Revista de Cincias Farmacuticas Bsica e Aplicada

Journal of Basic and Applied Pharmaceutical Sciences

Rev Cinc Farm Bsica Apl., 2009;30(2):129-135 ISSN 1808-4532

Modelos de Avaliao da Estabilidade de Frmacos e Medicamentos para a Indstria Farmacutica

Silva, K.E.R.1; Alves, L.D.S.1; Soares, M.F.R.1; Passos, R.C.S.2; Faria, A.R.2; Rolim Neto, P.J.1*
Laboratrio de Tecnologia dos Medicamentos, Departamento de Cincias Farmacuticas, Universidade Federal de Pernambuco, UFPE, Recife, PE, Brasil. 2 Laboratrio de Sntese Orgnica Aplicada a Frmacos, Departamento de Cincias Farmacuticas, Universidade Federal de Pernambuco, UFPE, Recife, PE, Brasil.
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Recebido 15/07/2009 / Aceito 21/09/2009

RESUMO O estudo de estabilidade de frmacos e medicamentos, descrito pela resoluo RE n1/05 ANVISA determina a quantificao dos produtos de degradao, assim como o mtodo analtico utilizado correspondente. Como consequncia, gerou-se a publicao do Informe Tcnico n 1/2008, com o objetivo de esclarecer procedimentos a serem realizados, nos casos em que a impureza ou padres dos produtos de degradao no esto disponveis. Diante das novas exigncias, o delineamento do estudo torna-se uma das grandes dificuldades de sua realizao, desafiando profissionais da rea de desenvolvimento de produtos farmacuticos. Palavras-Chave: Estabilidade. Frmacos. Medicamentos. Produtos de degradao. Teste de Estresse. INTRODUO A estabilidade definida como o tempo durante o qual a especialidade farmacutica ou mesmo a matriaprima considerada isoladamente, mantm dentro dos limites especificados e durante todo o perodo de estocagem e uso, as mesmas condies e caractersticas que possua quando da poca de sua fabricao. Pode tambm ser definida como o perodo de tempo compreendido entre o momento no qual o produto est sendo fabricado quela que sua potncia est reduzida a no mais do que 10%, desde que os produtos de alterao estejam todos seguramente identificados e previamente reconhecidos seus efeitos (Taborianski, 2003; Vehabovic et al., 2003; Stulzer & Silva, 2006). A estabilidade dos produtos farmacuticos depende de fatores ambientais como temperatura, umidade, luz e

de outros fatores relacionados ao prprio produto como propriedades fsicas e qumicas, de substncias ativas e excipientes farmacuticos, forma farmacutica e sua composio, processo de fabricao, tipo e propriedades dos materiais de embalagens (Brasil, 2005). Com a finalidade de garantir a integridade qumica, fsica, microbiolgica, teraputica e toxicolgica do frmaco e da forma farmacutica dentro dos limites especificados, sob influncia dos fatores ambientais em funo do tempo, so preconizados estudos de estabilidade (Matthews, 1999; Lucas et al., 2004; Ansel et al., 2007). O estudo de estabilidade descrito pela RE n1/2005 (Brasil, 2005) possui como principal aplicabilidade a determinao do prazo de validade do produto farmacutico. Porm, tambm determina a quantificao dos produtos de degradao e o mtodo analtico correspondente, que resultou na publicao de um Informe Tcnico n 1/2008, com o objetivo de esclarecer procedimentos nos casos em que a impureza ou o padro do produto de degradao no esto disponveis. Estes procedimentos envolvem a realizao de testes de estresse sob condies variadas (Brasil, 2008). A realizao do teste de estresse, assim como o desenvolvimento do mtodo analtico para a identificao e quantificao dos produtos de degradao de extrema importncia para as indstrias farmacuticas, pois no momento do registro, ps-registro e renovao, o estudo de estresse, acompanhado de sua anlise crtica dever ser contemplada. Diante do exposto, esse trabalho tem por objetivo trazer uma reviso atualizada sobre estabilidade de medicamentos e frmacos, proporcionando atualizao aos profissionais da rea, para as adequaes que devero ser estabelecidas a partir da legislao vigente. Estudo de Estabilidade e a Legislao Farmacutica

Autor correspondente: Pedro Jos Rolim Neto - Laboratrio de Tecnologia Farmacutica - Departamento de Cincias Farmacuticas Universidade Federal de Pernambuco, - UFPE - Av. Prof. Arthur de S, s/n - Cidade Universitria - CEP. 50740-521- Recife PE -Brasil -Telefone:(81)3272-1383 email:prolim@ufpe.br

A monitorizao da estabilidade dos medicamentos um dos mtodos mais eficazes para avaliao, previso e preveno de problemas relacionados qualidade do produto durante a validade. A segurana e a eficcia

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tambm podem ser avaliadas, atravs do monitoramento da formao de produtos de degradao, que podem gerar perda de atividade teraputica ou toxicidade conforme dados de Carvalho et al. (2005) e de nosso grupo (Nbrega et al., 2006). Os estudos na fase de pr-formulao incluem a estabilidade no estado slido do frmaco isolado e a estabilidade na presena dos excipientes. Estas etapas so realizadas para reduzir ou prevenir a ocorrncia de deteriorao devido hidrlise, oxidao, entre outros processos. Por sua vez, o estudo da estabilidade da formulao tem por finalidade avaliar o comportamento dos medicamentos em funo do tempo e a influncia de uma variedade de condies e fatores, sendo levado em considerao tanto o frmaco, quanto a mistura de excipientes ou veculos utilizados, assim como a interao entre ambos, face s condies as quais esto submetidos (Brasil, 2005; Mamede et al., 2006). Para a realizao desse estudo, as zonas climticas constituem um dos importantes fatores a serem considerados. Devido grande variabilidade climtica, o mundo foi subdividido em zonas com diferentes especificaes de temperatura e umidade, para possibilitar a comercializao dos produtos em outras zonas climticas (Carvalho et al., 2005; Bott & Oliveira, 2007). Para o procedimento dos ensaios de estabilidade realizados no Brasil, de zona climtica IV, as indstrias farmacuticas seguem a RE n 1/2005 da ANVISA que define trs estudos: Estudo de Estabilidade Acelerada: estudo projetado para acelerar a degradao qumica e/ou mudanas fsicas de um produto farmacutico em condies foradas de armazenamento. Os dados obtidos, juntamente com aqueles derivados dos estudos de longa durao, so usados para avaliar efeitos qumicos e fsicos prolongados em condies no aceleradas e para avaliar o impacto de curtas exposies a condies fora daquelas estabelecidas no rtulo do produto, que podem ocorrer durante o transporte. Estudo de Estabilidade de Longa Durao: estudo projetado para verificao das caractersticas fsicas, qumicas, biolgicas e microbiolgicas de um produto farmacutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade esperado. Os resultados so usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condies de armazenamento. Estudo de Estabilidade de Acompanhamento: estudo realizado para verificar se o produto farmacutico mantm suas caractersticas fsicas, qumicas, biolgicas, e microbiolgicas conforme os resultados obtidos nos estudos de estabilidade de longa durao. Esses estudos so realizados em cmaras climticas qualificadas de acordo com normas internacionais, que proporcionam o controle de temperatura e umidade em seu interior, projetados para serem utilizados continuamente, sem preocupao com falhas nos instrumentos de controle conforme mostram nossos estudos (Nunes et al., 2007). Para a avaliao dos estudos, as amostras so retiradas nos tempos determinados pelo guia. So determinadas as seguintes anlises: doseamento, quantificao de produtos de degradao, dissoluo e pH (quando aplicveis) (Brasil, 2005).

seletivos aos princpios ativos e seus produtos de degradao, so altamente recomendados pela ANVISA para acompanhamento de resultados provenientes de estudos de estabilidade de medicamentos (Brasil, 2003; Brasil, 2005). No entanto, poucas monografias existentes em farmacopeias incluem metodologias para anlise de produtos de degradao, e poucos fabricantes conhecem e desenvolvem metodologias validadas para deteco e quantificao desses produtos. Para o desenvolvimento e validao de metodologias indicativas de estabilidade, preconiza-se a realizao de testes de estresse, para obteno de padres, para fim de anlise (Bakshi & Singh, 2002; Boudreau et al., 2004; Carvalho et al., 2005).
Teste de Estresse O teste de estresse definido como um teste de estabilidade para frmacos e medicamentos sob condies extremas. Este teste mostra-se como uma tendncia dentro do planejamento para o desenvolvimento de uma forma farmacutica, pois a investigao da estabilidade intrnseca do frmaco fornece abordagens de formulao e indica tipos de adjuvantes, aditivos de proteo especficos e de acondicionamento, que provavelmente melhoraro a integridade do frmaco e do produto. Demonstrando-se assim, que o conhecimento do comportamento qumico pode ser usado para garantir a estabilidade da forma farmacutica desejada (Reynolds et al., 2002; Aulton, 2005). Um dos principais objetivos a serem atingidos atravs desse teste demonstrar a especificidade ao desenvolver um mtodo indicativo de estabilidade, sobretudo quando poucas informaes esto disponveis sobre os possveis produtos de degradao. Estes tambm fornecem informaes sobre as rotas de degradao e dos produtos formados, que poderiam ser produzidos durante o perodo de armazenamento (Reynolds et al., 2002). A natureza do teste de estresse utilizado para o frmaco depende de suas caractersticas intrnsecas e da forma farmacutica a ser desenvolvida. Para o medicamento, o planejamento do estudo deve ser baseado nas propriedades do frmaco e dos excipientes utilizados na formulao, assim como nas condies de armazenamento. Neste caso, so utilizadas condies mais severas do que as condies do estudo de estabilidade acelerado, como estratgia para a fase de desenvolvimento da forma farmacutica (Klick et al., 2005). No entanto, tais exames podem no ser necessrios, se for demonstrado que os produtos de degradao no so formados sob condies de estudo de estabilidade acelerado ou de longa durao (ICH, 2003). Embora o conceito do estudo de degradao forada no seja novo para a indstria farmacutica, o procedimento para sua realizao no foi claramente definido pelo guia de estabilidade do International Conference on Harmonisation (ICH), assim como por outros rgos regulatrios. Devido falta dessas informaes detalhadas, a realizao do teste sofre variaes extremas nos procedimentos utilizados pelas companhias farmacuticas para a obteno dos resultados, sendo observada a conduo dos estudos sem respaldo cientfico, levando a resultados muitas vezes duvidosos, principalmente quando so aplicadas condies estremas

O uso de mtodos indicadores de estabilidade,

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em um curto intervalo de tempo (ICH, 2003; Alsante et al., 2003; Klick et al., 2005).

No Brasil, a ANVISA, atravs do Informe Tcnico n1, esclarece procedimentos a serem seguidos, uma vez que a

identificao e quantificao dos produtos de degradao j eram exigidas no item 2.2.6 da RE n 560/2002 e no item 2.8 da RE n 398/2004 regulamentaes especficas sobre estudos de estabilidade, vigentes poca, alm dos estudos de fotoestabilidade exigidos no item 2.6 da Resoluo RE n 398/2004, assim como as recomendaes para a sua realizao no Anexo II da mesma. J no item 2.9 do anexo da RE n 1, de 29/07/2005 - Guia para Realizao dos Estudos de Estabilidade, j era preconizada a realizao do ensaio de identificao e quantificao de produtos de degradao e mtodo analtico correspondente no estudo de estabilidade, para todos os produtos a serem registrados (Brasil, 2005). O item 2.1.2 da RE N899 de 29/05/2003 Guia de Validao de Mtodos Analticos preconiza que quando a impureza ou o padro do produto de degradao no estiverem disponveis, pode-se comparar os resultados do teste das amostras contendo impurezas ou produtos de degradao com os resultados de um segundo procedimento bem caracterizado (por exemplo, metodologia farmacopica ou outro procedimento validado) (Brasil, 2003). Este procedimento inclui a realizao de testes sob condies de estresse especificadas pela ANVISA (Tabela 1), que resultaram na apresentao da anlise dos produtos de degradao nos estudos de estabilidade acelerada e de longa durao com a forma farmacutica final.
Tabela 1 - Condies de estresse para a realizao do estudo de degradao forada
Aquecimento Umidade Soluo cida Soluo Bsica Soluo Oxidativa Fotoltica ons metlicos (opcional) 60C 75% UR ou > 0,1 M HCl 0,1 M NaOH 3% H2O2 UV-B fluorescente 0,05M Fe2+ ou Cu2+

teraputica do frmaco, sendo necessrios o isolamento e a caracterizao das suas propriedades fsica e qumica, assegurando a segurana biolgica a partir da determinao dos nveis de segurana aceitveis e de seus limites de quantificao, com relao posologia diria (Moriwaki et al., 2001). Delineamento dos Testes de Estresse com Frmacos O estudo de degradao forada inclui os efeitos causados pela variao da temperatura, umidade quando apropriado, oxidao, fotlise e suscetibilidade hidrlise por extensa variao dos valores de pH, que so condies tpicas de degradao de frmacos. Vrios estudos vm sendo realizados para a obteno de produtos de degradao de muitos frmacos utilizados na teraputica, utilizando diferentes mtodos de obteno e identificao (Kapoor et al., 2006; Kumar et al., 2008; Bedse et al., 2009). Contudo, no existe um padro na realizao desses estudos. Na ausncia de procedimentos, dificuldades so enfrentadas pelos profissionais, ao decidir sobre as condies de estresse a serem utilizadas para um novo frmaco. Alguns estudos, como o realizado por Singh & Bakshi (2000), propem um sistema para a classificao de frmacos, tomando como base o comportamento da estabilidade de frmaco diante de variaes nas condies submetidas (Aulton, 2005).
Hidrlise

O objetivo dos testes realizados atravs deste procedimento, no degradar totalmente o composto, mas promover uma degradao de pequena extenso (10-30%), evitando-se a formao de compostos secundrios. Sendo observada a ausncia total de degradao do composto aps 10 dias, o frmaco deve ser considerado estvel. Se esta for inferior a 10%, devem-se aumentar as condies de estresse. Contudo, a legislao vigente permite a utilizao de publicaes de literatura cientfica, que possam vir a corroborar com os dados experimentais enviados, mas no com a finalidade de substituir os dados referentes aos ensaios exigidos (Reynolds et al., 2002; Brasil, 2008). Um importante fator referente identificao dos produtos de degradao est relacionada segurana dos medicamentos, pois pode ocorrer a formao de produtos txicos e/ou a perda parcial ou total da atividade

A gua considerada como um dos principais catalisadores em reaes de degradao. Muitos frmacos so considerados como instveis nesse meio e necessitam de intervenes durante a formulao e armazenamento, para que a eficcia e sua estabilidade e da forma farmacutica final no sejam comprometidas. Para a avaliao da instabilidade sob a condio de hidrlise, tambm deve ser levado em considerao o pH do meio, pois ons hidrognio e hidroxila podem acelerar ou retardar o processo de degradao (Ansel et al., 2007). Para realizar o estudo de estresse em condio de hidrlise cida, utiliza-se principalmente cido clordrico e para a hidrlise bsica utiliza-se hidrxido de sdio, sendo que, muitas variaes so observadas no tempo e na temperatura de exposio de frmacos para essa condio (Figura 1). Existem poucos relatos na literatura sobre a hidrlise realizada em pH neutro, onde geralmente se utiliza gua como agente de hidrlise. Nessa condio, a taxa de decomposio lenta, o que compreensvel, porque reaes em pH neutro so no-catalticas e por isso podem ser necessrios perodos muito longos sob condies de temperatura extremas, para conseguir quantidades suficientes de produtos de degradao (Singh & Bakshi, 2000). As condies de estresse iniciais so realizadas, assumindo que o frmaco seja instvel, portanto, sujeito a receber condies mais amenas. Dependendo dos resultados obtidos, aumenta-se ou diminui-se a concentrao das condies de reao utilizada (Singh & Bakshi, 2000).

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Figura 1: Fluxograma do estudo de estresse: Hidrlise sob condies cidas e bsicas (Fonte: Adaptado de: Singh & Bakshi, 2000). Oxidao

Figura 2: Fluxograma do estudo de estresse: Oxidao (Fonte: Adaptado de: Singh & Bakshi, 2000)

A degradao oxidativa uma das principais causas de instabilidade de frmacos, dentre os mais conhecidos e estudados tm-se os esterides, antibiticos, vitaminas, leos e gorduras. A oxidao envolve a remoo de um tomo eletropositivo, radical ou eltron, ou a adio de um tomo eletronegativo ou radical. Muitas oxidaes so reaes em cadeia, que procedem lentamente sob a influncia do oxignio molecular. Tal processo de reao referido como uma auto-oxidao (Florence & Attwood, 2003). O perxido de hidrognio utilizado para criar as condies de estresse empregadas para o estudo de oxidao. Esse parece ser muito mais popular para o propsito que qualquer outro agente oxidante. A concentrao de perxido utilizada varia entre 1% a 30% (Figura 2). A estabilizao de frmacos frente a condies oxidativas envolve a observao de um nmero de precaues durante a manufatura e estocagem. O oxignio em recipientes farmacuticos deve ser substitudo por nitrognio ou dixido de carbono; assim como o contato com ons de metais pesados, que catalisam a oxidao, devem ser evitados e a estocagem deve ser a temperaturas reduzidas (Florence & Attwood, 2003).
Fotlise

O estudo de fotoestabilidade atualmente uma importante ferramenta para a indicao de estabilidade de frmacos e formas farmacuticas dentro da indstria. Existe muita variao da maneira na qual o estresse de fotoestabilidade realizado. Os frmacos podem sofrer exposio a comprimentos de onda curtas ou longas dentro da faixa de UV, ou luz fluorescente de iluminao que varia na faixa de 400-1580 foot candles, sob temperatura ambiente (Figura 3). O perodo de exposio varia de algumas horas a vrios meses, dependendo da intensidade da fonte luminosa. Para saber se um frmaco sensvel fotlise ou no, depende da variao do comportamento de decomposio observado. Os estudos de fotoestabilidade so feitos em frmacos na forma slida ou em soluo (Singh & Bakshi, 2000). Produtos farmacuticos podem ser adequadamente protegidos da decomposio induzida pela luz com o uso de recipientes de vidro colorido e estocagem no escuro. Vidros de cor mbar filtram luzes de comprimento de onda menores do que 470nm e oferecem considervel proteo aos compostos sensveis luz ultravioleta. O revestimento de comprimidos com um filme polimrico contendo

A reao de fotlise iniciada aps absoro de radiao eletromagntica. A maioria dos princpios ativos empregados na preparao de medicamentos apresenta mximos de absoro na regio do ultravioleta do espectro eletromagntico. A radiao ultravioleta muito energtica e pode propiciar a clivagem de muitas ligaes qumicas, ocorrendo a degradao da molcula. Desta forma, importante conhecer a fotoestabilidade das drogas utilizadas como medicamentos e os produtos formados devido fotlise, alm de avaliar a toxicidade destes ltimos (Moriwaki et al., 2001).

Figura 3: Fluxograma do estudo de estresse: Fotlise (Fonte: Adaptado de: Singh & Bakshi, 2000)

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absorventes de radiao ultravioleta tem sido sugerido como um mtodo adicional para proteo contra a luz (ICH, 1996; Florence & Attwood, 2003).
Estabilidade Trmica

Dados de nosso laboratrio (Grangeiro Junior et al, 2006) mostram que as tcnicas termoanalticas adquiriram importncia crescente em todas as reas de conhecimento na qumica bsica e aplicada. A utilizao dessa metodologia foi favorecida pela disponibilidade de instrumentos controlados por microprocessadores, capazes de fornecer informaes quanto ao comportamento trmico dos materiais de forma precisa e num tempo relativamente curto dados similares foram mostrados por Wesolowski & Erecinska (1998) e Viana et al. (2008). A anlise trmica possibilita uma ampla faixa de aplicao para medidas de propriedades fsicas, como: estudo de reaes qumicas, avaliao da estabilidade trmica, determinao da composio de materiais e desenvolvimento de metodologia analtica (Faria et al., 2002). Essas anlises tm sido utilizadas na rea farmacutica como ferramenta til para avaliar rapidamente uma possvel interao entre os componentes ativos e os excipientes em estudos de compatibilidade na prformulao, alm de avaliar a existncia de polimorfismo, compostos de incluso e disperses slidas, determinao de pureza qumica, estudos de reaes no estado slido, anlise de formas farmacuticas slidas e controle de qualidade conforme descrito pelo nosso grupo (Alencar et al., 2006; Silva et al., 2009) e de outros pesquisadores (Tomassetti et al., 2005; Mamede et al., 2006). Nossos dados mostram que a caracterizao fsicoqumica do princpio ativo do medicamento importante, pois dessa forma, estabelece-se a carta de identidade do produto, possibilitando sua padronizao e avaliao de pureza, tornando-o adequado para a realizao do estudo de pr-formulao (Alves et al., 2008). Um dos principais fatores que devem ser avaliados no desenvolvimento de formulaes o estudo da estabilidade. Estes estudos so realizados rotineiramente pela indstria farmacutica, porm, requerem longos perodos de armazenamento das amostras, sob condies controladas de temperatura e umidade (Rodante et al., 2002). Embora no substituam os estudos convencionais, as tcnicas termoanalticas mostram-se extremamente teis em estudos de estabilidade, possibilitando a escolha das formulaes mais estveis com extrema rapidez, fator desejvel especialmente para a indstria farmacutica (Bazzo & Silva, 2005). Consideraes Finais A Comunidade Europeia e tambm os Estados Unidos contemplam formalmente a pesquisa dos produtos de degradao desde a dcada de 80. Avaliando a evoluo do tema no Brasil, pode-se observar um traado paralelo entre as trs resolues referentes estabilidade da ANVISA. Diante das novas exigncias com relao ao desenvolvimento e validao do mtodo indicativo de

estabilidade, as indstrias farmacuticas e Centros de Pesquisa & Desenvolvimento necessitam realizar testes de estresse, com o objetivo de isolar, identificar e caracterizar os produtos de degradao obtidos atravs de condies adversas variveis. Contudo, devido peculiaridade de cada frmaco e medicamento, o delineamento do estudo torna-se uma das grandes dificuldades de sua realizao, ao mesmo tempo em que se coloca como desafio necessrio aos profissionais da rea de desenvolvimento de produtos farmacuticos. Nosso grupo vem, h alguns anos, desenvolvendo parcerias com laboratrios farmacuticos para aplicao de metodologias para estudo de estabilidade e ativos de origem natural e sinttica, produtos isolados, misturas de frmacos, bem como, produto acabado em diferentes formas farmacuticas em doenas negligenciadas e de alto custo, em monoterapia e em dose-fixa-combinada. ABSTRACT Stability Models Assessing of Drugs and Drug Products for Pharmaceutical Industry The stability testing of drugs and medicines, as described in ANVISA resolution RE 1 / 05, specifies the quantitation of degradation products, as well as the analytical method concerned. As a consequence, Technical Report 1/2008 was published, with the aim of clarifying the procedures to be followed in cases where the impurity or patterns of degradation products are not available. In light of the new requirements, the study design constitutes one of the hardest problems for their implementation, facing professionals with new challenges in the area of pharmaceutical product development. Keywords: Degradation products. Drugs. Medicines. Stability. Stress Test. REFERNCIAS Alencar JRB, Bedor DCG, Medeiros FPM, Alencar JRB, Leite ACL, Brondani DJ, Galembeck A, Macdo R, Albuquerque MM, Rolim Neto PJ. Caracterizao e propriedades trmicas do Ritonavir para qualidade de fornecedores. Acta Farm Bonaer. 2006; 25(2):170-6. Alves GMC, Rolim LA, Rolim Neto PJ, Leite AC, Brondani DJ, Medeiros FPM, Bieber LW, Mendona Jnior FJB. Purificao e caracterizao da -Lapachona e estudo de estabilidade dos cristais em diferentes condies de armazenamento. Quim Nova 2008; 31(2):413-16. Alsante K, Martin L, Baertschi SW. A stress testing benchmarking study. Pharm Technol. 2003; 27(2):6072.

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