1. INTRODUO 1.1.

HISTRIA
A origem da indstria farmacutica em Portugal remonta ao fim do sculo XIX, atravs da criao da Companhia Portuguesa Higiene em 1891. Esta sociedade fabricava, inicialmente, grnulos dosimtricos e, mais tarde, em 1893 passou ao fabrico de comprimidos.

1.2. PRIMEIRO LABORATRIO

S em 1894 a Farmcia Freire de Andrade, atravs dos seus laboratrios, iniciou a preparao de ejetveis em ampolas de vidro, aplicando os conhecimentos da Biologia. Os perodos da Primeira Guerra Mundial e ps-guerra foram os mais frteis no surgimento e desenvolvimento da indstria farmacutica nacional.

1.3. A INDSTRIA FARMACUTICA NO BRASIL

A indstria farmacutica no Brasil teve o seu nascimento e desenvolvimento no perodo de 1890 e 1950, mais tardiamente, portanto do que o observado nos pases europeus que, j no sculo XIX, observavam avanos notveis neste segmento. Segundo (Ribeiro 2000), o desenvolvimento inicial da indstria farmacutica no Brasil, guarda forte relao com a instituio da sade pblica, das prticas sanitrias de preveno e combate s doenas infecciosas e, em especial, com as instituies de pesquisa bsica e aplicada. O Estado brasileiro (Ribeiro, 2000) teve uma participao importante nos primrdios do desenvolvimento industrial farmacutico ao incentivar e fornecer recursos para alguns dos primeiros laboratrios farmacuticos. O Estado contribuiu tambm para a formao dos primeiros cientistas brasileiros que, posteriormente, se tornaram responsveis pelo desenvolvimento de planos de sade pblica, produo de soros, vacinas e medicamentos, por parte de empresas pioneiras.

Com o advento da expanso da cultura do caf em direo ao oeste paulista, um grande fluxo de imigrantes veio a reboque, garantindo a oferta de mo-de-obra barata. Medidas de combate a doenas e infeces se tornaram necessrias devido s pssimas condies sanitrias de portos, cortios e hospedarias que os abrigavam. Uma grande variedade de produtos qumicos utilizados nas lavouras como sulfato de cobre, cloreto de clcio, cido sulfrico ainda eram importados de pases como Inglaterra, Alemanha e Estados Unidos. O pequeno e incipiente parque industrial brasileiro comeou por produzir anilinas vegetais, leos, ceras e medicamentos naturais que tiveram sua reduo, aps a descoberta e emprego industrial da sntese orgnica na Europa.

A produo dos produtos de origem mineral teve incio mais tardiamente, profundamente influenciado pela sua maior complexidade tecnolgico e pela necessidade do emprego de matriasprimas importadas como enxofre, nitratos e compostos clorados. medida que progressos eram obtidos no campo epidemiolgico, os cientistas descobriram que a transmisso de doenas se dava por canais muito mais complexos do que ento se pensava. J no final dos anos 20, o Instituto Vacino gnico e o Butant eram as instituies encarregadas da fabricao de produtos biolgicos em So Paulo. O primeiro focado na produo de vacinas para varola e o segundo para a produo de vacinas contra a peste e mais tarde, com o advento dos trabalhos realizados por Vital Brasil, a produo de soro contra picadas de cobras, aranhas e escorpies. Algumas empresas brasileiras foram bem sucedidas na produo de medicamentos farmacuticos para atender o mercado nacional e tambm para a exportao. Ribeiro, citando Gambeta (1982), credita este sucesso s facilidades da poca, pois prticas que hoje so consideradas comuns, como o segredo industrial e o protecionismo da lei de patentes, no eram correntes; os avanos da farmacologia constavam em bibliografia que era de domnio pblico. O perfil do segmento farmacutico no Brasil sofreu uma mudana brusca a partir dos anos 50. A adoo de medidas e planos desenvolvimentistas, como os verificados na gesto do presidente Juscelino Kubitschek e do perodo militar, abriram as portas do setor s empresas de capital estrangeiro, dotadas de maior know-how e recursos financeiros, que foram responsveis pela eliminao de boa parte da concorrncia dos laboratrios nacionais. A dcada de 80 foi conhecida como um perodo de estagnao econmica e de descontrole inflacionrio. Os investimentos produtivos foram escassos, muito em funo da opo da grande maioria das empresas em privilegiar os ganhos obtidos com aplicaes financeiras. No intervalo que vai de 1980 a 2000, as empresas nacionais passaram a enfrentar outros tipos de dificuldades (da Silva, 2002) sendo as principais:

a) Controle de preos do governo; b) Lei de patentes reforando os monoplios; c) Dificuldade de acesso mdia; d) Dificuldades advindas de questes culturais brasileiras como o baixo prestgio dado
aos produtos nacionais em comparao com os importados;

e) Ausncia de polticas industriais de longo prazo, que poderiam permitir os investimentos

em melhoria e dinamizao do setor;

f) Aumento do grau de exigncia na concesso de registros de novos medicamentos por

parte da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA). No presente, uma das maiores reivindicaes da indstria nacional a formulao de polticas que permitam e fomentem o investimento do setor privado nacional na produo de frmacos e medicamentos.

1.4. FARMACUTICO
Inicialmente os farmacuticos eram designados por boticrios, ou seja, aqueles que trabalhavam em boticas. Sabe-se da existncia de boticrios em Portugal desde o sculo XII. O primeiro diploma referente profisso farmacutica que se conhece em Portugal data de 1338. Refletindo a importncia do papel do boticrio, Tom Pires (c.1465 -1540), boticrio de D. Manuel I, foi enviado para a ndia em 1511 como Feitor das Drogas em Cananor. A sua misso era analisar, seleccionar e adquirir as drogas orientais (muitas das especiarias tinham aplicaes medicinais), destinadas s naus da Carreira da ndia no perodo dos descobrimentos. A 27 de Janeiro de 1516, Tom Pires enviou de Cochim um Rol de Drogas onde descreve de forma pioneira a origem das drogas asiticas e explica a situao geogrfica e poltica das terras mencionadas. A sua informao ter sido a primeira que forneceu pormenores sobre a sua origem, enumerando algumas caractersticas de drogas to diversas como aljfar, o alos, a alquitira, o mbar, o blsamo, o bedlio, o ctamo aromtico, a canafstula, a canela, a cnfora, o carpoblsamo, a casa lnea, a erva lombrigueira, a escamnes, o espiquenardo, o esquinanto, o estoraque liquido, a galanga, a goma arbica, as gomas ftidas, o incenso, espdio, o lpis-lizli, o linalos, os mirablanos, a mirra, a mmia, o pio, a palha-de-meca, os rubis, o ruibarbo, o sal amonaco, a sarcacola, o sene, os tamarindos, o tincar, a turbite, o xilo e a zedoria. Tom Pires teve o propsito de esclarecer o rei de Portugal sobre a geografia vegetal exata dos produtos em que era perito, anotando a qualidade, a provenincia, o valor e a maneira de os obter e comercializar. Este objetivo foi amplamente concretizado na Suma Oriental que redigiu em Malaca e na ndia, entre 1512 e 1515. Destacou-se depois como o primeiro embaixador portugus na corte chinesa, sendo autor de Suma Oriental (1515), onde descreve as plantas, drogas medicinais do Oriente e alm de aspectos medicinais. E tambm exaustivamente todos os portos de comrcio, de interesse potencial para os portugueses no Oceano ndico.

1.5. FARMCIA EM PORTUGAL NO RENASCIMENTO

O perodo de expanso portuguesa foi um dos mais ilustres da histria da farmcia de Portugal, contribuindo de forma significativa para o conhecimento e divulgao da matrias-primas teis preparao de medicamentos.

1.6. BOTICRIOS
Durante o Renascimento, os boticrios desempenharam ento um papel destacado, nomeadamente contribuindo para o estudo e divulgao das drogas exticas. Graas aos seus conhecimentos na rea da botnica e das especiarias e devido escassez de profissionais de sade os boticrios eram muito requisitados. Desde o inicio do sculo XVI que existiam boticas nos hospitais das fortalezas de Cochim, Cananor, Goa e Malaca. Nesta poca, os boticrios eram solicitados pela sua experincia na identificao e conservao de drogas, assim como para desempenharem funes como boticrios das armadas e dos hospitais das fortalezas, destacandose Simo lvares, Tom Pires, Francisco Lopes, Joo Rodrigues, entre outros.
Alguns destes, como Tom Pires foram encarregues de misses diplomticas de grande responsabilidade, nomeadamente desempenhar misses polticas e divulgar a matria mdica Oriental. Notabilizaram-se Tom Pires, Simo lvares, Garcia de Orta , Cristvo da Costa e Amato Lusitano pelo estudo e divulgao de matria medica Oriental. No que diz respeito a frica e ao Brasil, o contributo dos portugueses para o conhecimento da matria mdica ficou a dever-se a colonos, missionrios, militares e viajantes. A sua incluso literria foi mais lenta e s se verificou no sculo XVIII.

1.7. ENSINO DA PROFISSO

Quanto ao ensino da Farmcia e ao exerccio da profisso farmacutica (boticrios) em Portugal na poca do Renascimento, pode-se afirmar que alguns progressos ocorreram. Em 1521, o Regimento do Fsico-Mor do Reino, publicado durante o reinado de D.Manuel, determinava a obrigatoriedade de um exame pelo fsico-mor para todos aqueles que pretendessem exercer a profisso de boticrio. Para alm deste exame, como forma de ascender profisso farmacutica instituram-se os estudos farmacuticos na Universidade de Coimbra, durante o reinado de D. Sebastio. Aps a aprendizagem de Latim durante dois anos na Universidade, os candidatos a boticrios eram colocados numa botica sendo o ensino unicamente prtico, no existindo qualquer disciplina terica. O candidato a boticrio estaria assim dependente dos conhecimentos dos mestresboticrios. Aps quatro anos de prtica numa botica, os alunos eram sujeitos a um exame na Universidade, tendo como jri mdicos professores da Faculdade de Medicina e boticrios de reconhecida importncia. As duas formas de ascender profisso mantiveram-se at reforma pombalina da Universidade de Coimbra com alteraes do regime de estudos, em 1772, sendo o exame pelo fsico-mor definitivamente extinto apenas em 1836.

1.8. HISTRIA DA PROFISSO NO BRASIL

Os primeiros europeus, degradados, aventureiros, colonos entre outras figuras da sociedade que chegaram at o Brasil, deixados por Martin Afonso, sem opo, tiveram que render-se aos tradicionais ensinamentos dos pajs, utilizando ervas naturais para o combate de suas chagas.[5] Medicamentos oficiais da Europa, s apareceram quando algum navio portugus, espanhol ou francs surgiam em expedio, trazendo o cirurgio barbeiro ou uma botica com diversas drogas e curativos.[5] Foi assim at a instituio do Governo Geral, de Thom de Souza, que chegou na colnia com diversos religiosos, profissionais e entre eles Diogo de Castro, nico boticrio da grande armada, que possuia salrio e funo oficial. Os jesutas acabaram assumindo funes de enfermeiros e boticrios.[5] Inicialmente, todo medicamento vinha de Portugal j preparado. Todavia, as aes piratas do sculo XVI e a navegao dificultosa impediam a constncia dos navios e era necessrio fazer grande programao de uso, como ocorria em So Vicente e So Paulo. Devido a estes fatos, os jesutas foram os primeiros boticrios do Brasil, onde seus colgios abrigavam boticas. Nestas, era possivel encontrar remdios do reino e plantas medicinais.[5] Em 1640 foi legalizado as boticas como ramo comercial. Os boticrios eram aprovados em Coimbra pelo fsico-mor, ou seu delegado, na ento capital Salvador. Tais boticrios, devido a facilidade de aprovao, eram pessoas de nvel intelectual baixo, por vezes analfabetos, possuindo pouco conhecimento sobre os medicamentos. Comerciantes de secos e molhados se juntavam com boticrios para sociedade e isto era prtica comum na poca.[5] Em 1744, o exerccio da profisso passou a ser fiscalizado severamente, devido a reforma feita por Dom Manuel. Era proibido ilegalidades no comrcio das drogas e medicamentos.[5] O ensino de farmcia s iniciou-se no Brasil em 1824, porm, ainda em 1809, o curso de medicina do Rio de Janeiro (cadeiras:Medicina, Qumica, Matria Mdica e Farmcia) era institudo e o primeiro livro daquela faculdade foi escrito por Jos Maria Bontempo, primeiro professor de farmcia do Brasil.[5] Em 1825, ocorre a consolidao do curso com a criao da Faculdade de Farmcia da Universidade do Rio de Janeiro.[5] Muitos cursos ento surgiram. E em 1857, atravs do decreto 2055, foi estabelecido condies para boticrios no habilitados mantessem suas boticas. Isto ocorreu devido a atitude leiga dos legisladores, leigos em questes de farmcia.[5]

Somente em 1886 que o boticrio deixa de existir e a figura do farmacutico ganha fora.[5] Para exercer a profisso de farmacutico no Brasil necessrio est escrito no Conselho Regional de Farmcia referente ao estado de atuao. No Brasil comemorado no dia 20 de janeiro por tradio o Dia do Farmacutico.

2. INDSTRIA DE MEDICAMENTOS
O farmacutico industrial um profissional que atua na indstria farmacutica, sendo atribudas a ele funes que englobam desde a compra de matrias primas para a produo de medicamentos at a etapa final de embalagem e expedio dos produtos fabricados. Dentre as reas da cadeia de produo de medicamentos podemos citar tambm os setores de controle de qualidade, superviso de produo, desenvolvimento de novos produtos, garantia da qualidade, assuntos regulatrios e farmacovigilncia (servio de atendimento ao cliente) locais onde este profissional deve atuar. So tambm atribuies o aperfeioamento dos processos fabris vigentes e o desenvolvimento de novos frmacos. As teraputicas disponveis pela indstria farmacutica esto listadas, no Brasil, pelo Dicionrio de Especialidades Farmacuticas (DEF), onde, no qual, ainda esto os endereos e nmeros de telefone dos Servios de Atendimento ao Consumidor (SAC) e endereos dos respectivos laboratrios. O Conselho Federal de Farmcia o rgo oficial do Brasil que fiscaliza esta atividade. Alm deste rgo, a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria e o Ministrio da Sade legislam sobre as atividades inerentes a esta profisso.

3. O PRODUTO FARMACUTICO
Para o desenvolvimento de uma nova droga (Vormittag, 2000), os processos de pesquisa e aprovao pelos rgo reguladores competentes seguem uma longa trajetria, envolvendo inicialmente a extrao da molcula, etapas de testes farmacolgicos, toxicolgicos e de segurana at a aprovao final. Os produtos farmacuticos podem ser classificados em quatro grandes categorias (Campos et al, 2001):

a)

Novas molculas so os materiais farmoqumicos geralmente de altos valores agregados, fruto de altos investimentos realizados por laboratrios nas atividades de

pesquisa e desenvolvimento. So tambm conhecidos como os princpios ativos, aquelas matrias-primas responsveis pela ao teraputica;

b)

Produtos de prescrio mdica Sua comercializao regulamentada por lei e os pontos de venda s o podem faz-lo mediante a apresentao de receita. Podem ser subdivididos em produtos de marca quando os laboratrios produtores so detentores das patentes - e produtos similares apresentam propriedades teraputicas semelhantes aos produtos de marca. Os similares geralmente so compostos pelos mesmos princpios ativos e sua comercializao s se faz possvel aps o prazo de expirao da patente do medicamento de marca. Visualmente, tanto as embalagens dos produtos de marca como a dos similares contm faixas horizontais vermelhas ou pretas e representam algo em torno de 50% do total de produtos farmacuticos comercializados. (Abifarma 2000);

c)

Produtos OTC (over the counter) a traduo literal da expresso OTC seria sobre o balco, que em verdade representa toda a classe de produtos farmacuticos que pode ser comercializada sem a necessidade de apresentao de receita mdica. No Brasil estes produtos so regulamentados pela portaria 2/95, que relaciona 19 categorias teraputicas autorizadas para comercializao. Analgsicos, itaminas, anticidos, sabonetes medicinais, e produtos para reduo dos sintomas da gripe e resfriados so alguns exemplos de produtos OTC;

d)

Produtos genricos so produtos que no possuem marca, so identificados pelo nome da substncia ou princpio ativo e sua empregabilidade s se faz autorizada aps o trmino do prazo de vigncia da patente do medicamento referncia ou de marca. Segundo dados da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA), as vendas de genricos passaram de 2 milhes para 5 milhes de unidades por ms em mdia (2001). O grande benefcio do mercado de medicamentos genricos a possibilidade que eles oferecem ao Estado de democratizar polticas pblicas de atendimento, fazer-se um melhor controle sobre as flutuaes de preos e, consequentemente, tornar menos dispendioso os tratamentos para a populao.

16. INSULINA
Insulina o hormnio responsvel pela reduo da glicemia (taxa de glicose no sangue), ao promover o ingresso de glicose nas clulas. Ela tambm essencial no consumo de carboidratos, na sntese de protenas e no armazenamento de lipdios (gorduras). produzida nas ilhotas de Langherans, clulas do pncreas endcrino. Ela age em uma grande parte das clulas do organismo, como as clulas presentes em msculos e no tecido adiposo, apesar de no agir em clulas particulares como as clulas nervosas.

Quando a produo de insulina deficiente, a glicose se acumula no sangue e na urina, matando as clulas de fome: a diabetes mellitus. Para pacientes nessa condio, a insulina provida atravs de injees, ou bombas de insulina. Recentemente foi aprovado o uso de insulina inalada. Porm, ainda h controvrsias acerca do uso do produto comercializado pela Pfizer. A agencia de sade britnica no recomenda seu uso. A insulina um polipeptdeo de estrutura qumica plenamente conhecida, e pode ser sintetizada a partir de diversos animais. Mais recentemente, surgiram os medicamentos anlogos de insulina, que no so propriamente a insulina em si, mas molculas de insulina modificadas em laboratrio. O controle na produo de insulina pelo corpo um exemplo de sistema de feedback.

FIGURA 4. REGULAO DA GLICEMIA PELOS HORMNIOS GLUCAGON E INSULINA

16.1. DESCOBERTA E CARACTERIZAO

Em 1869, Paul Langherans, um estudante de medicina em Berlin, estava estudando a estrutura do pncreas atravs de um microscpio quando percebeu clulas antes desconhecidas espalhadas pelo tecido excrino. A funo da "pequena poro de clulas", mais tarde denominada como ilhotas de Langherans, era desconhecida, mas Edouard Laguesse posteriormente sugeriu que tais clulas poderiam produzir algum tipo de secreo que participasse no processo de digesto. Em 1889, o mdico teuto-polons Oscar Minkowski em colaborao com Joseph von Mehring removeu o pncreas de um co saudvel para demonstrar o papel do rgo na digesto de alimentos. Vrios dias aps a remoo do pncreas, o guarda do co percebeu muitas moscas

alimentando-se da urina do animal. Verificou-se com o teste da urina do co que havia acar nela, o que demonstrou pela primeira vez a relao entre o pncreas e a diabetes. Em 1901, outro passo importante foi alcanado por Eugene Opie, quando ele estabeleceu claramente a ligao entre as ilhotas de Langherans e a diabetes: "Diabetes mellitus... causada pela destruio das ilhotas de Langherans e ocorre apenas quando tais clulas so em parte ou totalmente destrudas". Durante as duas dcadas seguintes foram feitas vrias tentativas de isolamento da secreo das ilhotas como um tratamento potencial de diabetes. Em 1906, Georg Ludwig Zuelzer foi parciamente feliz no tratamento de ces com extrato pancretico, mas teve que interromper seus trabalhos. Entre 1911 e 1912, E. L. Scott da Universidade de Chicago usou extratos pancreticos aquosos e notou uma leve diminuio da glicosria, mas no conseguiu convencer o diretor da instituio dos resultados, e a pesquisa teve de ser encerrada. Israel Kleiner demonstrou efeitos similares na Rockfeller University em 1919, mas seu trabalho foi interrompido pela Primeira Guerra Mundial. Nicolae Paulescu, um professor de fisiologia da Escola Romena de Medicina, publicou um trabalho parecido em 1921 realizado na Frana e patenteado na Romnia, e discute-se desde ento se Paulescu no tenha sido o verdadeiro descobridor da insulina. Entretanto, o comit do Prmio Nobel em 1923 creditou a extrao prtica da insulina a uma equipe da Universidade de Toronto. Em outubro de 1920, Frederick Banting lia um dos artigos de Minkowski e concluiu que Minkowski estava mesmo estudando secrees digestivas originalmente, e por isso no se conseguia extrair a insulina com sucesso. Ele redigiu uma nota para si mesmo: "Ligar duto pancretico do co. Manter ces vivos at que acinos se degenerem, sobrando ilhotas. Tentar isolar secreo interna delas e aliviar glicosria". Ele viajou a Toronto para encontrar-se com J. J. R. Macleod, que no se impressionou plenamente com a idia. De qualquer forma, Macleod deixou disposio de Banting um laboratrio da universidade, e um assistente, Charles Best., e dez ces enquanto saa de frias no vero de 1921. O mtodo de Banting e Best era amarrar uma ligadura ao redor do duto pancretico dos ces e, vrias semanas depois, examinar que as clulas digestivas pancreticas tinham morrido e sido absorvidas pelo sistema imunolgico, deixando milhares de ilhotas. Isolava-se a protena dessas ilhotas para produzir o que vinham chamando de isletina. Banting e Best mantiveram um co pancreatectomizado vivo durante todo o vero. Macleod viu o valor da pesquisa na sua volta da Europa, mas pediu uma contraprova para saber se o mtodo realmente funcionava. Vrias semanas depois ficou claro que o segundo ensaio tinha sido um sucesso, e assim Macleod ajudou na publicao dos resultados em novembro daquele ano. Porm, precisavam de seis semanas para extrair a isletina, o que tornava o ensaio dramaticamente moroso. Banting sugeriu que tentassem usar pncreas de feto de bezerro, que ainda no teria desenvolvido glndulas digestivas, e ficou alivado pelo sucesso da empreitada.

Com a soluo para a fonte de isletina, faltava agora purificar a protena. Em dezembro de 1921, Macleod convidou o brilhante bioqumico James Collip para ajudar na tarefa, e em um ms aprontaram-se para um teste. Em 11 de janeiro de 1922, Leonard Thompson, um diabtico de quatorze anos, recebeu a primeira injeo de insulina. Infelizmente, o extrato estava to impuro que ele acabou sofrendo uma reao alrgica severa, e injees adicionais foram canceladas. Durante os doze dias seguintes, Collip trabalhou dia e noite para melhorar o extrato, e uma segunda dose foi injetada no dia 23. Desta vez foi um sucesso, no apenas em no apresentar efeitos colaterais, mas tambm por eliminar completamente os sintomas de diabetes. Entretanto, Banting e Best no se davam bem com Collip, porque aparentemente viam nele um intruso, e ento Collip logo os deixou. Durante a primavera de 1922, Best conseguiu melhorar as tcnicas de preparo a ponto de poder extrair grandes quantidades de insulina, embora o extrato ainda permanecesse impuro. Contudo, eles receberam uma oferta de ajuda da Eli Lilly logo depois de suas publicaes em 1921, e aceitaram-na em abril. Em novembro, a Lilly conseguiu a faanha de produzir grandes quantidades de insulina bastante pura. Depois disso, a insulina logo foi lanada no mercado. Por esta descoberta marcante, Macleod e Banting foram agraciados com o Prmio Nobel em Fisiologia em 1923. Banting, aparentemente insultado porque Best no fora mencionado, dividiu seu prmio com ele, e Macleod imediatamente dividiu o seu com Collip. A patente da insulina foi vendida Universidade de Toronto por um dlar. A seqncia exata de aminocidos contida na molcula de insulina, a chamada estrutura primria, foi determinada pelo bilogo britnico Frederick Sanger. Foi a primeira vez que a estrutura de uma protena fora completamente determinada. Por isso, ele recebeu o Prmio Nobel de Qumica em 1958. Em 1967, aps dcadas de trabalho, Dorothy Crowfoot Hodgkin determinou a conformao espacial da molcula mediante estudos de difrao de raios X. Ela tambm recebeu um Prmio Nobel.

16.2. ESTRUTURA E PRODUO

A insulina sintetizada nos humanos e em outros mamferos dentro das clulas-betas das ilhotas de Langherans, no pncreas. Um a trs milhes de ilhotas de Langherans formam a parte endcrina do pncreas, que principalmente uma glndula excrina. A parte endcrina totaliza apenas 2% da massa total do rgo. Dentro das ilhotas de Langherans, as clulas-betas constituem 60-80% do todo.

1. 2. 3. 4. 5.

Preproinsulina (Lder, cadeia B, cadeia C, cadeia A); a pro insulina consiste em BCA, sem L; Dobra espontnea; As cadeias A e B ligadas por enxofre; As cadeias L and C so cortadas; Molcula de insulina final.

FIGURA 5. ESTRUTURA E PRODUO

A insulina sintetizada a partir da molcula precursora pro insulina pela ao de enzimas proteolticas conhecidas como pro hormnio convertas (PC1 e PC2). A insulina ativa tem 51 aminocidos e um polipeptdeo. A insulina bovina difere da humana em trs resduos de aminocidos enquanto que a suna, em um resduo. A insulina de peixes tambm muito prxima humana. Em humanos, a insulina tem um peso molecular de 5808. Ela formada por duas cadeias de poli peptdeos ligadas por duas pontes dissulfdicas (veja a figura), com uma ligao dissulfdica adicional na cadeia A (no mostrada). A cadeia A consiste de 21, e a cadeia B, de 30 aminocidos. A insulina produzida como uma molcula de pro hormnio - pro insulina - que mais tarde transformada, por ao proteoltica, em hormnio ativo. A parte restante da molcula de pro insulina chamada de peptdeo C. Este polipeptdeo liberado no sangue em quantidades iguais da insulina. Como insulinas exgenas no contm peptdeo C, o nvel em plasma desse peptdeo um bom indicador de produo endgena de insulina. Recentemente, descobriu-se que esse peptdeo C tambm possui atividade biolgica, que est aparentemente restrita a um efeito na camada muscular das artrias.

16.3. AO EM NVEL CELULAR E METABLICO

As aes da insulina no metabolismo humano como um todo incluem: Controle da quantidade de certas substncias que entra nas clulas, principalmente glicose nos tecidos muscular e adiposo (que so aproximadamente 2/3 das clulas do organismo); Aumento da replicao de DNA e de sntese de protenas via o controle de fornecimento de aminocidos; Modificao da atividade de inmeras enzimas (controle alostrico) As aes nas clulas incluem: Aumento da sntese de glicognio: a insulina induz armazenagem de glicose nas clulas do fgado (e dos msculos) na forma de glicognio; a diminuio dos nveis de insulina ocasiona a converso do glicognio de volta a glicose pelas clulas do fgado e a excreo da substncia no sangue. a ao clnica da insulina que reduz os nveis altos de glicemia diagnosticados na diabetes. Aumento da sntese de cidos graxos: a insulina induz transformao de glicose em triglicerdeos pela clulas adiposas; a falta de insulina reverte o processo. Aumento da esterificao de cidos graxos: estimula o tecido adiposo a compor triglicerdeos a partir de steres de cidos graxos; a falta de insulina reverte o processo. Reduo da protelise: estimula a diminuio da degradao protica; a falta de insulina aumenta a proteinlise. Reduo da liplise: estimula a diminuio da converso de suprimento de lipdeos contido nas clulas adiposas em cidos graxos sangneos; a falta de insulina reverte o processo. Reduo da gliconeognese: reduz a produo de glicose em vrios substratos do fgado; a falta de insulina induz produo de glicose no fgado e em outros locais do corpo. Aumento do consumo de aminocidos: induz clulas a absorver aminocidos circulantes; a falta de insulina inibe a absoro; Aumento do consumo de potssio: induz clulas a absorver potssio plasmtico; a falta de insulina inibe a absoro; Tnus dos msculos arteriais: induz a musculatura das paredes arteriais ao relaxamento, o que aumenta o fluxo sangneo especialmente em microartrias; a falta de insulina reduz o fluxo por permitir a contrao desses msculos.A insulina apesar de ser um redutor existe dois tipos de liberao a liberao aguda e a liberao sob secreo.

FLUXOGRAMA 1. PROCESSO DE FABRICAO DA INSULINA

17. CIDO SALICLICO

O cido saliclico um Beta-Hidroxicido (-Hidroxicido) com propriedades queratolticas (esfoliantes) e antimicrobianas, o que significa que afina a camada espessada da pele e age evitando a contaminao por bactrias e fungos oportunistas. um cido utilizado no tratamento de pele hiperquerattica, isto , super espessada, em condies de descamao como: caspa, dermatite seborrica, ictiose, psorase e acne, problemas que atingem facilmente a ala masculina. caracterizado ainda por ser um regularizador da oleosidade e tambm um antiinflamatrio potencial. A grande vantagem deste cido que apresenta um bom poder esfoliativo e tambm uma aco hidratante, cuja caracterstica principal a capacidade de penetrao nos poros ajudando na remoo da camada queratinizada com uma aco irritante muito menor que os outros ingredientes. Diversos trabalhos tm referido a ao favorvel do cido saliclico em acne, especialmente em suas formas iniciais, no-inflamatrias, por seu efeito comedoltico e esfoliante, com resultados superiores aos do perxido de benzola. solvel no lcool e parcialmente na gua fria. Contra acne, tem sido utilizado em sabes, detergentes, loes tnicas, compressas, gis e emulses fluidas, em concentraes que variam de 0,5 a 2,%. considerado um hidroxicido de fundamental importncia para o melhoramento da aparncia da pele envelhecida. Num recente congresso de Dermatologia da American Academy of Dermatology realizado em So Francisco, ficou confirmado que o BetaHidroxicido - cido Saliclico - representa a prxima gerao de produtos para o tratamento do envelhecimento cutneo, pois melhora a aparncia da pele foto-envelhecida, com baixa irritao, quando comparado com o cido gliclico. O cido saliclico foi originalmente descoberto devido s suas aces antipirtica e analgsica. Desde 400 a.C, que se sabe que a casca do salgueiro possua estas propriedades. Em 1827, o seu princpio ativo, a salicilina, foi isolado. Dele se extrai o lcool saliclico, que pode ser oxidado para o cido saliclico. Porm, descobriu-se depois que este cido pode ter uma aco corrosiva nas paredes do estmago. Para contornar isto foi adicionado um radical acetil hidroxila ligada directamente ao anel aromtico, dando origem a um ster de acetato, chamado de cido acetil-saliclico (AAS), menos corrosivo mas tambm menos potente.

17.1 PRODUO O cido saliclico biosintetizado do amino cido fenilalanina.

O salicilato de sdio comercialmente preparado por tratar fenxido de sdio com uma alta presso de dixido de carbono a alta temperatura via a reao de Kolbe-Schmitt. A acidificao da soluo do produto d o cido saliclico:

FIGURA 6. FRMULA ESTRUTURAL DO CIDO SALICLICO

Pode ser tambm preparado pela hidrlise da Aspirina (cido acetilsaliclico)[1] ou salicilato de metila (leo de Wintergreen) com um forte cido ou base.

17.2. ANLISE
Com ferro (III) em soluo aquosa d uma cor vermelha caracterstica. Isso se d porque o cido saliclico um enol de um -cido quetocarbnico e portanto forma complexos de cor avermelhada prpura com sais de ferro (III):

FIGURA 7. ANLISE COM FERRO 3+

Este tri(quelado) complexo forma-se mais rapidamente em soluo bsica.

17.3. APLICAES
Fabricao de aspirina na indstria medicinal. Produo de salicilatos na indstria qumica (ver abaixo). Iniciador e agente solubilizante na manufatura de colorantes e pastas de impresso na indstria txtil. Preservante na indstria alimentar (depende da legislao). Ingrediente em numerosas preparaes medicinais e cosmticas. Especialmente por ser b-hidroxi-cido com propriedades queratolticas (dissolve a queratina) e antimicrobianas. Como queratoltico ele diminui a espessura da pele e atua contra a contaminao de bactrias e fungos oportunistas. utilizado com este fim, para o tratamento de pele hiperquerattica, que significa com exagerada produo e acmulo de queratina, em diversas condies de descamao como: caspa, dermatite seborrica, ictiose, psorase e acne. Caracteriza-se ainda por ser um regularizador da oleosidade e tambm um agente potencialmente antiinflamatrio.

17.4. STERES DO CIDO SALICLICO

Reagindo cido saliclico com lcoois e fenis, obtem-se steres deste cido, que so chamados salicilatos. Entre estes, os principais e mais teis so: ster metlico do do cido saliclico, ou salicilato de metila.

FIGURA 8. FRMULA ESTRUTURA DO SALICILATO DE BENZILA

ster benzlico do cido saliclico, ou salicilato de benzila. Frmula: C14H12O3 Massa molar: 228,25 g/mol Nmero CAS: 118-58-1 Ponto de fuso: 24 C Ponto de Ebulio: 211 C

ster isobutlico do cido saliclico, ou salicilato de isobutila. Frmula: C11H14O3 Massa molar: 194,22 g/mol Nmero CAS: 23408-05-1 Ponto de fuso: 6 C Ponto de Ebulio: 262 C

ster isopentlico do cido saliclico, ou salicilato de isopentila. Frmula: C12H16O3 Massa molar: 208,25 g/mol Nmero CAS: 87-20-7 Ponto de fuso: ? Ponto de Ebulio: 274-278 C

ster fenlico do cido saliclico, ou salicilato de fenila. Frmula: C13H10O3 Massa molar: 214,21 g/mol Nmero CAS: 118-55-8 Ponto de fuso: 41-43 C Ponto de Ebulio: 173 C

Nome IUPAC

2-Hydroxybenzoic acid

IDENTIFICADORES
Nmero CAS SMILES 69-72-7 OC(=O)c1ccccc1O

PROPRIEDADES
Frmula molecular Massa molar Densidade Ponto de fuso Ponto de ebulio C7H6O3 138.123 g/mol 1.44 g/cm (at 20 C) 159 C 211 C (2666 Pa)

COMPOSTOS RELACIONADOS
Salicilatos relacionados Salicilato de metila salicilato de magnsio subsalicilato de bismuto (Pepto Bismol) cido benzico fenol Aspirina cido 4-hidroxibenzico cido sulfossaliclico cido antranlico (um -NH2 no lugar do -OH ligado ao anel aromtico)

Compostos relacionados

TABELA 4. CIDO SALICLICO (IDENTIFICADORES / PROPRIEDADES / COMPOSTOS RELACIONADOS)

FLUXOGRAMA 2. PROCESSO DE FABRICAO DO CIDO SALICLICO REAES: 2C6H5OH + 2NaOH 2C6H5ONa + CO2 2C6H5ONa + 2H2O ONaC6H4COONa + C6H5OH OHC6H4COOH + Na2SO4 OHC6H4COOCH3 + H2O

ONaC6H4COONa + H2SO4 OHC6H4COOH + CH3OH 18. PENICILINA

A penicilina G um antibitico natural derivado de um fungo, o bolor do po Penicillium chrysogenum (ou P. notatum). Ela foi descoberta em 15 de setembro de 1928, pelo mdico e bacteriologista escocs Alexander Fleming e est disponvel como frmaco desde 1941, sendo o primeiro antibitico a ser utilizado com sucesso. O nome penicilina usado tambm para outros antibiticos relacionados.

18.1. ESTRUTURA
As penicilinas contm um anel activo, o anel beta-lactmico, que partilham com as cefalosporinas. As penicilinas contm um ncleo comum a todas elas e uma regio que varia conforme o subtipo. Todas penicilinas tm a mesma estrutura bsica: cido 6 aminopenicilanico, um anel tiazolidina unido a um anel beta lactamico que leva um grupo amino livre.

FIGURA 9. FRMULA ESTRUTURA GERAL DAS PENICILINAS 18.2. MECANISMO DE AO

Todos os antibiticos beta-lactam (penicilinas e cefalosporinas) interferem na parede celular bacteriana. A penicilina acopla num receptor dessa parede e interfere com a transpeptidao que ancora o peptidoglicano estrutural de forma rgida em volta da bactria. Como o interior desta hiperosmtico, sem uma parede rgida h afluxo de gua do exterior e a bactria lisa (explode). O principal mecanismo de resistncia de bactrias penicilina baseia-se na produo por elas de enzimas, as penicilinases, que degradam a penicilina antes de poder ter efeito. Outro mecanismo de ao da Penicilina a inativao de enzimas autolticas na parede celular, isto da como resultado a lise celular.

18.3. USOS TERAPUTICOS

H dois tipos principais de penicilina:

1.

A Penicilina G ou benzilpenicilina, foi a primeiramente descoberta geralmente injectavel (intra-venosa ou intra-muscular) ainda que existam formas bucais para tratamento dental. Ela mal absorvida a partir do intestino por isso a via oral no utilizada.

2.

A Penicilina V ou fenoximetilpenicilina geralmente administrada por via oral e absorvida para o sangue no nivel intestinal.

As penicilinas so eliminadas por secreo tubular nos rins. a primeira escolha para infeces bactrianas causadas por organismos Gram-positivos e outros que no sejam suspeitos de resistncia. geralmente eficaz contra espcies Gram+ ou de Streptococcus, Clostridium, Neisseria, e anarobios excluindo Bacteroides. Usa-se em casos de meningite bacteriana, bactermia, endocardite, infeces do tracto respiratrio (pneumonia), faringite, escarlatina, sfilis, gonorreia, otite mdia e infeces da pele causadas pelos organismos referidos. A Penicilina j no a primeira escolha em infeces por Staphylococcus devido a resistncia disseminada nesse gnero.

18.4. EFEITOS INDESEJADOS

A penicilina no tem efeitos secundrios significativos, mas pode raramente causar reaes alrgicas e at choque anafiltico nos indivduos susceptveis. Sintomas iniciais nesses casos podem incluir eritemas cutneos disseminados, febre e edema da laringe, com risco de asfixia. A sua introduo por injeo no organismo tambm conhecida por ser dolorosa. Alm disso uso prolongado ou em altas doses pode causar depleco da flora normal no intestino e suprainfeco com espcie patognica.

18.5. FRMACOS DERIVADOS

Existem muitos antibiticos derivados por mtodos qumicos industriais da penicilina, constituindo as penicilinas semi-sintticas: Amoxicilina, Ampicilina e Pivampicilina tm maior espectro de aco, e so eficazes contra mais tipos de organismos. Flucloxacilina mais resistente beta-lactamase (uma penicilinase). Carbenacilina, Aziocilina, Ticarcilina so eficazes contra espcies de Pseudomonas, especialmente a P.aeruginosa, que so importantes patognios do meio hospitalar.

FLUXOGRAMA 3. PROCESSO DE FABRICAO DA PENICILINA

19. METAMIZOL (DIPIRONA)

Metamizol sdico ou dipirona sdica um medicamento antiinflamatrio no-estereoidal (AINE) que utilizada principalmente como analgsico e antitrmico. Sua utilizao, no entanto, se encontra restrita a alguns paises, sendo extremamente popular no Brasil onde efetivamente um dos analgsicos mais populares, ao lado do cido acetil saliclico. Quimicamente o [(2,3-diidro-1,5dimetil-3-oxo-2-fenil-1H-pirazol-4-il)metilamino] metanossulfonato sdico (ou 1-fenil-2,3-dimetil-5pirazolona-4-metilaminometano sulfonato de sdio). Tambm dito simplesmente metamizol ou dipirona ou ainda metilmelubrina, sem aluso ao ction ligante, que, embora mais comumente seja o sdio, pode, tambm, ser o magnsio, originando a dipirona magnsica. Comercialmente, conhecese pelos nomes Dipidor, Novalgina, Neosaldina, Lisador, Nolotil entre outros, at tambm pelo prprio nome Dipirona.

FIGURA 10. FRMULA ESTRUTURAL DA METAMIZOL (DIPIRONA) 19.1. RISCOS DE AGRANULOCITOSE

O metamizol foi sintetizado pela primeira vez na Alemanha em 1920 pela companhia Hoechst AG, e em 1922 foi iniciada sua produo em massa. A droga permaneceu disponvel mundialmente at a dcada de 70 quando foi descoberto que havia risco de causar agranulocitose uma doena muito perigosa e potencialmente fatal. Estudos recentes indicam que a taxa de incidncia de agranulocitose causada pelo metamizol est entre 0,2 e 2 casos por milho de pessoas com dias de uso Dr Anthony Wong in WHO Pharmaceuticals Newsletter No. 1, 2002, p.15, contando com aproximadamente 7% dos casos fatais (sendo que todos os pacientes tiveram acesso a cuidados mdicos urgentes). Em outras palavras, podemos esperar entre 50 e 500 mortes anualmente em um pas de 300 milhes de habitantes devido ao metamizol, levando em considerao que todo cidado faa uso da droga ao menos uma vez ao ms.

O metamizol foi banido da Sucia em 1974 e dos Estados Unidos em 1977; mais de trinta pases incluindo Japo, Austrlia e a maioria dos pases integrantes da Unio Europia tomaram a mesma deciso. Nesses pases a droga ainda utilizada como medicamento veterinrio. Algumas companhias farmacuticas, particularmente Hoechst e Merck, continuam a desenvolver drogas que contenham o metamizol e as comercializam em alguns pases. No resto do mundo (especialmente na Espanha, Mxico, Brasil, ndia, Rssia, Macednia, Bulgria, Romnia, Israel e pases do terceiro mundo), o metamizol ainda se encontra largamente disponvel e continua sendo considerado um dos mais populares analgsicos. O metamizol recebeu um breve momento de ateno na mdia americana em 2001[1] quando um imigrante latino fora internado em um clnica em Salt Lake City com sintomas clnicos de agranulocitose. Foi descoberto que a droga continuava muito popular entre os imigrantes mexicanos e livremente disponvel em lojas de imigrantes latinos.

19.2. INDICAO
Indicado como analgsico e antipirtico.

19.3. MECANISMO DE AO
Aps administrao, o metamizol completamente hidrolisado em sua poro ativa, 4-Nmetilaminoantipirina (MAA). Principalmente o MAA, mas tambm o 4-aminoantipirina (AA), contribuem para o efeito clnico. inibidor seletivo de prostaglandina F2-alfa.[2]

19.4. REAES ADVERSAS

Reaes anafilticas com os seguintes sintomas na pele ou mucosas: Ardor; Inchao. Prurido; Rubor; Urticria; Alm de dispnia e, menos freqentemente, sintomas gastrintestinais. Entre outras reaes adversas encontram-se: Angioedema grave;

Arritmia cardaca;

Broncoespasmo grave; Choque circulatrio; Exantema; Hipotenso arterial e Urticria generalizada. E em casos isolados e/ou raramente:

Agranulocitose ou trombocitopenia; Leucopenia; Sndrome de Lyell; e Sndrome de Stevens-Johnson.

19.5. OUTRAS INFORMAES

Absoro e administrao: via oral e parenteral. Metabolismo: Heptico Excreo: Renal Meia vida plasmtica (4 em 4 horas) Dose Mxima Diria: 4 g

NOME IUPAC (SISTEMTICA)

[(2,3-diidro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil1H-pirazol-4-il)metilamino] metanosulfonato sdico

IDENTIFICADORES
CAS ATC PubChem Frmula molecular Massa molar 68-89-3 N02BB02 80254 C13H16N3O4SNa 311,358 g/mol ? ? ? ? oral

INFORMAO QUMICA FARMACOCINTICA

Biodisponibilidade Metabolismo Meia-vida Excreo Administrao

CONSIDERAES TERAPUTICAS TABELA 5. METAMIZOL (DIPIRONA) (IDENTIFICADORS / INFORMAO QUMICA / FARMACOCINTICA / CONSIDERAES TERAPUTICAS) 24. FORMAS FARMACUTICAS
As formas farmacuticas so as formas fsicas de apresentao do medicamento, e podem ser classificadas como slidas, lquidas, semi-slidas e gasosas. Essas formas podem ser administradas por via oral, parenteral, rectal, vaginal, oftlmica, area, auricular e percutnea. As formas slidas podem ser divididas em ps, granulados, comprimidos, drageas, cpsulas, supositrios e vulos. As formas lquidas so divididas em solues, xaropes, elixires, suspenses, emulses, injetveis, tinturas e extratos. As formas gasosas so os aerossis. J as formas semislidas dividem-se em, loes, ungentos, linimentos, ceratos, pastas, cremes e pomadas. P Comprimido Drgea Pastilha Cpsula Supositrio vulo Pasta Creme

 Elixir Xarope

39. REFERNCIAS 1. 2. 3.
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