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Enfermedades qusticas hereditarias

Jos Mara Garca Blanco y Emilia Hidalgo-Barquero del Rosal

Enfermedades qusticas hereditarias

Constituyen un grupo heterogneo de entidades clinicopatolgicas caracterizadas por la presencia de formaciones qusticas renales. Para su estudio se valoran la naturaleza hereditaria o espordica, el asentamiento en parnquima renal o extraparenquimatoso, su localizacin cortical o medular, la existencia o no de obstruccin, el constituir una entidad clnica definida o formar parte de un sndrome polimalformativo y su asociacin o no a elementos displsicos (tabla I). Nos vamos a referir a aquellas que reconocen un mecanismo de transmisin hereditaria y preferentemente, por su importancia clnica, a la enfermedad renal poliqustica y a la enfermedad qustica medular.

TABLA I. Enfermedades qusticas renales Enfermedad renal poliqustica Autosmica recesiva (ARPKD) Autosmica dominante (ADPKD) Enfermedad glomeruloqustica Espordica Autosmica dominante Familiar con hipoplasia Asociada a sndromes malformativos Quistes renales en sndromes malformativos Cromosomopatas Sndromes malformativos hereditarios Enfermedades qusticas medulares Nefronoptisis infantil Enfermedad qustica medular Rin en esponja (E. de Cacchi-Ricci) Displasias qusticas Displasia multiqustica D. qustica asociada a uropata obstructiva Displasia qustica familiar Quistes renales simples Quistes renales extraparenquimatosos Divertculo calicial Quiste parapilico Sndrome nefrtico finlands

Enfermedad renal poliqustica

Anomala morfolgica renal de transmisin hereditaria que se define por la existencia de quistes renales bilaterales, difusos y sin displasia. La gnesis y desarrollo de los quistes est en relacin con la hiperplasia de clulas tubulares que adems presentaran una modificacin funcional (fundamentalmente secretora en lugar de la normal reabsortiva) con secrecin de lquido tubular y alteraciones de la matriz extracelular. El lquido segregado al interior de la luz tubular sera rico en factores que a su vez estimularan la proliferacin de las clulas epiteliales tubulares. Existen dos

variedades claramente definidas que difieren en el tipo de herencia, en las alteraciones histolgicas y en su cuadro evolutivo: la enferme-

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dad renal poliqustica autosmica recesiva (ARPKD) y la enfermedad renal poliqustica autosmica dominante (ADPKD).

Enfermedad renal poliqustica autosmica recesiva

Conocida tambin de forma inadecuada como enfermedad poliqustica infantil. Se caracteriza por: Transmisin autosmica recesiva, siendo los portadores heterocigotos sanos y existiendo un riesgo de recurrencia del 25 % para cada hijo nacido de parejas de riesgo. La incidencia precisa se desconoce, estimndose que la enfermedad se presenta en uno de cada 10.000 a 40.000 individuos de la poblacin general, no aprecindose diferencias con relacin al sexo. El hecho de existir diferencias familiares en la gravedad de las manifestaciones sugerira la existencia de ms de un gen implicado en esta enfermedad, pero slo un gen no clonado (PKHD1) se ha localizado en el cromosoma 6p21.1-p12 y sera el tipo de mutacin el que determinara la severidad de la enfermedad. Afectacin renal bilateral con dilataciones qusticas, sin obstruccin, de los tbulos colectores corticales y medulares orientadas de forma radial desde las pirmides hasta la periferia con revestimiento epitelial cuboide. No existe displasia, ni tbulos primitivos, ni restos de cartlago. El edema intersticial y la dilatacin tubular proporcionan la falsa impresin de reduccin del nmero de nefronas. Las pirmides renales, aunque con dilataciones tubulares, son reconocibles y es visible el lmite entre corteza y mdula. Los clices y la pelvis pueden ser pequeos, rechazados por el aumento del volumen del parnqui-

ma (quistes y edema). En nios mayores los quistes estn distribuidos de manera ms irregular pudiendo existir obstrucciones secundarias, aadindose atrofia tubular, degeneracin glomerular y fibrosis cortical. En los recin nacidos afectos los riones estn muy aumentados de tamao conservando su forma, mostrando por toda la superficie quistes de aproximadamente 1 mm visibles a travs de una fina cpsula y observndose en la parte externa zonas de parnquima normal. A lo largo de la evolucin, los riones tienden a ser menores como consecuencia de la progresin de la fibrosis. Afectacin heptica en grado variable que comprende alteraciones de los canalculos biliares y fibrosis periportal. La lesin tpica consiste en hiperplasia de los conductos biliares que aparecen aumentados en nmero, tortuosos y dilatados, junto a aumento de volumen de los espacios porta con incremento del tejido conectivo, evolucionando a fibrosis periportal y estenosis vasculares progresivas. En fases avanzadas puede existir hepatomegalia, hipertensin portal y dilatacin de vas biliares extrahepticas.

Manifestaciones clnicas
Son variables. Blyth y Ockenden sugirieron la existencia de cuatro formas evolutivas en funcin de la edad de presentacin, de la intensidad de las lesiones renales y hepticas y de la evolucin: perinatal, neonatal, infantil y juvenil (tabla II). En la actualidad esta clasificacin est en desuso y se utilizan como criterios evolutivos el grado de afectacin renal y heptica. El compromiso renal origina la sintomatologa inicial con mucha mayor frecuencia que el

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TABLA II. Perinatal Edad de presentacin Modo de presentacin Anomalas asociadas Nacimiento Neonatal Primer mes Infantil 3 6 meses Juvenil Superior a 1 ao

Nefromegalia enorme Hipoplasia pulmonar, afectacin heptica mnima Muerte neonatal

Gran nefrome- Nefro y galia hepatosplenomegalia Afectacin heptica leve Afectacin heptica moderada

Hepatosplenomegalia Afectacin heptica grave

Pronstico

Insuficiencia renal progresiva precoz 60 %

Insuficiencia renal y fibrosis heptica progresivas 25 %

Complicaciones hepticas e insuficiencia renal Menos del 10 %

Porcentaje de tbulos afectados

90 % ms

heptico. Los casos con afectacin renal ms severa pueden ser diagnosticados intratero mediante ecografa prenatal (nefromegalia y oligoamnios), siendo a veces tan grande el tamao de los riones como para ocasionar distensin abdominal y distocia en el momento del parto, ofreciendo el recin nacido un aspecto fenotpico tpico del sndrome de Potter como consecuencia del oligoamnios y dificultad respiratoria por hipoplasia pulmonar secundaria al tamao de los riones y al oligoamnios. Son frecuentes, durante las maniobras de reanimacin, complicaciones del tipo de enfisema intersticial, neumotrax y neumomediastino. La afectacin de la funcin renal, si bien grave, raramente ser causante de la muerte en periodo neonatal inmediato (que puede tener lugar en relacin con la hipoplasia pulmonar) precisando en ocasiones depu-

racin extrarrenal. En los que sobreviven a este periodo se ha descrito una mejora transitoria de la funcin renal. Cuando la afectacin renal es menos severa, el lquido amnitico puede ser normal, la nefromegalia menos llamativa y el compromiso respiratorio no existe o es menos acentuado, pero gran parte de ellos alcanzarn grados de insuficiencia renal severa en el primer ao. En casos de afectacin renal ms leve, la aparicin de los sntomas puede ocurrir en los primeros aos o incluso ms tardamente, siendo las manifestaciones clnicas variables en funcin del grado de afectacin renal y heptica, que generalmente estn en proporcin inversa. Existe nefromegalia en grado variable. Lieberman describe una reduccin progresiva del tamao de los riones que comienza en el segundo ao para estabilizarse entre los 4 y 5 aos. La hipostenuria como conse-

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cuencia de la alteracin tubular puede ocasionar poliuria, polidipsia y episodios de deshidratacin, presentando en ocasiones alteraciones electrolticas y acidosis metablica. No es infrecuente la hematuria, generalmente microscpica, en ocasiones asociada a proteinuria leve y leucocituria. La progresin de la insuficiencia renal es variable, apareciendo generalmente al final de la infancia o inicio de la adolescencia aunque se describen casos ms precoces. Conforme se deteriora la funcin renal aparecen los signos clnicos propios de la insuficiencia renal (retraso del crecimiento, anemia, osteodistrofia). En nios con enfermedad renal muy leve (no ms del 10 % de tbulos afectados) puede no existir disminucin de la funcin renal. La hipertensin arterial, que suele ser de presentacin precoz, es frecuente y severa aun con funcin renal normal pudiendo ocasionar insuficiencia cardiaca, siendo en ocasiones el signo de presentacin de la enfermedad. Se ha descrito la aparicin de calcificaciones renales relacionadas con la dilatacin tubular y posiblemente con defecto en la capacidad de acidificacin urinaria. La afectacin heptica est siempre presente en la ARPKD. La hepatomegalia es frecuente apareciendo en el primer ao hasta en un 50 % de los casos asociada en ocasiones a esplenomegalia. En nios mayores puede aparecer hipertensin portal secundaria a la fibrosis heptica con hepatosplenomegalia, varices esofgicas e hiperesplenismo. No es frecuente la afectacin hepatocelular. La dilatacin de vas biliares extrahepticas favorecer la posibilidad de colangitis bacteriana, grave complicacin que puede presentar tendencia a las recurrencias y a la formacin de absce-

sos hepticos. En ocasiones se ha descrito la existencia de pequeos quistes pancreticos.

Diagnstico
Las manifestaciones clnicas orientarn hacia el diagnstico de presuncin que se confirmar mediante exmenes complementarios, preferentemente las tcnicas de imagen. Funcin renal: dficit de la capacidad de concentracin; elevacin de las cifras de urea y creatinina plasmticas con descenso del filtrado glomerular y alteraciones electrolticas, en relacin con el grado de insuficiencia renal. Anomalas en el anlisis sistemtico de orina: hematuria, leucocituria estril, proteinuria. Alteraciones hematolgicas secundarias a la afectacin renal y al hiperesplenismo: anemia, trombopenia, leucopenia. Tcnicas de imagen: Ultrasonidos. Riones aumentados de tamao con aumento difuso de la ecogenicidad y disminucin de la diferenciacin corticomedular, aunque puede haber una delgada zona menos ecognica perifrica que correspondera a la cortical rechazada. En nios mayores aparecern macroquistes con tendencia a aumentar en nmero y tamao. Los hallazgos en la ecografa heptica pueden estar ausentes en nios pequeos, apareciendo posteriormente. Consisten en hepatomegalia, dilatacin de vas biliares intrahepticas y aumento irregular o difuso de la ecogenicidad heptica y del sistema porta, como consecuencia de la fibrosis periportal. En nios mayores y adultos se desarrolla severa

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hipertensin portal con hepatosplenomegalia y dilatacin de las venas esplnica y porta, as como, en ocasiones, dilataciones y quistes de vas biliares extrahepticas. Urografa. Retraso en la aparicin del nefrograma que es persistente, moteado y con estriaciones medulares (tbulos dilatados). En el nio mayor puede apreciarse distorsin del sistema colector por la existencia de macroquistes (imgenes similares a las halladas en la ADPKD). Esofagograma. Visualizacin de varices esofgicas en caso de hipertensin portal. TAC. Riones aumentados de tamao con opacificaciones radiales. Dilatacin de vas biliares, vena porta y esplnica y varices esofgicas. Gammagrafa. Menos valor que las anteriores. Riones grandes con captacin irregular. Distribucin parcheada del istopo en parnquima heptico y retencin en los conductos biliares. Biopsia renal y heptica. En casos seleccionados. Dilataciones fusiformes de los tbulos colectores y de las vas biliares intrahepticas con fibrosis periportal. Tcnicas de gentica molecular. Dado que no es posible analizar el gen en los pacientes, no son vlidas para confirmar el diagnstico. Slo permiten, una vez diagnosticada la enfermedad en un paciente, definir los cromosomas paternos que transmiten la enfermedad y determinar si los hermanos sanos son portadores de la misma y si un embrin ha heredado los dos haplotipos transmisores.

en la ecogenicidad renal de carcter bilateral: hidronefrosis, trombosis de vasos renales, tumores renales bilaterales, glomeruloquistosis, nefronoptisis, enfermedades qusticas renales que acompaan a sndromes malformativos y, en especial, con la enfermedad renal poliqustica dominante (tablas III y IV).

TABLA III. Manifestaciones clnicas diferenciales en la enfermedad renal poliqustica Caractersticas comunes (ARPKD y ADPKD) Nefromegalia Hipertensin arterial Hipostenuria Leucocituria estril Datos que sugieren ARPKD Aparicin desde el periodo neonatal Historia familiar negativa Evolucin a estadio terminal en la infancia Hepatosplenomegalia Hipertensin portal Colangitis bacteriana Datos que sugieren ADPKD Presentacin asintomtica y tarda Antecedente familiar positivo Evolucin a estadio terminal infrecuente en edad peditrica Posibilidad de cuadro inicial unilateral Quistes extrarrenales Aneurismas cerebrales Hematuria Infecciones urinarias

Diagnstico diferencial
Con todas aquellas situaciones que cursan con nefromegalia y/o quistes y/o alteraciones

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TABLA IV. Tcnicas diagnsticas en la enfermedad renal poliqustica en la infancia ARPKD Ecografa Nefromegalia e hiperecogenicidad bilateral y posibilidad de macroquistes Dilatacin de canalculos biliares y fibrosis periportal Urografa Histologa Nefromegalia con nefrograma retrasado y persistente Dilataciones fusiformes de tbulos colectores Hiperplasia y dilatacin de conductos biliares y fibrosis periportal Gentica Datos limitados Confirmacin diagnstica ADPKD Nefromegalia y macroquistes pudiendo ser de aparicin asimtrica Posibilidad, rara en edad peditrica, de quistes en otros rganos Nefromegalia y distorsin del sistema colector Dilataciones qusticas que afectan cualquier segmento de la nefrona

Pronstico
En los nios con afectacin renal severa ya presente al nacer el fallecimiento puede ocurrir en los primeros das de vida a causa de la hipoplasia pulmonar. En los que sobreviven al periodo neonatal, el pronstico est en funcin de la afectacin renal y heptica. Aquellos que presentan afectacin renal menos severa pueden evolucionar a insuficiencia renal terminal a edad variable, la mayor parte de ellos entre los 15 y los 20 aos. En los pacientes con afectacin renal leve el pronstico est en funcin de las manifestaciones hepticas.

ral. En casos menos severos, tratamiento sintomtico y de las complicaciones: El tratamiento de la hipertensin arterial debe realizarse precozmente (antagonistas del calcio, inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina, diurticos, betabloqueadores). Correccin de alteraciones hidroelectrolticas (dficit de concentracin, acidosis). Tratamiento conservador de la insuficiencia renal: dieta, quelantes del fsforo (carbonato clcico), metabolitos activos de la vitamina D, correccin de la anemia (EPO) y hormona de crecimiento en casos indicados. Inclusin en programa de dilisis-trasplante en caso de insuficiencia renal terminal. El tratamiento de las manifestaciones hepticas est en relacin con la severidad de la hipertensin portal y de la aparicin de varices esofgicas. La escleroterapia es

Tratamiento
No existe tratamiento especfico. En los casos severos de aparicin neonatal, soporte respiratorio (ventilacin mecnica) y de la insuficiencia renal, precisando en ocasiones dilisis peritoneal asociada a nefrectoma bilate-

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eficaz para controlar el sangrado. En ocasiones ser necesaria la derivacin portocava pero dificultar el trasplante heptico en el caso de que sea preciso por disfuncin heptica severa o colangitis crnica. En caso de hiperesplenismo estar indicada la extirpacin del bazo. En caso de colangitis, antibioterapia agresiva, y en caso de recurrencias y formacin de abcesos podrn precisar drenaje e incluso lobectoma.

tical como en la medular, pudindose apreciar a simple vista en la superficie renal, permaneciendo intactas algunas zonas del parnquima. Aunque aumentados de tamao, los riones conservan su forma general. En estadios avanzados el parnquima se altera de forma progresiva con fibrosis, atrofia tubular y esclerosis glomerular. Afectacin extrarrenal. Los quistes pueden desarrollarse en otros rganos aunque con baja incidencia en la edad peditrica. Es posible la presencia de uno o varios quistes hepticos, mono o multilobulares, limitados por una pared monocelular de epitelio biliar. Menos frecuente es an la aparicin de quistes en pncreas, bazo, ovarios y vesculas seminales. La incidencia de aneurismas saculares de las arterias cerebrales es cuatro veces superior a la de la poblacin general, detectndose generalmente a partir de los 20 aos. La existencia de aneurismas de arterias sistmicas y otras anomalas cardiovasculares (alteraciones valvulares, fibroelastosis endocrdica, coartacin de aorta) y la asociacin con divertculos de colon no se han descrito en la edad peditrica y son poco frecuentes en la edad adulta.

Enfermedad renal poliqustica autosmica dominante

Tambin conocida inadecuadamente como enfermedad poliqustica del adulto, definida por: Transmisin hereditaria autosmica dominante, por lo que el riesgo de incidencia en cada hijo de un progenitor afecto es del 50 %. Sin embargo, teniendo en cuenta el hecho de que existe una incidencia relativamente alta de mutaciones espontneas, una historia familiar negativa no excluye el diagnstico. Se trata de la ms frecuente de la afecciones renales hereditarias, estimndose que ocurre en 1 de cada 1.000 individuos. Se conocen al menos tres tipos genticos diferentes: el ms frecuente (8590 % de los casos) depende de mutaciones del gen PKD1 localizado en el cromosoma 16p13.3; un 5-15 % de los casos estn en relacin con mutaciones del gen PKD2 localizado en el cromosoma 4 (4p21-22); se supone la existencia de al menos un tercer gen (PKD3) an no localizado. Compromiso renal bilateral, consistente en dilataciones qusticas que aparecen en cualquier segmento de la nefrona, desde la cpsula de Bowman al conducto colector. Los quistes se encuentran tanto en la cor-

Manifestaciones clnicas
La edad media de presentacin de los sntomas se sita alrededor de los 40 aos. Frecuentemente el dolor abdominal, continuo o de tipo clico, constituye el sntoma de aparicin de la enfermedad. En ocasiones se manifestar por hematuria, infeccin urinaria, masas abdominales, eliminacin de clculos, hipertensin arterial o insuficiencia renal. Otras veces ser el conocimiento de la enfermedad en un familiar lo que motive el estu-

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dio. Los sntomas secundarios a las anomalas extrarrenales son menos frecuentes y raramente constituyen el signo de inicio de la enfermedad. Puede existir hepatomegalia dolorosa, obstruccin de vas biliares, rotura de aneurismas y perforacin colnica. La funcin heptica es normal, siendo excepcional la aparicin de hipertensin portal. Las manifestaciones clnicas en la edad peditrica varan desde las formas graves neonatales (indistinguibles clnicamente de la ARPKD) hasta el hallazgo casual de un quiste renal en un estudio ecogrfico rutinario. La forma de presentacin ms habitual es el dolor abdominal secundario a distensin o complicaciones de los quistes. En otras ocasiones el debut ser en forma de aparicin de masas abdominales en flancos, infeccin, hemorragia o litiasis. La hipertensin aparece hasta en el 30 % de los nios antes del inicio de la insuficiencia renal como consecuencia de la activacin del sistema renina-angiotensina-aldosterona, por la reduccin del flujo sanguneo renal secundaria a la compresin de los vasos intrarrenales por los quistes. La insuficiencia renal raramente ocurre en la edad peditrica. Las manifestaciones clnicas extrarrenales son excepcionales.

Tcnicas de imagen. Ultrasonidos. En los casos severos puede detectarse ya prenatalmente nefromegalia asociada o no a la existencia de quistes o aumento de la ecogenicidad. En nios mayores, quistes renales asociados o no a nefromegalia de intensidad variable. Posibilidad de quistes hepticos, esplnicos y ovricos. Urografa IV. Nefromegalia variable y distorsin (estiramiento, imgenes lacunares) del sistema colector secundaria a la presencia de quistes (figura 1). TAC. Nefromegalia variable. Quistes renales y extrarrenales (figura 2). Gammagrafa renal. Nefromegalia y zonas hipocaptantes. Biopsia renal. Quistes que afectan cualquier segmento de la nefrona. Tcnicas de gentica molecular. Confirmacin diagnstica mediante identificacin de los genes mutados.

Diagnstico diferencial
Con la ARPKD (tablas III y IV) y otras enfermedades qusticas renales, en funcin de la clnica y de los datos complementarios.

Diagnstico
Se basa en la existencia de un cuadro clnico sugestivo y/o en la historia familiar, sin olvidar que la ausencia de sta no excluye el diagnstico. Funcin renal. Puede ser precoz la aparicin de un defecto de concentracin de la orina. La elevacin de las cifras de urea y creatinina con disminucin del filtrado glomerular no son frecuentes en edad peditrica. Hematuria, proteinuria e infecciones urinarias. Su aparicin es frecuente, aumentando con la edad.

Pronstico
La evolucin de la ADPKD es invariablemente hacia la insuficiencia renal terminal, generalmente a partir de la sexta dcada de la vida y excepcional en la edad peditrica excepto en los casos de presentacin neonatal. La hipertensin mal controlada supone un factor agravante de la insuficiencia renal.

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Figura 1. UIV donde se aprecia distorsin y estiramiento del sistema colector por los macroquistes en paciente con ADPKD.

Figura 2. TAC que muestra los macroquistes del paciente referido en la figura 1.

Tratamiento
No existe tratamiento especfico. Insuficiencia renal e hipertensin. Similar a los nios con ARPKD. Complicaciones infecciosas. El tratamiento de las infecciones urinarias no presenta caractersticas especiales. En los casos en que se sospeche la infeccin de los quistes se valorar la adicin de antibiticos liposolubles (clindamicina, trimetropim, cloramfenicol, tetraciclinas). Ocasionalmente ser preciso el drenaje de los quistes hepticos o renales en los casos de infecciones recurrentes, compromiso mecnico o formacin de abscesos. En ocasiones estar indicada la nefrectoma o la lobectoma heptica. Dado el riesgo de rotura de los aneurismas cerebrales, se valorar el tratamiento quirrgico en funcin de su tamao.

existencia de mltiples y pequeos quistes corticales resultantes de la dilatacin qustica de los espacios de Bowman, sin displasia ni obstruccin ni afectacin de la medular. Puede ser de aparicin espordica (la mayor parte de los casos descritos) o heredarse por un mecanismo autosmico dominante y poder asociarse a numerosos procesos congnitos (s. hepatocerebrorrenal de Zelweger, s. orofaciodigital tipo I, s. polidactlico con costillas cortas tipo Majewsky, esclerosis tuberosa). Los riones pueden ser grandes o estar disminuidos de tamao. La evolucin suele ser hacia una insuficiencia renal crnica pero estable durante largo tiempo, estando el pronstico determinado en ocasiones por la existencia de las malformaciones asociadas.

Quistes renales asociados a sndromes malformativos

Malformaciones qusticas renales se observan con frecuencia en nios con aberraciones cromosmicas no hereditarias (trisoma 13 y 18) de pronstico fatal y sndromes polimalformativos complejos asociados a anomalas viscerales y/o esquelticas de las que generalmente

Enfermedad glomeruloqustica
Se trata de un trmino descriptivo que engloba una serie de entidades caracterizadas por la

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depender el pronstico (tabla V). Merecen destacarse:

simula la ADPKD. Con relativa frecuencia se asocia a carcinomas renales. Es rara la presentacin antes de la segunda dcada de la vida.

Enfermedad de von Hippel-Lindau

Herencia autosmica dominante. Asocia hemangioblastomas cerebelosos y menos frecuentemente medulares, angiomas retinianos y lesiones qusticas frecuentes en rin, pncreas, hgado y epiddimo. La afectacin renal
TABLA V. Quistes renales en sndromes malformativos Cromosomopatas Trisoma 13 (S. de Patau) Trisoma 18 (S. de Edwards) Enfermedades hereditarias Enfermedad de von Hippel-Lindau Esclerosis tuberosa S. cerebrohepatorrenal (de Zellweger) Sndrome de Meckel Sndrome de Goldston Sndrome de Ivemark Sndrome de Miranda Sndrome lisenceflico Sndrome de Smith-Lemli-Opitz Sndrome de Ehlers-Danlos Sndrome de Beckwith-Wiedemann Sndrome de Laurence-Moon-Bardet-BiedlBardet Sndrome orofaciodigital tipo I Distrofia torcica asfixiante (de Jeune) Condrodistrofia punteada de tipo rizomlico Sndrome polidactlico con costillas cortas (de tipo Majewsky) Displasia acroceflica y polidactilia (Elejalde) Sndrome de miembros cortos-polidactilia (de tipo Saldino-Noonan)

Esclerosis tuberosa
Se trata de una enfermedad autosmica dominante en la que destacan las manifestaciones neurolgicas (astrocitomas, calcificaciones), dermatolgicas (angiofibromas faciales, fibromas periungueales, lesiones hipopigmentadas), cardiacas (rabdomiomas), retinianas (astrocitomas), pulmonares, seas y renales. La afectacin renal se caracteriza por la existencia de angiomiolipomas mltiples y bilaterales, y con menos frecuencia por la aparicin de quistes originados en cualquier segmento de la nefrona. La sintomatologa renal puede estar ausente o manifestarse por hematuria, hipertensin arterial o insuficiencia renal.

Enfermedades qusticas medulares

Bajo este trmino se engloban enfermedades qusticas de la mdula renal con formacin primaria de quistes. Su descripcin en la literatura ha sido bastante confusa ya que se han utilizado indistintamente dos trminos diferentes para definir dos enfermedades similares: nefronoptisis juvenil familiar (NPH) y enfermedad qustica medular (MCKD), de causa gentica, y que abocan en la IRCT. Por otra parte, dentro de las enfermedades qusticas medulares tambin se incluye una enfermedad renal qustica, relativamente comn en adultos, conocida como rin con mdula en esponja (MSK).

Complejo nefronoptisisenfermedad qustica medular

Son enfermedades hereditarias, histolgicamente indistinguibles, caracterizadas por una

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nefropata tubulointersticial crnica con formacin de quistes en la unin corticomedular, que evoluciona a la insuficiencia renal terminal en pocos aos. La primera descripcin fue hecha por Smith y Graham en el ao 1945 en una nia de 8 aos con anemia, IRC y quistes en la mdula renal, refirindola como MCKD. Fanconi y cols., en el ao 1951, describen la NPH en una familia cuyos hermanos presentaban IRC antes de la pubertad con poliuria, polidipsia, anemia y retraso del crecimiento sin proteinuria, hematuria ni HTA. Gardner sugiere el trmino NPH para la enfermedad de transmisin autosmica recesiva con IRCT en la edad peditrica y MCKD para la enfermedad de transmisin autosmica dominante e IRCT en la edad adulta (a los 20-30 aos o ms tarde). As es como actualmente se reconocen englobadas dentro del "complejo nefronoptisis-enfermedad qustica medular" ("complejo NPH-MCKD"). La NPH autosmica recesiva puede presentarse con afectacin exclusiva renal, asociarse a anomalas extrarrenales, principalmente retinianas, o bien constituir parte de sndromes ms complejos. Supone las dos terceras partes del "complejo NPH-MCKD", constituye la causa gentica ms comn de IRC en las dos primeras dcadas de la vida y es causa del 10-20% de las IRCT en la infancia. La MCKD, ms rara, supone una tercera parte los casos del "complejo NPH-MCKD". No asociada a patologa extrarrenal. Indistinguible desde el punto de vista patolgico y expresividad clnica de la NPH.

familiares de los pacientes. La biologa molecular ha permitido identificar el gen responsable de la nefronoptisis juvenil familiar con afectacin renal exclusiva o NPH1 en el cromosoma 2q12-q13, gen que codifica una protena (nefrocistina) que parece anclar las membranas basales tubulares a la matriz conjuntiva circundante; este mismo gen ha sido identificado en la NPH asociado con distrofia retiniana. En aproximadamente el 85% de los pacientes ha sido descrita una deleccin homocigota en este gen. Se ha demostrado recientemente una gran heterogeneidad gentica, existiendo una forma de nefronoptisis infantil (NPH2) que debuta en los primeros meses de la vida, evoluciona a la IRCT antes de los 2 aos de edad y est en relacin con un locus diferente, que parece estar localizado en la regin 9q22-q31. As mismo, Hildebrant ha identificado recientemente en una familia venezolana una forma de nefronoptisis del adolescente o NPH3 que evoluciona a la IRCT algo mas tardamente que la NPH1, a una edad media de 19-20 aos y cuyo locus se ha localizado en 3q21-q22. Esta gran heterogeneidad gentica, de la NPH tiene importantes implicaciones para el consejo gentico. El gn anmalo de la MCKD ha sido localizado en la regin 1q21. Se ha descrito otra forma de MCKD que evoluciona a la IRCT algo ms tardamente que la MCKD clsica, a una edad media de 60 aos y cuya anomala gentica se ha localizado en el cromosoma 16p13 (tabla VI).

Manifestaciones clnicas Gentica

Dado el tipo de herencia AR se debe descartar la existencia de la enfermedad entre los La nefronoptisis es una nefropata de comienzo caractersticamente insidioso, de tal modo que la mayora de los casos, cuando se diag-

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TABLA VI. Diferencias genticas y edad de IRCT en el complejo NPH-MCKD Enfermedad Nefronoptisis NPH1 NPH2 NPH3 Enfermedad qustica medular MCDK1 MCKD2 Tipo de herencia AR 2q12.q13 9q22.q31 3q21.q22 AD 13 aos 2 aos 19 aos Localizacin del gen Edad media IRCT

1q21 16p13

32 aos 62 aos

nostican, estn en IRCT. Los pacientes estn asintomticos y sin anomalas analticas los primeros 3-4 aos de vida y es a los 5-6 aos cuando aparecen sntomas sugestivos de afectacin tubulointersticial: polidipsia, poliuria, debilidad y estancamiento ponderal. Es poco frecuente la existencia de edemas e hipertensin arterial porque la afectacin tubular provoca, en un alto porcentaje de pacientes, prdida salina. El anlisis de orina no muestra hechos destacables, excepto por una proteinuria tubular leve. La insuficiencia renal progresa hacia una enfermedad en estadio terminal dentro de los 2 a 10 aos de su iniciacin y contribuye a la falta de crecimiento y a la anemia, siendo caracterstica de la nefronoptisis la desproporcin entre la gravedad de la anemia y el grado de insuficiencia renal, ya que una tercera parte de los pacientes la desarrollan antes de que aparezcan signos de insuficiencia renal y es ms acentuada que en otras patologas para el mismo grado de deterioro funcional; se ha sugerido la hiptesis de que la disminucin en la produccin de eritropoyetina por la mdula renal lesionada es un factor que contribuye, pero se carece de datos rigurosos que avalen esta suposicin.

Enfermedades asociadas
La NPH autosmica recesiva puede ocurrir como enfermedad renal aislada o asociada a otras enfermedades extrarrenales, principalmente oftlmicas, esquelticas, hepticas y del sistema nervioso central, o bien constituir parte de sndromes ms complejos. Estos subgrupos de enfermedades se incluyen dentro del "complejo nefronoptisis". Las anomalas oftlmicas ms comunes son la degeneracin de la capa pigmentaria de la retina y la retinitis pigmentaria asociada con ceguera; sin embargo estos nios tambien presentan colobomas, nistagmo, ambliopa, miopa, estrabismo y atrofia del nervio ptico. A la combinacin de nefronoptisis y anomalas retinianas se la conoce como sndrome renal-retiniano y concretamente sndrome de Senior a la asociacin de NPH y degeneracin tapetorretiniana familiar. El electrorretinograma es esencial para el diagnstico de este trastorno y como mtodo de deteccin de portadores (familiares con retinitis leve sin afectacin renal). Se admite que un tercio de los pacientes con NPH pueden presen-

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tar afectacin retiniana, por lo que el ERG puede constituir un arma diagnstica fundamental para clarificar el diagnstico de algunos casos con IRC de etiologa desconocida. Alteraciones del sistema nervioso central. Las ms comunes son la ataxia cerebelosa y el retraso mental, casi siempre asociadas a las anteriores. Afectacin heptica, consistente en fibrosis heptica con escasa hiperplasia de los conductos biliares (a diferencia de la ARPKD). Asociada a retinitis pigmentaria, retraso mental o displasia epifisaria. La alteracin esqueltica clsica consiste en una displasia epifisaria con epfisis en cono. Siempre asociada a otras alteraciones extrarrenales. Los sndromes de Jeune (displasia torcica) y de Lawrence-Mond-Biedl-Bardet (obesidad, hipogenitalismo, polidactilia) se asocian a degeneracin tapetorretiniana, retraso mental, displasia epifisaria, nefropata tubulointersticial crnica indistinguible de la nefronoptisis y, ocasionalmente, fibrosis heptica. En nuestra unidad controlamos un sndrome branquiootorrenal (BOR) (fstulas preauriculares, anomalas del pabelln auricular, hipoacusia neurosensorial y nefronoptisis), que debut a los 4 aos con enuresis y poliuria (figura 3).

os, atrficos, con corteza fina y con quistes de 10-15 mm en la regin yuxtamedular en estadios terminales. Al microscopio ptico en etapas iniciales se ven infiltrados linfoplasmocitarios con vasos, tbulos y glomrulos normales; progresivamente aparece fibrosis intersticial extensa, tbulos distales y colectores con dilataciones saculares y engrosamiento de sus membranas basales alternando con tbulos atrficos. Al microscopio electrnico la MB glomerular es normal, siendo muy caracterstico de la nefronoptisis la alternancia brusca de zonas de engrosamiento de la MB tubular con zonas de desintegracin granular o atenuacin de la misma.

Diagnstico
Los pacientes que se presentan con los signos y sntomas tpicos descritos pueden ser diagnosticados con facilidad cuando tienen hermanos que tambin la padecen. Sin embargo, los antecedentes de hermanos estn ausentes en el 50% de los pacientes en estos casos una slida sugerencia de NPH estar dada por la demostracin de insuficiencia renal, riones pequeos y quistes corticomedulares (aunque su ausencia no excluye el diagnstico), siendo los ultrasonidos la mejor tcnica para demostrar estos datos, que tambin demostrarn hiperecogenicidad marcada y mala diferenciacin corticomedular (figura). Otras tcnicas de imagen complementarias (PIV: riones pequeos, con pobre funcin, nefrograma prolongado y estriaciones medulares por estasis tubular en forma de abanico; TAC y RMN) tampoco sern definitivas. Es fundamental la realizacin de biopsia renal, ya que los hallazgos morfolgicos descritos, fundamentalmente los cambios a nivel de la MB tubular, aunque no patognomnicos, son muy caractersticos.

Anatoma patolgica
Las muestras de biopsia renal obtenidas en estadios precoces muestran escasas alteraciones. Ms adelante se configura una nefropata tubulointersticial crnica difusa. Macroscpicamente los riones son de tamao normal y sin quistes al inicio de la enfermedad y peque-

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Figura 3. Ecografa renal de un paciente con Nefronoptisis. Hiperecogenicidad y mala diferenciacin corticomedular.

Los casos asociados a enfermedades extrarrenales o configurando cuadros sindrmicos ayudarn en la confirmacin de la sospecha diagnstica, siendo de gran utilidad la realizacin de electrorretinograma para hacer el despistaje de afectacin retiniana. Las tcnicas de gentica molecular con la bsqueda y localizacin del gen anmalo responsable sern de considerable ayuda para el diagnstico del paciente y, en el caso de la NPH1 con afectacin exclusiva renal (gen anmalo 2q12.q13), la frecuencia de delecciones homocigotas demostradas hasta en el 85% de los casos familiares hace posible un diagnstico gentico; otras veces, debido a la heterogeneidad del complejo NPH-MCKD, los estudios moleculares indirectos (ligamiento) pueden ser tiles para el diagnstico. Ello es de gran importancia a la hora de realizar el oportuno consejo gentico a las familias, as como el control de los hermanos del caso ndice valorando peridicamente su capacidad mxima de concentracin urinaria.

y/o con quistes bilaterales. Entre las primeras cabe incluir las nefropatas por reflujo en etapas terminales en que puede no existir historia de infecciones urinarias de repeticin, ni se demuestre el reflujo que la provoc. Con las enfermedades qusticas descritas en este captulo, habitualmente el tamao del rin y el de los quistes es lo que permite diferenciar la NPH de la ARPKD (nefromegalia) o ADPKD (quistes mayores y corticales). La hipoplasia oligomeganefrnica provoca tambin sntomas de hipostenuria y retraso de crecimiento, pero la progresin del fallo renal es ms lenta que en la NPH; as mismo, raramente es familiar. El diagnstico diferencial de la MCKD en adultos incluye el rin con mdula en esponja (MSK) (por datos clnicos, poca afectacin de la funcin renal y diferencias radiolgicas).

Tratamiento
Dada la evolucin inexorable hacia la insuficiencia renal terminal, el tratamiento es sintomtico, tratando de preservar en la medida de lo posible la funcin renal. En las ocasiones en que el diagnstico se haya realizado precozmente se prestar especial atencin, sobre todo en casos de infecciones o patologa intercurrente, a las necesidades de lquidos y electrlitos para evitar episodios de deshidratacin. La correccin de la anemia precisar precozmente de la administracin de eritropoyetina. En caso de enfermedades asociadas: correccin quirrgica, ortopdica y tratamiento mdico oportuno. Una vez se llegue a la IRCT, dilisis y trasplante renal, siendo el pronstico del injerto bueno ya que la nefronoptisis no recidiva en el mismo.

Diagnstico diferencial
Con todas las nefropatas que cursen con afectacin tubulointersticial crnica difusa

Rin con mdula en esponja

El trmino rin con mdula en esponja (MSK) fue introducido en la literatura mdi-

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ca en 1948 por Cacchi y Ricci por la apariencia de esponja del examen en directo del rin con esta anomala. Consiste en una anomala morfolgica del rin caracterizada por dilatacin de los conductos colectores de la medular interna (numerosas cavidades, hendiduras y quistes envolviendo toda o una porcin de las pirmides renales en uno o ambos riones). En Europa se prefiere el trmino "ectasia canalicular precalicial", porque la dilatacin es predominantemente de la porcin papilar de los conductos. Los quistes se extienden desde los clices hasta la pirmide, afectando toda (o parte) de la mdula renal pero no la cortical. Con el transcurso del tiempo estas dilataciones se observan macroscpicamente como quistes medulares con comunicacin ocasional entre los quistes y los clices menores. Son caractersticas (presentes en el 50% de los casos) las calcificaciones intraductales.

en asociacin con sndrome de BeckwithWiedemann (onfalocele, macroglosia, gigantismo e hipoglucemia) y con sndrome de Ehlers-Danlos y sndrome de Marfan, aunque generalmente las lesiones extrarrenales dominan el cuadro clnico de estos pacientes.

Manifestaciones clnicas
Clnicamente silente en muchas ocasiones, diagnosticada casualmente en el curso de una pielografa IV o ecografa solicitada por otra causa. Los casos sintomticos se manifiestan por ITU, hematuria (15-20%) o dolor abdominal recurrente (clicos nefrticos) con litiasis, la mayora de las veces de oxalato clcico. En ms de la mitad de los casos puede haber nefrocalcinosis localizada exclusivamente en la regin medulopapilar. No se observan quistes en otros rganos y el hgado es normal. En los casos de MSK generalizada puede haber acidosis tubular renal completa o incompleta y dficit de la capacidad de concentracin por afectacin funcional de los tbulos colectores dilatados y distorsionados, y, en consecuencia, retraso del crecimiento, poliuria y polidipsia de intensidad relacionada con el defecto funcional. No suele haber insuficiencia renal y el pronstico a largo plazo es bueno, a diferencia del de las dems enfermedades qusticas renales descritas.

Incidencia
Es una enfermedad relativamente frecuente en adultos (0,05% de la poblacin sana y 1,8% de la poblacin litisica), casi siempre en la 4 dcada. Se considera rara en nios, sobre todo por debajo de los 10 aos, no habiendo sido establecida la incidencia exacta en la edad peditrica, dada la frecuencia de casos silentes, ya que el diagnstico depende de una urografa excretora, procedimiento utilizado slo en sujetos sintomticos.

Gentica
Es considerada una enfermedad de transmisin hereditaria autosmica recesiva, aunque estn descritos muchos casos espordicos. Ocurre frecuentemente en individuos con otros defectos congnitos, tales como con hemihipertrofia congnita (si la lesin renal es unilateral ser ipso o contralateral con igual frecuencia) y

Anatoma patolgica
Macroscpicamente los riones son de tamao y morfologa normal y sin quistes al inicio de la enfermedad Cuando se han producido infecciones severas, pueden observarse escaras extendindose a lo largo de la superficie renal. Con el paso del tiempo se ven las pirmides afectadas grandes y plidas y con quistes irregularmente dispuestos entre ellas. Una

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o ms papilas pueden estar afectadas en uno o ambos riones; en menos de un tercio de los casos estarn afectados totalmente ambos riones. Microscpicamente los quistes estn revestidos de mltiples capas de epitelio cuboidal y pueden tener calcificaciones intracavitarias. Se supone que los tbulos dilatados probablemente causan enlentecimiento del flujo urinario intraductal, favoreciendo la formacin de cristales.

Diagnstico
Basado en los hallazgos radiolgicos. La ecografa inicialmente suele ser normal o con discreta hiperecogenicidad peripiramidal, y posteriormente revelar nefrocalcinosis generalizada. La urografa excretora es el procedimiento de eleccin para detectar los conductos dilatados con medio de contraste o ectasia canalicular precalicial; demuestra la dilatacin ductal, predominantemente papilar, dando la caracterstica apariencia radiolgica de "patrn radiado en spray" a partir de clices normales. Con el transcurso del tiempo estas dilataciones se observan como quistes medulares con comunicacin ocasional entre los quistes y los clices menores (figura 4). La PIV debe hacerse con compresin abdominal para causar flujo retrgrado pielotubular y exagerar las dilataciones ductales de las pirmides renales. La TAC confirma el contenido clcico de las pirmides hiperecognicas.

Figura 4. UIV en un caso de Sndrome de Beckwith-Wiedemann con MSK.

anteriormente, NPH y MCKD, en las cuales los quistes estn en la unin corticomedular, y en PIV los quistes no se rellenan de contraste.

Tratamiento
Dirigido a la prevencin y control del tratamiento de las infecciones urinarias y la formacin de litiasis. Algunos estudios han demostrado que la terapia con tiacidas en pacientes normo o hipercalciricos con MSK reduce el nmero de litiasis y las calcificaciones intraductales.

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Diagnstico diferencial
Con las patologas que provoquen nefrocalcinosis y nefrolitiasis (hiperparatiroidismo, tratamiento prolongado con furosemida, TBC, hipercalciuria, acidosis tubular distal, sarcoidosis). Con la enfermedad renal poliqustica y las enfermedades qusticas medulares descritas

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NOTAS

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