Factores de riesgo y mediadores de la disfuncin vascular asociado a la hipertensin en el embarazo

Stephanie J. Sheppard y Raouf A. Khalil Divisin de Ciruga Vascular y Endovascular, Hospital Brigham and Women y de la Harvard Medical School, Boston, Massachusetts 02115 ABSTRACTO El embarazo normal est asociado con importantes cambios hemodinmicos y vasodilatacin en la circulacin uterina y sistmica con el fin de satisfacer las demandas metablicas de la madre y el feto en desarrollo. La hipertensin en el embarazo (hipertensin-Preg) y preeclampsia (PE) son complicaciones mayores y las condiciones que amenazan la vida de la madre y el feto. PE es precipitado por diversos factores genticos, dietticos y ambientales. A pesar de los eventos iniciales de la EP no son claras, la invasin inadecuada de citotrofoblasto en la arteria uterina se cree que reduce la presin de perfusin tero-placentaria y dar lugar a la placenta por isquemia / hipoxia. La hipoxia placentaria induce la liberacin de factores biolgicamente activos tales como los inhibidores del factor de crecimiento, protenas anti-angiognicos, citocinas inflamatorias, especies reactivas de oxgeno, factores inducibles por hipoxia, y anticuerpos a los receptores de angiotensina II vascular. Estos factores bioactivos afectan a la produccin / actividad de los diversos mediadores vasculares en el endotelio del msculo, liso y matriz extracelular, lo que lleva a una vasoconstriccin grave y la HTA. Como un trastorno de las clulas endoteliales, el PE se asocia con disminucin de mediadores vasodilatadores como el xido ntrico, prostaciclina y el factor de hiperpolarizacin y el aumento de mediadores vasoconstrictores como la endotelina, angiotensina II y el tromboxano A 2 . PE tambin implica mejorar los mecanismos de contraccin del msculo liso vascular incluyendo intracelular libre Ca 2 + de concentracin ([Ca 2 + ] i ), y [Ca 2 + ] i las vas de sensibilizacin, tales como la protena quinasa C, Rho quinasa y activadas por mitgenos protena quinasa- . Cambios en la composicin de la matriz extracelular y la actividad de la matriz metaloproteasas tambin promueven el remodelado vascular y la vasoconstriccin ms en la circulacin uterina y sistmica. Caracterizacin de los factores de riesgo predisponentes, los factores biolgicamente activos, y los mediadores vasculares asociadas con la PE mantiene la promesa para la deteccin temprana, y debera ayudar a disear herramientas especficas genticos y farmacolgicos para el tratamiento de la disfuncin vascular asociada a la HTA-Preg. Palabras clave: citocinas, el endotelio, factores de crecimiento, la placenta, la preeclampsia, el msculo liso vascular INTRODUCCIN El embarazo normal (Norm-Preg) se asocia con aumento del ritmo cardaco, el volumen plasmtico y el gasto cardaco, as como disminucin de la resistencia vascular y la disminucin de finales de la gestacin de la presin arterial (PA). Estos cambios hemodinmicos beneficiosos mantener el

suministro suficiente de sangre y nutrientes al feto en crecimiento, y son en su mayor parte debido al aumento en la cantidad / actividad del derivado del endotelio vasodilatadores como el xido ntrico. En el 5-10% de los embarazos, las mujeres desarrollan una de las cuatro formas de la hipertensin en el embarazo (HTN-Preg): hipertensin crnica que precede el embarazo, la preeclampsia (PE), hipertensin crnica con superposicin de PE, y la HTA gestacional nonproteinuric. En el Estudio de Control Prenatal de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), el 9,1% de las mujeres embarazadas ya sea PE o hipertensin gestacional.PE se caracteriza por hipertensin (presin arterial 140/90 mmHg) y proteinuria (300 mg de protena en la muestra de orina). Sin tratamiento, la educacin fsica puede conducir a la eclampsia, una complicacin potencialmente mortal neurovascular materna con hipertensin severa y convulsiones. Aunque PE representa una causa importante de morbilidad materna y fetal / mortalidad, los mecanismos subyacentes no han sido claramente identificados. El anlisis del plasma, fluidos corporales, y despus del parto la placenta de las mujeres PE ha ayudado en la determinacin de algunos de los factores bioqumicos involucrados. Adems, los estudios en modelos animales de hipertensin-Preg han demostrado cambios importantes en los mecanismos de control renal de la presin arterial y destac el papel de la lesin glomerular y la alteracin de la funcin renal como causas principales de la proteinuria y la hipertensin. Alteraciones en los mecanismos de control neurohumoral y vascular de la presin arterial, as como cambios en el metabolismo lipdico y la coagulacin de la sangre tambin se han observado en el PE y en modelos animales de hipertensin-Preg. Varios factores de riesgo genticos, dietticos y ambientales se cree que causan placentacin pobres, isquemia placentaria / hipoxia, y el aumento de la liberacin de factores biolgicamente activos que eventualmente causa la disfuncin vascular generalizada y Preg HTN-( Fig. 1. ). Esta revisin discute los factores genticos, de riesgo mdicos y ambientales, y describe los diversos factores circulantes y mediadores vasculares subyacentes a la patologa de la PE. El estudio tambin proporciona informacin sobre los posibles enfoques para el diagnstico y tratamiento de la disfuncin vascular asociada a la PE. Fig. 1

Los mecanismos celulares de la HTA-Preg. Placentacin superficial y RUPP durante el disparo final del embarazo la liberacin de factores biolgicamente activos, que afectan a los vasos sanguneos sistmicos y llevar a una vasoconstriccin generalizada, aumento de la resistencia vascular y (ms ...)

Factores genticos de riesgo de PE

Los genes maternos La descendencia femenina de un embarazo complicado por el PE puede tener un mayor riesgo de desarrollar PE en sus propios embarazos, lo que sugiere la herencia potencial de genes que aumentan la susceptibilidad a la madre de PE .Todo el genoma de las exploraciones y los estudios de ligamiento han identificado loci en los cromosomas 1, 2p13, 2q, 3p, 4q, 9, 10q, 11q23-24, 12q, 15q, 22q y 18, lo que sugiere que la EP es un trastorno multignica ( Tabla 1 ). Los genes que codifican cido silico vinculantes Ig-como la lectina 6 (Siglec-6), un potencial receptor de la leptina, as como pappalysin-2 (PAPP-A2), una proteasa que escinde a la insulina como factor de crecimiento (IGF) las protenas de unin, ms de -expresado en PE. Por otro lado, la comparacin del contenido gentico del tejido de la placenta de pacientes con PE y emparejar los embarazos de control encontr que un gran nmero de los 36 principales genes implicados en el PE presentan baja regulacin ya en el primer trimestre. Adems, 12 de los 36 genes estn involucrados en PE materno-fetal desregulacin inmune y / o decidualization alterado, lo que sugiere la placentacin en peligro y la invasin del trofoblasto con discapacidad durante el primer trimestre . Algunos de los genes que codifican componentes del sistema renina-angiotensina (SRA), como el angiotensingeno (AGT) y la angiotensina tipo 1 receptor (AT 1 R), as como la xido ntrico sintasa endotelial (NOS) del gen han demostrado que las variaciones en HTN-Preg. Por ejemplo, la presencia del alelo T en el polimorfismo M235T del gen AGT puede servir como un enlace con presin arterial alta durante el embarazo . Adems, el polimorfismo G894T en el gen NOS3 se ha relacionado con los sntomas del sndrome metablico, un precursor posible PE . Curiosamente, la presencia del alelo T en el polimorfismo T677C en el 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) (NADPH) de genes, que se encarga de la conversin de homocistena a metionina, es ms frecuente en sujetos PE en comparacin con los controles. Las mutaciones en el gen MTHFR tambin puede conducir a homocisteinuria, que se observa en el PE y el retraso del crecimiento intrauterino (RCIU) de los embarazos . Otros genes candidatos para la educacin fsica han sido examinados en la gentica de pre-eclampsia Consortium (GOPEC) estudio . Tabla 1

Representante de los genes maternos asociados con el PE

Los genes paternos Adems de los genes maternos, la evidencia sugiere un componente paternal en la herencia gentica de la EP. Por ejemplo, la EP es comn en forma de hidatidosis-mole-embarazos en los que todos los cromosomas del feto provienen del padre . Adems, los hombres nacidos de embarazos PE es ms probable que el padre de un embarazo PE. PE es tambin comn en embarazos donde naci el padre, y no la madre, de una PE-Preg . Los genes del feto Otro factor en el desarrollo de la HTA-preg son los genes del feto. PE es ms comn en mujeres homocigotas para el asesino inhibidor Ig-like receptor (KIR) haplotipos (AA) que en mujeres homocigotos para el halpotypes estimulador KIR (BB), y el efecto es mayor si el feto es homocigtico para el antgeno leucocitario humano clase II (HLA-C2) haplotipo. Adems, los estudios en ratones han demostrado que la quinasa dependiente de ciclina inhibidor CDKN1C (P57 Kip2 ) es un importante regulador del crecimiento embrionario, y las mutaciones de este gen estn asociadas con la arquitectura de la placenta y los cambios histolgicos que indican la reduccin del flujo sanguneo tero-placentario encontrados en HTN-Preg. Adems, los ratones embarazadas expresar de tipo salvaje niveles de P57 Kip2 desarrollar una condicin PE-P57, como en el ejercicio de Kip2 deficiencia de cachorros , el apoyo a un papel de los genes del feto en el desarrollo de la HTA-Preg. Origen tnico El origen tnico tambin puede ser un factor en el desarrollo de PE. Un estudio de mujeres embarazadas en Nueva York encontr que las tasas de incidencia de PE son ms altas en las mujeres afroamericanas, y el ms bajo en las mujeres de Asia . Adems, las mujeres afroamericanas e hispanas tuvieron tasas ms altas de educacin fsica en comparacin con las mujeres caucsicas y asiticas. Un estudio ms reciente estudio de Nueva York indic que las tasas de PE por cada 100 hospitalizaciones para la entrega eran de raza blanca 2.0, 3.0 hispanos, afroamericanos 3,3, 2,3 y otros, lo que sugiere diferencias raciales en la incidencia de EP . Las diferencias tnicas en la prevalencia de la EP puede estar relacionado con el estatus socioeconmico, las tradiciones alimentarias y las comorbilidades mdicas. El nivel socioeconmico La incidencia de PE es mayor entre las mujeres de nivel socioeconmico y el nivel lamentable de la educacin. La generacin de 2008 Estudio R 3547 observ a las mujeres de los Pases Bajos, que experimentan su primer embarazo y analizar la forma en que los factores socioeconmicos influyeron en el resultado de sus embarazos. En general, los embarazos en mujeres con antecedentes de educacin ms bajos mostraron un mayor riesgo de PE en comparacin con los embarazos en mujeres con educacin superior. Ciclo de la educacin se asocia con embarazos mltiples, antecedentes familiares de PE, las dificultades financieras, la psicopatologa y fsicamente exigentes condiciones de trabajo . Estas condiciones socioeconmicas tambin

pueden influir en la calidad de nutricin disponible para las mujeres, otro factor de riesgo importante para el PE.

Los factores dietticos de riesgo

Calcio, Magnesio, Potasio Aumento del calcio (Ca 2 + ) el consumo se ha asociado con una menor incidencia de HTA-Preg. Sin embargo, los efectos beneficiosos de Ca 2 + suplementos no son universalmente compatibles, posiblemente debido a las diferencias en edad y situacin socioeconmica entre las mujeres que participan en los estudios . En un estudio que apoya los beneficios de la Ca 2 + de la suplementacin, los sujetos que ingirieron Ca 2 + pastillas de 2 g / da tenan un riesgo un 66,7% ms bajo de educacin fsica y el riesgo de un 44,9% menor de parto prematuro. Sin embargo, en las mujeres que desarrollaron PE no hubo una reduccin significativa en la severidad de la enfermedad en el Ca 2 + suplementacin en comparacin con el grupo placebo . Otros estudios sugieren que el aumento de Ca 2 + ingesta durante el embarazo no impide PE, pero puede minimizar la gravedad de la enfermedad . En la OMS ensayos clnicos controlados aleatorios de Ca 2 + suplementos durante el embarazo, Ca 2 + no disminuy el riesgo de PE, pero no ayudar a reducir la gravedad de la enfermedad . Los estudios realizados en ovejas preadas tambin mostr que la restriccin del Ca 2 + se asocia con la ingesta de una disminucin del flujo sanguneo uterino, aumento de protenas en la orina y presin arterial elevada, todos los sntomas similares a los de PE . Por lo tanto, Ca 2 + ingesta puede tener algunos beneficios en contra de PE y deben ser monitoreados cuidadosamente en las dietas de las mujeres embarazadas. Magnesio (Mg 2 + ) es otro de los minerales dietticos con efectos neurovasculares potenciales durante el embarazo. Mg 2 + es un cofactor de enzimas que regulan la sntesis de protenas y la temperatura y mantener el potencial elctrico en los nervios y la membrana del msculo . Los estudios observacionales sobre la base de los registros mdicos indicaron que el Mg 2 + suplementos durante el embarazo se asoci con una reduccin del riesgo de PE. Adems, el aumento de Mg materna 2 + ingesta relacionada con un riesgo reducido de peso al nacer, retardo de crecimiento intrauterino y superior. Las dietas ricas en potasio y fibra tambin se asocian con un menor riesgo de hipertensin . Vitaminas La vitamina D, un importante regulador de Ca 2 + absorcin y el metabolismo, pueden presentar ventajas dietticas en mujeres embarazadas. La deficiencia de vitamina D en el embarazo temprano es un factor de riesgo independiente para el PE. Los niveles de vitamina D son ms bajos en comparacin con la Norma PE-Preg las mujeres . Adems, la vitamina D-ratones deficientes tienen un aumento en la expresin de renina y angiotensina II en plasma, que son caractersticas comunes de hipertensin. Un desequilibrio entre oxidantes y antioxidantes tambin pueden desempear un papel patognico en PE. La vitamina E es antioxidante, y como con otros antioxidantes, los niveles sricos de vitamina E son ms bajos en el PE de la norma-Preg mujeres. Adems, los estudios han demostrado disminucin de los niveles plasmticos de vitamina C en

mujeres con preeclampsia, y la vitamina C y suplementos de E puede disminuir la incidencia de PE en mujeres con alto riesgo . Algunos estudios han demostrado reducir los niveles sricos de vitamina A en el PE de la norma-Preg las mujeres en el tercer trimestre. Sin embargo, debido a sus efectos teratognicos potenciales, los efectos de los suplementos de vitamina A no se han examinado en ensayos clnicos. El cido flico, un coenzima necesaria para el montaje de los cidos nucleicos, es esencial para el crecimiento de la placenta. En un estudio reciente, las mujeres que recibieron suplementos de cido flico tenan un riesgo 63% menor para la educacin fsica en comparacin con las mujeres sin suplemento . Disminucin de la ingesta de cido flico, B12 y los resultados en los niveles plasmticos elevados de homocistena, una condicin asociada con un alto riesgo de enfermedades cardacas y vasculares, as como el riesgo de desarrollo de la educacin fsica y retardo de crecimiento intrauterino .

Otros Factores de Riesgo Ambiental de la HTA-preg

Conducir La exposicin crnica a bajos niveles ambientales de plomo afecta a las propiedades mecnicas y elctricas del corazn, altera el msculo liso vascular (MLV) y la funcin puede promover el desarrollo de HTA. Los estudios han demostrado una relacin dosis-dependiente entre la exposicin al plomo y la hipertensin Preg-, de tal manera que hay un aumento del 4% en el riesgo de hipertensin por 0,05 mg / m 3 aumento en el nivel promedio de plomo en la temporada . Un poco de plomo es tomada por los huesos, donde se almacena y acumula con la edad. Por lo tanto, las mujeres con historia de exposicin al plomo en el pasado o la exposicin crnica de bajo nivel puede tener un mayor riesgo de hipertensin-preg, incluso despus de un largo periodo de exposicin . De fumar A pesar de los conocidos efectos negativos y teratognico del tabaquismo en el resultado del embarazo, algunos estudios sugieren que las mujeres que estn frecuentemente expuestos al humo del cigarrillo puede haber reducido el riesgo de EP . El mecanismo de este efecto paradjico, no est claro, pero puede involucrar factores de crecimiento angiognicos. Como se describe a continuacin, soluble tipo fms tirosina quinasa-1 (sFlt-1) es un factor anti-angiognico y una protena antagonista que se une el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y factor de crecimiento placentario (PlGF) . En PE hay un aumento desproporcionado de sFlt-1 y la disminucin de VEGF y PlGF. El consumo de cigarrillos podra mejorar PE por la disminucin de sFlt-1 y, posiblemente, aumentar los niveles de PlGF. Sin embargo, mientras que el plasma materno sFlt-1 los niveles son ms bajos en los fumadores que los no fumadores, las diferencias son menos pronunciadas en los casos de PE . Ms pruebas sobre la relacin entre el humo del cigarrillo y el riesgo de PE puede ayudar a proporcionar informacin sobre la patogenia de la enfermedad.

Comorbilidades y riesgo de PE
Obesidad La obesidad es una enfermedad prevalente en los Estados Unidos. A partir de 2005, la OMS estima que al menos 400 millones de adultos son considerados obesos y este nmero se espera que aumente por lo menos dos veces en la prxima dcada. La obesidad est relacionada con complicaciones del embarazo, incluyendo PE. Los cambios en el metabolismo de los lpidos pueden desempear un papel en la caracterstica de dao de las clulas endoteliales (CE) del PE. PE mujeres tienen niveles elevados de triglicridos en plasma, el aumento de los niveles sricos de cidos grasos libres, y una mayor concentracin de la placenta de colesterol, fosfolpidos y perxidos lpidos . Aumento en el consumo de sacarosa y cidos grasos poliinsaturados se asocia con alto riesgo de PE . Grasas poliinsaturadas se oxida fcilmente y por lo tanto mejora el medio ambiente oxidativo que existe en el PE. Adipocinas, secreta hormonas especficas en el tejido adiposo, juega un papel importante en la obesidad relacionada con la inflamacin y puede servir como biomarcadores de PE . La adiponectina es una adipocina con propiedades anti-inflamatorias y anti-artherogenic que aumenta la sensibilidad a la insulina. Algunos estudios han demostrado que los niveles de adiponectina disminuyen con el ndice de masa corporal (IMC) y vinculado esta deficiencia a la caracterstica de resistencia a la insulina de PE . Otros estudios no mostraron diferencias en los niveles de adiponectina en las mujeres de diferentes ndice de masa corporal , pero un mayor nivel de peso normal PE de la norma-preg las mujeres . Slo en preeclampsia severa tenan las mujeres con sobrepeso muestran una disminucin en los niveles de adiponectina en comparacin con las mujeres de peso normal . Estos datos contradictorios sugieren que puede haber un aumento inicial de la liberacin de adiponectina en las mujeres PE como un intento de reducir la acumulacin de exceso de grasa en los tejidos. Estos niveles elevados de adiponectina podran suprimir la expresin de molculas de adhesin vascular en la EC y la produccin de citocinas de los macrfagos con el fin de reducir al mnimo la inflamacin asociada con la EP. Sin embargo, cuando las mujeres son obesos PE, esta inflamacin minimiza el mecanismo puede empezar a fallar y la disminucin de las concentraciones de adiponectina. Aumento de los niveles de otra adipocina, la leptina y la resistencia a la insulina en mujeres obesas tambin pueden contribuir a la disminucin de los niveles de adiponectina y estimular la aparicin de la preeclampsia severa . Las diferencias tnicas en la obesidad pueden influir en la incidencia de EP. De acuerdo con el Instituto de Medicina de directrices para el aumento de peso durante el embarazo, las mujeres afroamericanas son ms propensas a tener sobrepeso antes del embarazo y para superar la ganancia de peso recomendado durante el embarazo. Mujeres de raza blanca tienen ms probabilidades de ganar el peso necesario durante el embarazo, mientras que las mujeres asiticas tienen ms probabilidades de ganar menos que el peso requerido . Por lo tanto, las etnias ms

propensas a ganar peso durante el embarazo se correlacionan con mayor riesgo de desarrollar PE, el apoyo a la idea de que el aumento de peso durante el embarazo aumenta el riesgo de PE.

Diabetes La diabetes est asociada con la disfuncin CE y puede aumentar el riesgo de EP. Adems, el sndrome metablico se caracteriza por la intolerancia a la glucosa, dislipidemia, resistencia a la insulina, la diabetes, la obesidad y la hipertensin. Los pacientes con sndrome metablico tienen disfuncin endotelial, y sus vasos sanguneos podran ser ms sensibles a los factores circulantes liberados durante HTN-Preg. El aumento del consumo de azcar en mujeres embarazadas puede llevar a la hiperglucemia, que a su vez podra inhibir la vasodilatacin dependiente del endotelio. En un estudio reciente, el PE fue uno de los principales resultados que las mujeres embarazadas recibieron suplementos de glucosa, como parte de las pruebas de tolerancia a la glucosa . Adems, durante la Norma-preg, las mujeres experimentan resistencia a la insulina breve debido a la glucemia aument despus de los sntomas de una comida y exhibicin de elevada respuesta inflamatoria, como los niveles plasmticos de inhibidor del activador del plasmingeno-1, TNF y protena C reactiva. En la diabetes gestacional y el PE estos factores aumentan en mayor medida. La diabetes gestacional tambin se asocia con un mayor ndice de masa corporal y el aumento del riesgo de PE . Historia de la Medicina PE y Preg HTN-tambin se asocian con enfermedad renal o cardaca, la educacin fsica en un embarazo previo, infeccin del tracto urinario, la edad materna extrema (<16 o> 40 aos de edad), y el embarazo de gemelos. Los factores de riesgo de hipertensin-Preg tambin incluyen una macrosoma neonatal previa, antecedentes de ciruga del tracto reproductivo, y la hemorragia antes del parto. Primiparidad y un historial de enfermedades respiratorias crnicas tambin pueden aumentar el riesgo de EP .

Placentacin anormal como evento inicial de la HTA-preg

Durante las primeras etapas de la norma-preg, el citotrofoblasto invada las arterias espirales uterinas, la sustitucin progresiva de los AE, tejido elstico medial, VSM, y el tejido neural. Las arterias espirales uterinas transformar progresivamente a partir de pequeas arteriolas musculares a los vasos de baja resistencia a la capacitancia grande, y al final del segundo trimestre, se convierten en tubos dilatados revestidos por citotrofoblasto, que garantizar el suministro suficiente de sangre y nutricin para el crecimiento del feto. En educacin fsica, la expresin anormal de las molculas de adhesin celular y la apoptosis de las integrinas citotrofoblastos llevar a la invasin profunda de las arterias espirales uterinas slo a las capas superficiales de la decidua . La remodelacin vascular inadecuado de las arterias espirales uterinas no cumple con el flujo de la sangre fetal y las demandas nutricionales, lo que resulta en la restriccin del crecimiento intrauterino . Isquemia placentaria tambin puede inducir la liberacin

de factores bioactivos circulacin que causan los cambios perjudiciales en la circulacin materna y la funcin de la CE observ en PE. Los modelos animales de hipertensin-Preg han sido tiles en la comprensin del papel de la isquemia placentaria, como un suceso iniciador de la presin arterial elevada en el PE. A pesar de la induccin de isquemia tero-placentaria durante el embarazo ha mostrado efectos variables en las diferentes especies, se considera un modelo animal importante de la HTA-Preg. Reduccin de la presin de perfusin tero-placentaria (RUPP) en ovejas gestantes tarde, perros, conejos y ratas resultados en un estado de hipertensin que se asemeja a PE ( Tabla 2 ).

Tabla 2 Modelos animales para la representante de la Hipertensin en el Embarazo

Los modelos de otros animales de la HTA-Preg incluyen el modelo de rata embarazada DOCA / solucin salina demostrar cambios significativos en el sistema renina-angiotensina y el NO vascular va [ 55 ], el ratn BPH / 5 lo que demuestra espontneo tardo-gestacional proteinuria y glomeruloesclerosis progresiva [ 56 ], y la transferencia de activar las clulas Th1 en la norma-Preg ratones conduce a la glomerulonefritis y la proteinuria .

Los factores biolgicamente activos que participan en HTN-preg

La hipoxia placentaria se cree que induce la liberacin de varios factores bioactivos. Plasmticas y los niveles de tejido vascular de estos factores bioactivos durante el embarazo puede causar disfuncin CE y VSM, vasoconstriccin grave y la educacin fsica en los seres humanos ( Tabla 3 ) y HTN-Preg en ratas ( Tabla 4 ). Trofoblasto placentario puede ser una fuente potencial de los factores que liberan a la circulacin materna durante el PE. El sincitiotrofoblasto conectar la placenta a la circulacin de la madre se compone de un sincitio multi-nucleadas con un cepillo microvellosidades extensa. En la norma-preg, las membranas sinciciotrofoblasto microvellosidades (STBMs) parecen normales y se rompen un poco debido a la necrosis. A pesar de la liberacin de estos STBMs de libre flotacin en la circulacin materna puede alterar la estructura de la EC, que no causan grandes daos durante la Norma-Preg. Sin embargo, durante la PE STBMs son mucho ms delgadas y tener un inusual club-como la forma, que los hace susceptibles a la rotura ms frecuente con resultados ms debilitantes . Un complejo purificado a partir de STBMs se ha demostrado que inhibe la proliferacin de cultivos de EC humana . Adems, los estudios en la vena umbilical humana ECs co-cultivadas con clulas aisladas de la placenta STBM normal y PE han sugerido que las clulas endoteliales-clulas uniones son objetivos sensibles de los factores STBM derivados, lo que lleva a un aumento de la permeabilidad de la CE . Otros estudios no apoyan la teora de la deportacin STBM y han demostrado que la perfusin intraluminal de las arterias del miometrio aislado del embarazo Norma-las mujeres con concentraciones STBM hasta 100 veces

superiores a los reportados en el PE no afecta a la bradicinina inducida por la dilatacin o causar daos importantes en el endotelio . Tabla 3 Los niveles plasmticos y efectos de los factores bioactivos y mediadores vasculares durante el embarazo normal (NormaPreg) y preeclampsia (PE) en seres humanos.

Tabla 4 Plasma, los niveles vasculares y efectos de los factores bioactivos y mediadores vasculares en la norma-Preg y HTNPreg en las ratas.

Algunos de los factores bioactivos sugiere que se publicar durante el PE son los factores proangiognicos plasma VEGF, PlGF, y factor de crecimiento transformante (TGF), y antiangiognicos factores como sFlt1 y endoglina soluble (Seng). Otros posibles factores de PE incluyen citoquinas, estrs oxidativo, factores inducible por hipoxia (HIF), metaloproteasas de matriz (MMP), las hormonas sexuales y los anticuerpos AT1R vascular ( Fig. 2. ). Fig. 2 Interacciones entre los factores biolgicamente activos y mediadores vasculares durante HTN-Preg. La isquemia de la placenta provoca la liberacin de factores circulantes en la sangre, seguido por una disminucin de la vasodilatacin en el endotelio, el aumento de la vasoconstriccin (ms ...) Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) El VEGF es una glicoprotena que acta como un mitgeno y mediador del crecimiento de la CE y la neovascularizacin de los tejidos. La expresin de VEGF es inducida por la hipoxia en diversos tipos celulares, incluyendo clulas EC y el VSM. Los estudios sugieren que los niveles sricos de VEGF inmunoreactividad se suprime durante la Norma-Preg . En PE, elevado los niveles sricos de VEGF puede estar involucrado en la activacin de la CE / disfuncin . Materna VEGF plasmtico aumenta antes de la aparicin clnica de la EP y es ms elevada durante la fase de la vasoconstriccin de la enfermedad. Es posible que la circulacin hiperdinmica en la fase latente de la EP puede provocar estrs vascular de corte, que a su vez aumenta VEGF circulante. Debido a que el VEGF acta normalmente como un vasodilatador, su aumento puede representar una respuesta sin xito de rescate vascular durante el PE . VEGF puede causar vasodilatacin mediante la estimulacin del

monofosfato de guanosina NO-cclico (GMPc) relajacin vascular. Aumenta VEGF [Ca 2 + ] i , que promueve la unin a calmodulina eNOS, aumenta la actividad de eNOS y estimula la produccin de NO . Es importante sealar que a pesar del aumento de los niveles sricos de VEGF total, los niveles de flujo libre de VEGF puede disminuir en los casos de PE en comparacin con la normaPreg . En los ratones que no estn embarazadas, la infusin de anticuerpos contra el VEGF para causar una reduccin del 50% de VEGF conduce a endoteliosis glomerular y proteinuria similar a lo que se ve en el PE . Adems, los pacientes tratados con antagonistas del VEGF para el tratamiento del cncer desarrollan la activacin de hipertensin, proteinuria y clulas endoteliales . As, la disminucin de la VEGF libre circulacin, en lugar de la VEGF total aument, pueden estar involucrados en la pathogensis del PE. Factor de crecimiento placentario (PlGF) PlGF es otro de los factores pro-angiognicos de la familia VEGF que se asocia con el crecimiento de la CE. Aunque el papel fisiolgico de PlGF no se comprende completamente, puede causar una vasodilatacin en la vasculatura perifrica y, por tanto, modula el flujo sanguneo regional y la resistencia vascular . Durante la norma-preg, las concentraciones circulantes PlGF ms de 40 veces mayor que el VEGF, pero PlGF tiene slo 1 / 10 de la afinidad por el receptor Flt-1 en comparacin con el VEGF. En educacin fsica, los niveles circulantes de PlGF disminuir, mientras que los niveles de la protena antagonista sFlt-1, el aumento . Debido a que el coeficiente de concentracin sFlt-/PlGF es mucho mayor en PE de la norma-Preg las mujeres ya en el segundo trimestre , que puede ser utilizado como un indicador temprano de la aparicin de la PE. Soluble fms-quinasa tirosina-1 (sFlt-1) sFlt-1 es una protena antagonista de VEGF y PlGF que une a VEGF y PlGF e impide su interaccin con sus receptores endgenos ( Fig. 2. ). En comparacin con la norma-Preg las mujeres, los niveles circulantes de sFlt-1 se incrementan en las mujeres PE placentaria secundaria a isquemia / hipoxia . El aumento de sFlt-1 se combina con una disminucin de VEGF y PlGF promover la proteinuria, hipertensin, y endoteliosis glomerular, las caractersticas de PE . La administracin de sFlt-1 a ratas preadas induce albuminurea, hipertensin y renal cambios patolgicos en la forma de endoteliosis glomerular . Adems, la eliminacin de sFlt-1 a partir del sobrenadante de cultivo de tejidos PE restaura la funcin y la angiognesis CE a los niveles normales . Curiosamente, Redman y compaeros de trabajo sugerido una asociacin entre la trisoma 13 y PE y predijo que la participacin de factores fetales y las protenas codificadas por los genes localizados en el cromosoma 13, el mismo cromosoma donde se encuentra el sFlt-1 genes . Endoglina Endoglina es un receptor transmembrana para el factor de crecimiento transformante -(TGF-), que se expresa en la EC. Derivados de la placenta endoglina soluble (SENG) es una protena antiangiognico con un rol potencial en la EP [ 94 ]. sEng inhibe la TGF-1 sealizacin en EC y los bloques de TGF-1 mediada por la activacin de la eNOS y la vasodilatacin, lo que sugiere que el TGF- desregulacin de la sealizacin est implicado en la patognesis de la EP ( Fig. 2. ). Seng es

elevada en el suero de mujeres PE 2 a 3 meses antes de la aparicin de signos clnicos, se correlaciona con la severidad de la PE, y cae despus del parto. Por lo tanto, un aumento en el nivel srico de Seng, junto con un aumento de sFlt-1: Relacin de PlGF podra ser predictivo de PE . Esto es apoyado por informes de que en las ratas preadas, Seng aumenta la permeabilidad vascular, induce hipertensin y potencia los efectos vasculares de sFlt-1 para inducir una preeclampsia severa, como estado, con el desarrollo de RCIU y los sntomas del sndrome de HELLP incluyendo hemlisis , enzimas hepticas elevadas y bajo recuento de plaquetas . Sin embargo, el uso de sFlt-1 y sEng como mediadores o predictores de PE deben ser vistos con extremo cuidado ya que los niveles de sFlt-1 y sEng no puede ser alterado en algunas mujeres o animales de experimentacin con PE / HTN-Preg en comparacin con normas Preg. Citocinas Citocinas como el factor de necrosis tumoral -(TNF-), interleucina (IL) -6, e IL-8, estn involucrados en la proliferacin celular y la hipoxia mediada por la activacin de clulas. La hipoxia induce un notable incremento de la IL-6 e IL-8 en la sntesis de las clulas VSM .RUPP durante el embarazo y la subsiguiente isquemia placentaria se cree que aumenta la liberacin de TNF- e IL-6 en la circulacin materna, lo que lleva a la CE disfuncin generalizada de los cambios vasculares y la HTA . Los niveles plasmticos de TNF- e IL-6 estn elevados en mujeres con preeclampsia [ 97 ]. Por el contrario, la IL-10, que pueden estar implicados en el mantenimiento del embarazo mediante la induccin de la maduracin del cuerpo lteo y la produccin de progesterona, disminuye en las mujeres PE . Las citocinas pueden afectar a diversos mediadores vasculares (Fig. 2. ). TNF- induce alteraciones estructurales y funcionales en EC, aumenta la formacin de endotelina-1 (ET-1), reduce la vasodilatacin inducida por la acetilcolina y desestabiliza los ARNm de la NOSe . Adems, el TNF-, tanto e IL-6 induce la expresin de VEGF en EC . La infusin de citocinas se ha utilizado para desarrollar modelos animales de hipertensin-preg ( Tabla 2 ). La infusin crnica de TNF- o IL-6 a finales de los resultados de las ratas preadas en una marcada elevacin de la resistencia vascular renal y presin arterial. Adems, la contraccin vascular es mayor y relajacin dependiente del endotelio vascular se reduce el TNF- en e IL-6 infundido ratas embarazadas en comparacin con la norma-Preg ratas, posiblemente debido a la inhibicin de la endotelial NO-GMPc va .

Especies reactivas de oxgeno (ROS)

Mientras que algunos ROS puede ser normal y necesario en la norma-preg, el exceso de ROS se ha implicado en PE / HTN-Preg. El estrs oxidativo excesivo podra proporcionar el enlace entre localizada RUPP y la CE generalizada disfuncin en el PE . La hipoxia aumenta la produccin de anin superxido (O 2 - ) y perxido de hidrgeno en las clulas EC y VSM . Durante PE, los radicales libres y los perxidos lpidos aumentan la placenta. Adems, una deficiencia en los niveles plasmticos de ascorbato antioxidante es tpico de PE . Se ha demostrado que la vasodilatacin arteria braquial mediada por flujo y el endotelio dependiente se reduce en las mujeres que desarrollaron anteriormente el PE en comparacin con los controles. La administracin de cido ascrbico aumenta la vasodilatacin mediada por flujo en las mujeres que

desarrollaron anteriormente el PE, pero no en los controles, lo que sugiere que la disfuncin de la CE en mujeres con antecedentes de PE es posiblemente debido al aumento del estrs oxidativo y ROS . Sin embargo, si los antioxidantes son beneficiosos en la prevencin de la alteracin de la funcin asociada a EC PE debe ser examinado . Los neutrfilos son otra fuente de ROS y el dao de la CE en PE. Neutrfilos estimulados de las mujeres con PE producir ms O 2 - en comparacin con los neutrfilos de la norma-Preg mujeres. Los neutrfilos tambin producen NO, lo que puede proteger las clulas de O 2 - el dao inducido por la norma-Preg. Sin embargo, en el PE, O 2 - la produccin pueden llegar a dominar el recuento de neutrfilos y la Unin Europea la produccin de NO, lo que resulta en lesiones CE . Adems, los niveles plasmticos de los marcadores de la peroxidacin de lpidos es mayor en mujeres con PE, que apoya la hiptesis de que los pobres resultados de perfusin teroplacentaria en el aumento de la sntesis de la placenta sin estrs oxidativo y radicales de la madre. Las investigaciones recientes sugieren una asociacin entre ROS y la severa retculo endoplasmtico (ER) destacan la remodelacin iniciada por deficiencia de las arterias uterinas durante el PE. Cuando hay una deficiencia en la formacin de las arterias espirales maternas suministro de la placenta, las arterias se contraen espontneamente. Si las arterias se contraen lo suficiente, la isquemia-reperfusin (I / R) lesiones como resultado. I / R lesin conduce a un aumento de ROS, lo que disminuye la cantidad de almacenar Ca 2 + intracelular y ATP y produce protenas mal plegadas. Estas protenas mal plegadas crean estrs ER, que la clula intenta solucionar a travs de la respuesta de la protena desplegada (UPR). En bajo grado de estrs ER, la UPR promueve la fosforilacin del factor de iniciacin eucaritico 2, lo que impide la unin del iniciador al ribosoma y reduce la proliferacin celular. Aunque esto se entiende como una tcnica de supervivencia de las clulas, la exposicin prolongada a la UPR durante el embarazo puede ser perjudicial para la madre y el feto. Si el estrs ER es lo suficientemente grave, el EPU puede requerir a las clulas a la apoptosis. Como resultado, las partculas STBM entrar en la circulacin materna, poner en peligro la funcin vascular CE, y conducir a la educacin fsica y retardo de crecimiento intrauterino . O 2 - y el peroxinitrito puede promover la disfuncin vascular en la PE a travs de una mayor degradacin de HIF-1 y la estimulacin de metaloproteasas de matriz MMP-1, -2 y -9 en VSM . ROS tambin pueden aumentar VSM [Ca 2 + ] i , estimulando la afluencia de extracelular Ca 2 + , la inhibicin de Ca 2 + -ATPasa trifosfato, o la promocin de inositol (IP 3 ) inducida por Ca 2 + liberacin de los depsitos intracelulares. ROS tambin activan Ca 2 + -dependiente de la protena quinasa C (PKC) y promover la vasoconstriccin mediante la activacin de los mecanismos de sealizacin Rho-A/Rho-kinase . Factores de hipoxia inducible (HIF) Hipoxia promueve la induccin de HIF-1 y HIF-1, que se degrada rpidamente despus de reoxigenacin. Una vez que se produce, HIF-1 se une a la regin potenciador de genes que codifican enzimas glicolticas y VEGF . Debido a la hipoxia placentaria probablemente desempea un papel en el PE, el papel de HIF en la placenta humana ha sido investigado. La expresin de HIF-

1 y HIF-2, pero no HIF-1, es selectiva aument en PE placenta . Los mecanismos moleculares que subyacen a los cambios en la expresin de HIF y los genes afectados durante la PE no estn claras. Sin embargo, un sitio de unin de HIF-1 existe en la regin promotora del gen de la ET-1 y acta, en combinacin con otros factores de transcripcin, para regular la expresin de ET-1 . Upregulation de HIF-1 tambin aumenta la expresin de VEGF . Metaloproteasas de matriz (MMP) MMPs son endopeptidasas dependientes del zinc capaces de degradar las protenas de matriz extracelular y el procesamiento de una serie de molculas bioactivas. MMPs pueden jugar un papel en la disfuncin vascular asociada a la HTA-preg. MMP-2, la principal enzima colagenoltica en la arteria del cordn umbilical (UCA) de la pared, rompe big ET-1 en la ET-1 1-32 , un potente vasodilatador, e inhibe la relaxina y la trombina. Algunos estudios sugieren un aumento en los niveles de MMP-2 en el PE . Otros estudios han demostrado reducir los niveles de MMP-2 en la UCA y la reduccin de la degradacin del colgeno en la pared arterial, y sugiri que la acumulacin de colgeno, junto con la reduccin de la elastina en la UCA, disminuir el flujo de sangre al feto en mujeres con preeclampsia . Aumenta la hipoxia MMP-9 ARNm y la actividad enzimtica de 3 a 4 veces en la EC . La MMP-9 una mayor actividad en HTN-Preg en comparacin con la norma-Preg sugiere que la MMP-9 tambin puede desempear un papel en la fisiopatologa de la PE. MMP pueden tener una relacin bidireccional con el VEGF, como VEGF que regula positivamente la expresin de MMP, y la membrana de tipo-1 MMP promueve la expresin de VEGF. 2-metoxi-estradiol (2-ME) Deficiencia 2-ME, un metabolito natural de la E2, se eleva durante el tercer trimestre de la norma-preg, pero es marcadamente menor en mujeres con preeclampsia severa ( Fig. 2. ). Adems, los ratones deficientes en embarazadas de la catecol-O-metiltransferasa (COMT), demuestran una disminucin de 2-ME y muestran un fenotipo similar al PE. La administracin de 2-ME mejorado todas las caractersticas de PE-como la hipoxia placentaria y reprimidos, la expresin de HIF-1 y sFlt-1 en la elevacin de la COMT ratones deficientes embarazadas . Por lo tanto, la medicin de 2ME en el plasma y la orina puede ser un biomarcador til para el diagnstico de EP. Adems, debido a su capacidad para revertir las anormalidades principales de la EP, 2-ME suplementos pueden servir como una posible medida teraputica .

Los mediadores vasculares en HTN-preg

El tono vascular, se mantiene por un equilibrio entre vasodilatadores y vasoconstrictores mediadores. La liberacin de factores biolgicamente activos en respuesta a la hipoxia placentaria / isquemia puede resultar en la CE y la disfuncin VSM y la influencia de la liberacin de diversos mediadores vasculares ( Fig. 1. ). PE y otras complicaciones del embarazo, como el sndrome de HELLP, puede estar asociada con "endoteliosis generalizada" y la proliferacin anormal de las EC. El PE endoteliosis glomerular asociada en el rin puede resultar en dao renal. En educacin fsica, la EC revestimiento de los capilares glomerulares estn hinchados y hipertrofiado, dejando

menos espacio para los eritrocitos y dar los glomrulos su apariencia sin derramamiento de sangre. Endoteliosis glomerular puede manifestarse como una disminucin tanto en la tasa de filtracin glomerular (TFG) y el flujo plasmtico renal (FPR), lo que resulta en aumento de nitrgeno de urea en sangre y los niveles de creatinina similar a la de los no preganant mujeres. La disminucin en los niveles de VEGF en la EP es en parte responsable de endoteliosis glomerular. VEGF se produce en el glomrulo por podocitos y es esencial para la preservacin de la salud endotelial general, sino que tambin desempea un papel clave en el inicio de las fenestras, los pequeos poros en la EC que permiten la transferencia de molculas de los capilares glomerulares en la orina el espacio. La falta de fenestras contribuye a la reduccin de la TFG durante la PE. En el momento dame, depsitos subendoteliales de fibrina o fibringeno derivados, produce ms lquido filtrado en el espacio extracelular, lo que reduce an ms la filtracin glomerular. La combinacin de la falta de fenestras y la produccin excesiva de sFlt-1 en mujeres con PE inhibe la sealizacin VEGF y, finalmente, conduce a las complicaciones clnicas de endoteliosis y proteinuria. Una vez que el feto se entrega, todos los cambios que acompaan glomerular endoteliosis se invierten en cuestin de semanas, como es la hipertensin y proteinuria . Endoteliosis generalizada en el PE podra tambin afectar los vasos sanguneos sistmicos que conducen a una mayor resistencia vascular y la hipertensin. Ms especficamente, endoteliosis podra afectar a los vasos sanguneos del cerebro que provoca convulsiones o los vasos sanguneos del hgado que causa el sndrome HELLP. La disfuncin de la CE tambin podra implicar cambios en la liberacin de vasodilatadores, como el NO, la prostaciclina (PGI 2 ), y derivado del endotelio factor de hiperpolarizacin (EDHF), o mediadores vasoconstrictoras, como la de ET-1 y angiotensina II en humanos ( Tabla 3 ) y en ratas ( Tabla 4 ).

Disminucin de vasodilatadores derivado del endotelio en el PE

El xido ntrico (NO) NO es un potente vasodilatador y relajante de la VSM. El NO es producido a partir de la transformacin de la L-arginina a L-citrulina por nNOS neuronal, inducible iNOS, y eNOS endoteliales. Baja tensin de oxgeno en vivo resulta en una disminucin en la expresin de ARNm de la NOSe y la produccin de NO . Los cambios vasculares en la norma-preg se han atribuido, en parte, al aumento de la sntesis de NO por las clulas maternas diferentes incluyendo vascular EC . NOS expresin y la actividad se incrementan en la arteria uterina humana en la norma-Preg . Adems, la concentracin plasmtica y la excrecin urinaria de GMPc, un segundo mensajero del NO, se incrementan en la norma-Preg. La produccin de cGMP aumenta notablemente durante el primer trimestre, cuando la circulacin materna es rpidamente vasodilatadora, mientras que la produccin de NO, no es proporcionalmente elevada, lo que sugiere fuentes adicionales de cGMP . Las mediciones del total de la produccin de NO en HTN-Preg no producen resultados consistentes. Algunos estudios han demostrado que la concentracin de nitritos / nitratos, derivados estables de NO, se reduce en el suero de mujeres PE , mientras que otros estudios han mostrado aumento en los niveles . La diferencia en los niveles de nitritos / nitratos en PE podra estar relacionado con la ingesta de nitrato diettico. Sin embargo, en un estudio de mujeres con

preeclampsia durante el cual se controla la dieta de nitrato / nitrito de admisin, la reduccin en la produccin de NO, no se observa constantemente . La aparente disociacin entre el cuerpo la produccin de NO y la disminucin de la relajacin vascular en hipertensin-Preg sugiere que las diferencias especficas de tejido en la expresin de NOS y la biodisponibilidad de NO. Por ejemplo, la expresin de las isoformas de NOS no puede ser diferente en las placentas de la norma-Preg y mujeres PE . Sin embargo, a finales de ratas preadas, la cantidad de eNOS renal disminuye en un 39%, mientras que iNOS y nNOS aumentan en un 31% y 25%, respectivamente . Aunque el total de nitrato / nitrito de produccin no podr ser menor en el plasma de mujeres PE, la biodisponibilidad de NO para producir relajacin vascular puede ser reducida. Ascorbato es esencial para la descomposicin de la S-nitrosotioles y la liberacin de NO. El dficit de ascorbato es tpico de los PE de plasma y puede resultar en disminucin de las tasas de descomposicin de la S-nitrosotioles . Esto es consistente con la observacin de que PE plasma contiene concentraciones ms altas del total de S-nitrosotioles y S-nitrosoalbumin de plasma tomadas en la norma-preg, posiblemente debido a la insuficiencia de la liberacin de NO de estos grandes embalses NO en el PE . Mientras que las mediciones del total de nitrato / nitrito no producen resultados consistentes en el PE, la reduccin especfica en la produccin de NO endotelial vascular puede estar asociada con la EP . En apoyo de esta teora, NOS bloqueo con N -nitro-L-arginina metil ster (L-NAME) a mediados de final de la gestacin en ratas produce cambios patolgicos similares a los observados en mujeres con preeclampsia como la vasoconstriccin renal, proteinuria, trombocitopenia y RCIU. Adems, BP es marcadamente mayor en las ratas preadas tratadas con L-NAME en comparacin con ratas vrgenes tratadas con dosis iguales de L-NAME ( Tabla 2 ). Prostaciclina (PGI 2 ) PGI 2 es un agregador de anti-plaquetaria y un vasodilatador producido por el metabolismo del cido araquidnico por la ciclooxigenasa (COX) 1 y COX-2. Derivado del endotelio PGI 2 puede contribuir a los cambios hemodinmicos y vasculares durante el embarazo. Durante la normapreg, los niveles plasmticos y urinarios de 6-ceto-prostaglandina F1 (PGF1), un producto de hidratacin de PGI 2 , aumentan . La hipoxia se ha demostrado que regular a la baja de la COX-1 , y puede dar lugar a las alteraciones de la PGI 2 de produccin observados en el PE. Durante la preeclampsia severa, el plasma y las concentraciones urinarias de PGF1 son menores que en la norma-preg, lo que sugiere que, en general PGI 2 se disminuye la sntesis. Endoteliales PGI 2 de produccin tambin puede ser reducida en el PE . Curiosamente, en tiras vascular de las ratas RUPP, la relajacin inducida por acetilcolina no es completamente inhibida por L-NAME, lo que sugiere que los cambios en otros derivado del endotelio vasodilatadores como PGI 2 puede jugar un papel en la hipertensin, embarazo . Derivado del endotelio factor hiperpolarizante EDHF es un importante factor relajante sobre todo en los vasos de resistencia pequea. Los estudios han demostrado que EDHF es el factor predominante de relax en ratones hembras,

mientras que el NO y PGI 2 son los vasodilatadores dominante en los vasos ratn macho . Un aumento en la produccin EDHF / actividad tambin puede jugar un papel en la adaptacin vascular en la norma-Preg. Los estudios sobre las camas vasculares uterinos de ratas preadas han sugerido que la liberacin de EDHF es activado por un tipo rectificador retardado de sensibles al voltaje K + canal y provoca vasodilatacin, al afectar los cruces mioendoteliales brecha solos o en combinacin con H 2 O 2 o el citocromo P-450 epoxygenase, un metabolito del cido araquidnico. Aunque EDHF no se reduce por la hipoxia crnica , su lanzamiento podra verse afectada durante la PE . Mientras que NO, PGI 2 y EDHF tienen diferentes mecanismos vasodilatadores, pueden afectar a los dems. PGI 2 analgicas puede regular al alza la eNOS y la produccin de NO en EC . PGI 2 tambin se puede activar el interior del rectificador K + canales a travs de la liberacin de EDHF.

El aumento de vasoconstrictores derivado del endotelio en el PE

La endotelina-1 (ET-1) ET-1 es producida por EC y provoca una vasoconstriccin marcada. La hipoxia induce la sntesis y secrecin de ET-1 a partir de EC . La produccin de ET-1 tambin parece ser mayor en mujeres con preeclampsia , tal vez debido a la activacin de AT 1 R . La secrecin de ET-1 es de 4 - a 8 veces mayor en el cordn umbilical ECs de PE en comparacin con la norma-Preg las mujeres . Adems, la concentracin de ET-1 inmunorreactiva est elevada en el plasma de mujeres PE y retorna rpidamente a un valor normal dentro de las 48 h del parto, lo que sugiere que la ET-1 puede contribuir a la vasoconstriccin asociada con el EP. Normalmente, el plasma de ET-1 son ms altas durante las ltimas etapas del PE, lo que sugiere que la ET-1 no puede estar involucrado en el inicio de la PE, sino en la progresin a la fase maligna de la enfermedad hipertensiva . ET-1 interacta con ET Un receptor (ET A R) y ET B2 R en VSM para causar la contraccin vascular. En condiciones normoxic, ET-1 aumenta la VSM [Ca 2 + ] i y la contraccin mediante la estimulacin de ET A Ca R mediada 2 + liberacin de los depsitos intracelulares y PKC dependientes de la inhibicin de K + y los canales de despolarizacin de la membrana posterior y Ca 2 + afluencia a travs de canales dependientes de voltaje. En condiciones de hipoxia, hasta un 80% de la ET-1 inducida por la contraccin vascular es independiente de la [Ca 2 + ] i y PKC . ET-1 tambin activa ET B1 R en EC y provoca la liberacin de NO, PGI 2 , y EDHF y promueve la relajacin vascular . ET-1 a travs de ET B R tambin pueden mediar la reactividad reducida miognica y la vasodilatacin de las arterias renales y la hiperfiltracin glomerular durante el embarazo en ratas . El papel de la ET-1 y sus receptores en la disfuncin vascular asociada con el EP sigue siendo un rea importante de investigacin. La angiotensina II (Ang II) AngII es un importante regulador de la presin arterial y la homeostasis de electrolitos. La hipoxia causa un aumento en las concentraciones plasmticas de angiotensina II en conejos . Adems, los niveles locales de la ACE, AT 1 R y el tipo de receptor de angiotensina 2 (AT 2 R) se incrementan

durante la hipoxia crnica . Plasma Ang-(1-7) los niveles y componentes de la mayora de RAS, con la excepcin de la ECA, se reducen en comparacin con el PE Preg norma-las mujeres. Slo plasma AngII se mantiene elevada en la EP. En educacin fsica, la disminucin del plasma AngII Ang-(1-7) y elevadas pueden contribuir a la hipertensin . AngII causas remodelado vascular mediante la promocin de la vasoconstriccin, el crecimiento vascular e inflamacin. AngII tambin activa el sistema de Rho / Rho-cinasa, un regulador importante de la contraccin del VSM, el citoesqueleto, y el remodelado vascular . La respuesta a la angiotensina II se reduce en la norma-Preg en parte debido a la inactivacin de la angiotensina II por angiotensinasa en el suero y la placenta. Angiotensinasa actividad es menor en el suero de mujeres con preeclampsia severa que conduce a disminucin de la degradacin y el aumento de la sensibilidad y la respuesta vascular a la angiotensina II . Una fraccin de los anticuerpos circulantes IgG puede activar el AT 1 R y es considerado un factor en el PE ( Fig. 2. ). El nivel plasmtico de AT 1 R autoanticuerpos (AT1-AA) se eleva en el PE y se sumerge dentro de 6 semanas despus del parto. AT1-AA actividad puede favorecer la Ca 2 + sealizacin y VSM contraccin. AT1-AA movilizacin inducida de Ca intracelular 2 + tambin inicia una cascada de sealizacin que conduce a la activacin de NF-kB y la protena activadora-1 y una mayor expresin del factor tisular, que a su vez en la vasoconstriccin causa y origen del HTN . Citocinas como el TNF- e IL-6 estimula la produccin de angiotensina II en el tracto reproductor femenino y regular al alza la expresin de A 1 R en las clulas VSM . El efecto vasoconstrictor de la angiotensina II estn mediadas a travs de AT 1 R en VSM. AngII tambin induce la produccin de ET-1, lo cual provoca vasoconstriccin . AngII tambin estimula a 2 R en la EC y promueve la liberacin de NO y PGI 2 . A pesar de la infusin de angiotensina II en ratones no cambia EDHF mediada por la relajacin vascular , la administracin de un inhibidor de la ECA o un AT 1 antagonista del R mejora EDHF mediada por la relajacin vascular en ratas . Tromboxano A 2 TXA2, un potente vasoconstrictor y agregador de plaquetas, se cree que desempean un papel en el PE. Los niveles de TXB2, un metabolito de TXA2, son ms altos en educacin fsica de la normaPreg las mujeres , y estudios anteriores indicaron que los niveles de TXA2 o sus metabolitos pueden ser utilizados para determinar la gravedad de la EP. Sin embargo, estudios experimentales sugieren que una mayor produccin de TXA2 no puede jugar un papel importante en la mediacin de la hipertensin y la vasoconstriccin renal producida por RUPP en ratas preadas . Algunos estudios clnicos sugieren el uso de una dosis baja de aspirina para prevenir el PE , sin embargo, un estudio clnico controlado aleatorizado en mujeres con alto riesgo para la EP no mostraron beneficios de dosis bajas de aspirina como medida preventiva .

El aumento de mediadores vasculares del msculo liso en PE

VSM Ca 2 + [Ca 2 + ] i es un factor determinante del tono vascular. La activacin del MLV es provocada por el aumento de [Ca 2 + ] i debido a la IP 3 inducida por Ca 2 + y la liberacin de rianodina sensibles a Ca 2 + inducida por Ca 2 + liberacin de los depsitos intracelulares. Agonistas vasoconstrictor tambin estimulan la Ca 2 + entrada a travs de ligando y voltaje gated-Ca 2 + canales. Derivado del endotelio factores de relajacin actuar en VSM para inhibir la fosfolipasa C, abra K + canales, o estimular la [Ca 2 + ] i de extrusin, y disminuir con ello [Ca 2 + ] i . CE disfuncin est asociada con la liberacin de disminucin de los factores de relajacin y disminucin de la VSM Ca 2 + mecanismos de extrusin. CE disfuncin tambin provoca un aumento en los factores de contratacin VSM como la ET-1, lo que aumenta la [Ca 2 + ] i . VSM contraccin en respuesta a la hipoxia tambin est mediada por el aumento de [Ca 2 + ] i [ 163 ]. En general se cree que los vasoconstrictores puede jugar un papel en el PE. En clulas de rata VSM artica, la basal y estimulada por agonistas [Ca 2 + ] i se reducen en la norma-Preg en comparacin con ratas vrgenes, pero significativamente elevados en las ratas preadas tratadas con L-NAME ( Tabla 4 ). Adems, AngII y KCl causar un mayor aumento en la contraccin de VSM y [Ca 2 + ] i en VSM renal de RUPP en comparacin con la norma-Preg ratas . Sin embargo, los estudios sobre miometrio y vasos subcutneos resistencia han demostrado que la reactividad de los microvasos de solucin de KCl alta despolarizante, fenilefrina (PHE) y AngII no se incrementan en educacin fsica en comparacin con la norma-Preg las mujeres, y sugiri que esto puede ser un mecanismo probable de la mayor la resistencia vascular en el PE . VSM protena quinasa C (PKC) PKC juega un papel en la contraccin de VSM. Activacin de la PKC por steres de forbol causa la contraccin sostenida de VSM sin cambios detectables en el [Ca 2 + ] i , lo que sugiere que la PKC aumenta el Ca 2 + sensibilidad de las protenas contrctiles. En la arteria uterina de las ovejas embarazadas y de la aorta de ratas preadas tarde hay una disminucin de la contraccin asociada con una disminucin en la actividad de PKC vascular . Adems, la expresin y la redistribucin subcelular de la Ca 2 + -dependiente de PKC -y el Ca 2 + -independiente- y -PKC se reducen en VSM artica de las mujeres embarazadas tarde en comparacin con las ratas embarazadas . VSM aumento de la actividad PKC expresin / se ha identificado en la HTA. Adems, el Ca 2 + es mayor sensibilidad de los miofilamentos contrctiles VSM en mujeres con preeclampsia, lo que sugiere que la actividad de PKC VSM pueden estar involucrados en los cambios vasculares observados en el PE . PKC tambin puede desempear un papel en los cambios en la angiotensina II y AT 1 R sealizacin mediada asociada con el EP. Los estudios sobre cultivos cardiomiocitos de rata neonatal han demostrado que la IgG en el plasma de mujeres PE aumenta AT 1 respuesta cronotrpica R-mediada, y el tratamiento de los cardiomiocitos con el inhibidor de la PKC calfostina C impidi que el efecto estimulante del PE IgG. Adems, el examen de las clulas de VSM con microscopa confocal han mostrado colocalizacin de IgG purificada de mujeres PE y AT 1

R de anticuerpos. Estos estudios concluyeron que las mujeres desarrollan PE estimulante AT1-AA, un proceso que parece estar mediado a travs de PKC . Adems, hemos demostrado que la expresin y actividad de -y -PKC isoformas se han mejorado en L-NAME tratados en comparacin con la norma Preg-ratas, lo que sugiere un papel de -y -PKC en la vasoconstriccin y la resistencia vascular observada en HTN-Preg .

VSM Rho / Rho-cinasa Rho es una familia de pequeas protenas de unin a GTP que estn involucrados en muchas funciones celulares como la proliferacin celular, la migracin, la reorganizacin del citoesqueleto y la contraccin. Rho-quinasa es activada por la unin y se inactiva por hidrlisis de GTP en GDP GTP, y este proceso est influenciado por factores de crecimiento y sustancias vasoactivas . El Ca 2 + es mayor sensibilidad de los elementos contrctiles de las arterias de resistencia subcutneo de mujeres con preeclampsia en comparacin con las norma-preg y no embarazadas, lo que sugiere un papel de Rho-kinasa en el PE . Adems, un aumento de la actividad durante AngII PE puede activar la Rho-kinasa y promover la vasoconstriccin . Sin embargo, otros estudios han demostrado que la expresin de ARNm de la Rho-kinasa puede ser downregulated en las arterias umbilical de las mujeres PE , por lo que es importante investigar ms el papel de la Rho-kinasa en los cambios vasculares asociados con la EP.

Elementos de diagnstico y marcadores biolgicos de PE

Adems de las caractersticas de la EP, tales como hipertensin y proteinuria, mujeres con preeclampsia pueden desarrollar edema en la cara, manos y pies, y adquirir una experiencia repentina de peso. El edema en el PE puede estar relacionado con la disfuncin renal de sodio y la consiguiente retencin de lquidos y . Otros elementos de diagnstico y marcadores biolgicos de la EP han sugerido. Respuesta inmune El estado del sistema inmune puede ser til para predecir el riesgo de PE en las primeras etapas del embarazo. El sistema inmunolgico combate los patgenos forneos a travs de la activacin de la va alterna del complemento, y la activacin del fragmento Bb podra iniciar una lesin vascular y muerte fetal. PE mujeres muestran mayores niveles de Bb de la norma-Preg las mujeres. En apoyo de esta teora, la madre de respuesta inmunolgica anormal a antgenos paternos es prominente en la PE. Por ejemplo, la EP es ms comn durante la primera concepcin, despus de que la madre ha cambiado de socios, en las mujeres que utilizan anticonceptivos de barrera, y en los casos de donacin de gametos. Por el contrario, las condiciones asociadas con la respuesta inmune suprimido, como la relacionada con el VIH de las clulas T de inmunodeficiencia, se asocian con una baja tasa de PE . Un aumento en factores inflamatorios en el PE tambin puede representar una respuesta anormal inmunolgico materno, que comprende un cambio en la

funcin de los monocitos y clulas natural killer, la liberacin alterada de citocinas circulantes, y la activacin de AT1R proinflamatorias . Recuento de plaquetas El volumen medio de plaquetas (MPV) puede ser un importante predictor de la educacin fsica en las mujeres embarazadas. Los estudios longitudinales han demostrado que las mujeres que desarrollan PE tienen una mayor MPV de la norma-Preg mujeres. Adems, el aumento de MPV se pueden detectar tan pronto como sea 4,6 semanas antes de la aparicin de los sntomas caractersticos de la EP . El cido rico Los niveles de cido rico tambin puede ser un predictor potencial de la PE. Durante la normapreg, niveles de cido rico disminuyen al principio, pero poco a poco aumentar el tiempo de gestacin. Sin embargo, durante el PE los niveles de cido rico comienzan a incrementarse tan pronto como 10 semanas antes del perodo gestacional, e incluso precede a la prediccin MPV. Tambin, las ratas experimentalmente con mejores niveles de cido rico muestran una mayor incidencia de la enfermedad renal y vascular. Los niveles elevados de cido rico podra contribuir a la reduccin de la produccin de NO y la alteracin de la funcin endotelial en mujeres PE. Adems, el cido rico estimula los monocitos humanos para producir las citocinas proinflamatorias TNF-, IL-6 e IL-1, que se elevan durante la PE . Cuidadosos estudios son necesarios para evaluar ms a fondo el uso de los niveles de cido rico como predictor de la PE. Lquido amnitico Debido a los peligros inherentes al feto desde la recogida del lquido amnitico, algunos estudios utilizaron el lquido amnitico de los bancos amniocyte para el anlisis retrospectivo. En un estudio, las muestras de lquido amnitico fueron probadas por la insulina-como factor (INSL) 3, una hormona peptdica hecha por el testculo fetal y responsable de la primera fase transabdominal de descenso testicular. Los resultados mostraron que, en los fetos macho, INSL3 niveles estaban elevados en mujeres asintomticas que posteriormente desarrollaron PE . Estos resultados indican que un control cuidadoso de las hormonas en el lquido amnitico puede ser utilizado como un indicador potencial de la PE. Desarrollo del feto Tcnica de ultrasonido tambin se puede observar los cambios en el progreso del desarrollo fetal y puede detectar RCIU temprano. Por ejemplo, las ecografas han demostrado que los fetos con una disminucin significativa en el tamao del timo son propensos a desarrollar RCIU . Factores que circulan Otros biomarcadores potenciales, incluyendo los factores de circulacin descrito anteriormente, tambin pueden ayudar en la prediccin de PE. Por ejemplo, los niveles de VEGF, sFlt-1: PlGF,

citoquinas inflamatorias, ROS y 2-ME se puede controlar para la deteccin precoz de la EP ( Tabla 3). Doppler de la arteria uterina de deteccin La arteria uterina de deteccin Doppler a las 23 semanas de embarazo se ha utilizado para predecir PE, con un resultado anormal se define como diastlica precoz arteria uterina bilateral muescas en la forma de onda. Sin embargo, alrededor del 50% de las madres con muescas en la arteria uterina no desarrollan PE. Los niveles plasmticos de los marcadores de fibrinolticos como los niveles plasmticos del plasmingeno de tipo tisular activador (t-PA), inhibidor del activador del plasmingeno-1 (PAI-1), inhibidor del activador del plasmingeno-2 (PAI-2), la plasmina-2antiplasmina (PAP) , D-dmeros tambin se han utilizado en combinacin con la arteria uterina de deteccin Doppler como predictores de PE. La arteria uterina muescas a las 23 semanas de gestacin se asocia con un aumento de los niveles de PAI-1. Dentro del grupo de la arteria uterina muescas, las madres que desarrollaron PE haba aumentado t-PA y la disminucin de los niveles de PAI-2, aunque no hubo ningn cambio neto en la fibrinlisis, medido por el dmero-D. Estos hallazgos han llevado a la conclusin de que ningn marcador nico fibrinoltico es til para determinar el resultado del embarazo en mujeres con muescas en la arteria uterina, pero el t-PA y PAI-2 son dignos de estudio en un algoritmo multifactorial .

Manejo de la HTA-preg
En general, la gestin actual de la EP es principalmente sintomtico, y la manera ms efectiva para revertir las manifestaciones es la induccin del parto. Manejo de la HTA leve a moderada-Preg consiste en reposo en cama y frmacos antihipertensivos como la metildopa, hidralazina, bloqueantes y la nifedipina, que tienen pocos efectos secundarios en la madre y el feto . Los frmacos antihipertensivos sobre todo disminuir el riesgo de desarrollar hipertensin aguda, pero puede no tener un claro efecto sobre la mortalidad fetal, parto prematuro o retardo del crecimiento fetal. Es importante sealar que algunos de los contraindicada la medicacin antihipertensiva durante el PE incluyen los bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARA II) y la enzima convertidora de angiotensina (IECA). Si PE empeora en la eclampsia, el mantenimiento de la permeabilidad de las vas respiratorias y la prevencin de la aspiracin de lquido es la primera medida, entonces los anticonvulsivantes como la infusin de sulfato de magnesio se debe dar. Las altas dosis de infusin de sulfato de magnesio pueden producir efectos secundarios, como sangrado despus del parto, disminucin de la transmisin neuromuscular, aumento de la depresin respiratoria y muerte materna. Menor dosis intravenosa de los regmenes de sulfato de magnesio reduce estos efectos secundarios, mientras que todava trabaja con la misma eficacia que las dosis ms altas en contra de la eclampsia . Posibles dianas moleculares para la gestin de PE Futuros enfoques para el manejo de la HTA-Preg debe centrarse en la prevencin de la enfermedad en lugar de tratar los sntomas. Algunos de los posibles enfoques, mtodos para minimizar la hipoxia placentaria, utilizar antagonistas de la citoquina, y desarrollar frmacos que

aumentan la liberacin de vasodilatadores como el NO o bloquear la liberacin o los efectos de los vasoconstrictores como la ET-1. Por ejemplo, estudios recientes han mostrado prometedores efectos de los suplementos de L-arginina, un precursor del NO, en la hipertensin sin proteinuria gestacional , pero pocos efectos sobre la lesin glomerular asociada con el EP . Control de los factores dietticos y ambientales, incluyendo calcio y vitamina D tambin podra reducir la incidencia de EP en mujeres susceptibles. Anlisis de los genes avanzada tambin puede proporcionar un enfoque de terapia gnica alternativa y una medida especfica para prevenir la EP. La investigacin actual se centra en la alteracin de los niveles de los factores angiognicos, con el fin de revertir las manifestaciones de la PE. Los estudios experimentales con VEGF recombinante121 en terapia de ratas invertido PE-como fenotipos mediante la sustitucin de VEGF natural perdido a sFlt-1 antagonismo sin causar efectos percibidos en el feto o la placenta. VEGF-121 tratamientos tambin se producen cambios significativos en la expresin gnica mediante la inversin de los efectos de los genes relacionados con la angiognesis, la hipoxia, la inflamacin y la coagulacin . La investigacin tambin ha sugerido la posible administracin de PE mediante la reduccin de la inflamacin TNF- del endotelio con Digibind, un anticuerpo fragmentado digoxina inmune Fab del anticuerpo se cri en las ovejas. El anticuerpo disminuye la inflamacin por abajo de la regulacin endotelial Na + / K + -ATPasa, lo que mejor los sntomas de la madre y el aumento de la perfusin fetoplacentaria .

Conclusin
La predisposicin gentica, factores dietticos y ambientales afectan el desarrollo normal de la placenta y puede conducir a isquemia placentaria / hipoxia y aumentar la liberacin de factores de crecimiento bioactivos, las citoquinas, ROS, HIF-1 y anticuerpos contra AT1R. Estos factores bioactivos, a su vez disminuir los mediadores vasodilatadores y aumentar la produccin de mediadores vasoconstrictor que conduce a una vasoconstriccin grave, aumento de la resistencia vascular y la hipertensin Preg. Comprensin de los mediadores celulares de PE debera tomar medidas ms concretas y eficaces para la prevencin, diagnstico y tratamiento de este trastorno.

Lista de abreviaturas
AngII BP [Ca 2 + ] i cGMP COX CE la angiotensina II presin arterial intracelular libre Ca 2 + de concentracin monofosfato de guanosina cclico ciclooxigenasa de las clulas endoteliales

ECM EDHF ET-1 HIF HTN-preg Illinois L-NAME MMP 2-ME NO

la matriz extracelular derivado del endotelio factor de hiperpolarizacin endotelina-1 inducible por hipoxia del factor de transcripcin hipertensin en el embarazo interleucina N -nitro-L-arginina metil ster metaloproteinasas de matriz 2-metoxi-estradiol xido ntrico

Normas Preg embarazadas normales NOS O2- PE PGI 2 PHE PKC PlGF RAS ROS RUPP sEng sFlt-1 STBM TNF- TXA2 UCA VEGF VSM NO sintasa anin superxido preeclampsia prostaciclina fenilefrina la protena quinasa C factor de crecimiento placentario sistema renina-angiotensina especies reactivas de oxgeno la presin de perfusin uterina endoglina soluble soluble tipo fms tirosina quinasa-1 sinciciotrofoblasto microvellosidades membranas factor de necrosis tumoral tromboxano A 2 la arteria umbilical del cordn factor de crecimiento endotelial vascular del msculo liso vascular