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Papel del tratamiento esteroideo en las enfermedades infecciosas

A. Gutirrez Macas, M. Martnez Ortz de Zrate SERVICIO DE URGENCIAS. HOSPITAL DE BASURTO. BILBAO.

RESUMEN

ABSTRACT The role of steroid therapy in infectious diseases

e revisan las indicaciones actuales del tratamiento esteroideo en las enfermedades infecciosas, incidiendo sobre todo en las ms frecuentes, en las que el tratamiento comporta un impacto potencial ms importante y en las de mayor transcendencia en Medicina de Urgencias. En el momento actual el tratamiento con esteroides puede recomendarse en la meningitis bacteriana en nios, en la neumona por Pneumocystis carinii con insuficiencia respiratoria en el sndrome de inmunodeficiencia adquirida, en la meningitis tuberculosa y en la laringotraqueobronquitis aguda (croup). Probablemente sean tiles en la pericarditis tuberculosa, en complicaciones graves de la mononucleosis infecciosa y en casos seleccionados de meningitis bacteriana del adulto, herpes zoster y reagudizaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica. Por su potencial impacto en la clnica, queda por dilucidar el papel de dosis bajas de hidrocortisona en el shock sptico, que supone la aportacin ms novedosa en el campo del tratamiento esteroideo de las infecciones.

he current indications for steroid therapy in infectious diseases are reviewed, with particular emphasis in those that are more frequent, in which this therapy entails a greater potential impact and wich are most relevant in Emergency Medicine. At present, steroid therapy may be recommended in bacterial meningitis in children, in Pneumocystis carinii pneumonia with respiratory failure in the acquired immune deficiency syndrome, in tuberculous meningitis and in acute laryngotrachebronchitis (croup). Corticoides will probably be useful in tubeculous pericarditis, in severe complications of infectious mononucleosis, in selected cases of bacterial meningitis in the adult, in herpes zoster, and in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Because of the potential clinical impact, the role has still to be fully established for low-dose hydrocortisone in septic shock, the most novel contribution in the filed of steroid therapy in infectious disease.

Los esteroides son un grupo de frmacos afines a las hormonas producidas en la corteza suprarrenal, que se utilizan ampliamente en la clnica por sus propiedades antinflamatorias e inmunosupresoras. Aunque no se conoce con detalle su mecanismo de accin, se sabe que ejercen sus efectos actuando sobre diferentes lneas celulares efectoras del sistema inmune y disminuyendo la produccin de anticuerpos y citocinas1,2. Entre sus efectos secundarios destaca, por este motivo, el aumento de la susceptibilidad a infecciones, lo que obliga a considerar cuidadosamente el cociente riesgo/beneficio en su utilizacin3. Los esteroides son parte fundamental del tratamiento de enfermedades en las que existe un componente inflamatorio, incluyendo algunas enfermedades infecciosas y
Correspondencia: A. Gutirrez Macas. Servicio de Urgencias. Hospital de Basurto. Avd. de Montevideo, 18. 48013 Bilbao.

sus complicaciones4. En esta revisin se van a contemplar, en relacin con las infecciones, las situaciones ms frecuentes en las que se plantea el tratamiento con esteroides.

SEPSIS Y SHOCK SPTICO

Se denomina sepsis a la respuesta inflamatoria sistmica del organismo frente a la infeccin. Las definiciones que actualmente se utilizan en la clasificacin de los enfermos con sepsis derivan de una conferencia de consenso celebrada en 19925. Su frecuencia ha aumentado progresivamente en los ltimos aos, por la generalizacin en el

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uso de procedimientos diagnsticos y teraputicos invasivos y el aumento en la expectativa de vida de la poblacin y de los pacientes con enfermedades debilitantes, que han determinado el incremento de la frecuencia de procesos infecciosos 6. A pesar de los avances en el tratamiento, la mortalidad permanece en cifras muy elevadas, por lo que se reconoce la necesidad de desarrollar estrategias teraputicas basadas en el descubrimiento de sus mediadores biolgicos7. Los esteroides fueron los primeros frmacos con capacidad de actuar sobre la respuesta inflamatoria que se utilizaron en ensayos clnicos amplios. Adems de por su efecto sobre el sistema inmune, los esteroides pueden ser tiles en un porcentaje elevado de los pacientes con sepsis grave, en los que existe una insuficiencia suprarrenal, demostrada con una elevacin insuficiente del cortisol srico ante el estmulo con ACTH 8. Por otra parte, los esteroides tienen otros efectos biolgicos potencialmente tiles en la sepsis, como son aumentar la contractilidad miocrdica, el gasto cardaco y el flujo esplcnico y bloquear la sntesis de xido ntrico. Por ltimo, los esteroides parecen desempear un papel en la regulacin de la sntesis de los receptores adrenrgicos; este hecho adquiere una gran importancia en los enfermos en los que al estado hiperadrenrgico propio de la situacin se aade el tratamiento con catecolaminas a dosis altas 9. El uso clnico de los esteroides en la sepsis y el shock sptico ha sido un tema controvertido en las ltimas dcadas. La utilizacin de metilprednisolona a dosis elevadas en ensayos clnicos amplios no ha demostrado una mejora de la supervivencia y se ha asociado a un aumento de la incidencia de infecciones secundarias10-12. En un metaanlisis de los ensayos clnicos publicados hasta 1995 no se detectaban efectos beneficiosos de los esteroides; sin embargo, se observaba alguna pequea diferencia en favor del tratamiento en pacientes con infecciones documentadas por bacilos gram negativos13, aunque en general el uso de esteroides a dosis altas ha ofrecido resultados peores de los esperados. Sin embargo, en los ltimos aos se han publicado tres pequeos ensayos clnicos randomizados, con hidrocortisona a dosis bajas, que podran hacer reconsiderar esta actitud14-16. En uno de ellos se incluy a 41 enfermos son shock sptico de ms de 48 horas de evolucin tratados con hidrocortisona (300 mg/da en tres dosis durante 5 das) o placebo. La resolucin del shock a los 7 y a los 28 das fue significativamente ms frecuente en los enfermos tratados; se observ adems una tendencia a una supervivencia mayor, que no alcanz significacin estadstica14. En otro ensayo, publicado en forma de abstract, 44 pacientes con shock sptico refractario recibieron hidrocortisona o placebo durante 7 das; la tensin arte-

rial se normaliz en un nmero significativamente mayor de los enfermos tratados en el tercer da. No se hace referencia a la mortalidad15. Por ltimo, un tercer ensayo clnico incluy 40 pacientes con shock sptico, que fueron tratados con hidrocortisona o placebo en perfusin continua durante 6 das. Se observ una reduccin significativa en el tiempo necesario para la resolucin del shock en los pacientes tratados y una tendencia no significativa a la resolucin ms rpida de la insuficiencia de rganos y a la disminucin de las dosis de catecolaminas requeridas. La mortalidad fue similar en ambos grupos16. Estos estudios hacen pensar que la hidrocortisona durante periodos de tiempo prolongados (al menos 5 das) y a dosis moderadas puede ser til en el tratamiento del shock sptico17,18. En cualquier caso, se precisan estudios ms amplios que demuestren una mejora en la supervivencia y que establezcan con mayor precisin la dosis de esteroides a utilizar, el momento ms adecuado para su administracin y la duracin ptima del tratamiento.

MENINGITIS BACTERIANA
La meningitis bacteriana (MB) se caracteriza por la presencia de bacterias en el espacio subaracnoideo y se manifiesta con una clnica sugestiva, acompaada de alteraciones bioqumicas caractersticas y estudios microbiolgicos positivos del lquido cefalorraqudeo (LCR). A pesar de los avances en el tratamiento antimicrobiano y en las tcnicas de soporte vital, la mortalidad y la incidencia de secuelas en los supervivientes permanecen en cifras muy elevadas 19-21. En la actualidad, las medidas de mayor impacto potencial en el control de la MB son la prevencin de la enfermedad, con la inmunizacin activa frente a los patgenos ms prevalentes, y la actuacin sobre el proceso inflamatorio del sistema nervioso central (SNC) 22. En gran medida, la evolucin adversa de la MB est relacionada con la respuesta inflamatoria frente a las bacterias y sus componentes; por esto existe un gran inters en disponer de frmacos capaces de actuar sobre sta, disminuyendo sus efectos nocivos23. Hasta el momento los nicos agentes investigados han sido los esteroides, en particular la dexametasona. Su actividad antinflamatoria se traduce en la reduccin del edema cerebral, de la permeabilidad de la barrera hematoenceflica (BHE) y de la presin intracraneal21,22. Se ha sealado como efecto indeseable potencial de los esteroides, que la disminucin de la permeabilidad de la BHE podra dificultar la penetracin de los antibiticos al SNC. Se admite que este fenmeno no tiene significacin clnica, salvo con la probable excepcin de la vancomicina24. Hay que considerar que las pautas actua-

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les de tratamiento emprico de la MB recomiendan combinar una cefalosporina de tercera generacin con vancomicina en las zonas de alta prevalencia de neumococo resistente a betalactmicos22. No se conoce con precisin el efecto que esta circunstancia puede tener en la clnica. El uso de esteroides en la MB est apoyado en resultados obtenidos en modelos experimentales animales 24,25. En nios se han realizado varios ensayos clnicos que comparan dexametasona con placebo; casi todos ellos adolecen de defectos metodolgicos que dificultan su valoracin26. En un metaanlisis que inclua once ensayos clnicos en nios se concluye que la dexametasona es til en la meningitis por Haemophilus influenzae tipo b (Hib), disminuyendo la incidencia de secuelas neurolgicas, particularmente sordera27. Adems puede ser de utilidad en la meningitis neumoccica, aunque los datos no son concluyentes y no hay evidencia que apoye su uso en la meningitis meningoccica25,27. El beneficio potencial en la meningitis neumoccica se basa en un estudio realizado en Egipto en el que se observa un claro efecto favorable en la supervivencia28; sin embargo, la duracin de la clnica previa al tratamiento no se puede extrapolar a nuestro medio, adems, tanto el tratamiento de soporte como el antibitico son inadecuados para los estndares actuales. En conjunto, estas razones dificultan enormemente la interpretacin de los resultados22. Las recomendaciones que se realizan en funcin de los ensayos clnicos mencionados son que la dexametasona en los nios debe utilizarse preferiblemente antes del tratamiento antibitico y que las dosis recomendadas son 0,15 mg/kg cada 6 horas o 0,4 mg/kg cada 12 horas durante 2-4 das27. Un ltimo punto a destacar es que la meningitis por Hib constitua el 62% de los casos analizados en el metaanlisis; sin embargo, hay que considerar que el panorama ha cambiado drsticamente en los ltimos aos, ya que la vacunacin masiva frente a Hib ha disminuido su importancia como causa de MB29,30. Aunque el fundamento terico es igual que en los nios, en adultos las diferencias microbiolgicas de las MB y la existencia de comorbilidad que podra elevar la frecuencia de efectos secundarios de los esteroides, hacen que los resultados y las recomendaciones no se puedan extrapolar24. Recientemente se ha publicado un ensayo clnico controlado en adultos que detecta una diferencia, que no alcanza la significacin estadstica, en la supervivencia sin secuelas en los pacientes tratados31. Hasta que dispongamos de evidencia de mayor calidad, parece razonable recomendar el uso de esteroides en los adultos con MB de alto riesgo, definido con la existencia de elevacin de la presin intracraneal (disminucin del nivel de conciencia, focalidad neurolgica o aumento de la presin de salida

del LCR), signos de edema cerebral en la tomografa axial computadorizada o con concentracin bacteriana ms elevada en LCR, reflejada con una tincin de gram en la que se visualicen microorganismos 19-21,24. En resumen, la cuestin del tratamiento esteroideo en la MB no est an resuelta; por una parte, en nios la prctica desaparicin de Hib como agente etiolgico hace que el beneficio potencial del tratamiento disminuya. Por otra parte, el riesgo de que el tratamiento esteroideo interfiera significativamente en el paso de vancomicina al SNC no es desdeable, dado que es un antimicrobiano llamado a desempear un papel importante en el tratamiento de la meningitis neumoccica en zonas con alta prevalencia de resistencias26. En este momento est en marcha un protocolo de la Colaboracin Cochrane para intentar responder a las cuestiones suscitadas en este punto32.

NEUMONA POR P. CARINII Y SNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA

La neumona por P. carinii (NPC) es una de las infecciones oportunistas ms graves que afectan a los pacientes con infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), a pesar de que su frecuencia ha disminuido desde la introduccin de la terapia antirretroviral de gran actividad y la profilaxis primaria con cotrimoxazol 33-35. La presencia de P. carinii en el parnquima pulmonar produce una intensa respuesta inflamatoria local, que es la responsable de la gravedad potencial de la infeccin; este hecho proporciona las bases tericas para el tratamiento con esteroides en la NPC que se acompaa de insuficiencia respiratoria33. En los inicios de la dcada de los noventa se publicaron varios ensayos clnicos que comparaban esteroides frente a placebo, en los que se observaba una disminucin de la mortalidad36,37 y de la frecuencia de insuficiencia respiratoria grave38,39. A raz de estos resultados, en diferentes editoriales y en una conferencia de consenso, se recomendaba la utilizacin de esteroides en los casos de NPC con insuficiencia respiratoria, aunque no exista evidencia suficiente para realizar una recomendacin firme con respecto a la va, dosis y duracin del tratamiento 40-42. Por otra parte, un ensayo clnico posterior no mostr diferencias en la mortalidad en los enfermos tratados 44; adems, algunos autores han puesto en entredicho esta prctica, por la posibilidad de precipitar la aparicin de neoplasias u otras infecciones oportunistas, o de enmascarar la clnica atribuible a otros patgenos 43. Sin embargo, el metaanlisis de estos estudios mostr una disminucin significativa de la mortalidad en los enfermos tratados 45. Por otra parte, en estudios retrospectivos se ha observado que, a las

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dosis utilizadas habitualmente, los esteroides no aumentan el riesgo a medio plazo de complicaciones infecciosas asociadas 46. A la luz de la evidencia actual es recomendable tratar con esteroides a los pacientes infectados por VIH, con NPC e insuficiencia respiratoria. La dosis recomendada es de 40 mg de prednisona cada 12 horas durante 5 das, seguidos de 20 mg cada 12 horas 5 das y de 20 mg al da hasta completar el tratamiento antimicrobiano47.

USO DE ESTEROIDES EN LA TUBERCULOSIS

Los esteroides se han utilizado en el tratamiento de diferentes formas clnicas de la tuberculosis, que comparten el hecho comn de implicar en su patognesis reacciones de tipo inmune frente a Mycobacterium tuberculosis (pleuritis y pericarditis) o reacciones inflamatorias intensas (meningitis), que justifican una parte importante de la sintomatologa. La pleuritis tuberculosa es una de las manifestaciones extrapulmonares ms frecuentes de la tuberculosis48-50. La infeccin produce un derrame pleural que puede evolucionar, en los casos tratados inadecuadamente, a fibrosis y engrosamientos pleurales que conduzcan a un trastorno restrictivo de la funcin pulmonar. El uso de esteroides se basa en que la pleuritis es una reaccin de hipersensibilidad frente a M. tuberculosis; sin embargo, existe el riesgo potencial de que su efecto inmunosupresor agrave la infeccin, sobre todo en enfermos con alteraciones de la inmunidad. En una revisin sistemtica realizada por la Colaboracin Cochrane se detectaron tres ensayos clnicos, que incluan a un total de 236 pacientes. En el anlisis conjunto no se observaron diferencias en la mortalidad, la evolucin clnica o la funcin pulmonar residual, aunque se concluye que los datos son insuficientes para conocer la efectividad del tratamiento esteroideo51. La pericarditis tuberculosa produce, por mecanismos similares a la pleuritis, un derrame pericrdico capaz de comprometer la funcin cardaca 52. Por otra parte, puede producirse un engrosamiento pericrdico que conduzca a la aparicin de una pericarditis constrictiva53. Los esteroides se han propuesto como tratamiento en todos los casos de pericarditis tuberculosa54. En una revisin sistemtica de la literatura se identificaron dos estudios que incluan un pequeo nmero de enfermos. Se observaba una disminucin de la mortalidad y una evolucin mejor en el grupo tratado con esteroides, aunque la diferencia no alcanzaba la significacin estadstica por el pequeo tamao de las muestras. Se concluye que los esteroides tienen un impacto potencial

considerable sobre la supervivencia y que se precisan ensayos clnicos ms amplios para responder a esta cuestin55. Por ltimo, la meningitis tuberculosa es un cuadro muy grave que comporta una mortalidad y una incidencia de secuelas muy elevadas a pesar de un tratamiento adecuado56. Un mecanismo patognico prominente, que explica la gravedad del cuadro, es la intensa respuesta inflamatoria ante la infeccin; por este motivo se ha recomendado el uso de esteroides 57. En una revisin sistemtica de la literatura se identificaron seis ensayos clnicos que incluan un total de 595 pacientes. Los esteroides se asociaron con una disminucin significativa de la mortalidad y de la discapacidad residual, que fue ms evidente en nios. El reducido tamao muestral no permiti extraer conclusiones firmes en adultos y en pacientes infectados por el VIH 58.

MONONUCLEOSIS INFECCIOSA
Generalmente los enfermos con mononucleosis infecciosa (MI) requieren nicamente tratamiento sintomtico. Se acepta que los esteroides acortan la duracin de la fiebre y de los sntomas farngeos, aunque un ensayo clnico controlado con placebo de aciclovir y prednisona, no mostr diferencias en la duracin de los sntomas59. En cualquier caso, no se recomiendan en el tratamiento de la enfermedad no complicada60. Debe considerarse su uso en pacientes con obstruccin de la va area superior, anemia hemoltica, y afectacin cardaca o neurolgica graves61. Se recomienda una pauta corta, comenzando con dosis de 1 mg/kg/da durante 2 3 das con posterior disminucin hasta suspender en aproximadamente 1 semana4.

HERPES ZOSTER (HZ)

Los esteroides son tiles como tratamiento del dolor en la fase aguda del HZ y acortan la duracin de la sintomatologa62-64; sin embargo, no se ha establecido si son capaces de disminuir la incidencia de neuralgia postherptica65. Se recomienda su uso en personas de edad avanzada, con dolor intenso en la fase aguda, sin contraindicaciones para su administracin y siempre acompaados de frmacos con actividad antiviral, con el fin de evitar una potencial diseminacin de la infeccin 62.

USO DE ESTEROIDES EN OTRAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS

En las reagudizaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) el tratamiento con esteroides

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en pacientes ambulatorios puede disminuir las necesidades de ingreso hospitalario; sin embargo, no parece influir sobre la evolucin o el pronstico de la exacerbacin. En una revisin sistemtica de la literatura se concluye que los datos actuales son insuficientes para realizar una recomendacin firme y que se precisan nuevos estudios que diluciden esta cuestin66. La laringotraqueobronquitis aguda (croup) es una causa frecuente de obstruccin de la va area superior en nios, que se caracteriza por disnea, tos y estridor debidos a edema de la laringe y la trquea. Su causa parecen ser las infecciones virales recientes, sobre todo producidas por virus Parainfluenza tipo I 67. Generalmente es un sndrome autolimitado. Su tratamiento se realiza con inhalacin de aire humidificado, adrenalina y esteroides68. La adrenalina proporciona un alivio temporal de los sntomas, sin producir beneficio a medio o largo plazo. Los esteroides han sido utilizados en el croup desde la dcada de los ochenta. En un reciente metaanlisis que combina los resultados de 24 estudios, se concluye que los esteroides (budesonida en aerosol y dexametasona oral o intramuscular) producen una mejora en la gravedad del cuadro, que comienza a ser evidente a las seis horas del tratamiento y dura doce horas, disminuye la cantidad de frmacos adicionales para controlar los sntomas y acorta la estancia hospitalaria de los enfermos69,70. La epiglotitis aguda sucede habitualmente en el contexto de infecciones bacterianas, producidas fundamentalmente por H. influenzae. Con mucha frecuencia se administran esteroides con la intencin de disminuir el edema local71,72; sin embargo, no hay evidencia de que mejoren el pronstico o disminuyan la necesidad de actuacin quirrgica agresiva sobre la va area 4. La malaria cerebral es un cuadro clnico grave, caracterizado por una encefalopata producida por el secuestro de hemates parasitados en los capilares y vnulas cerebrales,

que cursa con edema cerebral intenso, disminucin del nivel de conciencia y convulsiones73. Su tratamiento exige la administracin de antipaldicos parenterales y el tratamiento agresivo de sus complicaciones, preferentemente en unidades de cuidados intensivos74. Se han realizado dos ensayos clnicos utilizando esteroides en este contexto, que no han demostrado beneficios en trminos de aumento de la supervivencia; sin embargo, el escaso nmero de pacientes incluidos (143 en total) no permite extraer conclusiones definitivas75.

CONCLUSIONES
El tratamiento con esteroides en las enfermedades infecciosas posee un gran atractivo en las situaciones en las que la respuesta inflamatoria del organismo infectado es responsable de la gravedad de las mismas. Las indicaciones potenciales del tratamiento esteroideo son muchas; sin embargo, la investigacin clnica es escasa y de calidad insuficiente. Tras un anlisis pormenorizado de la literatura, en el momento actual el tratamiento con esteroides puede recomendarse en la meningitis bacteriana en nios, en la neumona por Pneumocystis carinii con insuficiencia respiratoria en el sndrome de inmunodeficiencia adquirida, en la meningitis tuberculosa, y en la laringotraqueobronquitis aguda (croup). Probablemente sean tiles en la pericarditis tuberculosa, en complicaciones graves de la mononucleosis infecciosa y en casos seleccionados de meningitis bacteriana del adulto, herpes zoster y reagudizaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica. Por su potencial impacto en la clnica, queda por dilucidar el papel de dosis bajas de hidrocortisona en el shock sptico, que supone la aportacin ms novedosa en el campo del tratamiento esteroideo de las infecciones. Sin duda, en los prximos aos pueden producirse avances significativos en este campo.

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