Hormonas Catecolamnicas Adrenales

INTRODUCCIN
Las glndulas adrenales (tambin llamadas suprarrenales) estn ubicadas en el espacio retroperitoneal, sobre el polo superior de ambos riones. Cada una de estas glndulas en una persona adulta pesan aproximadamente 4 gr., de los cuales el 10% corresponde a la mdula, que est totalmente rodeada por la corteza adrenal, no existiendo una clara delimitacin entre una y otra zona, por lo que las glndulas adrenales contienen dos rganos endocrinos: La corteza adrenal: que produce glucocorticoides, mineralocorticoides y andrgenos La mdula adrenal: que segrega catecolaminas (CA) hacia la circulacin sangunea. Evidentemente ambos rganos endcrinos difieren en sus funciones, tanto en la produccin de sus hormonas como en su origen embriolgico. Es as que la mdula suprarrenal es bsicamente un ganglio simptico modificado (tejido nervioso), sin embargo estas clulas neuronales de la mdula no poseen axones, por lo tanto presentan la particularidad de descargar sus productos directamente al torrente circulatorio, actuando de una manera autnticamente endcrina. Segn el desarrollo embriolgico, hacia la sexta semana post-concepcin, una subpoblacin de clulas de la cresta neural da lugar a los ganglios autonmicos simpticos; mientras otras invaden la corteza adrenal de origen mesenquimal, para formar la mdula adrenal. La mdula adrenal se compone casi exclusivamente de clulas llamadas cromafines o feocromocitos. (cromafn indica la afinidad de dichas clulas por las sales de cromo). Estas clulas tienen una forma polidrica irregular y se disponen en cordones o pequeos cmulos rodeados por nervios, tejido conectivo y vasos sanguneos. Estas clulas tienen grandes ncleos y un aparato de Golgi perfectamente desarrollado. Adems, poseen numerosos grnulos cromafines, los cuales son vesculas electrodensas de 100 a 300 nm de dimetro, similares a los grnulos de las terminales nerviosas simpticas del sistema nervioso, en los que se almacenan las catecolaminas, tales como la adrenalina y noradrenalina. No obstante, adems de catecolaminas, tambin contienen pptidos opioides, incluyendo met-encefalina, leu-encefalina, neuropptido Y, sustancia P, y aminas como la serotonina. Los feocromocitos tambin se renen a ambos lados de la aorta para formar los paraganglios. El conjunto principal de estas clulas esta a nivel de la arteria mesentrica inferior y forma el rgano de Zuckerkandl, muy protuberante en la vida fetal. Las glndulas adrenales reciben el aporte sanguneo de las ramas superior, media e inferior de la arteria

diafragmtica inferior, de las arterias renales y directamente de la aorta. Las arterias adrenales se ramifican y forman un plexo bajo la cpsula. Este plexo irriga la corteza adrenal; algunas de las arterias del plexo penetran en la corteza y nutren la mdula. Este sistema capilar proveniente del plexo arterial que irriga a la corteza se contina con el sistema venoso que drena esta estructura y da lugar a la formacin del sistema porta cortico-medular (Figura 1), luego estas pequeas venas van aumentando de calibre hasta formar las venas adrenales; la derecha es de corta longitud y drena directamente en la vena cava inferior, la izquierda de mayor longitud se anastomosa con la vena frnica inferior formando una vena de mayor calibre que drena en la vena renal izquierda. Segn esta disposicin de las estructuras anatmicas en las glndulas adrenales se hace evidente que la circulacin venosa contiene altas concentraciones de hormonas esteroideas, provenientes de la corteza suprarrenal que van a influir sobre la biosntesis de las hormonas de la mdula; mientras que esta a su vez tambin modifica la biosntesis de los esteroides corticales, fundamentalmente en la zona reticular.

CATECOLAMINAS
El trmino catecolamina (CA) designa a todos aquellos compuestos que contienen el grupo catecol (ortodihidroxibenzeno) y una cadena lateral con un grupo amino: el ncleo catecol. Las CA de importancia fisiolgica son la Dopamina (DA), Noradrenalina (NA) y Adrenalina (A). La adrenalina (o tambin epinefrina) es sintetizada y almacenada en la mdula adrenal y liberada hacia la circulacin sistmica. La noradrenalina (o norepinefrina) es sintetizada y almacenada no solamente en la mdula adrenal, adems tambin lo es en los nervios simpticos perifricos. La dopamina se encuentra en la mdula adrenal y en los nervios simpticos perifricos, pero esta CA acta fundamentalmente como un neurotransmisor en el sistema nervioso central. En la mdula adrenal ms del 80% del contenido de catecolaminas est constituido por adrenalina, para ser liberada a la circulacin sangunea y ejercer su accin sobre distintos rganos a distancia; el 20% restante lo constituye la noradrenalina.

Biosntesis de Catecolaminas
Las CA son sintetizadas a partir de tirosina, este aminocido puede derivar directamente de la dieta (fuente exgena) o ser sintetizado en el hgado (fuente endgena) a partir del aminocido fenilalanina. La tirosina ingresa a las clulas cromafines (o neuronas si hablramos del sistema nervioso) a travs de un transporte activo. El proceso de sntesis en los feocromocitos de la mdula adrenal consta de 4 reacciones qumicas catalizadas por enzimas (Figura 2), estos pasos biosintticos suceden en el citosol y en las vesculas electrodensas (grnulos cromafines): 1. Hidroxilacin: catalizado por la enzima Tirosina-Hidroxilasa (TH), convirtiendo a la tirosina en dihidroxifenilalanina (DOPA). Se conocen en la actualidad 4 isoformas de esta enzima, encontrndose en el

citosol de las clulas cromafines, es estereoespecfica, requiere oxgeno molecular, hierro y un cofactor, la tetrahidropteridina. Esta hidroxilacin de la tirosina es el paso limitante en la biosntesis de las CA, debido a que la TH se encuentra finamente regulada. 2. Descarboxilacin: la DOPA se transforma en dopamina, por una reaccin de descarboxilacin producto de la actividad de la enzima Descarboxilasa de L-Aminocidos Aromticos, enzima con poca especificidad de sustrato, distribuida en muchos tejidos, localizada en el citosol de las clulas cromafines y que requiere piridoxal fosfato como cofactor. La dopamina una vez formada en el citosol, tras las reacciones precedentes, es transportada activamente al interior de las vesculas granulares donde continuar la biosntesis de las CA. 3. Hidroxilacin: por la actividad de la enzima Dopamina- -Hidroxilasa (D H) se produce la conversin de dopamina a noradrenalina. Esta enzima requiere oxgeno molecular, utiliza el cido ascrbico como cofactor y est relacionada gentica y estructuralmente con la TH. Es una protena que contiene cobre en su molcula y al igual que la TH es una enzima especfica que se encuentra solamente en

Figura 2. Etapas en la Biosntesis de Catecolaminas

Pgina 3
Dado que la descarboxilacin es un paso enzimtico muy activo, es relativamente difcil conseguir mediante su inhibicin una disminucin en los niveles endgenos de CA. La carbidopa y la bencerazida, frmacos utilizados para el tratamiento del mal de Parkinson, inhiben esta enzima sin atravesar la barrera hematoenceflica y evitan la conversin perifrica de L-DOPA en el sistema nervioso central para su conversin a DA.

tejidos que sintetizan y almacenan CA. Su especificidad de sustrato no es alta. Se encuentra localizada dentro de los grnulos de las clulas cromafines de la mdula adrenal (y en las vesculas sinpticas de las terminales nerviosas simpticas). Es un componente tanto de la pared del grnulo como del contenido soluble de las vesculas, por lo que es liberada al romperse las mismas. En la mdula adrenal la noradrenalina es liberada de los grnulos vesiculares al citoplasma, para continuar con la formacin del producto principal de la mdula adrenal, la adrenalina. 4. Metilacin: la noradrenalina es metilada en el nitrgeno de su grupo amino dando como producto adrenalina, por accin de la enzima Feniletanolamina-N-Metil-Transferasa (PNMT) que utiliza como cofactor un dador de metilos, la S-adenosil-l-metionina, as como tambin O2 y Mg+2. No tiene gran especificidad de sustrato y puede

metilar otras aminas -hidroxiladas. Esta enzima citoslica se ha encontrado tambin en un nmero restringido de neuronas del sistema nervioso central que utilizan la adrenalina como neurotransmisor. Luego de formada la adrenalina es transportada al interior de vesculas granulares, las cuales cumplen un rol de almacenamiento.

Regulacin de la Biosntesis de Catecolaminas

El punto de control ms importante en la regulacin de la sntesis de CA se produce a nivel de la tirosina-hidroxilasa; e implica cambios en la actividad y/o velocidad de sntesis de esta enzima. As, el aumento de las concentraciones intracelulares de catecoles (adrenalina y noradrenalina fundamentalmente) hiporregula la actividad de la tirosinahidroxilasa (retroalimentacin negativa); y a medida que se liberan catecolaminas de los grnulos secretores en respuesta a un estmulo, se depleccionan estos catecoles citoplasmticos liberndose la retroinhibicin de la tirosina hidroxilasa. Adems, la transcripcin del gen de la tirosina-hidroxilasa es estimulada por los glucocorticoides, protena-quinasa dependiente de AMPc, protena-quinasa dependiente de calcio/fosfolpidos y por protena-quinasa dependiente de calcio/calmodulina, constituyndose de esta manera un mecanismo de regulacin a nivel transcripcional, modificando la cantidad de enzima. Otros puntos de regulacin se producen sobre la enzima D H, de estructura similar a la tirosina hidroxilasa, con la cual comparte elementos reguladores transcripcionales; ya que es estimulada por los glucocorticoides y protenaquinasa dependiente de AMPc. Por ltimo, tambin es inducible la sntesis de PMNT por los glucocorticoides. Sin embargo, a diferencia de la PNMT medulosuprarrenal, algunas formas de PNMT cerebral no son inducidas por este tipo de esteroides. En este punto es importante la presencia de glucocorticoides que alcanzan la mdula adrenal va el sistema portaintrasuprarrenal. Este sistema proporciona un gradiente de concentracin de esteroides 100 veces mayor que la encontrada en la sangre arterial, y al parecer, se requiere de esta elevada concentracin intrasuprarrenal para la induccin de estas enzimas. Algunos autores han considerado a este hecho como una explicacin para la estructura de la glndula suprarrenal donde la mdula recibe sangre venosa de la corteza, rica en glucocorticoides (ver introduccin).

LAS VESCULAS GRANULARES

Las vesculas granulares actan en diversos procesos en relacin con las catecolaminas, es as que participan en: Biosntesis: por contener a la DH que transforma dopamina en noradrenalina, siendo parte de la sntesis de estas hormonas. Pgina 4
Cromograninas Las cromograninas A y B, y la secretogranina II constituyen los principales miembros de una familia de protenas secretoras acdicas, las graninas, localizadas en la matriz de los grnulos secretorios de la mayora de las clulas neuroendocrinas, y que incluyen tambin a las menos conocidas secretograninas III-VII. La mdula adrenal es el sitio de mayor produccin y almacenamiento de cromograninas A, luego la hipfisis, el pncreas, el estmago y el intestino. En

menor proporcin se encuentra presente en mama, pulmn, corazn y prstata. Las graninas, en general, y la cromogranina A, en particular, tendran, as, 3 funciones principales: Papel intracelular crucial en la formacin de los grnulos de secrecin y en la liberacin de hormonas y neurotransmisores en las clulas neuroendocrinas. Como prohormonas, a nivel extracelular, siendo precursores de varios pptidos bioactivos derivado de su procesamiento proteoltico, actuando de forma autocrina, paracrina y endocrina. Papel como marcador no especfico, concretamente la cromogranina A, en el manejo de neoplasias neuroendocrinas. Se conocen varios fragmentos de la crocromogranina A biolgicamente activos como pancreastatina, granina, parastatina, vasostatinas y catestatina. Este ltimo fragmento inhibe la secrecin de catecolaminas desde las clulas cromafines adrenales mediante el bloqueo del receptor colinrgico nicotnico. Adems previene la desensibilizacin de catecolaminas secretadas por los feocromocitos que se produce por estimulacin crnica de los receptores colinrgicos nicotnicos.

Almacenamiento: Las CA se encuentran almacenadas formando un complejo con ATP para ser liberadas en respuesta a un estmulo. Tambin se han descripto en diversas especies, incluido el hombre, la presencia de pptidos opioides como la Leu y Met-encefalina, neuropptidos (adrenomedulina, adrenocorticotrofina (ACTH), pptido intestinal vasoactivo (VIP), Ca+2, Mg+2 y protenas solubles pertenecientes a una familia de glicoprotenas: las cromograninas A, B y C. La captacin de las CA en estas vesculas de almacenamiento se encuentra facilitado por un mecanismo de transporte activo que utiliza el Transportador Vesicular de Monoaminas (VMATs). El VMAT-ATP funciona como una bomba que mantiene un amplio gradiente elctrico. Por cada monoamina transportada el ATP se hidroliza y dos iones de hidrgeno se transportan desde la vescula al citosol. Este transportador se expresa exclusivamente en las clulas neuroendocrinas. El almacenamiento de las CA es un proceso dinmico con constante liberacin y recaptacin. Proteccin: Las aminas son protegidas de la destruccin (metabolismo) por la Monoamino-Oxidasa, ya que esta enzima se encuentra en citosol.

SECRECIN DE CATECOLAMINAS
La secrecin de CA se produce por el mecanismo de exocitosis. El estmulo fisiolgico para su liberacin es provocado por el neurotransmisor acetilcolina, el cual es liberado en las terminales nerviosas simpticas que inervan a la mdula adrenal. La acetilcolina, actuando sobre receptores llamados nicotnicos, produce la despolarizacin de la membrana celular aumentando su permeabilidad al Na+2. Esto produce un cambio conformacional en las protenas de la membrana plasmtica, permitiendo el ingreso de Ca+2 al interior (Figura 3). De esta manera se considera que el aumento de Ca+2 intracelular desencadena la secrecin de CA por un mecanismo de exocitosis que implica el adosamiento de las vesculas electrodensas entre s y con la

membrana plasmtica; producindose una fusin de las mismas y descargando todo el contendido soluble del grnulo (CA, cromograninas, D H, pptidos opioides, etc.) al espacio extracelular (Figura 4). Luego de la exocitosis, en el caso de las clulas cromafines (no sucede lo mismo en las terminales nerviosas), las membranas vesiculares se despegan de la membrana plasmtica y se reciclan formando nuevos grnulos electrodensos. Este proceso de exocitosis de CA est modulado por diversos mecanismos, que complejizan aun ms el proceso de liberacin; algunos de estos mecanismos son los siguientes: 1. La descarga de impulsos nerviosos (potenciales de membrana) que viajan por las fibras simpticas preganglionares hacia la mdula adrenal. 2. La estimulacin de autorreceptores presinpticos activados por el neurotransmisor liberado (adrenalina). Langer y col. han demostrado la existencia de receptores presinpticos adrenrgicos 2 y 2. Los receptores 2 son estimulados por altas concentraciones del neurotransmisor o agonistas en el espacio sinptico, desencadenando un mecanismo de retroalimentacin negativa que inhibe la ulterior liberacin del transmisor.

Figura 3. Receptor Colinrgico Nicotnico

Pgina 5 Este mecanismo es mediado por una disminucin en la disponibilidad de Ca+2 necesario para el proceso de secrecin por exocitosis. Las bajas concentraciones de noradrenalina en el espacio sinptico activan un mecanismo de retroalimentacin positivo mediado por los receptores 2 que aumentan la salida del transmisor va adenilato ciclasa. 3. Tambin existen receptores presinpticos que se activan por otros neuromoduladores u hormonas. Se han identificado receptores cuya estimulacin puede producir inhibicin de la liberacin, como en el caso de los receptores muscarnicos, opiceos, dopaminrgicos y otros cuya estimulacin puede provocar la liberacin de noradrenalina, como pasa con los receptores nicotnicos y los de angiotensina II. Asimismo, se han descripto receptores para insulina y factores de crecimiento como la somatomedina C (o factor de crecimiento similar a insulina tipo I; IGF-I), que pueden modular la secrecin de CA por un mecanismo no aclarado hasta el presente. La funcin de los pptidos opioides medulosuprarrenales no se conoce a ciencia cierta, aunque su liberacin, adems de relacionarse con la analgesia inducida por estrs como se ha postulado, podra tambin modular la liberacin de CA.

METABOLISMO e INACTIVACIN
La vida media biolgica de las CA circulantes oscila entre 10 y 100 segundos. Aproximadamente el 50% de las CA circulantes en plasma se encuentran asociadas dbilmente con la albmina. De esta manera, la concentracin plasmtica de CA flucta ampliamente. El metabolismo e inactivacin de las CA liberadas se produce mediante 3 mecanismos, no excluyentes entre s, y son: recaptacin, transformacin metablica (desaminacin, metilacin y conjugacin) y excrecin renal. La inactivacin por captacin de la noradrenalina liberada es particularmente importante en las terminales nerviosas

simpticas post-ganglionares, siendo el papel de la recaptacin menos importante en la inactivacin de la adrenalina circulante. En la terminal nerviosa simptica el principal mecanismo que opera es la recaptacin del neurotransmisor. Este proceso de captacin neuronal o captacin 1 es un proceso muy rpido, cuya eficiencia en los tejidos es proporcional a la densidad de la inervacin simptica. Es un proceso de transporte a travs de membrana, saturable y que requiere energa. Tiene gran afinidad por la NA, pero puede incorporar otras sustancias de estructura similar. En la captacin 1, interviene una Na+/K+ ATPasa, por lo que puede ser reducido por inhibidores de esta enzima como la ouabana. Es inhibido especficamente por cocana y antidepresivos tricclicos como la desipramina. Las CA tambin pueden ser captadas por tejidos extraneuronales (captacin 2). Este proceso difiere marcadamente del anterior; ya que carece de especificidad, es independiente de la presencia de Na+ y Ca+2 extracelulares y no es inhibido por cocana. Todas las CA son sustratos aptos para este tipo de captacin que no se relaciona con elementos nerviosos, sino con otras clulas: msculo cardaco, msculo liso, clulas glandulares, etc. Es bloqueado por corticosteroides (por lo que se lo denomina tambin corticoide-sensible), por los metabolitos Ometilados de las CA y por -haloalquilaminas, un grupo de drogas bloqueantes irreversibles de los receptores adrenrgicos . La trasformacin metablica o degradacin de las CA, ya sea que provengan de fuentes endgenas o exgenas, se hace por la intervencin de las enzimas monoamino-oxidasa (MAO) y catecol-O-metil transferasa (COMT) (Figura 5). La MAO es una enzima localizada en su mayor parte en la membrana externa de las mitocondrias, catalizando la desaminacin oxidativa de las CA. Las principales funciones de esta enzima es metabolizar las aminas de la dieta, las

Figura 4. Secrecin de Catecolaminas Adrenales

Pgina 6 CA intraneuronales, las circulantes y sus metabolitos O-metilados. La MAO se encuentra principalmente en tejido neuronal, aunque tambin est presente en diversos tejidos (extraneuronal). En base a su especificidad de sustrato, sensibilidad a inhibidores, anlisis gentico y anticuerpos monoclonales se han descripto dos formas de MAO; los subtipos se han denominado MAO-A y MAO-B. El subtipo A tiene mayor afinidad por la noradrenalina, mientras que la DA es buen sustrato para ambas formas de la enzima. La catecol-O-metiltransferasa (COMT) es una enzima citoplasmtica presente en tejidos neuronales o extraneuronales que transfiere grupos metilo de la S-adenosil-l-metionina al grupo hidroxilo ubicado en la posicin meta de las CA y otros compuestos cateclicos y que requiere Mg+2 para actuar. La COMT metaboliza las CA circulantes en el hgado y rin, y las localmente liberadas en el tejido efector. Ha sido demostrada la mayor importancia de la O-metilacin en el metabolismo de las CA circulantes y las liberadas localmente respecto de la desaminacin oxidativa. Finalmente las CA y sus

metabolitos pueden ser conjugados con sulfatos o cido glucurnico. En el hombre predomina la conjugacin a sulfatos por accin de la fenolsulfotransferasa (PST) que se encuentra presente en altas concentraciones en plaquetas, cerebro, hgado e intestino. La adrenalina y noradrenalina circulan en forma conjugada en aproximadamente un 60%, mientras que la dopamina conjugada constituye el 99-100% de la dopamina plasmtica.

FUNCIN DE LAS CATECOLAMINAS

Los acciones sistmicas de las CA son mediados por la unin de estos compuestos a receptores de membrana plasmtica, del tipo GPCR ampliamente distribuidos por todo el organismo y que se conocen como receptores adrenrgicos. Estos receptores ocasionan diferentes efectos dependiendo de los subtipos de protenas G a quienes se encuentran asociado y al mecanismo de transduccin de seal vinculado a la protena G especfica (Tabla 1). Esto es importante debido a que los efectos fisiolgicos producidos por las CA son variados, dependiendo del receptor especfico al cual se unen las CA. Es importante conocer que las CA circulantes, secretas por la mdula adrenal ejercen sus efectos casi exclusivamente en los tejidos perifricos y no en el cerebro, puesto que no atraviesan fcilmente la barrera hematoenceflica.

Receptores Adrenrgicos
Hay tres tipos de receptores adrenrgicos: -adrenrgicos, adrenrgicos, y dopaminrgicos; cada uno de ellos tiene subtipos de receptores ( 1, 2, 1, 2, 3, DA1 y DA2). Esto permite

Figura 5. MAO y COMT en el Metabolismo de Catecolaminas

Pgina 7
Para algunos de estos receptores, su precisa funcin fisiolgica y su potencial teraputico no han sido completamente dilucidados. Se han desarrollado ligandos agonistas selectivos (frmacos) para los receptores 2 adrenrgicos, jugando un rol importante en la terapia del asma. Por otro lado, los antagonistas de los receptores 1 (conocidos como bloqueantes) se utilizan como medicacin de primera lnea para pacientes con hipertensin, enfermedad coronaria o insuficiencia cardaca crnica.

entender las respuestas fisiolgicas a las CA endgenas como a la administracin de CA exgenas. Receptores -adrenrgicos: tienen una mayor afinidad por adrenalina que por noradrenalina. Estos se subdividen en receptores 1 y 2. (Figura 6) Los receptores 1 adrenrgicos son de localizacin postsinptica

y juegan un rol importante en la regulacin de procesos fisiolgicos, siendo importantes en mediar la contraccin del msculo liso vascular, del rbol bronquial y de la pared uterina. Este subtipo de receptores se subdividen en 1A, 1B y 1D, todos estos se encuentran acoplados a protenas G (G q/11) que activan a la fosfolipasa C (Tabla 1). En su mecanismo de accin, en ltima instancia provocan un incremento en el Ca+2 intracelular, unindose este ion a la calmodulina quinasa que media la fosforilacin de las cadenas livianas de la miosina quinasa en el msculo liso, produciendo contraccin del msculo liso vascular, del msculo liso bronquial y del uterino. El subtipo 2 est localizado en las terminaciones nerviosas presinpticas y, cuando se activan, inhiben la liberacin de NA. Estos receptores tambin se subdividen en 3 grupos ( 2A, 2B y 2C), y poseen una variedad de sistemas de segundos mensajeros. Pueden encontrarse asociados con protenas G i y G0 y pueden disminuir la actividad de la adenilato ciclasa, activar canales de K+, inhibir canales de Ca+2 y activar la fosfolipasa C o fosfolipasa A2 (Tabla 1). Los receptores adrenrgicos 2 fueron inicialmente caracterizados como receptores presinpticos que servan en un feed-back negativo que regulaba la liberacin de noradrenalina. Sin embargo, tambin estn implicados en funciones postsinpticas y juegan un rol en la homeostasis de la presin sangunea. Receptores -adrenrgicos: este subtipo en su mecanismo de accin est relacionado con el sistema de la adenilato ciclasa, cuya estimulacin aumenta los niveles de AMPc (Figura 6). La estimulacin del receptor 1-adrenrgico produce efectos cronotrpicos e inotrpicos positivos en el corazn, aumenta la secrecin de renina en el rin y la liplisis en adipocitos. El receptor 2 produce la relajacin del bronquio y del msculo liso uterino, la estimulacin causa broncodilatacin, vasodilatacin en el msculo esqueltico, glucogenlisis, y aumenta la liberacin de NA de las terminales nerviosas simpticas. El receptor 3 regula el gasto de energa y es el principal receptor involucrado en la liplisis. Receptores Dopaminrgicos: los receptores DA1 estn localizados en el cerebro y en los vasos renales, mesentricos y coronarios; su estimulacin produce vasodilatacin en estos lechos vasculares. Los receptores DA2 son presinpticos y estn localizados en las terminaciones nerviosas simpticas, en los ganglios simpticos y en el cerebro; su estimulacin inhibe la liberacin de NA, inhibiendo la transmisin ganglionar, adems de inhibir la liberacin de prolactina.

El Sistema Simptico-Adrenal
Las CA influyen en todos los rganos importantes del organismo. Sus efectos tienen lugar en segundos en comparacin con los minutos, horas o das que caracterizan las acciones del sistema endocrino. Las CA participan en los mecanismos integrativos, tanto neurales como endocrinos. Se ha reconocido su participacin en la respuesta al

estrs, la regulacin del tono del msculo liso, el control de la presin arterial, el metabolismo de los hidratos de

Figura 6. Receptores Adrenrgicos y Segundos Mensajeros Biolgicos

Pgina 8 carbono y lpidos, la termorregulacin, as como en la secrecin de diversas hormonas y en numerosos procesos centrales y perifricos. Si bien la adrenalina y noradrenalina actan sobre los receptores y -adrenrgicos, la noradrenalina ejerce su efecto principalmente como un neurotransmisor que se libera en la terminal nerviosa simptica (sistema nervioso simptico) y acta en la clula efectora a travs del estmulo de los receptores -adrenrgicos. La adrenalina, por el contrario, se comporta ms bien como una hormona, secretada hacia la circulacin sangunea desde la mdula adrenal, y acta sobre los rganos blancos predominantemente a travs de la estimulacin . Por lo tanto, el sistema nervioso simptico y la mdula adrenal conforman una unidad anatmica y fisiolgica, conocida como sistema simptico-adrenal. Este sistema est encargado de la sntesis, almacenamiento, y liberacin de las catecolaminas, las cuales juegan un papel fundamental, junto con el eje hipotlamohipfisis-adrenal (CRHACTHCortisol), en las respuestas al estrs. De esta manera la actividad simptica dada por el sistema nervioso y la secrecin de CA de la mdula adrenal estn coordinadas, aunque sus acciones no siempre son simultneas y congruentes. En muchas situaciones de estimulacin simptica intensa, como es el ejercicio o la exposicin al fro, la mdula adrenal se va estimulando progresivamente y la adrenalina circulante refuerza los efectos fisiolgicos del sistema nervioso simptico. Sin embargo, en otras situaciones actan de forma independiente, as la hipoglucemia estimula prioritariamente a la mdula suprarrenal como mecanismo de defensa, tratando de corregir la situacin de hipoglucemia, mientras que la hipotensin estimula al sistema nervioso simptico, en un intento de mantener la presin sangunea necesaria para permitir la perfusin sangunea tisular.

Acciones de las Catecolaminas

Acciones Cardacas. La adrenalina por estmulo -adrenrgico aumenta la fuerza contrctil del miocardio (accin inotrpica positiva) y aumenta la frecuencia en que se contrae el miocardio (accin cronotrpica positiva), en consecuencia hay un aumento de trabajo cardaco, habiendo una mayor demanda de oxigeno por el miocardio para poder contraerse. Por lo que indirectamente se incrementa el flujo sanguneo hacia el corazn, llevando consigo un mayor aporte de oxigeno. Acciones Vasculares. Se produce vasoconstriccin en muchos lechos vasculares, especialmente en los vasos (de resistencia precapilares) de la piel, mucosas y rin junto con constriccin venosa. La noradrenalina tiene una accin predominante sobre el lecho vascular sistmico aumentando la resistencia perifrica. La consecuencia clnica es la hipertensin arterial. A esto contribuye tambin su moderada accin estimulante. La dopamina estimula los receptores dopaminrgicos especficos, cuando se administra DA de forma exgena

estimula los receptores y luego los adrenrgicos a medida que aumenta la dosis. Esto es aprovechado en ocasiones para provocar un inotropismo positivo, aumentando la contractilidad cardaca. Por activacin de los receptores DA1 produce vasodilatacin en los lechos renal, coronario, mesentrico y cerebral. Acciones Gastrointestinales. La adrenalina disminuye el tono, motilidad y secrecin gstrica e intestinal. Los receptores adrenrgicos involucrados en estas acciones son 1, 2 y 2. Tambin por efecto 1, se contraen los esfnteres pilrico e ileocecal. Accin sobre el Rin y Tracto Urinario. La adrenalina relaja el msculo detrusor vesical y contrae el trgono y el esfnter pudiendo ocasionar retencin urinaria. Desde el punto de vista farmacolgico, en dosis moderada la dopamina aumenta el flujo sanguneo renal, la filtracin glomerular, la diuresis y la natriuresis. Acciones Oculares. La adrenalina produce dilatacin de las pupilas (midriasis) y disminucin de la presin intraocular. Estas acciones son mediadas por receptores 1 y 2 adrenrgicos respectivamente. Pgina 9 Acciones sobre el Aparato Respiratorio. La adrenalina por la accin mediada por los receptores 2 adrenrgicos tiene poderosos efectos relajantes sobre el msculo liso bronquial (efecto broncodilatador), disminuyendo tambin las secreciones bronquiales (efecto -adrenrgico). Acciones sobre el Sistema Nervioso Central. Las CA no atraviesan la barrera hematoenceflica, por lo tanto no ejercen efecto directo sobre el cerebro. Los sntomas de cefaleas, nerviosismo o temblor que producen son indirectos y debidos a las modificaciones cardiovasculares fundamentalmente (ver antes). La noradrenalina del cerebro es reconocida como un importante neurotransmisor implicado en la regulacin de la secrecin de diversos pptidos hipotalmicos hipofisotropos. Acciones Metablicas. Las CA ejercen su accin sobre el metabolismo intermedio mediante acciones directas por estimulacin de los receptores adrenrgicos, o indirectamente a travs de su interaccin con otros reguladores endocrinos. La adrenalina posee algunas acciones metablicas muy importantes que tienen como consecuencia el aumento de la glucemia, cidos grasos libres y del metabolismo basal. La noradrenalina produce efectos similares, pero slo se hacen evidentes con niveles elevados. El aumento de la glucemia se produce por una conjuncin de efectos directos e indirectos que llevan a un aumento en la produccin de glucosa y a una disminucin de su utilizacin perifrica. Hay un aumento transitorio en la produccin de glucosa por el hgado que, en el ser humano, est mediado por receptores -adrenrgicos. El principal componente del aumento inicial es debido a glucogenlisis (Figura 7), siendo la elevacin sostenida debida a gluconeognesis. La estimulacin -adrenrgica produce en el hepatocito, va AMPc, una activacin de la protena-quinasa A que fosforila a las enzimas fosforilasa quinasa y glucgenosintetasa; promoviendo as la degradacin del glucgeno. El mecanismo por el cual aumenta la gluconeognesis es menos claro. Hay evidencias de que se debe a un aumento de la entrada del sustrato en el hepatocito. Sin embargo, a largo plazo, el efecto ms

importante de la estimulacin simptica sostenida se produce a travs de la reduccin en la utilizacin perifrica de glucosa, debida a una inhibicin de la captacin de glucosa por el msculo esqueltico. El efecto indirecto de las CA sobre el metabolismo de los hidratos de carbono a travs de la inhibicin de la secrecin de insulina parece ser cuantitativamente el efecto ms importante. Esta accin es mediada por receptores 2adrenrgicos de las clulas del pncreas. El efecto de las CA sobre el metabolismo de las protenas es menos claro. La infusin de adrenalina produce una disminucin en los aminocidos plasmticos que est mediada por receptores y no est relacionada con cambios en la secrecin de insulina. Hay evidencias que la adrenalina, como la insulina, inhibe la protelisis, pero a diferencia de la hormona pancretica, no estimula la sntesis proteica. Los adipocitos poseen receptores 3 cuya accin es predominante, y receptores 2 inhibitorios. La accin ms importante en la va lipoltica es la hidrlisis de los triglicridos por la enzima lipasa-hormono sensible (Figura 8). Las CA estimulan la adenilato ciclasa que

Figure 7. Catecolaminas y Metabolismo del Glucgeno Figure 8. Catecolaminas y Liplisis

Pgina 10 aumenta el AMPc, la que por va de la protena-quinasa A cataliza la fosforilacin de la lipasahormono sensible, activndola. Esta mayor oferta de cidos grasos libres hacia el plasma sanguneo ser utilizada por aquellos tejidos capaces de metabolizarlos a travs de la -oxidacin fundamentalmente.

Conclusin: Respuesta de Adaptacin al Estrs

La respuesta del organismo ante una situacin amenazante constituye un claro ejemplo de integracin neuroendocrina, ya que se desencadenan una serie de reacciones en cadena que preparan al organismo para la respuesta de huida, miedo o enfrentamiento. Esta cascada de reacciones se presenta en mltiples situaciones ahora reconocidas con el nombre genrico de estrs; que incluye cualquier estmulo externo que cause un cambio en el equilibrio del organismo. Los cambios fisiolgicos y conductuales producidos en respuesta al estrs, as como las regiones activadas del sistema nervioso central y los mediadores bioqumicos involucrados, dependen del tipo de estresor, su duracin e intensidad. Los estresores fsicos; por ejemplo el fro, hipoglucemia, hemorragia, hipoxia, necrosis, quemadura, dolor agudo son estmulos que alteran el estado fisiolgico afectando mecanismos homeostticos, e inician una respuesta adaptativa rpida necesarias para la supervivencia. Por su parte los estresores psicolgicos son estmulos que amenazan el estado actual del individuo o provocan un estado de anticipacin aun cuando no representen una amenaza inmediata a las condiciones fisiolgicas; necesitan ser procesados por la corteza cerebral antes de iniciar la respuesta al estrs y dependen en gran medida de experiencias previas. Dependiendo del tipo de estrs fsico o psicolgico, se activan las neuronas del tallo cerebral o las de las reas del

sistema lmbico respectivamente, las cuales a travs de proyecciones axonales inciden sobre neuronas del ncleo paraventricular del hipotlamo que sintetizan CRH (hormona liberadora de corticotrofina). Las neuronas hipofisiotrpicas en respuesta a un estmulo, libera el CRH a la circulacin portal hipotlamohipofisaria que llega a la adenohipfisis y controla la sntesis y liberacin de adrenocorticotrofina (ACTH) que viaja por el torrente sanguneo ejerciendo su mecanismo de feed-back sobre la glndula adrenal. Por lo que los glucocorticoides secretados por la glndula suprarrenal ejercern sus acciones sobre los tejidos perifricos formando parte de la respuesta adaptativa al estrs. Pero adems el hipotlamo se encargar de decodificar seales neuronales originadas en otros sitios cerebrales y de seales hormonales provenientes de la periferia. Por lo tanto, las neuronas hipotalmicas no slo secretan su producto hacia la sangre portal hipotlamo-hipofisaria, sino que tambin tienen proyecciones nerviosas hacia otras regiones cerebrales o hacia ncleos localizados en la mdula espinal (como el ncleo del tracto solitario) y controlando el funcionamiento del sistema nervioso autnomo. As la respuesta coordinada al estrs incluye la secrecin de adrenalina de la mdula adrenal en respuesta a la estimulacin del sistema autnomo; esta hormona causa un estado de excitacin o de alerta en el organismo permitindole responder al desafo. Entonces, la accin combinada de las hormonas cortisol y adrenalina y el sistema nervioso autnomo (sistema simptico-adrenal) permite una serie de actividades vegetativas involucrando a varios aparatos (cardiovascular, digestivo, respiratorio, muscular, etc) y la activacin de diversas vas metablicas (de los hidratos de carbono y lpidos fundamentalmente) para proveer las demandas inmediatas de energa requeridas ante el estimulo agresor o de estrs.

Bibliografa
(1) Williams Textbook of Endocrinology; Kronenberg. 11th ed. Chapter 15 Endocrine Hypertension. William F. Young Jr. Copyright 2008 Saunders, An Imprint of Elsevier. (2) Goldman: Cecil Medicine, 23rd ed. Chapter 246 Adrenal Medulla, Catecholamines, and Pheochromocytoma. William F. Young Jr. Copyright 2007 Saunders, An Imprint of Elsevier (3) Fisiopatologa Endocrinolgica: Bioqumica y Mtodos Diagnsticos. Fascculo V. Mdula Suprarrenal: Bases Fisiolgicas, Fisiopatolgicas y su Diagnstico. Marta Borontini, Gloria Levin. Qumica Montpellier. 2006. (4) Lange Endocrine Physiology. Patricia E. Molina. 2nd Edition. Chapter 6. Adrenal Gland. The McGraw-Hill Companies. Copyright 2006. (5) Fundamentos de Medicina. Endocrinologa. Arturo Orrego M. Sexta Edicin. Capitulo 7: Adrenales. Corporacin para Investigaciones Biolgicas, 2005. (6) The Cromogranin-Secretogranin Family. Review Article. N Engl J Med 348:1134-1149, 2003.