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La habilidad de las clulas para recibir informacin desde el exterior de la membrana plasmtica es fundamental para la vida
Lasbacteriasrecibenconstantementesealesatravsdeprotenas demembranaqueactancomoreceptoresdeinformacin. MuestreanpH,fuerzaosm8ca,presenciadequmicostxicosetc. Estassealesgeneranrespuestasapropiadas,talescomo movimientoosecrecindesustanciasdedefensa Lasclulasvegetalesrespondenahormonasde crecimientoyvariacionesenlaluz Lasclulasdeanimalessuperioresintercambian informacinrespectodeconcentracionesinicas,seales moleculares,aminocidos,ac8vidadesmetablicasque ocurrenendiferentestejidosydurantelaembriognesis, elensamblajecorrectodelasclulasduranteeldesarrollo
Antgenos
Hormonas
En animales superiores
Clula sealizadora
ESPECIFICIDAD
AMPLIFICACION
DESENSIBILIZACION
INTEGRACION
M2 M1
Receptor
LaTRHes8mulaalasclulasdelahipsisanteriorperono aloshepatocitosqueno8enenreceptoresparaestahormona
R. Foster Physiology & Biophysics
Coopera8vidadenlaunin ligandoreceptor
Amplicacinporcascadas deenzimas
Seal
Enzima 1
Enzima 2
Enzima 2
Enzima 2
3
R. Foster Physiology & Biophysics
La sensibilidad del receptor est sujeta a modificacin cuando una seal est presente continuamente y resulta en la desensibilizacin del receptor. Cuando el ligando baja su concentracin a cierto valor umbral el sistema se hace sensible nuevamente.
Seal
Receptor
Respuesta
Integracin, cuando dos seales tienen efectos opuestos en la respuesta metablica de la clula, el resultado es la integracin de la activacin de ambos receptores
Seal 1 Seal 2
Receptor 1
Receptor 2
Respuesta
La manera especfica de cmo una clula responde al medio que la rodea depende de su repertorio de receptores mediante los cuales detecta las seales moleculares externas y del sistema de transduccin despus del receptor. As una seal molecular particular puede desencadenar diferentes respuestas dependiendo en el tipo de clulas sobre la que acta
Por ejemplo
Esto es porque el receptor para la acetilcolina en el msculo esqueltico es distinto al receptor en el msculo cardaco Sin embargo hay ocasiones en que el receptor puede ser el mismo en diferentes clulas y desencadenar distintas respuesta, esto es debido a diferencias en las vas de la transduccin de la seal.
Diferentes rutas de seales convergen a distintos niveles al interior de la clula, generando un verdadero universo de interacciones, destinadas a mantener la homeostasis de la clula y del organismo.
La activacin de cada una de estas rutas es distinta, pero hay una caracterstica comn en todos ellos: la seal interacta con un receptor, el receptor activado interacta con la maquinaria celular, produciendo una segunda seal que llamamos un segundo mensajero, que finaliza en un cambio en la actividad de una protena intracelular.
CANALES
Canales inicos que se abren y cierran en respuesta a la unin de un ligando o cambio en el potencial elctrico de la membrana. Los receptores de acetilcolina y el canal de Na+ son ejemplo de este mecanismo
Canales de Na cerrados al potencial de reposo de la membrana, se abren cuando la membrana del axn se despolariza Despolarizacin inducida por Na, abre canales de K, la salida de K, repolariza la membrana Despolarizacin en la terminal axnica, abre canales de Ca Se libera acetilcolina
RECEPTORES ENZIMA
Un mecanismo de sealizacin diferente es el de los receptores-enzimas. Estas protenas de membrana tienen un sitio de unin en la superficie externa de la membrana plasmtica y un sitio con actividad enzimtica en el lado citoslico, ambos sitios estn conectados por un solo segmento transmembrana. Comnmente, el receptor-enzima es una protenaquinasa que fosforila residuos de tirosina en sitios especficos de protenas intracelulares blanco El receptor de insulina es tpico de este grupo
El receptor de insulina est formado por dos cadenas en la superficie externa de la membrana plasmtica y dos cadenas que atraviesan la membrana y protruyen hacia el citoplasma. La unin de la insulina a las cadenas promueve un cambio conformacional el que induce la autofosforilacin de residuos de tirosina en el dominio de las subunidades .
Insulina
P P P P P
La ruta de sealizacin por la cual la insulina regula la expresin gnica est mediada por una cascada de protenas quinasas en la que cada una fosforila a la otra.
R. Foster Physiology & Biophysics
Insulina glucosa
P P P P IRS
P P P P
GSK3 inactiva
PI3K IRS P
P PKB
GS inactiva
P
GSK3 activa
GS activa
SINTESIS DE GLICOGENO
La sntesis de glicgeno est catalizada por la enzima glicgeno sintetasa (GS), en su estado activo, no est fosforilada. La GS es inactivada, va fosforilacin por la glicgeno sintetasa quinasa 3 (GSK3) y la sntesis de glicgeno disminuye. La PKB fosforila y activa a la GSK3 lo que resulta en una activacin de la GS. La PKB gatilla el movimiento del transportador de glucosa GLUT4) desde vesculas internas a la membrana plasmtica estimulando de esta manera la captacin de la glucosa desde la sangre.
Un tercer mecanismo de transduccin de seales, distinto de canales inicos y receptores enzima est definido por tres componentes esenciales:
Un receptor de membrana con siete segmentos transmembrana Una enzima en la membrana que genera un segundo mensajero
Luz
El genoma humano codifica ms de mil miembros de esta familia de receptores, especializados en traducir mensajes tan diversos como:
Odorantes
Sabores
Hormonas
El receptor adrenrgico es una protena integral de la membrana que tiene 7 segmentos que atraviesan la bicapa lipdica.
Esta protena es miembro de un gran familia de receptores. Comnmente se llaman receptores acoplados a protena-G.
La unin de la epinefrina al receptor promueve un cambio conformacional en el dominio intracelular del receptor que activa una segunda protena en la ruta de sealizacin. Protena G
Esta protena-G est compuesta por tres cadenas polipeptdicas, llamadas subunidades , y
En su estado inactivo la protena-G existe como un trmero con GDP unido a la subunidad
Cuando un receptor acoplado a la protena-G es activado por la epinefrina, la subunidad intercambia GDP por GTP.
Este proceso causa la disociacin de la subunidad del complejo y a continuacin la asociacin de la subunidad (con GTP unido) a la adenil- ciclasa la cual se activa para producir cAMP.
PKA activada fosforila protenas celulares selectas que modifican la conducta de la clula
Adrenalina
GDP
GTP
GTP
GDP Adenilato ciclasa
ATP cAMP
AMP cclico
Protena quinasa A
Respuesta a la adrenalina
R. Foster Physiology & Biophysics
La forma inactiva de la PKA contiene dos subunidades catalticas (C) y dos subunidades regulatorias (R).
El complejo tetramrico R2C2 es catalticamente inactivo, porque un dominio autoinhibitorio de cada subunidad R ocupa el sitio para la unin del substrato de cada subunidad C.
Cuando el cAMP se une a dos sitios en cada subunidad R, la subunidad R experimenta un cambio conformacional que resulta en la disociacin del complejo R2C2 para generar dos subunidades catalticas C activas.
La adrenalina, en los hepatocitos, estimula una serie de enzimas en cascada que resulta en una amplificacin de la seal inducida por la hormona
cAMP
fosfodiesterasa
5-AMP
1
La unin de la adrenalina al receptor adrenrgico gatilla la disociacin de G de G
2
G recluta a la ARK a la membrana y fosforila residuos de serina en el carboxilo terminal del receptor
3
arr se une al carboxilo terminal del receptor
4
El complejo receptorarrestina entra a la clula por endocitosis
5
El complejo receptorarrestina se disocia en su forma desfosforilada y vuelve a la superficie de la clula
Un segundo grupo de receptores serpentina se acoplan a la fosfolipasa C, enzima de la membrana plasmtica, tambin a travs de una protena-G, que es especfica para el fosfatidilinositol 4-5 bisfosfato. Esta enzima, sensible a hormonas, cataliza la formacin de dos potentes segundos mensajeros: el diacilglicerol (DAG) y el inositol1,4,5-trisfosfato (IP3).
Cmo un aumento en la concentracin de Ca2+ citoslico lleva a una respuesta en la cascada de transduccin de seales?
Los efectos de cambios en [Ca2+]i estn mediados por protenas que unen Ca2+ de las cuales la ms importante es la calmodulina (CaM). La CaM es una protena citoplasmtica que une Ca2+-con una alta afinidad Cada molcula de CaM une cuatro iones calcio para completa actividad. La unin de calcio a la CaM induce un cambio conformacional que le permite unirse y activar (o desactivar) a otras protenas. Por ejemplo, la unin del complejo Ca2+-CaM activa a la fosfodiesterasa que degrada al cAMP.
Muchos de los efectos de la CaM son mediados por fosforilacin de protenas catalizada por una familia de protenas quinasas dependientes del complejo Ca2+-CaM
Foster RH. Journal of Molecular Endocrinology (2004) 32, 893902 R. Foster Physiology & Biophysics