Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
Se denomina interaccin farmacolgica a la modificacin del efecto de un frmaco causado por la administracin conjunta de otros frmacos. Hay 2 tipos de interacciones:
A- Favorables para el paciente B- Desfavorables para el paciente, que se incluyen en el captulo de los efectos indeseados de los frmacos
Interacciones farmacolgicas
l
1.
Que aumente su concentracin plasmtica y por lo tanto el riesgo de toxicidad, o Que disminuya su concentracin plasmtica y por lo tanto sus efectos farmacolgicos
2.
Se consumen muchos frmacos por la poblacin Existe tendencia a la politerapia y tambin a la polifarmacia (preparados comerciales con 2 o ms principios activos o combinaciones a dosis fijas que favorecen las IF)
No hay estudios epidemiolgicos que cuantifiquen estas interacciones. NO hay datos de prevalencia e incidencia. Si nos basamos en publicaciones de interaccion potencial, podemos magnificar el problema porque muchas tienen estudios in vitro y no in vivo, adems hay gran variabilidad interindividual. Las ms importantes son a nivel del metabolismo y son las ms variables entre diferentes individuos
Debido a la falta de correlacin exacta entre el laboratorio y la clnica, es importante conocer el mecanismo por el cual se producen las interacciones: FARMACOCINTICO FARMACODINMICO
Clnicamente es importante conocer la secuencia temporal con que se puedan producir y de esa manera predecir y tratar mejor a los pacientes que necesitan ms de un frmaco para su patologa de base. La secuencia temporal ser importante tanto en el momento de administrar como a la hora de retirar los frmacos (aumentar o disminuir la dosis)
v v v v
v v v v v v
Las interacciones entre frmacos pueden deberse a cambios del frmaco afectado en sus propiedades :
v v v
FARMACUTICAS: o incompatibilidades, FARMACUTICAS: o incompatibilidades, generalmente son debidas aareacciones generalmente son debidas reacciones qumicas entre frmacos, previo aasu qumicas entre frmacos, previo su administracin (fuera del paciente). administracin (fuera del paciente). Generalmente ocurren cuando se combinan Generalmente ocurren cuando se combinan soluciones de frmacos p/V.I.V. en una jeringa soluciones de frmacos p/V.I.V. en una jeringa o botella. Ej. penicilina + AG se forma un o botella. Ej. penicilina + AG se forma un precipitado insoluble (Pencs. tienen cargas precipitado insoluble (Pencs. tienen cargas positivas yy Aminoglucosidos cargas positivas Aminoglucosidos cargas negativas) Ciprofloxacina: incompatibilidad negativas) Ciprofloxacina: incompatibilidad con furosemida, teicoplanina yyheparina con furosemida, teicoplanina heparina
a. Alteracin de la motilidad gastrointestinal b. Efectos en la luz intestinal: impiden la absorcin del frmaco objeto por medios fsicos o qumicos (cambios de pH, quelacin)
Los cationes bivalentes como el calcio, Los cationes bivalentes como el calcio, magnesio, aluminio, bismuto pueden magnesio, aluminio, bismuto pueden formar quelatos con las tetraciclinas formar quelatos con las tetraciclinas reduciendo su absorcin yysus efectos reduciendo su absorcin sus efectos antimicrobianos. antimicrobianos. carbn activado forma quelatos con la carbn activado forma quelatos con la aspirina aspirina anticidos+ ciprofloxacina o IECAS anticidos+ ciprofloxacina o IECAS Colestiramina+ sulfametoxazol o Colestiramina+ sulfametoxazol o tiroxina o warfarina o digoxina tiroxina o warfarina o digoxina
Interacciones evitables Interacciones evitables administrando los frmacos con administrando los frmacos con intervalo de tiempo de 2-3 hs intervalo de tiempo de 2-3 hs
Intestino
Estrgeno
Reabsorcin va circulacin
EZ Bacterianas Estrgeno
Valsecia,M; Malgor,LA; Faras,EF; Figueras,A; Laporte,JR Interaction between orlistat and antihypertensive drugs. Ann Pharmacother 35, 1495-1496,2001
Patient Age BMI Antihypertensives (mg/day) Baseline BP (mm Hg) 1 47/M 28.08 atenolol (100), losartan (100), hydrochlorothiazide (12.5) 2 58/M 37.20 enalapril (20) losartan (50) 130 / 85 120 TID Intracranial haemorrhage Hypertension (160/100 mm Hg) 3 48/F 47.00 enalapril (20) amlodipine (5) 120 / 80 120 BID Hypertensive peaks (180/120 mm Hg) 60 7 1.5 cm diameter. Recovered with hemihypoanaesthesia Naranjo score possible Orlistat not discontinued* Naranjo score: probable 120 / 80 Orlistat dosage (mg) 120 TID Hypertensive crisis (260/140 mm Hg) ADRs Inductio Notes n period (days) 7 Positive rechallenge. Naranjo score: probable number (yr)/ sex (kg/m2)
Frmacos alta unin aaPP Frmacos alta unin PP Bajo VD Bajo VD Va de eliminacin afectada Va de eliminacin afectada (inactivacin heptica o renal) (inactivacin heptica o renal)
Interaccin en transporte
Paciente epilptico controlado con fenitona: epil fenito
Cct pl de 60umol/L (mrgenes teraputicos=45-70 mol/L) FL10% =6 mol/L, unin a PP 90%. 2 frmaco con alta unin a PP como la tolbutamida o acenocumarol desplaza fenitona y dobla su fraccin libre al 20%(12 mol/L), el organismo reconoce FL como exceso y pone mecanismos compensadores para retornar a la situacin anterior (6 mol/L),
eliminacin del frmaco cct del frmaco pasar a ser de 30 mol/L y FL del 20% pasar a ser 6 mol/L en trminos absolutos= que antes. Al determinar ccts plasm. de fenitoina en ese momento y si no tienen en cuenta el hecho, parecera que el paciente est infradosificado y su fraccin libre (que es la farmacolgicamente activa) est correcta, si intentan corregir esos nmeros administrando ms frmaco se puede provocar toxicidad.
objeto
de
induccin
Amiodarona Diltiazem Verapamilo Ketoconazol, itraconazol Ciprofloxacina y enoxacina Eritromicina Cloramfenicol Isoniacida Cimetidina (ranitidina menos)
Son muchos Son muchos ms!!! ms!!!
Alcohol
en
gdes
(se ha usado para dosis de ciclosporina en trasplantados ya que tiene importante metabolismo de 1 paso y es el que inhibe el jugo)
Excrecin renal:
Inhibidores anh.carbnica alteran el pH renal alterando la tasa de ionizado/no ionizados y afectando excrecin renal. Probenecid compite con T de cidos orgnicos, altera secrecin tubular.
Excrecin Biliar
Antiarrtmicos: Amiodarona, verapamilo, diltiazem, quinidina Espironolactona
Clearance Clearance biliar yyniveles biliar niveles
DIGOXINA
Interacciones farmacodinmicas
son las ms importantes junto con las metablicas
La potenciacin de efectos entre 2 frmacos La potenciacin de efectos entre 2 frmacos es muy preocupante en clnica es muy preocupante en clnica
Antagonismo: de utilidad en teraputica. Antagonismo: de utilidad en teraputica. Ej: flumazenil en intoxicado por BZ, Ej: flumazenil en intoxicado por BZ, naloxona en intoxicacin por opiceos naloxona en intoxicacin por opiceos
Interacciones farmacodinmicas
1- DIRECTAS 2 frmacos que actan por el mismo mecanismo DIRECTAS:
pueden dar respuestas exageradas. Importantes con depresores del SNC (opiceos+alcohol o hipnticos) o activos a nivel CVC ( frmacos que enlentecen conduccin AV o que contractilidad)
10
CYP=isoforma humana, CYP1 (el N indica la flia de la isoforma, CYP1A=la letra indica la subfamilia de la isoforma y CYP1A2 el N final designa un producto gnico completo
11
-CYP2D6: 1er iso-Ez en el feto Raza blanca: 5-10% deficientes (rasgo autosmico recesivo). Involucrado en el metabolismo oxidativo de muchos frmacos (BB, la desmetilacin de ADT y codena) Ausencia de respuesta analgsica a codena no se puede desmetilar a morfina.
-CYP2E1:inducida por el consumo crnico de alcohol CYP 3A4: responsable de eliminacin presistmica intestinal de
numerosos frmacos que presentan escasa biodisponibilidad
7
3A4 3A5 3A7
10
15
19
2A6 2A7 2A12 2B6 2B7 2F1
22
2D6 2D7 2D8
12
Fenotipo
Frecuencia de ML Negros 1%, Asiticos 1% Blancos 5 -10% 5La actividad de los CYP 2D6, 2C19 y 3A es menor en orientales que en caucsicos. Los agentes psicotrpicos (antidepresivos, neurolpticos , diazepam) diazepam ) substratos de esas enzimas deben darse en menores dosis a los metabolizadores lentos
INDUCIDO POR
FENOBARBITAL
INHIBIDO POR
FLUVOXAMINA, VENLAFAXINA
OMEPRAZOL NICOTINA
CYP 2E1
PARACETAMOL TEOFILINA ETANOL ISONIAZIDA HIPRICO ETILCARBAMATO
13
CYP 2C9
SUSTRATOS
FLUOXETINA
INDUCIDO POR
FENOBARBITAL
INHIBIDO POR
AMIODARONA, ZAFIRLUKAST
LOSARTAN FENITOINA TOLBUTAMIDA TORASEMIDA, ACENOCUMAROL, DELTA 9 THC AMITRIPTILINA WARFARINA AINES(ibuprofeno, suprofeno naproxeno, mefenamico, diclofenac, piroxicam, CELECOXIB)
CYP 2C19
SUSTRATOS DIAZEPAM MOCLOBEMIDA OMEPRAZOL LANSOPRAZOL S-MEFENITOINA NELFINAVIR PROGUANILO INDUCIDO POR FENOBARBITAL INHIBIDO POR FLUOXETINA FLUVOXAMINA CIMETIDINA KETOCONAZOL CLARITROMICINA
(Ann Int Med, 1998, 190: 1027-30) Estudio de cohortes en Japn: mayor eficacia del omeprazol en pacientes con lcera + H.pilory (hidroxiladores lentos) para erradicar el HP: 100% los lentos, 60% intermedios y 29% los rpidos. Conclucin: las tasa de erradicacin con amoxi+omeprazol se correlacionan con el fenotipo hidroxilador
14
CYP 2D6
SUSTRATOS Debrisoquina, Hidroxilacin de: Codeina, Dextrometorfan, de: Codeina, dehidrocodena, hidrocodona, oxicodona, etilmorfina, tramadol Haloperidol , perfenazina, clozapina, olanzapina, levomepromacina, perfenacina, risperidona, tioridzina, zuclopentixol Paroxetina, fluvoxamina, fluoxetibna, desmetilcitalopran, maprotilina, mianserina, venlafaxina Amitriptilina, nortriptilina, desipramina, imipramina, tranilcipromina Mexiletina, propafenona, flecainida, indoramida, nimodipina Metoprolol , propranolol , timolol , alprenolol , oxprenolol Tolterodina (=oxibutinina) INDUCIDO POR FENOBARBITAL INHIBIDO POR FLUOXETINA *(potente) NORFLOXACINA*
*Inhibicin *Inhibicin CYP2D6 xx CYP2D6 Fluoxetina Fluoxetina 44vvcct de cct de desipramina desipramina
CIMETIDINA
AMIODARONA
RITONAVIR
HALOPERIDOL
QUINIDINA * PROPAFENONA
CYP3A4 altas ccts en intestino delg. CYP3A4 altas ccts en intestino delg.
Acetilador lento: distonias con antipsicticos Acetilador lento: distonias con antipsicticos
Lopinavir yyritonavir se usan en CDF para obtener mejores cct Lopinavir ritonavir se usan en CDF para obtener mejores cct
15
16
17
Farmacocinticas
Alteracin absorcin Motiliad o secrecin GI- quelacin Distribucin Biotransformacin Excrecin Competicin por sitios de unin - desplazamiento de PP o de stios de unin en los tejidos Alteracin flujo sanguineo heptico, induccin o inhibicin enzimticas Alteracin en la excrecin biliar o circulacin enteroheptica, F que inducen alteracin renal, alteracin pH urinario, inhibicin secrecin tubular activa
18
GLUCOPROTENA P
-Tanigawara,Y (2000): Role of P-glycoprotein in drug disposition . Ther Drug Monit 22, 137 -140. -Yu,DK (1999): The contribution of P-glycoprotein to pharmacokinetic drug-drug interactions . J Clin Pharmacol 39, 1203 -1211. -Sadeque,AJM; Wandel,C; He,H; Shah,S; Wood,AJJ (2000): Increased drug delivery to the brain by Pglycoprotein inhibition. Clin Pharmacol Ther 68, 231-237.
exporta a sus substratos al exterior de la clula, es mediadora del transporte transcelular de muchos frmacos, adems de los quimioterpicos antineoplsicos.
v Es determinante de la biodisponibilidad v Codificada por el gen MDR1 humano (Multi Drug resistance)
GLUCOPROTENA P
v Presente en: cl. tumorales y tej. normales: rin,
en la BHE, donde limita el paso a cerebro. v Funcin: Excrecin de xenobiticos y metabolitos a orina o bilis, y luz intestinal y prevencin de su acumulacin en cerebro.
v Los frmacos excluidos por la glucoprotena P son
19
GLUCOPROTENA P
Diversos frmacos inhiben la glucoprotena P y son tambin inhibidores del CYP3A:
v Amiodarona, lidocana, quinidina, diltiacem, felodipina,
nicardipina, nitrendipina, nifedipina, verapamilo, v Hidrocortisona, progesterona, testosterona, RU486, tamoxifeno v ciclosporina, tacrlimo,
v Terfenadina,
v La inhibicin de la funcin transportadora de la glucoprotena P puede producir interacciones clnicamente significativas y puede la
Conclusin
l l
Las interacciones pueden ser infinitas Conocer las caractersticas farmacocinticas y dinmicas de los frmacos que tienen acciones CVC, los que actan en SNC, los que tienen un margen teraputico estrecho y los ms utilizados en la practica clnica habitual. Tambin conocer los posibles frmacos precipitantes de interacciones Estos conocimientos y una adecuada anamnesis Estos conocimientos y una adecuada anamnesis farmacolgica pueden ayudar a evitar las farmacolgica pueden ayudar a evitar las consecuencias clnicas desfavorables de algunas consecuencias clnicas desfavorables de algunas interacciones farmacolgicas interacciones farmacolgicas
20