transferaze i pacienii cu ciroz i durat mai lung a afectrii hepatice. Rata de rspuns iniial a fost de mai mult de 75% n primul grup i sub 20% n al doilea grup. Aceeai diferen a fost, de asemenea, observat cnd a fost analizat rata de rspuns susinut. Rata de rspuns susinut pentru primul grup a fost de peste 40%, iar pentru al doilea grup a fost de mai puin de 5%.

Enumernd, absena cirozei i un scor mic al fibrozei hepatice sunt factori predictivi importani ai succesului terapiei n cele mai multe analize. Dac ciroza este un factor predictiv independent rmne a fi stabilit pentru c n unele analize complexe ce includ nivelul seric de HCV-ARN i genotipul, acest factor i pierde din importan. 3. Factori virali Att nivelul seric de HCV-ARN pretratament ct i genotipul au fost identificai ca factori predictivi importani. Dac n unele studii, aceti 2 factori au fost singurii factori independeni, n alte studii au fost identificai factori predictivi suplimentari ca vrsta, scorul fibrozei i prezena cirozei. Exist o relaie ntre nivelul seric de HCV-ARN i genotip, fiind necesar a se stabili care din aceti factori este mai important. n majoritatea studiilor, genotipul HCV este un factor predictiv mai important dect nivelul seric de HCV-ARN. Aceast concluzie s-a bazat pe observaia c pacienii cu nivele sczute de HCV-ARN, n majoritatea studiilor rspund bine la tratament indiferent de genotip. Pacienii cu genotip 1b i nivele serice ridicate de HCV-ARN prezint un rspuns srac la tratament. Pacienii cu genotip 2a, indiferent de nivelul seric al HCV-ARN rspund satisfctor. Majoritatea pacienilor cu nivele pretratament de HCV-ARN reduse rspund bine la tratament indiferent de genotip.
31

Pacienii cu nivele intermediare de HCV-ARN i cei de genotip 2a rspund mai bine la tratament dect aceia cu genotip 1b.

La pacienii cu nivele foarte mari de HCV-ARN rspunsul este, n mod constant, srac. Rspunsul la pacienii cu genotip 1a este similar cu rspunsul celor cu genotip 1b i semnificativ, mai redus dect aceia cu genotip 2b. 4. Ali factori n ultimii ani, efectul depozitelor hepatice de fier asupra rspunsului la tratament a fost intens analizat. Studiile iniiale au gsit c non-respondenii la tratament au concentraii hepatice de fier semnificativ mai mari dect respondenii. Nivelele serice de fier se coreleaz ns foarte puin cu rspunsul la tratament. Nu este clar dac mrimea concentraiei hepatice de fier este un factor independent sau este un simplu efect al vrstei, inflamaiei, prezenei cirozei sau a consumului simultan de alcool. 5. Concluzii Concluzionnd, cei mai importani factori predictivi ai succesului sunt vrsta, gradul afectrii hepatice (prezena sau absena cirozei), nivelul viremiei i genotipul. Dac ar fi s limitm tratamentul la pacieni ideali: tineri, greutate normal, fr ciroz, cu genotip 2 sau 3 i nivele serice pretratament de HCV-ARN reduse rata de rspuns la tratament ar fi, probabil, foarte mare. Din pcate, pacienii ideali reprezint doar un mic procent din pacienii cu hepatit cronic C ntlnii n practic.

Tratamentul cu interferon
Pentru a aprecia eficacitatea terapiei s-au examinat diversele posibiliti evolutive ale pacienilor cu hepatit cronic C urmnd diferite scheme de tratament ( ca durat i doz). n acest scop, dr. Thierry Poinard i colaboratorii au analizat datele unui studiu multicentric. n acest studiu, toi pacienii au fost iniial tratai cu 3 MU de interferon -2b de trei ori pe sptmn, 6 luni. La sfritul acestei etape, pacienii au fost mprii n 3 grupuri de cte 100 de pacieni: Grupul 1 a primit n continuare 12 luni de tratament cu aceeai doz. Grupul 2 a urmat nc 12 luni de tratament dar cu 1 MU de 3 ori pe sptmn. Grupul 3 nu a urmat tratament dect n cazul recderii (definit ca o cretere a nivelelor transferazelor pentru 3 luni consecutiv). Pacienii cu recderi au primit 3 MU interferon de 3 ori pe sptmn 18 luni. Analiznd valorile transferazelor n cele trei grupuri s-a observat o diferen semnificativ n favoarea grupului 1: 45% au prezentat normalizarea nivelelor transferazelor timp de 18 luni fa de numai 20% n grupul 2. n timpul celui de-al doilea an de urmrire de la sfritul terapiei, nc exista o diferen semnificativ n favoarea grupului 1. Ameliorarea histologic posttratament a fost observat ntr-o proporie semnificativ mai mare n grupul 1. Eficacitatea terapiei pe termen lung cu interferon a fost clar pentru pacienii cu leziuni histologice de piecemeal necrosis i inflamaie n spaiul port.

Ameliorarea semnificativ s-a observat i la pacienii cu aspecte histologice de necroz lobular.

Urmrind, incidena cirozei n cele trei grupuri, n al doilea an de urmrire s-au obinut rezultatele : 7% pacieni cu ciroza n grupul 1, 14 % n grupul 2 i 16% n grupul 3.

G r a fic N r 1 0 : E fe c tu l d u r a te i te r a p ie i c u 3 MU
100 50 0 1
1- Rspuns biochimic complet 2- Rspuns biochimic susinut S-a determinat nivelul seric de HCV-ARN prin tehnica PCR la aceti pacieni. Procentul de pacieni negativ PCR a fost mai mare n grupul 1 fa de grupurile 2 i 3.

55 45

33

16

Grafic nr. 11 Studierea nivelului viremiei

100 50 0 1 2 Grupul 1 Grupul 2 Grupul 3

1- Test PCR negativ 2. - b DNA Acelai grup de cercettori a analizat efectul modulrii dozei i duratei terapiei cu interferon n hepatita cronic C. S-au studiat 20 grupuri n terapie cu interferon i un grup de control (circa 1000 pacieni). Schema de tratament folosit a fost: 3 MU de trei ori pe sptmn pentru 6 luni. S-au urmrit trei parametrii: 1) rspuns complet biochimic (nivel transferaze) 2) rspuns susinut biochimic (nivel transferaze) 3) rspuns histologic Grafic nr. 12 Tratamentul cu interferon rspuns biochimic i histologic

60 50 40 30 20 10 0 1 2 3

3 MU 6 luni Control

1) Rspuns biochimic complet 2) Rspuns biochimic susinut 3) Rspuns histologic Rezultatele au fost:50% au prezentat rspuns biochimic complet i 20% rspuns biochimic susinut.

Pentru schema de tratament 3MU de trei ori pe sptmn s-a observat c rspunsul biochimic susinut se obine la o proporie mai mare de pacieni tratai 12/18 luni, fa de cei tratai doar 6 luni (33% contra 16%) Grafic nr. 13 Rezultatele histologice Incidena cirozei n anul 2 de urmrire

20 15 10 5 0 1 7 14

16 Grupul 1 Grupul 2 Grupul 3

Nu se constat ameliorarea rspunsului biochimic complet o dat cu creterea dozei la 5-6 MU (fa de 3 MU) Totui, pacienii primind doze maxime pe termen lung prezint rspuns susinut ntr-o proporie semnificativ mai mare. Concluzionnd, cele mai mari beneficii le aduce schema : 3MU de 3 ori pe sptmn pt. 12 luni.

Tratamentul hepatitei cronice C la copii

Exist cteva particulariti ale infeciei cu HCV n populaia pediatric. Istoria natural a hepatitei cronice C la copii nu e pe deplin cunoscut. Riscul pe termen lung de a dezvolta complicaii redutabile precum ciroza sau carcinomul hepatocelular este analog hepatitei cronice B. Copii reprezint candidai ideali pentru studierea diverselor scheme de tratament datorit prezenei factorilor predictivi pentru o evoluie bun: tineree, durat scurt a bolii, leziuni histologice minore. n majoritatea cazurilor, copii cu hepatita C sunt asimptomatici, dei pot prezenta leziuni se histologice puin severe att la cu examenul activitatea histopatologic. Simptomatologia coreleaz biochimic i histologic ct i cu severitatea bolii. O alt problem o reprezint epidemiologia hepatitei C n populaia pedriatic. Modul de transmitere al infeciei este frecvent necunoscut, un numr mare de cazuri fiind sporadice. Se evideniaz i modurile cunoscute de transmitere: Posttransfuzional (n scdere) Copii cu tratamente anterioare pentru maligniti Transmiterea materno-fetal Copii dializai Studiile recente au artat c cronicizarea se produce la un numr mare de copii infectai cu HCV.

Terapia cu interferon la copii Datele actuale privind tratamentul hepatitei cronice C la copii arat c, n general, sunt valabile aceleai principii de tratament ca i la aduli. S-au analizat 6 studii asupra efectelor terapiei cu interferon la copii cu hepatit C. Criteriile de includere au fost aceleai: Vrsta ntre 1.5 i 6 ani Infecia HCV demonstrat prin metode standard (inclusiv HCV-ARN pozitiv la PCR) Cronicizarea infeciei sugerat de nivele crescute de transferaze pentru mai mult de 6 luni i diagnosticat cu certitudine prin examen histopatologic dup biopsie hepatic. Nu au existat cazuri de asociere cu alte boli hepatice. Nici un pacient nu a prezentat autoanticorpi. Schema de tratament urmat a fost de la 3 MU/m2 de trei ori pe sptmn pentru 6 luni pn la 5 MU /m2 de trei ori pe sptmn pentru 12 luni. Figura nr. 14 prezint concluziile celor 6 studii: Rspunsul la tratamentul cu interferon (normalizarea transferazelor) Sfritul terapiei 36% 92% 41% 45% 78% 71% Dup un an de Aspect urmrire 45% 67% 37% 45% 54% 71% histologic Ameliorat Ameliorat respondeni Ameliorat Ameliorat Autori Ruiz-Moreno Fujisawa la Clemente Vegnente Bortolotti Heller

La sfritul terapiei, rspunsul la tratament a fost observat la o proporie de pacieni variind ntre 36% n studiul Ruiz-Moreno i 92% n studiul Fujisawa. Dup 1 an de urmrire, 45% respectiv 67% au prezentat normalizarea nivelelor de transferaze. Ameliorarea aspectului histologic dup biopsia hepatic a fost semnalat n 3 studii. O proporie variind ntre 36% i 92% au fost negativi la testarea PCR pentru detectarea HCV-ARN la sfritul tratamentului cu interferon. Prezena genotipului 1b a fost asociat cu lipsa de rspuns la terapie. Au fost analizate efectele secundare ale terapiei cu interferon la copii. n multe cazuri a fost semnalat prezena sindromului pseudogripal. Supresia medular a fost semnalat la 3 copii, n fiecare din aceste cazuri fiind afectat o singur linie celular. Au existat i cazuri de erupii alergice dup tratamentul cu interferon. Efectele secundare ale terapiei cu interferon nu au reprezentat o problem major. Nu s-au studiat nc posibilele diferene ale rspunsului la interferon n funcie de vrst. Pentru a identifica cea mai bun strategie terapeutic n infecia pediatric cu HCV este necesar studierea alternativelor de tratament. n Statele Unite, tratamentul cu interferon nu este aprobat pentru pacienii sub 18 ani.

Transplantul hepatic
Transplantul hepatic este n prezent singura metod de tratament a afeciunilor hepatice n faz terminal. Hepatita C dup transplant hepatic a fost recunoscut n ultimii ani ca o problem de importan crescnd. Infecia cu HCV a ficatului transplantat a fost observat la circa 25% din pacieni. nainte ca tehnicile virusologice de detectare a HCV s fie disponibile, diagnosticul, n aceste cazuri, era de hepatit non A non B. Dup ce tehnica PCR a devenit disponibil, s-a cercetat asocierea ntre hepatita C i hepatita non A non B i cel puin 90% din pacienii cu leziuni histologice de hepatit non A non B aveau HCV detectabil. Sursa virusului nu a fost imediat aparent, dar s-a presupus c sunt infecii pretransplant cu HCV. Aceast ipotez a fost dovedit prin analiza secvenelor virale pre i posttransplant. Majoritatea pacienilor ce au dezvoltat hepatit C pre transplant (spre deosebire de cei cu hepatit B) au o evoluie blnd. Dei nivelul viremiei pretransplant este relativ sczut, acesta crete de peste 15 ori posttransplant. Nu s-a evideniat o asociere ntre nivelul viremiei i gradul afectrii hepatice. Pacienii cu titruri virale nalte pot avea sau nu afectare hepatic sever. Hepatita C este unul din cele mai frecvente diagnostice (2540%) la pacienii ce au suferit transplant hepatic.

Partea special

Obiectivele lucrrii
nc insuficient cunoscut, hepatita cu virus C reprezint o problem major de sntate public datorit evoluiei adesea severe i a implicaiilor socioeconomice. Lucrarea de fa i propune s analizeze incidena hepatitei C, manifestrile clinice i modalitile evolutive prin observarea cazurilor de hepatit C internate n spitalul Victor Babe n perioada ianuarie 1994 iulie 1997. n prima parte a lucrrii s-au expus semnele clinice ale infeciei, evoluia, diagnosticul i tratamentul bolii. S-au subliniat aspectele clinic evolutive, n perspectiva eventualei evoluii spre cronicizare. A doua parte a lucrrii reprezint studiul cazurilor diagnosticate cu hepatita C i internate n spital n perioada menionat. S-a folosit metoda studiului retrospectiv, utilizndu se date de epidemiologie clinic, paraclinic i de tratament extrase din foile de observaie.

Material i metod
n vederea realizrii obiectivelor propuse, am folosit metoda retrospectiv pe un lot de 40 de pacieni internai n secia boli infecioase a spitalului Victor Babe cu diagnosticul de hepatit cu virus C n perioada ianuarie 1994 iulie 1997. Examenul virusologic pentru confirmarea diagnosticului a fost efectuat n laboratorul de virusologie al spitalului i s-a bazat pe detectarea anticorpilor antiHCV n snge. S-a analizat evoluia bolii prin aprecierea manifestrilor clinice i a datelor paraclinice. S au urmrit : - valorile transaminazelor hepatice, bilirubinemiei. - eventuala detectare concomitent n ser a AgHBs - evidenierea bolilor asociate cu hepatita C - relaia consum de alcool hepatita C - factorii favorizani ai cronicizrii.

Rezultate i discuii
n perioada ianuarie 1994 iulie 1997, numrul total de cazuri de hepatit viral internate n spitalul Victor Babe a fost de 4351 , din care:

Tip hepatit Hepatit A Hepatit B Hepatit C T = 4351

Nr. Cazuri 3112 1177 62

Procent 71,5 % 27 % 1,4 %

Nr.. Cazuri

Hepatit A 72%

Hepatit C 1%

Hepatit B 27%

Reapariia pe ani a cazurilor de hepatit C (internate i studiate) se prezint astfel : Anul 1994 1995 1996 1997 (ian iul) Nr. Cazuri internate 16 15 4 5

Au fost diagnosticate 40 de cazuri cu hepatit acut C. n perioada studiat 4 pacieni au prezentat recderi soldate cu reinternri.
16 Nr.. Cazurilor internate

14

12

10 16

15

4 4 5

0 1994 1995 1996 1997 (ian-iul)

Analiznd structura pe sexe urmtoarele date : Sex masculin Sex feminin 18 cazuri 22 cazuri

a cazurilor de hepatit C s-au obinut

45 % 55 %

Se observ o frecven uor mai ridicat a bolii la sexul feminin. La 11 din cele 22 de femei (50%), momentul infectant este legat de o intervenie chirurgical pe sfera genital (operaii cezariene, histerectomii totale sau subtotale, chiste ovariene, sarcini extrauterine, neoplasme de sfer genital etc.)

Repartitia pe sexe
25 20 15 10 5 0 Femei Brbai Cazuri

Repartiia pe grupe de vrst

Grupa 0 14 ani 14 21 ani 22 35 ani 36 50 ani 51 70 ani > 70 ani Total = 40 cazuri
REPA RTITIA PE G RUPE DE VA RSTA

Nr. de cazuri 0 2 9 14 14 1

14

12

10

8 N .D C Z R R E AU I 6

0 0 - 14 ani 14 - 21 ani 22 - 35 ani 36 - 50 ani 51 - 70 ani > 70 ani

Analiznd distributia cazurilor pe grupe de vrst se constat c majoritatea cazurilor (70%) sunt cuprinse n grupele 36 50 ani i 51 70 ani. Media de vrst pentru mbolnvire a fost de 49 ani. Vrstele extreme sunt n mic msur afectate de boal.

Ancheta epidemiologic i modaliti de infectare Cauze 1. Cazuri aparent izolate 2. Mod de transmitere cunoscut transfuzii de snge hemofilie hemodializ tratament injectabil cronic personal medical Nr. Cazuri 7 Procent 17,5%

26 1 1 1 4

65 % 2,5 % 2,5 % 2,5 % 10 %

MOD DE TRANSMITERE

10,00% 2,50%

2,50% 17,50% CAZURI APARENT IZOLATE 3% HEMOFILIE TRANFUZII DE SNGE HEMODIALIZA PERSONAL MEDICAL TRATAMENT INJECTABIL CRONIC 65%

Din totalul cazurilor studiate, 67,5% au prezentat n antecedente intervenii chirurgicale i transfuzii. Patologia ginecologic i obstetrical este frecvent implicat n transmiterea infeciei la femei.
MOD DE TRANSMITERE

CAZURI APARENT IZOLATE PARENTERAL

Distribuia cazurilor pe medii sociale este urmtoarea : - nivel social modest + nivel redus de 13 pregtire - studii medii i nalte - pensionari
DISTRIBUTIA CAZURILOR PE MEDII SOCIALE

19 8

STATUT SOCIAL MODEST STUDII MEDII SI INALTE PENSIONARI

Din cei cu studii medii i nalte 4 aparin personalului medical, subliniind riscul mai crescut de infecie n rndul acestora. Numrul de zile de la debut pn la spitalizare a fost variabil, cuprins ntre 2 zile (minim) i 90 zile (maxim). Majoritatea cazurilor (21 din 40) se ncadreaz n limitele 7 14 zile pn la prezentarea la medic. Durata variabil a acestui parametru se explic prin simptomatologia nespecific de debut, suportabil pentru bolnav. n general, apariia icterului a determinat pacientul s se adreseze medicului. Nr. zile < 7 zile 7 14 zile > 14 zile Nr. Cazuri 2 21 17 Procent 5% 52,5 % 42,5 %

Debutul a fost, n majoritatea cazurilor, lent, insidios. Din punct de vedere al

PERIOADA DEBUT - INTERNARE

formei

de debut

situaia este

urmtoarea :
25 20 15 10 5 0

< 1 SAPT

1 - 2 SAPT

>2 SAPT

Debut Debut Debut Debut Debut

digestiv icteric pseudogripal eruptiv asimptomatic

23 29 5 2 6

57,5 % 72,5 % 12,5 % 5% 15 %

FORMA DE DEBUT

30

25

20

DIGESTIV ICTERIC PSEUDOGRIPAL

15

ERUPTIV ASIMPTOMATIC

10

Cele mai frecvente simptome i semne care au determinat internarea au fost : icterul sclerotegumentar, grea i / sau vrsturi, dureri abdominale.

Manifestari clinice n perioada de debut Grea +vrsturi Dureri abdominale Icter Urini hipercrome decolorat Prurit Febr Astenie fizic 23 20 29 20 21 14 15 57,5% 50 % 72,5 % 50 % 52,5 % 35 % 37,5 %

scaun

MANIFESTARI CLINICE LA DEBUT 30

25

20

15

10

0 GR. D UR. ABD IC TER UR. HIPCR PRURIT VARS. FEBRA AST. FIZ.

Manifestri clinice n perioada de stare. Semne clinice obiective

Icter

sclero

38 34 28 35 12 15

95 % 85 % 70 % 87,5 % 30 % 37,5 %

tegumentar Urini hipercrome Scaune acolice Hepatomegalie Febr Splenomegalie

SEMNE CLINICE OBIECTIVE

40 35 30 25 20 15 10 5 0 ICTER UR. HIPCR SC ACOL H.MEG. FEBRA S.MEG

Semne clinice subiective Semne digestive Dureri abdominale Prurit n perioada de stare, cele mai

31 26 15 frecvente manifestri au fost :

icterul (95%), hepatomegalia (87,5%), urini hipercrome (85 %).

SEMNE CLINICE SUBIECTIVE

35 30 25 20 15 10 5 0 DIGESTIV DUR. ABD. PRURIT

Hepatomegalia n momentul internrii, doar 5 pacieni au prezentat dimensiuni normale ale ficatului, restul prezentnd hepatomegalie de diverse grade : Dimensiuni ficat (diametrul Nr. cazuri 5 24 10 1 Procent 12,5% 60 % 25 % 2,5 % prehepatic) Ficat la rebord 2 cm sub rebord 2 4 cm sub rebord > 4 cm sub rebord

Se constat c 60 % din pacieni au prezentat la internare hepatomegalie moderat ( la 1 sau 2 cm sub rebord)

HEPATOMEGALIA

>4 CM SUB REBORD 3% 2-4 CM SUB REBORD 25%

FICAT LA REBORD 13%

< 2 CM SUB REBORD 59%

Ca form de boal : funcie de prezena sau absena icterului : Icrterigen Anicterigen 38 cazuri 2 cazuri 95 % 5%

funcie de evoluia bolii :

PREZENTA SAU ABSENTA ICTERULUI

ICTERIGENA 95%

ANICTERIGENA 5%

Favorabil Tendina de

cronicizare

(evoluie

16 24

ondulant, forme icterigene prelungite, recderi) n ceea ce privete durata spitalizrii : durata minim a fost de
E V OLUIE

1 zi i durata maxim a fost de 37 zile.

N MEDIE TIMPUL DE SPITALIZARE A FOST DE : 18

FA V ORA B ILA 42%

ZILE
TE NDINA CRONICIZA RE 5 8%

Durata spitalizrii Sub 10 zile 10 20 zile

Nr. cazuri. 8 19

20 30 zile Peste 30 zile

11 2

DURATA SPITALIZARII 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 < 10 ZILE < 20 ZILE < 30 ZILE ZILE SPITALIZARE > 30 ZILE

Dintre pacienii ce au evoluat spre cronicizare (22), 15 s-au prezentat la spital dup 14 zile de la debutul simptomelor; 15 au fost internai 10 30 zile. Confirmarea virusologic a diagnosticului a fost fcut pe baza datelor specifice de laborator, prin evidenierea Ac anti HCV. n unele cazuri, a fost evideniat i AgHBs. Astfel au fost 40 pacieni cu Ac anti HCV reprezentnd 100 %. Confecie cu virus hepatic B i C a fost evideniat la 6 pacieni.

Evoluia acestor 6 pacieni pe parcursul internrii a fost : - mediosever - tendina la cronicizare - favorabil 2 3 1

Teste de laborator modificate 37 92,5 % TGP 31 77,5 % BT 31 77,5 % BD este cel mai uor de dozat i totodat, cel mai sensibil n Transaminazele n evoluia clinic a bolnavilor
37 36 Valori TGP > 100 UK. 35 34 33 32 31 30 29 28 TGP

TGP

TESTE DE LABORATOR MODIFICATE evaluarea leziunilor celulare hepatice.

BT

BD

La debut 7 zile de la internare 20 zile de la internare Peste 6 sptmni

36 26 10 5

90 % 65 % 25 % 12,5 %

VALORILE TRANSAMINAZEI IN EVOLUTIE

40 35 30 NR. CAZ 25 20 15 10 5 0 0 0 = DEBUT 2 DURATA 2 = 7 ZILE 4 = 20 ZILE 6 = 6 SAPT 4 6

Se constat c majoritatea pacienilor (75%) prezentau dup 20 zile de internare valori ale TGP < 100 UK. n general, valorile TGP pe parcursul bolii au fost descresctoare (25 cazuri = 62,5 %). n 6 cazuri valoarea TGP a

crescut iniial, n prima parte a evoluiei, apoi a sczut. La 2 pacieni a existat o determinare unic a TGP; iar la 7 pacieni valoarea TGP a fost ondulant.

TGP descresctor TGP crescut iniial Determinare unic a TGP TGP ondulant Valori modificate TGP la debut

25 6 2 7

TGP ONDULANT 18% TGP UNIC 5% TGP CRESC. INIT. 15% TGP DESC. 62%

TGP (UK) NR. CAZURI PROCENT 50 200 8 20 % 200 500 14 35 % 500 1000 12 30 % > 1000 2 5% Valorile maxime (>1000UK) au fost decelate la : 1 pacient ce prezenta confecie HBV HCV i o pacient cu o form medie de boal ce a evoluat ulterior favorabil.

VALORI MODIFICATE ALE TGP LA DEBUT

> 1000 6% 500 - 1000 33%

50 - 200 22%

200 - 500 39%

Valorile transaminazei s-au situat uneori la nivele foarte nalte n perioada de debut a bolii (500 1000 UK). Ulterior, dup 20 zile de internare n majoritatea cazurilor, transaminazele au sczut pn la valori normale. La 4 bolnavi a putut fi urmrit evoluia valorilor TGP pe parcursul mai multor internri (2,3 sau chiar 4). Evoluia ondulant a acestor pacieni sugereaz tendina la cronicizare. Nu s-a evideniat existena unor manifestri extrahepatice (crioglobulinemie, globerulonefrita, sialoadenita, tiroidita, porfiria cutanant). Referitor indirecte, la la valorile s-au bilirubinemiei gsit valori prin ridicate determinarea ale BT cu bilirulinemiei totale (BT), precum i a bilirubirubinemiei directe i internare

predominana bilirubirubinemiei directe, ca semn al colestazei la 29 pacieni. Valorile maxime ale BT atinse pe parcursul evoluiei bolii au fost n general cele determinate la internarea bolnavilor. Evoluia cresctoare sau descresctoare a BT, a fost direct proporional cu cea a TGP.

Valori maxime BT
BT (mg%) 01 15 5 10 > 10 Nr. cazuri 11 15 12 2 Procent 27,5 % 37,5 % 30 % 5%

Procentul cel mai mare de 37,5% este reprezentat de valorile bilirubinemiei cuprinse ntre 1 5 mg %.
16 14 12 10 Nr. Cazuri 8 6 4 2 0 0-1 1_5 BT 5 _ 10 > 10 VALORI MAXIME BT

Valorile maxime, de peste 10 mg % (11,6 mg % i 12,01 mg %) corespund unor forme prelungite de boal cu recdere n evoluia ulterioar sau forme cu debut sever i evoluie favorabil. La externare, situaia cazurilor privind valoarea bilirubinemiei a stat astfel

BT (mg %)

Nr. cazuri

Procent

0 - 1,5 31 77,5 % 1,5 3 5 12,5 % >3 4 10 % Se constat ca 5 pacieni au fost externai subicterici, iar 4 pacieni

35 30 25 20 Nr. Cazuri 15 10 5 0 0 - 1,5 1,5 - 3 BT (mg% ) >3

(aparinnd

lotului de pacieni cu tendin la cronicizare) s-au

externat icterici.

Din acetia : - 2 pacieni au prezentat valori staionare ale BT pe parcursul internrii. - 1 pacient valori descresctoare. - 1 pacient valori cresctoare. Valorile electroforezei la pacienii cu tendin la cronicizare (24 pacieni) s-au prezentat astfel : - 13 pacieni hipoalbuminemie i hipergamaglobulinemie. - 6 pacieni valori normale - 5 pacieni neefectuat / externat nainte de primirea rezultatelor. Electroforez Alb + -glob Valori normale Neefectuat Nr. cazuri 13 6 5 T = 24 cazuri Procent 54,1 % 25 % 20,8 %

S-au constatat, la peste jumtate din aceti pacieni, modificri ale electroforezei sugestive pentru evoluia spre cronicizare.

VALORILE ELECTROFOREZEI

21%
ALB. SCAZUTE + GAMAGLOB CRESCUTE VALORI NORMALE NEEFECTUAT

25%

54%

Testele de coagulare au fost normale sau uor afectate n formele comune. Timpul Quick i indicele de protrombin au fost modificate n 11 cazuri, reprezentnd 27,5 %, 5 pacieni (12,5 %) au prezentat manifestri hemoragipare (gingivoragii, epistaxis).

Timpul Quick

12 10 8 6 4 2 0 MODIFICATE MANIFESTARI HEMOGIPARE

3 pacieni au prezentat asocierea infecie cu HCV consum cronic de alcool. Toi 3 au fost internai pentru mai mult de 20 zile i au prezentat valori TGP la internare peste 200 UK. Aceti pacieni au prezentat urmtoarea evoluie : - 1 pacient evoluie favorabil - 1 pacient evoluie ondulant, cu tendina la cronicizare. - 1 pacient evoluie mediosever. Acest pacient prezenta confecie HBV HCV i consum cronic de alcool. Tratamentul a fost n majoritatea cazurilor simptomatic (enzime digestive, colagoge, substane lipotrope, vitamine din grupul B, vitamina C) i medicaie pentru bolile asociate.

Concluzii
1) Din punct de vedere al distribuiei pe grupe de vrst se observ incidena crescut a bolii la grupele de vrst 36 50 ani (35 %) i 51 70 ani (35 %) 2) Din datele prezentate anterior, se constat c hepatita C este frecvent asociat cu transfuzia de snge sau alte manevre parenterale (82,5%). Totui exist, un numr de cazuri la care transmiterea pe cale parenteral nu s-a putut demonstra (17,5%). 3) Boala afecteaz n mod egal sexul feminin i masculin (55 %, respectiv 45 %). 4) La femei, patologia gineco obstetrical a fost frecvent implicat n transmiterea infeciei. 5) S-a depistat, n cadrul acestui studiu, coexistena infeciei cu virus hepatitic B i C la 6 pacieni, 5 prezentnd evoluie spre cronicizare. 6) Din cei 40 de pacieni luai n studiu, 16 au avut o evoluie favorabil, iar 24 au prezentat evoluie prelungit. Ondulant, sugernd tendina la cronicizare. 7) Manifestrile clinice n perioada de debut au fost : icter, greuri, vrsturi, dureri abdominale, urini hipercrome, prurit, febr, astenie fizic. 8) n perioada de stare, cele mai frecvente manifestri au fost : icter sclerotegumentar (95%), urini hiprecrome (85%), hepatomegalie (75%). 9) Nu s-au evideniat manifestri extrahepatice ale hepatitei C. 10) Nici un pacient aparinnd acestui lot nu a decedat pe perioada studiului.

11) Tratamentul a fost n majoritatea cazurilor simptomatic, la care s-a adugat medicaia pt. bolile asociate. Tratamentul cu interferon nu se efectueaz, deocamdat, datorit preului prohibitiv. 12) Avnd n vedere c, adesea, evoluia hepatitei C este ndelungat, trenant, precum i faptul c bolnavii au uneori i o patologie asociat, este necesar supravegherea acestor pacieni, pe durat lung pentru surprinderea ct mai precoce a hepatitei cronice sau chiar a carcinomului hepatocelular.

BIBLIOGRAFIE 1. Harrison, - Principles of internal medicine 2. Cecil, - Textbook of medicine 3. Voiculescu, - M.Gh Boli infecioase , vol.II 4. Voiculescu, - M. Actualiti n hepatologie 5. Cromie-SL, - Jenkins P.J. Hepatitis C 6. Colleoni- N, Bucci R Hepatitis C , virus genotypes 7. Hayashi J, Kishihara Y , Nucleotide sequence and mutation rate of the H strain of hepatitis C virus 8. Tokars JI, Alter MJ- , Miller E -, National surveillance of dialisys associated deseases n the United States 1994 9. Tillmann HL - , Manns MP- , Mode of hepatitis C virus infection , epidemiology and chronicity rate in the general population and risk groups 10. Yamakaya- J- , Sata M - , Higher elimination rate of hepatitis C virus among women 11. De Mercato R, Guarnacio-D- , Hepatitis C virus among health care workers 12. Diago- M, Zapater-R, -Intrafamily transmission of hepatitis C virus: sexual and nonsexual contact 13. Fischer-B, Lindh-G, Vertical transmission of hepatitis C infection 14. Sabatino-G, Ramenghi LA Vertical transmission of hepatitis C virus- an epidemiological study on 2980 pregnant women in Italy 15. Nishioka- K, Hepatitis C virus screening and intravenous immunoglobuline safety n Japan

16. Beinker-NK, Voigt MD, Threshold effect of liver iron content on hepatic inflamation and fibrosis in hepatitis B and C 17. Cosserat J, Cacoule P, Immunological disorders in C virus chronic hepatitis 18. Diepolder-HM, Zachovel R, -The role of hepatitis C virus specific CD4+ T lymphocytes in acute and chronic hepatitis C 19. Inchauspe- G, Protection and defence mechanisms in HCV infection 20. Csepregi A, Nemesanszky E- Cryoglobulinemia in chronic liver diseases : cause or consequence 21. Casaril M , Capra F, Cryoglobulinemia n hepatitis C virus chronic active hepatitis : effects of interferon - therapy . 22. Frangeul L, Musset-L, Hepatitis C virus genotypes and subtypes in patients with hepatitis C, with or without cryoglobulinemia 23. Fornasieri-A, DAmico G, Type II mixed cryoglobulinemia , hepatitis C virus infection and glomerulonephritis 24. Rostoker-G, Pawlotsky- JM, Type I membranoprolipherative glomerulonephritis and HCV infection 25. Hadziyannis SJ, Non hepatic manifestations and combined diseases in HCV infection 26. Zylberberg H, Pol S , Reciprocal interactions between human immunodeficiency virus and hepatitis C virus infection 27. Katakami- Y, Ohishi H, Alcohol intake increases hepatitis C virus induces hepatocellular injury 28. Alvarez F, Therapy for chronic viral hepatitis 29. Guido-M, Ryger M, Hepatitis C virus serotypes and liver pathology

30. Saracco G, Rizzetto-M, Predictors of response to interferon therapy 31. Tillman HL, Manns MP, Hepatitis C virus infection : diagnosys , natural course and therapy

- CUPRINS PARTE GENERAL ISTORIC STRUCTURA HCV EPIDEMIOLOGIE TRANSMITEREA ASPECTE MORFOPATOLOGICE N HEPATITA CRONIC C 18 3 6 10 13

FIZIOPATOLOGIA INFECIILOR PERSISTENTE CU HCV 21 MANIFESTRILE EXTRAHEPATICE N INFECIA HCV 27

DIAGNOSTICUL SEROLOGIC N INFECIA HCV HCV I ALTE AFECIUNI

35 39

FACTORII PREDICTIVI AI SUCCESULUI TERAPIEI 44 TRATAMENTUL CU INTERFERON 49

TRATAMENTUL HEPATITEI CRONICE C LA COPII 53 TRANSPLANTUL HEPATIC OBIECTIVELE LUCRRII MATERIAL I METOD REZULTATE I DISCUII CONCLUZII REFERAT 56 58 59 60 84 90

REFERAT
Lucrarea cu titlul Aspecte clinic evolutive n hepatita cu virus C i propune s studieze incidena, manifestrile clinice i modalitile evolutive ale hepatitei C. nc insuficient cunoscut, hepatita cu virus C reprezint o problem major de sntate clinic datorit evoluiei adesea severe i a implicaiilor socio economice. Datorit ratei ridicate de cronicizare i a riscului crescut de malignizare este necesar supravegherea pe termen lung a acestor pacieni pentru depistarea ct mai precoce a acestor complicaii severe. Lucrarea a fost realizat prin studiul retrospectiv al foilor de observaie din arhiva spitalului Victor Babe. Pentru efectuarea acestei lucrri, autoarea a reuit s concentreze i s prelucreze cele mai noi date din literatura de specialitate. n timpul stagiului a observat i analizat cazurile de hepatita C internate n spital n perioada respectiv. Teza este redactat clar i concis, are un aspect plcut, iar rezultatele i concluziile sunt interesante. innd cont de aceste caliti consider c aceast lucrare poate fi prezentat n faa comisiei de examinare i propun nota maxim. COORDONATOR :

5 i