Jos Juan Garca Marn Laboratorio de Hepatologa Experimental y Vectorizacin de Frmacos Universidad de Salamanca Curso de Doctorado Universidad de Len

2006

Sustancias que producidas o inducidas por la clulas neoplsicas se encuentra elevadas y, por lo tanto detectables analticamente, en la sangre u otros lquidos biolgicos y que reflejan el crecimiento y/o actividad de estas clulas lo que sugiere la presencia de un tumor o permite seguir su evolucin y su respuesta teraputica. En la prctica tambin pueden utilizarse para su deteccin en anatoma patolgica. Fenotpicamente el tejido canceroso se parece ms a tejidos fetales que al tejido normal diferenciado del adulto. En muchos casos, los marcadores tumorales representan la re-expresin de sustancias producidas normalmente por tejidos relacionados en el embrin. Un marcador tumoral ideal debera ser especfico de un tipo de cncer y lo suficientemente sensible para detectar pequeos tumores, lo que debera permitir un diagnstico precoz y especfico con un nmero bajo de falsos positivos o negativos.

Deteccin sistemtica de un tumor en la poblacin. Diagnstico diferencial en pacientes sintomticos. Determinar el estadio clnico del cncer. Estimacin del volumen tumoral. Indicador pronstico del progreso de la enfermedad. Evaluacin del xito del tratamiento. Deteccin de la recurrencia del cncer.

Deteccin sistemtica de un tumor en la poblacin. Diagnstico diferencial en pacientes sintomticos. Determinar el estadio clnico del cncer. Estimacin del volumen tumoral. Indicador pronstico del progreso de la enfermedad. Evaluacin del xito del tratamiento. Deteccin de la recurrencia del cncer.

1. Establecerse los valores de referencia. 2. Calcular los valores predictivos. 3. Evaluar la distribucin de los valores del marcador en la poblacin de pacientes. 4. Establecer criterios de evolucin. 5. Determinar la utilidad de los valores en el tratamiento y seguimiento de la enfermedad.

Sensibilidad: La capacidad de un test para detectar pacientes que realmente presentan la enfermedad. Verdaderos positivos Sensibilidad = Verdaderos positivos + Falsos negativos Especificidad: La capacidad de un test para distinguir aquellos pacientes que no tienen cncer de aquellos que lo tienen. Todas las muestras utilizadas para determinar la especificidad suelen obtenerse de pacientes sanos y de pacientes con enfermedades no tumorales. Verdaderos negativos Especificidad = Falsos positivos + Verdaderos negativos

Se obtienen a partir de una poblacin de al menos 120 personas sanas, preferiblemente estratificados por edad y divididos por sexo. Para la utilizacin como marcador tumoral se utiliza un nivel de decisin, que es ms adecuado que el lmite superior de la poblacin normal. El valor de decisin puede obtenerse utilizando un modelo de valor predictivo.

Entendemos por INCIDENCIA el nmero de nuevos casos que ocurren durante un periodo especfico de tiempo ; la tasa de incidencia para una enfermedad es el nmero de casos por unidad de poblacin y de tiempo. La PREVALENCIA se define como el nmero de casos de la enfermedad que existen en la poblaci n en un momento determinado. Esta tasa es un nmero expresado slo por unidad de poblacin. La prevalencia de una enfermedad vara de acuerdo con el producto de la incidencia de la enfermedad y su DURACIN (tiempo desde el diagnstico a la curacin o muerte). Cuando la incidencia y la duracin permanecen constantes en el tiempo, la prevalencia de una enfermedad es igual al producto de su incidencia y duracin.

El modelo de valor predictivo utiliza como parmetros la sensibilidad, especificidad y prevalencia de la enfermedad. Al variar el nivel de decisin varan la sensibilidad y la especificidad en direcciones opuestas. Se elige el nivel de decisin ptimo de acuerdo con la importancia de la deteccin de la enfermedad, la capacidad de tratarla y el coste y el dolor asociados con el tratamiento.

 La aplicacin del modelo del valor predictivo es difcil para sustancias que no son marcadores diagnsticos de una nica enfermedad. Generalmente, no se usan para diagnosticar el cncer; en la mayora de los casos, el cncer puede diagnosticarse solamente mediante una biopsia. Pero pueden contribuir a determinar si el cncer es probable. La distribucin de los valores del marcador tumoral normalmente se da en porcentaje de las personas con valores elevados de acuerdo con varios puntos de corte en los grupos sanos, benignos y cancerosos. El grupo de no malignos o benignos debe incluir los procesos en que se eleve el marcador.

La mayor parte de los marcadores tumorales se utilizan para el seguimiento de la progresin del tumor. Si es producido por las clulas neoplsicas, las concentraciones sricas aumentan como consecuencia del crecimiento tumoral. Si se realizan 2 o 3 determinaciones seriadas con un intervalo superior a la semivida del marcador tumoral, puede discernirse si es de origen tumoral (incremento continuo) o no tumoral (estabilizacin). Algunos tipos de cncer generalmente se desarrollan y propagan ms rpido que otros. Incluso dentro un mismo tipo de cncer (como el cncer de mama), existe gran variabilidad. Algunos marcadores tumorales ayudan a identificar como de agresivo es un cncer en particular.

La mayor parte de los marcadores tumorales se utilizan para el seguimiento del tratamiento del cncer. Para el seguimiento de la eficacia del tratamiento canceroso, los valores del marcador deben disminuir con la regresin del cncer o permanecer inalterados si la enfermedad sigue estable. Pueden ayudar a identificar la fuente de la propagacin de la enfermedad. Por ejemplo, una mujer que tiene cncer que afecta a la pelvis y el abdomen, la presencia de un nivel elevado del marcador tumoral CA 125 sugiere de forma contundente cncer ovrico, incluso cuando la ciruga no puede identificar la fuente. Esto es importante debido a que el tratamiento debe adaptarse para este tipo de cncer.

El primer marcador tumoral fue la gonadotropina corinica humana (HCG). Un nivel alto en sangre puede indicar la presencia de un cncer de la placenta (neoplasia trofoblstica del embarazo o GTD). Algunos tumores de testculo y de ovario que se originan de clulas germinales tambin producen HCG. El primer xito en desarrollar una prueba sangunea para un cncer ms comn fue en 1965, cuando el antgeno carcinoembrionario (CEA) fue detectado en la sangre de algunos pacientes con cncer de colon. Para finales de los aos 70 se desarrollaron varios tests para distintos marcadores. Se asignaron identificadores numricos: CA 19-9 (cncer colorrectal y del pncreas), CA15-3 (cncer de mama) y CA 125 (cncer de ovario). El nico marcador que actualmente permite detectar tempranamente la enfermedad es el antgeno prosttico especfico (PSA). Aunque fue descubierto en la misma poca que los dems, su uso se ha generalizado desde principios de los aos 90.

Fue el primer grupo de marcadores tumorales utilizado. Cuando se utilizan como marcadores tumorales se determina la expresin de la forma fetal de la enzima (isoenzima) o la produccin ectpica de una enzima. Las enzimas se encuentran en concentraciones mucho mayores dentro de las clulas y se liberan a la circulacin sangunea como consecuencia de la necrosis tumoral o de un cambio de la permeabilidad de la membrana de las clulas cancerosas. Suelen ser marcadores poco sensibles y poco especficos.

Enzima Fosfatasa alcalina Amilasa Creatina quinasa BB GGT Lactato deshidrogenasa Enolasa neuronal especfica Fosfatasa cida prosttica Desoxitransferasa terminal Timidina quinasa

Tipo de cncer Hueso, hgado, leucemia, sarcoma Pncreas, otros Prstata, pulmn (clulas pequeas), mama, colon Hgado Hgado, linfomas, leucemia, otros varios Pulmn (cl. pequeas), neuroblastoma Prstata Leucemia Leucemia, linfoma, pulmn (clulas pequeas) La produccin de cantidades elevadas por el propio tejido que sintetiza la hormona. La hormona puede producirse en un tejido no endocrino que normalmente no produce la hormona (sndrome ectpico).

La produccin de hormonas en el cncer puede tener como origen:

En muchas ocasiones las hormonas ectpicas presentan diferencias estructurales respecto a las hormonas normales y son causantes de los sndromes denominados paraendocrinos que acompaan a determinados tumores.

Hormona

Tipo de cncer

ACTH ADH Calcitonina Gastrina GH GC (HCG) PTH Prolactina

Pulmn (clulas pequeas) Pulmn (clulas pequeas), corteza suprarrenal, pncreas Medular de tiroides Glucagonoma Adenoma hipofisario, renal, pulmonar Embrionario, coriocarcinoma, testicular Hgado, renal, mama, pulmn y otros Prolactinoma, renal, pulmn

Las concentraciones sricas de ACTH pueden elevarse como resultado de un aumento de la produccin por la hipfisis o de la produccin por una fu en te ectpica. Un valor elevado de ACTH (>200 ng/L) sugiere un origen ectpico. Alrededor de la mitad de los casos de produccin ectpica de ACTH es el resultado de un carcinoma de clulas pequeas de pulmn. Otras patologas que elevan la ACTH son: cnceres de pncreas, mama, gstrico y colon y procesos benignos como la enfermedad pulmonar obstructiva crnica, la depresin, la obesidad, la hipertensin, la diabetes mellitus y el estrs.

La determinacin de calcitonina tiene su principal utilidad en la deteccin del carcinoma medular de tiroides familiar, una enfermedad autosmica dominante. Las concentraciones de calcitonina aumentadas estn correlacionadas con el volumen tumoral y las metstasis. La determinacin de los niveles de calcitonina tambin es til para el seguimiento del tratamiento y para la deteccin de recurrencias. Se han observado concentraciones de calcitonina a umentadas en personas con sndrome carcionide y tumores de pulmn, mama, rin e hgado, as como, en procesos tumorales benignos.

Protenas normalmente presentes en tejidos o lquidos biolgicos durante el periodo embrionario, cuya expresin se reprime drsticamente despus del nacimiento, pero que puede reaparecer en un tumor maligno.

En este grupo se encuentran el antgeno carcinoembrionario (CEA) y la alfa-fetoprotena (AFP).

 La concentracin de CEA se encuentra elevada en algunos pacientes con enfermedades distintas al cncer: Familia de glucoprotenas de superficie. Unos 10 genes en el cromosoma 19 codifican las protenas CEA, de las que se han identificado hasta 36 diferentes. La estructura del CEA es semejante a la de la cadena pesada de las inmunoglobulinas y se le considera parte de la superfamilia de las inmunoglobulinas. Ms de la mitad de la molcula de CEA est formada por hidratos de carbono. Se desconoce su funcin fisiolgica, aunque se supone que puede estar relacionado con los mecanismos de reconocimiento o de adhesin celular.
Cirrosis (45%), enfisema pulmonar (30%), plipos colo/rectales (5%), tumores benignos de mama (15%), colitis ulcerosa (15%).

La concentracin de CEA est elevada en personas con diversos tipos de cnceres:

Colorrectal (70%), pncreas (55%), gstrico (50%), pulmn (45%), mama (40%), tero (40%) y ovario (25%).

Debido a las elevaciones en enfermedades benignas (falsos positivos) y a la existencia de tumores similares que no producen CEA (falsos negativos) no se recomienda su uso para la deteccin sistemtica.

Glucoprotena con un peso molecular de 69 KDa, con una composicin de aminocidos semejante a la de la albmina. Las concentraciones persistentemente elevadas de 5 a 10 veces las de referencia sugieren con fuerza un cncer de colon, aunque pueden estar asociadas con otros cnceres. En los cnceres de colon las concentraciones de CEA se correlacionan con el estadio de la enfermedad. Tras el tratamiento el CEA desciende. Durante la remisin sus valores son estables. Su incremento indican recurrencia. Se sintetiza en grandes cantidades durante el desarrollo embrionario por el saco vitelino y por el hgado. Su funcin parece ser el transporte de sustancias como cidos grasos, zinc, cobre, bilirrubina, etc. Tras el nacimiento la concentracin srica de la AFP desciende notablemente y en el adulto es prcticamente indetectable (<10 g/L). Marcador de carcinomas hepatocelulares y de clulas germinales (no seminomas).

 Durante el embarazo, la AFP materna aumenta con un pico (300 /L) en el tercer trimestre. Tambin se observan concentraciones de AFP elevadas en enfermedades hepticas no cancerosas como hepatitis y cirrosis (menos de 200 g/L). Excepto en el embarazo, las concentraciones de AFP superiores a los 1000 g/L deben enterderse como seal de cncer. A estas concentraciones, pueden detectarse alrededor de la mitad de los carcinomas hepatocelulares. Como la concentracin de AFP se correlaciona con el tamao del tumor, para la deteccin del carcinoma hepatocelular en estadios precoces debe rebajarse el nivel de corte. Se ha sugerido 20 g/L, pero a este nivel hay que considerar la hepatitis y la cirrosis como causas posibles de falsos positivos.

La AFP es m s til para determinar el pronstico y seguir el tratamiento de los carcinomas hepatocelulares, ya que rara vez es positiva para tumores de pequeo tamao, que son el objetivo de la deteccin precoz. Las concentraciones elevadas de AFP tras la ciruga pueden indicar que no se ha eliminado totalmente el tumor o la presencia de metstasis. La cada o elevacin de la AFP durante el tratamiento sealan el xito o fracaso de ste. La utilizacin combinada de AFP y HCG es til para clasificar y dar el estadio de los tumores de clulas germinales.

Son protenas sintetizadas por la placenta, por lo que en condiciones normales no se detectan fuera del embarazo. En este grupo se encuentran la fraccin beta de la gonadotropina corinica humana (GC o HCG) y las protenas SP-1 y SP-3.

Marcador tumoral til para coriocarcinomas (tumores testiculares y de ovario.

tumores de la placenta, como los trofoblsticos) y algunos tumores

Es una glucoprotena segregada por las clulas del trofoblasto de la placenta. Est formada por dos subunidades diferentes y . La subunidad es comn a otras hormonas (FSH, LH, TSH), mientras que la subunidad es especfica de la HCG. Aparecen concentraciones elevadas de HCG en el embarazo y en personas con enfermedades trofoblsticas y tumores de clulas germinales. Las ms altas se ven en los tumores trofoblsticos (>1 milln IU/L).

 La HCG tambin puede aparecer elevada en melanoma, cncer de mama, gastrointestinal, pulmn y ovario y en enfermedades no cancerosas como cirrosis, lcera duodenal y enfermedad intestinal inflamatoria. La concentracin de HCG se correlaciona con el volumen del tumor y con el pronstico de la enfermedad. La determinacin de los niveles de HCG es til para el seguimiento del tratamiento y la progresin de la enfermedad.

Antgenos procedentes de tejidos y cuya presencia en la circulacin obedece a su catabolismo normal. Algunos de ellos se sintetizan tambin por los tejidos fetales, si bien las diferencias con relacin a las personas normales es mucho menor que las que se encuentran en el caso de los antgenos oncofetales. En este grupo se encuentran el antgeno asociado a los carcinomas escamosos (SCC), el antgeno prosttico especfico (PSA), la tiroglobulina (TG) y las inmunoglobulinas.

I.

Enzima perteneciente al grupo de las calicrenas glandulares que sintetiza la prstata y se segrega al lquido seminal donde participa en su licuefaccin. En la sangre el PSA se encuentra de dos formas.
I. La mayora est formando un complejo con el inhibidor de proteasas 1-antiquimotripsina o con la 2-macroglobulina Un componente menor de PSA se encuentra libre.

Deteccin precoz del cncer de prstata Por s mismo no es muy eficaz para la deteccin precoz del cncer de prstata ya que es especfico de la prstata, pero no del cncer. Se eleva tambin en la hiperplasia benigna de prstata. Para mejorar la capacidad de deteccin se ha propuesto cuatro estrategias:
1. Utilizar intervalos de referencia ajustados para cada edad. 2. Corregir el valor de PSA por el volumen de la prstata. 3. Determinar la velocidad de liberacin de PSA (aumento del PSA con el tiempo). 4. Utilizar el porcentaje de PSA libre.

II.

II.

III.

El PSA es un marcador tumoral muy til para el cncer de prstata.

Determinacin del estadio del cncer de prstata

Seguimiento del tratamiento del cncer de prstata La principal utilidad clnica del PSA es su determinacin para el seguimiento del tratamiento del cncer de prstata. La concentracin de PSA debe medirse cada tres meses durante el primer ao tras la ciruga, cada cuatro meses el segundo ao y posteriormente cada seis meses.

La concentracin de PSA se correlaciona con el estadio del tumor. Sin embargo, debido a los solapamientos, el PSA por s slo no debe emplearse para tomar decisiones. La concentracin de PSA debe servir como gua y es ms til para evaluar la presencia de metstasis.

El antgeno reactivo DF3 es una molcula heterognea con una masa molecular de 300 a 450 kDa. En personas normales el lmite superior es de 25 kU/L. A este nivel, presentan valores elevados el 23% de las personas con cncer de mama primario y el 69% con cncer de mama metastsico. Se observan tambin elevaciones en otros cnceres: pncreas (80%), pulmn (71%), ovario (64%), colorrectal (63%) y heptico (28%). Adems, tambin se eleva en algunas enfermedades benignas. No debe utilizarse el CA-15.3 para diagnosticar el cncer de mama primario debido a que su incidencia es muy baja (23%). Es ms til para el seguimiento del tratamiento y la progresin de la enfermedad en cncer de mama con metstasis.

Antgenos de la superficie de la clula tumoral o liberados por el tumor. Son mucinas de peso molecular elevado (CA-15.3, CA 549, MCA, CA 125, TAG-72) o antgenos de grupos sanguneos (CA 19.9, CA 50, CA 72.4). Se han desarrollado un gran nmero de anticuerpos monoclonales contra estos antgenos.

 Es un marcador de cncer de ovario y endometrio. Es una glucoprotena de peso molecular elevado (>200 kDa) que se expresa por tumores epiteliales de ovario y otros tejidos normales y patolgicos cuyo origen son los conductos de Muller. El CA 125 est elevado en pacientes con carcinomas diferentes a los de ovario, incluyendo endometrio, pncreas, pulmn, mama y colorrectales. Tambin est elevado en mujeres en la fase folicular y en las que tienen enfermedades benignas como cirrosis, hepatitis, endometriosis, pericarditis y al comienzo del embarazo.

El CA 125 puede ayudar en la evaluacin del estatus de la enfermedad en las mujeres con endometriosis avanzada, pero no es til para la deteccin sistemtica del cncer de ovario en poblaciones asintomticas. El CA 125 tampoco puede utilizarse para diferenciar el cncer de ovario de otros cnceres. Puede ser de ayuda para diferenciar enfermedad maligna de benigna en mujeres con masas ovricas palpables. Los valores de CA 125 se correlacionan con el tamao del tumor y con el estadio. La determinacin de CA 125 ayuda a detectar enfermedad residual tras la terapia inicial.

Es un marcador de cnceres colorrectales y pancreticos. Es un glucolpido, el derivado sialilado del antgeno del grupo sanguneo Le a. El CA 19.9 se sintetiza por las clulas de los conductos biliares y pancreticos normales y las de los epitelios gstrico, del colon, del endometrio y salival. Los valores de referencia son hasta 37 kU/L. Se observan valores elevados en personas con cncer de pncreas (80%), hepatobiliares (67%), gstricos (40-50%), hepatocelulares (30-50%), colorrectales (30%) y de mama (15%).

Protenas codificadas por oncogenes, que se pueden detectar a nivel tisular y, en muchas ocasiones, a nivel perifrico. Dentro de este grupo se encuentran las protenas codificadas por los oncogenes p53, Her-2-neu y C-erb B2.

10

 La activacin de proto-oncogenes est asociada con el cncer. Utilizacin de deteccin de genes implicados en la biologa del cncer. Podemos distinguir entre:
Oncogenes. Genes supresores de tumores.

Estos genes codifican productos que participan en los procesos celulares normales como factores de desarrollo en las rutas de sealizacin. De los ms de 40 oncogenes conocidos, slo unos pocos son tiles como marcadores tumorales. Los principales son: ras, myc, erb B-2, bcl-2.

Oncogenes detectables en tumores humanos

Oncogen Mutacin N-ras Funcin Producto Transduccin de seal Protena de unin GDP/GTP Mutacin K-ras Transduccin de seal Protena de unin GDP/GTP Traslocacin c-myc Regulacin de la Unin al DNA transcripcin Amplificacin c-erb B2 Receptor de factor de Tirosina quinasa desarrollo Traslocacin c-abl/bcr Regulacin de la Tirosina quinasa transcripcin Amplificacin c-myc Regulacin de la Unin al DNA transcripcin Bcl-2 Bloqueo de la Protena de la apoptosis membrana mitocondrial Tipo de cncer Leucemia mieloide aguda, neuroblastoma Leucemia, linfoma Linfomas, carcinoma de clulas pequeas Mama, ovario, gastrointestinal Leucemia mieloide crnica Neuroendocrino Leucemia, linfoma

Regin 3p 5q21 11p13 13q 17q 17p13 18q21 22q

Tipo de tumor Rin Colorrectal Tumor de Wilms Mama Mama

Mama, colorrectal, pulmn, hgado, renal, vejiga, sarcomas

Gen Mutacin VHL Mutacin APC Mutacin WT1 BRCA2, RB1 BRCA1 Mutacin TP53 Mutacin DCC Mutacin NF2

Colorrectal
Neurofibromatosis 2, meningioma

11