Patologa heptica: hepatitis aguda y crnica.

Acino hepatico de Rappapot

[1 periportal, 2 Virus de la hepatitis

Virus Hepatitis A (HAV) Hepatitis B (HBV) Hepatitis C (HCV) Hepatitis D (HDV) Hepatitis E (HEV) Hepatitis G (HGV)

, 3 pericentral]

Tipo Hepatovirus ARN (Picornavirus) Hepadnavirus ADN Virus ARN de tipo Flavi- y Pestivirus Virus ARN defectuoso Virus ARN (Calicivirus) Virus ARN

Va y curso Fecal-oral; agudo Parenteral, semen, saliva; agudo o crnico Parenteral; frecuentemente crnico, agudo. Patognico en combina-cin con infeccin HBV Fecal-oral; agudo Parenteral; agudo

[Causas de hepatitis aguda: virus hepatotropos (ms frecuente), frmacos, virus inespecificos] Patrones histolgicos de la hepatitis aguda Hepatitis aguda clsica (hepatitis aguda con necrosis focal). Hepatitis aguda con necrosis en puente. Hepatitis aguda con necrosis panacinar. Hepatitis aguda con necrosis periportal. [zona 1] HEPATITIS AGUDA CLSICA Lesin alterativa de hepatocitos: Mayor proporcin de lesiones en zona 3.

Balonizacin de hepatocitos. [tumefactos y redondeados] Degeneracin acidfila (cuerpo Councilman).[rojos, acidofilos fuertes] Hepatocitos gigantes sinciciales. [hepatocitos fusionados o hepatocitos en regeneracin que no dividen su citoplasma] Hiperplasia regenerativa. Necrosis focal de hepatocitos. Colestasia. [intrahepatica, intralobulillar, intraductal] Componente inflamatorio lobulillar: Linfocitos, predominio de LyT de memoria activados. Escasos plasmocitos y polimorfonucleares en etapas iniciales. Acmulos de macrfagos (Kupffer) en zona 3. Componente inflamatorio portal: Linfocitos y plasmocitos. Escasos neutrfilos, eosinfilos y macrfagos.

[ normal crnica ]

hepatitis aguda

hepatitis

HEPATITIS AGUDA CON NECROSIS EN PUENTE Extensos puentes necrticos entre espacios porta y venas centrales. Necrosis de las zonas acinares 3. Cualquier hepatitis severa. Riesgo de evolucin a cirrosis. Sin embargo, puede restituir ad integrum. HEPATITIS AGUDA CON NECROSIS PANACINAR Patrn caracterstico de la hepatitis aguda fulminante. Tejido heptico reemplazado por estroma colapsado, clulas inflamatorias y macrfagos cargados con ceroide. Proliferacin de estructuras epiteliales tbulo-smiles en zona periportal. HEPATITIS AGUDA CON NECROSIS PERIPORTAL Puede co-existir con dao predominante de zona 3. Ms frecuente en hepatitis A. Semeja hepatitis crnica (necrosis en sacabocado). Puede restituir ad integrum. Evolucin de las hepatitis Resolucin; retorno a la normalidad. Muerte en la fase aguda. Fibrosis incompleta post-hepatitis. Estado portador viral sin sntomas. Hepatitis crnica. Cirrosis. Carcinoma hepatocelular.

Clasificacin etiopatognica de la hepatitis crnica 1. Virales: B, C, D o incierto.

2. Autoinmunes (mesenquimopatas, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria) 3. Txico-metablicas (frmacos, enf. de Wilson, dficit de alfa-1- antitripsina) HEPATITIS TIPO C 90% hepatitis post-transfusionales. Puede evolucionar a: Hepatitis crnica (30-40%) Estado portador Carcinoma hepatocelular [El diagnostico de hepatitis crnica se hace a traves de biopsia percutanea]

Frmacos que pueden causar dao heptico agudo (semejan hepatitis viral aguda) Acetaminofeno, Salicilatos, Acebutolol, Indomethacin, Phenylbutazone, Allopuronil, Isoniazid, Fenitoina, Atenolol, Ketoconazol, Piroxicam, Carbamazepina, Labetalol, Probenecid, Cimetidina, Maprotiline, Pyrazinamide, Dantrolene, Quinidina, Diclofenaco, Mianserin, Quinina, Diltiazem, Naproxeno, Ranitidina, Paraaminosalicylic acid, Sulfonamidas, Ethambutol, Penicillins, Sulindac, Ethionamide, Tricyclic antidepressants, Halothane, Phenindione, Acido Valproico, Ibuprofeno, Fenobarbital, Verapamil. Frmacos que pueden causar Esteatosis Heptica. Adrenocortical steroids, Phenothiazines, Sulfonamidas, Drogas antitiroides, Fenitoina, Tetraciclinas, Isoniazida, Salicylatos, Acido Valproico, Metotrexato. Frmacos que pueden causar hepatitis crnica. Acetamifeno, Dantrolene, Metildopa, Isoniazida, Nitrofurantoina. Frmacos que pueden causar cirrosis hepatica. Metotrexato, Terbinafine HCl, Nicotinic acid. Frmacos que pueden causar granulomas hepticos.

Allopurinol, Oro, Fenitoina, Aspirina, Hidralazina, Procainamida, Carbamazepina, Isoniazida, Quinidina, Chlorpromazine, Nitrofurantoina, Sulfonamidas, Diltiazem, Penicilina, Tolbutamide, Fenilbutazona. Frmacos que pueden causar tumores hepticos. Esteroides anabolicos, Anticonceptivos orales, Thorotrast, Danazol, Testosterona. Patologa Heptica: Enfermedad Heptica Alcohlica y Tumores Hepticos ENFERMEDAD HEPTICA ALCOHLICA Metabolismo del etanol: -Produccin de acetaldehdo con peroxidacin lipdica y formacin acetaldehdoprotenas Alteracin funcin microtubular y mitocondrial -Se generan productos reducidos (NADH) > formacin de radicales libres Alteracin en ensamblaje y secrecin de lipoprotenas -Inactivacin de enzimas y dao de membranas Alteraciones a nivel celular. -Desagregacin de ribosomas. -Hiperplasia de reticulo endoplsmico. -Agrandamiento de las mitocondrias. HGADO GRASO HEPATITIS ALCOHLICA CIRROSIS

HGADO GRASO -Forma ms frecuente de dao heptico alcohlico (75%) -Es reversible (6-8 semanas) -Patognesis: Aumento en la movilizacin de depsitos perifricos. Absorcin intestinal aumentada. Alteracin en la sntesis heptica de lipoprotenas. Metabolizacin retardada (alteracin ensamblaje y secrecin lipoprotenas). -Morfologa: Inicio centrolobulillar (clulas aisladas) Progresin hacia perilobulillo. Eventual formacin de lipogranulomas (signo inflamatorio) Colestasia est ausente Fibrosis mnima o ausente.

HEPATITIS ALCOHLICA Necrosis de hepatocitos. Cuerpos de Mallory. Reaccin neutroflica. Degeneracin grasa Fibrosis sinusal y perivenular central -Asociada a episodios de ingesta masiva. -Puede estar presente en individuos con cirrosis. -Caractersticas microscpicas: Necrosis celular aislada y en relacin con infiltrado inflamatorio polimorfonuclear. Cuerpos de Mallory (Degeneracin hialina). Presentes en Enf. Wilson, Cirrosis biliar primaria, Colestasias crnicas. Fibrosis central En forma de malla o enrejado. Progresa hacia el perilobulillo (formando ndulos) Infiltrado inflamatorio Predominantemente polimorfonuclear neutrfilo ESTEATO-HEPATITIS NO ALCOHLICA Causas: Diabetes mellitus Obesidad Malabsorcin, desnutricin Por txicos o drogas Nutricin parenteral Otras Morfologa: Igual a la hepatitis alcohlica.

CIRROSIS HEPTICA Es un concepto morfolgico que representa un estado terminal de diversas enfermedades. Se define como una fibrosis heptica difusa, sistematizada, de carcter inflamatorio o producida por necrosis de hepatocitos. Causas Alcohlica. Posthepatitis. Biliar secundaria. Biliar primaria. Hemocromatosis. Enfermedad de Wilson. Deficiencia de a-1-antitripsina. Alteraciones Constantes: Ndulos regenerativos Bandas fibrosas delimitan grupos de hepatocitos. Proliferacin pseudoconductillar Desde los hepatocitos adyacentes a la placa limitante. Infiltrado inflamatorio Linfo-plasmocitario, algunos PMN. Alteraciones Inconstantes: Colestasia Acumulacin de hierro. Infiltracin grasosa. Cuerpos de Mallory CIRROSIS MICRONODULAR Macroscopa: Microscopa: Tamao heptico Infiltracin normal o pequeo. linfohistiocitaria de grado variable en los Aumento de tabiques. consistencia. Los hepatocitos se Difusa y agrupan en los ndulos homogneamente con disposicin micronodular (1-5mm) trabecular o Tabiques blanquecinos desordenada con deprimidos que rodean signos regenerativos. los ndulos. Escasas venas centrolobulillares. Proliferacin de pseudoconductos en la periferia de los ndulos. Causas: Dao heptico por alcohol Hepatitis crnica activa Dao de va biliar Dficit de alfa-1antitripsina

CIRROSIS MACRONODULAR Macroscopa: Microscopa: Causas: Tamao conservado Colapso del reticulo Secuela de hepatitis (infrecuentemente con formacin de necrotizante de causa pequeo) tabiques ms fibrosis viral activa. Los ndulos miden de Enfermedad de Wilson. 5mm - 3cm, entre ellos Se reconocen venas Hepatitis crnica activa

bandas o tabiques fibrosos.

centrales y espacios portales.

con reagudizaciones . Dficit de a-1antitripsina.

Complicaciones de la hipertensin portal

TUMORES HEPTICOS BENIGNOS: Adenomas de Origen Biliar -Raro de ms de 1 cm, nunca tienen bilirrubina. Adenomas de clulas hepticas. -Hasta 30 cm, bien delimitados -Muy similares a tejido heptico normal. -Tendencia a la ruptura espontnea (embarazo) -Importantes por dg. diferencial con hepatocarcinoma. Condiciones que simulan tumores hepticos: -Hiperplasia nodular focal. -Quistes (tipo hamartoma). -Malformaciones congnitas con dilatacin de la va biliar. MALIGNOS: Hepatocarcinoma Colangiocarcinoma Morfologa: Ndulos nicos. Multifocales como mltiples ndulos. Forma difusa e infiltrativa. El hgado est aumentado dependiendo del patrn de crecimiento del tumor. Propensin a invadir canales vasculares y de dar metstasis va hematgena. HEPATOCARCINOMA Factores de riesgo: Infeccin por HBV y HCV. Cirrosis alcohlica.

Alimentos contaminados con aflatoxina. Esteroides anabolizantes. Thorotrast. Dioxido de torio, ThO2. Torio Th-232. Emite partculas alfa. Vida media: 400 aos. Agentes inmunosupresores. Otros: pesticidas, hidrocarburos clorados, aminas aromticas, clorofenoles, etc

METSTASIS HEPTICAS Es el tumor maligno ms frecuente del hgado. Origen: Recto y colon Estmago Pncreas Mama Pulmn Ovario Rin Carcinoides intestinales Patologa de la Vescula Biliar CALCULOS Litisica Inflamatoria Tumoral Clculos metablicos (10%) Colesterol puro Bilirrubina Calculos inflamatorios (80%) Colesterol + Bilirrubina + Sales de Calcio Calculos mixtos (10%)

Frecuencia de litiasis vesicular en chile AUTOR PERIODO HOMBRES Csendes 1965-1969 28.5 Medina 1952 5.1 Medina 1960 12.0 Medina 1969 12.0 Medina 1951 10.5 Medina 1960 20.3 Medina 1970 25.4 Marinovic 1972 20.5 Norambuena 1978 22.8 Roa 1980-1990 16.1

MUJERES 60.7 22.7 23.9 23.9 32.3 43.7 52.6 50.0 48.2 35.6

1200

COLECISTECTOMIAS SEGUN DIAGNOSTICO Y EDAD

1000
908 813 989 981

Total Aguda Crnica

800

600
483 414 425 512 477 508 473 440 373

545

400

282 263 221 193

200
133 99 64 35 81 52

0 <20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 71-80 >80

COLECISTITIS CRONICA METAPLASIAS COLECISTITIS AGUDA Tumores de la vesicula biliar POLIPOS ADENOMAS CANCER Tipo histolgico Metaplsico Colesterol Hiperplsico % 32 29 21

Adenoma Inflamatorio Otros

15 2 1

PATRONES MORFOLGICOS Y ALTERACIONES GENTICO-MOLECULARES EN EL CNCER DE LA VESCULA BILIAR.

Epidemiologa
Chile. Valdivia Valdivia

Tasa de incidencia estandarizada por edad (x 100.000 hab) incidencia estandarizada por edad (x 100.000 hab) Hombres Mujeres

Incidencia mundial cnceres digestivos en ambos sexos.

Bolivia, La Paz La Paz India, Delhi Delhi India, Bombay Bombay India, Bangalore Bangalore US, New Mexico, indgenas Mexico, indgenas Ecuador, Quito Quito Japn, Nagasaki Nagasaki Japn, Osaka Osaka

Colorrectal Estmago Hgado Esfago Tracto biliar Pncreas Intestino delgado

Vescula biliar Conductos biliares Ampolla de Vater

(9,4%) (8,6%) (5,8%) (4,3%) (3%) (2,1%) (<2%)

Colombia, Cali Cali Polonia Alemania, Saarland Saarland Costa Rica Rica USA, California: blancos hispnicos California: blancos hispnicos USA, California: Negroides California: Negroides USA, California: blancos no-hispnicos California: blancos no-hispnicos Italia Espaa China Suecia Suiza Australia France Israel Canada Reino Unido Unido

10

10

15

20

Diagnstico/Tratamiento
92%
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

89%

32% <10%

Mucosa

Muscular

Subserosa

Serosa

25%

75%

Etiologa
Unin pancreticobiliar anmala Plipos Vescula en porcelana

Colelitiasis

Infecciones

Cncer vescula biliar

Factores genticos Factores ambientales

Clasificacin incipiente-avanzado Carcinoma inaparente Procesamiento regular de la pieza de colecistectoma. Mapeo de la pieza quirrgica. Bordes- lecho vesicular- ganglio cstico

Patrones de diseminacin tumoral I Metstasis ganglionares linfticas: (influenciadas por el nivel de infiltracin) En tumores intramucosos y musculares En tumores subserosos Primera Barrera ciruga) Segunda Barrera Tercera Barrera En tumores serosos 0% 18,5% (50% curacin post 4,5% 3.3%. 62%

Patrones de diseminacin tumoral II La infiltracin Heptica de la zona cercana al lecho u otras zonas hepticas Tnica muscular 11% Subserosa 19%

Serosa

38%

Diseminacion hematgena es rara y es detectable como micro metstasis Patrones morfolgicos y pronsticos en el cncer de la vescula biliar. El cncer vesicular presenta grandes dificultades en el diagnstico macroscpico. Slo en el 40% se observa una lesin francamente tumoral o 2/3 tercios de los canceres incipientes y 1/3 de los avanzados son inaparentes (p=0.000) o El 70% de los canceres avanzados y 54 % de los incipientes presentan reagudizacin al momento del diagnstico (p=0.03) El patrn reticular de la mucosa y la colesterolosis, tienen una asociacin negativa con el cncer. (p<0.002) El cncer vesicular determina en la mayora de los casos un aumento significativo del tamao de la vescula y slo una minora se asocian a vesculas esclero-atrficas. (p<0.01)

SOBREVIDA GLOBAL (n = 843)

1 0,9 0,8
PROBABILIDAD

0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 0 20 40 60 80 100 120 140 SOBREVIDA (m eses)

** MP MU SE SS

Factores morfolgicos pronsticos Nivel de infiltracin de la pared Compromiso ganglionar linftico. Grado de diferenciacin Edad Inflamacin Infiltracin vascular Infiltracin linftica Inaparente aparente. Forma tumoral Espesor de la pared. Deformacin vesicular Factores morfolgicos predictores de neoplasia Volumen de Clculos Riesgo Relativo (Odd ratio)

VOLUMEN (ml)
RIESGO RELATIVO p SENSIBILIDAD ESPECIFICIDAD VPP VPN

6
4,92 0,00 0,00 100 * 66

8
7,51 0,00 81 65 53 86

10
11,53 0,00 75 78 64 86

MORPHOLOGICAL PROGRESSION OF GALLBLADDER CARCINOGENESIS

1.- Sequence Metaplasia-Dysplasia-Carcinoma.

Chronic Cholecystitis mucosa

Pseudopilori c metaplasia

Dysplasi a

Carcinoma In situ

Invasive carcinoma

Intestinal metaplasia
2.- Sequence Adenoma-Carcinoma.

Normal mucosa

Adenoma

Invasive carcinoma

Histognesis del cncer de vescula biliar I Secuencia Displasia-Carcinoma Las lesiones iniciales son atribuibles a la inflamacin. La formacin de clculos puede ser el proceso primario. La mucosa adyacente a los tumores incipientes muestran metaplasia y atrofia. Se observan dos tipos de metaplasia la pilrica y la intestinal. 80% de los cnceres vesiculares muestran focos de carcinoma in situ y displasia epitelial. El estudio de carcinomas incipientes no revela lesiones adenomatosas. Los pacientes con displasia y carcinoma in situ son 15 y 5 aos ms jvenes que los con cncer invasor. Histognesis del cncer de vescula biliar II Secuencia adenoma-carcinoma: Existen casos de focos adenomatosos en los carcinomas y focos malignos en adenomas de la vescula biliar. o transicin histolgica desde el adenoma al carcinoma o estrecha relacin entre el tamao de la lesin y el cambio maligno adenomas benignos eran menores de 12mm adenomas con signos de malignidad sobre 12mm carcinomas invasores tenan sobre 30mm o progresin en la edad en relacin al diagnstico 50 aos para adenomas benignos 58 aos para el adenoma con cambios malignos 64 aos para el carcinoma invasor o Este fenmeno se observa en el cncer colorectal (32%) y en el carcinoma ampular (90%)

Polipos vesiculares los plipos vesiculares son lesiones poco frecuentes (alrededor del 1% de las colecistectomas) los plipos no tumorales presentan diferencias en tamao y distribucin respecto de los adenomas los adenomas asociados a cncer pueden ser menores de 10 Mm. por lo que utilizar este criterio para tener una conducta contemplativa en una paciente con litiasis, especialmente sintomtica pudiese no ser apropiada la secuencia adenoma-carcinoma, si bien existe en la vescula biliar no parece tener un rol de importancia (0,9%)

Biomarcador. Definicin: Una caracterstica medible, que se puede evaluar como indicador de procesos biolgicos normales, patognicos o de respuesta a tratamiento Pueden ser: DNA, mRNA, protenas, metabolitos o procesos tales como apoptosis o proliferacin.

Estudio de polimorfismos como biomarcadores CA242 and CA125, Tienen mejor sensibilidad y especificidad cuando son usados juntos para discriminar Pacientes con CVB de pacientes con Litiasis.

LRPAP1 Insertion/Deletion Polimorfismo. El fenotipo acetilador lento de NAT2 X(+),D haplotype of APOB Pueden modular la suceptibilidad a desarrollar CVB

Proyectos de investigacion Validacin de vas metablicas (mTOR) como potencial blanco teraputico en el tratamiento del cncer de vescula biliar. (Proyecto Fondecyt en concurso) Validacin de CTGF (Connective Tissue Growth Factor) como factor pronostico en Pacientes con CVB avanzado.(Tesis doctoral Patricia Garca) Caracterizacin de la expresin del Factor de Crecimiento de Tejido Conectivo (CTGF) en cncer de vescula biliar, y su funcin sobre el crecimiento, invasin celular y comportamiento tumoral Creacin de una red de bancos de fluidos para la validacin de diversos polimorfismos (Proyecto Fondef en preparacin) Micro RNA en CVB como marcadores de agresividad y potenciales blancos terapeuticos. (En ejecucion JHU, Baltimore). Identificacion de patrones Morfologicos en Colecisititis cronica y CVB ( En ejecucion. Emory University, Atlanta) TUMORES DEL PANCREAS Histognesis del carcinoma pancretico: En su gran mayora son epiteliales (95%) el epitelio exocrino origina el 90% de los tumores el epitelio de los conductos pancreticos mayores o menores es el principal sustrato Carcinognesis Pancretica de Mltiples Etapas. La mutacin del gen K-ras es un evento temprano en la carcinognesis pancretica Su frecuencia aumenta con la progresin de esta lesin. Tambin se ha observado la inactivacin del gen supresor de tumores p53, p16, DCC Algunos aspectos relevantes en el cncer pancretico Localizacin del tumor. Ganglios linfticos Metstasis

Clasificacin de los Tumores Primarios Pncreas Exocrino Benignos o Cistoadenoma Seroso-Mucinoso o Adenoma Mucinoso Papilar Intraductal o Potencial Maligno Incierto o Tumor Mucinoso Cstico O Intraductal Papilar con Displasia Moderada o Tumor Mucinoso Con Displasia Moderada

Malignos o Adenocarcinoma Ductal o Carcinoma Mucinoso o Carcinoma de Clulas en Anillo de Sello o Carcinoma Adenoescamoso o Cistoadenocarcinoma Seroso o Carcinoma de Clulas Acinares o Cistoadenocarcinoma Acinar o Carcinomas Miscelneos

Clasificacin de los Tumores Primarios Pncreas Endocrino Benignos o Adenoma Bien Diferenciado o Insulinoma o Adenoma No Funcionante Potencial Maligno Incierto o Tumor No Angioinvasivo Bien Diferenciado o Insulinoma o Gastrinoma, Vipoma, Glucagonoma, Somastostatina o Tumores No Funcionantes Bajo Grado De Malignidad o Carcinoma Bien A Moderadamente Diferenciado o Insulinoma o Gastrinoma, Vipoma, Glucagonoma, Somastostatinoma o Tumores No Funcionantes Alto Grado De Malignidad o Carcinoma de Clulas Pequeas No Funcionante Funcionante