Investigacin Bibliogrfica

Bases Qumicas del Cncer y Quimioterapia

Francisco Cabezas, Paola Castillo; Profesor a cargo Dr. Marcos Caroli Universidad de Santiago de Chile, Facultad de Qumica y Biologa, 4 de octubre de 2011 Qumica Orgnica II

Cncer: Bioqumica y Generalidades

El cncer es una de las enfermedades que ms causa mortalidad alrededor del mundo. Entre 100 y 350 de cada 100.000 personas mueren ao a ao. El cncer se debe a un descontrol en el ciclo celular, desencadenando una serie de proliferaciones descontroladas en un tejido, producto de la falla de mecanismos en el crecimiento y proliferacin celular. La aparicin de un cncer de debe a mutaciones en genes que mantienen en una correcta regulacin el ciclo de vida en una clula, los llamados protooncogenes y genes supresores de tumores. Los primeros estn encargados de regular la proliferacin, tanto en el crecimiento, como en la detencin de reproduccin; mientras que los segundos se encargan de revisar que todo est en orden, de manera que si encuentra algn dao en el ADN que promueva una proliferacin sin la necesidad que haya una provocara el proceso de la apoptosis. Un cncer avanzado se caracteriza por la aparicin de clulas cancergenas en otros rganos, en donde, estas clulas malignas viajan a travs del torrente sanguneo o linftico, localizndose en zonas sanas. Este proceso se conoce como Metstasis. El cncer implica un complejo procedimiento para que se logre mantener activo. Tales como la lucha de espacio, nutricin, inmunolgicos, entre otras, y tal ha sido la eficacia para mantenerse vivo que es esa la premisa de la lucha del cncer, a lo largo del tiempo se ha estudiado de qu forma se puede destruir la masa tumoral, de manera total sin que ello afecte la integridad del organismo. La incidencia de diversos tipos de cncer recae en el linaje del que proviene cada rgano. En aquellos que corresponden a epitelios, es ms comn registrar cncer, porque pertenecen a clulas que estn constantemente en regeneracin, que poseen un ciclo celular ms corto que con aquellos tipos de clulas que detienen su ciclo o son mas ralentizados, como en el caso de las clulas neuronales. Es por ello que son muy comunes los cnceres de pulmn, estomago, colon, piel, entre otros; mientras que el cncer de cerebro, medula son menos comunes, pero a la vez son mucho ms difciles de tratar, porque se invade a rganos vitales que puede ocasiona efectos adversos nefastos para la salud.

Como ya se ha mencionado, la causa principal de la formacin de tumores es la mutacin del ADN, sin embargo deben ocurrir a lo menos 5 mutaciones en una misma clula, para que se inhiban todos los procesos de inhibicin de la apoptosis, especficamente en los protooncogenes, que una vez que se mutan pasan a llamarse oncogenes, en las cuales intervienen en la transcripcin de genes que promuevan la proliferacin celular y el curso del ciclo celular, y que los genes supresores de tumores sean completamente inactivadas. Sin embargo, hay otros factores claves para la formacin de un cncer, tal es el caso de los factores genticos, en los cuales las mutaciones se transfieren de generacin en generacin, siempre y cuando la clulas germinales sean las afectadas. Ciertamente, hay que tener en consideracin los factores carcingenos del ambiente, tales como la radiacin, la atmosfera, sistemas microbiolgicos (bacterias y virus), alimentos, entre otras, otro motivo por encontrar un diagnostico claro y eficaz ya que es la suma de todas estas exposiciones las que pueden derivar a un tumor maligno, teniendo en cuenta la existencia de tumores que son localizados, llamados benignos, y que no generan grandes daos, tal es el caso de las verrugas que aparecen con la edad, a diferencia de los malignos, los cuales tienen caractersticas destructivas al rgano afectado. Otro factor importante a considerar, es la edad, ya que a medida que pasa el tiempo, el cuerpo se expone acumulativamente a factores carcingenos, como la radiacin ultravioleta o la nicotina. Una vez diagnosticado una aparicin tumoral en algn rgano, se procede a un tratamiento para destruir el cuerpo maligno. Esta debe ser especifica y total, para que no reaparezca, en que en definitivamente lo hace muy complicado, porque sea cual sea el procedimiento, se puede vulnerar el tejido sano. Entre ellos encontramos los siguientes: y Fototerapia y Quimioterapia y Radioterapia y Inmunoterapia y Utilizacin de clulas madres y Ciruga. A continuacin se explicara brevemente cada uno de ellos, teniendo mayor nfasis en la quimioterapia posteriormente.

I.- Fototerapia
Esta forma de tratamiento generalmente utiliza radiacin ultravioleta o infrarroja, pero recientemente se ha investigado el uso de Niobato de Litio dopado con hierro (LiNbO3) como un mecanismo menos invasivo, ya que IR posee caractersticas

fototrmicas ms superficiales, y UV posee radiacin ionizante, que puede resultar nocivo y con efectos secundarios negativos para el resto del organismo que se encuentra sano. LiNbO3 genera campos elctricos y voltajes de hasta 100.000 V para cristales de un centmetro de longitud cuando se activa con luz de cierta frecuencia. Al ser un mtodo ms bien nuevo, se puede utilizar en tumores tempranos de vejiga, pulmn, rin, cabeza, cuello, ojo y tero.

II.- Quimioterapia
Se refiere a la utilizacin de drogas que atacan a las clulas cancergenas, de manera que se logre destruir el tumor y evitar su metstasis. Puede ser suministrada por va endovenosa, donde se introduce una aguja a una vena, de manera de transferir la droga por el torrente sanguneo; el tratamiento oral, donde la persona que lo recibe ingiere una pldora, cpsula o lquido que contiene la medicacin ms adecuada; en la va inyectable, los medicamentos se inyectan en el msculo o debajo de la piel, utilizando una aguja o una jeringa; y Por va entratecal. Se inserta una aguja en el espacio lleno de lquido que rodea la mdula espinal y los medicamentos de la quimioterapia se inyectan en el lquido raqudeo.

III.- Radioterapia
Corresponde a la radiacin intensa de rayos X, en el cual destruye el tumor o lo disminuye, en el cual es un mtodo muy aceptable como mtodo complementario a la quimioterapia. Sin embargo posee varios efectos adversos para la salud, como perdida del cabello, muerte del tejido cutneo, nauseas o aumento a la susceptibilidad a la infeccin. Algunas de las sustancias radiactivas ms utilizadas son Cesio (137Cs), Cobalto (60Co), Yodo (131I), Fsforo (32P), Oro (198Au), Iridio (192Ir), Itrio (90Y), Paladio (103Pd), etc.

IV.- Inmunoterapia
Con este mtodo se intenta estimular al sistema inmunitario para rechazar o destruir tumores, se le considerada como una autovacuna porque es personal y nica. Se adquiere una muestra del tumor presente en el paciente, aproximadamente 1 gramo, en el cual se estudia y se determina las molculas que provocan el crecimiento descontrolado de esta masa tumoral, tales como molculas de adhesin, comunicacin, cidos nucleicos, protenas daadas o modificadas, etc. Tambin es frecuentemente utilizado en la tuberculosis o lepra. La principal desventaja de esa terapia es el escaso nmero de tumores

estudiados para calificar a la inmunoterapia, ellos son mama, colon, cerebro y estomago; y la viabilidad del paciente a optar a este tratamiento, tampoco es recomendable a usar en canceres avanzados y no es compatible para usar junto con la quimioterapia. Sin embargo no presenta efectos secundarios, escasamente un dolor de cabeza al da de la aplicacin de la terapia.

V.- Clulas Madres para el cncer

Investigaciones recientes han indicado que las clulas madres pueden ser las principales causantes de una proliferacin excesiva y desordenada, ya que no poseen una funcin determinada y solo reproducen hijas con las mismas caractersticas. Se estudia cual es el efecto real de cmo eliminar esa funcin y que se reestructuren de una manera en el cual reponga clulas que son esenciales y que no son reproducibles, como las neuronas.

VI.- Ciruga
Consiste en extraer tumores de gran tamao, para que posteriormente se utilice otro mtodo ms preciso para destruir por completo el cncer, como la quimioterapia, porque la ciruga no promete la extraccin completa, lo ms seguro es que queden clulas cancergenas que pueden provocar una reaparicin de esta catastrfica enfermedad. Si el cncer se encuentra ramificado, puede derivar al retiro completo del rgano en cuestin, tal como en el caso de cncer de mama, lo que puede generar efectos adversos en aspectos sociales y psicolgicos.

Quimioterapia: Una revisin ms profunda

y Generalidades

La quimioterapia es cualquier tratamiento mdico basado en la administracin de sustancias qumicas. Este es uno de los tipos de tratamiento que se utiliza para combatir el cncer, en donde de manera qumica se busca causar un dao sobre las clulas cancerosas para que estas no sigan reproducindose o en su defecto mueran y por ello a estos medicamentos se les denomina antineoplsicos los cuales pueden ser citoestticos, es decir que impida que las clulas cancerosas se reproduzcan o tambin ser citotxicos quienes provocan la muerte de ellas (1,2).

Tipos de Quimioterapia, Mecanismos de Accion

I.- Citoestticos que actan sobre el ADN 1) Agentes alquilantes: Los agentes alquilantes son grupos mutagnicos qumicos que ceden sus grupos alquilo a grupos amino o ceto de los nucletidos, generando una unin covalente entre el grupo alquilo y la molcula nucleoflica, de esta manera provocan una accin citotxica sobre la clula, ya que esta unin qumica creada impide la duplicacin de ADN y en consecuencia produccin del material proteico que le permita la supervivencia y duplicacin. (3) Existen tres mecanismos principales en donde se alquila el ADN: El primer mecanismo consiste en la alquilar, es decir adherir un grupo alquilo a una base nitrogenada del ADN, este mecanismo provoca que la base nitrogenada modificada sea detectada por una enzima, la cual en su intento por remediar la situacin y reemplazar dicha base, fragmenta el ADN. La base alquilada previene la sntesis de ADN y su trascripcin (3). El segundo mecanismo es la formacin de puentes cruzados entre dos grupos nucleofilicos alquilados, esto se produce porque el agente alquilante posee dos sitios altamente nucleofilicos, que reaccionan unindose con el ADN. La formacin de puentes puede ser dentro de una misma molcula de ADN (de manera interna entre sus bases complementarias) o conectada con otra molcula de ADN(es decir unir una base con la base complementaria de

otra molcula). Este mecanismo evita que el ADN sea separado para sus sntesis y transcripcin (3). Un medicamento que utiliza este mecanismo de accin es el melfaln quien como se aprecia en la ilustracin 1 posee dos grupos cloro adherido a un grupo Nmetilo, cada uno de estos cloro se sustituye nucloflicamente con un ceto o aldehdo de la base nitrogenada, un extremo se une a una base nitrogenada y el otro extremo a otra formando de esta manera el puente (4).
Ilustracin 1 .Estructura qumica del Melfaln

El tercer mecanismo es cuando se produce una unin errnea de los pares de bases nitrogenadas. Esta alteracin se produce cuando un agente alquilante mediante una sustitucin nucleoflica con un celto o aldehdo une bases nitrogenadas que normalmente no se unen, como el caso de una unin citosina-guanina (donde normalmente citosina se une con timina, y guanina con adenina).esta alteracin generada, si no es corregida puede resultar en una mutacin permanente (3).

2) Antimetabolitos: Los antimetabolitos son anlogos de los metabolitos, quienes son utilizados como tratamiento contra el cncer, ya que estos introducidos en el cuerpo generan la muerte celular. Su similitud estructural con los metabolitos le permite reemplazar a estos ltimos en la clula, sin embargo las pequeas diferencias en su composicin Ilustracin 2. Estructura qumica del Metotrexato qumica generan alteraciones en las funciones vitales de ella, gatillando finalmente su muerte (5,6). Un caso particular de esto es el antimetabolito que reemplaza al cido flico, a saber el metotrexato. Dicho antimetabolito posee un solo grupo funcional diferente en su estructura, el grupo amino en vez del grupo hidroxilo en la posicin 4 del anillo pteridina, este simple pero significativo cambio, provoca que la molcula de folato Ilustracin 3. Estructura qumica del cido Flico se trasforme de sustrato para la enzima dihidroxifolicoreductasa, en inhibidor, as se produce una potente inhibicin de esta enzima la cual corta la cadena de reacciones por ocurrir para llegar a la generacin de un elemento esencial para el ADN, sin l; en consecuencia, la clula muere. 3) Antibiticos antitumorales: Los antibiticos antitumorales son un tipo de tratamiento qumico realizado con productos qumicos provenientes principalmente de hongos del suelo (5) .Estos frmacos actan especficamente sobre el ciclo celular y se le consideran especficos para atacar a diversas fases del este. Los antibiticos antitumorales evitan que el DNA se vuelva a fijar a s mismo ya que estos poseen la capacidad de intercalarse entre los pares de bases adyacentes del ADN y fijarse con diversa intensidad (5,6). Otra caracterstica de este tipo de frmacos es que pueden formar radicales libres los que pueden afectar al ADN por proceso de alquilacin o provocar la peroxidacin de lpidos celulares no saturados, como inhibir la
Ilustracin 4. Estructura qumica de Doxorubicina

actividad de diversas polimerasas, helicasas y enzimas reparadoras(6,7). En el mercado existen variado antibiticos antitumorales, entre los ms reconocidos en el mercado se encuentran las Antraciclinas, Bleomicinas, Dactinomicina, Mitoxantronas. 4) inhibidores de las topoisomerasas. Las topoisomerasas son enzimas que se ubican en el ncleo celular, estas controlan modifican y mantienen la estructura del ADN durante la replicacin y traslacin del material gentico. Estas enzimas estn encargadas especficamente de provocar cortes transitorios entre las hebras de ADN. Durante este proceso se forma un enlace covalente entre la topoisomerasa y el ADN. Los frmacos anticancerosos, son inhibidores de esta enzima, y esto lo logran ya que estos son capaces de estabilizar la unin covalente temporal de la enzima sobre el ADN, generando en consecuencia que la hebra de ADN no sea capaz de volver a unirse con su hebra complementaria y posteriormente la muerte celular.(7)
Ilustracin 3. Estructura qumica del Irinotecn

II.- Frmacos que actan sobre la mitosis celular sin afectar el ADN. 1) Alcaloides de la Vinca. Este tipo de compuestos extrados principalmente de la planta Catharanthus roseus (tambin Vinca rosea, Lochnera rosea, y Ammocallis rosea) es utilizado para el tratamiento del cncer y estos ejercen su accin directamente sobre la detencin del ciclo celular.(6,7)

Este tipo de frmacos una vez introducidos en la clula ejercen su accin sobre los microtbulos del huso mittico en la clula, y cuando ella inicia su periodo de metafase, en el cual el huso mittico es de vital importancia, se ve inhibida su actividad por la utilizacin de este tipo de drogas lo que ocasiona la muerte celular. Su mecanismo de accin es la adhesin sobre los monmeros de tubulina impidiendo la formacin de filamentos de microtbulos que, entre otras funciones celulares forman el huso mittico (8). Existen diversos frmacos que poseen este mecanismo de accin como lo son la; Vincristina, Vinblastina, Vindesina, Vinorelbina, entre los ms conocidos (7).
Ilustracin 5. Estructura qumica de Vincristina.

Perspectivas a Futuro
y Cncer Una de las predicciones ms pesimistas es que el cncer sea considerado como una epidemia crnica, por lo que las investigaciones actuales se enfocan en dominar completamente la enfermedad, no vencerlo. Sin embargo, en la actualidad, no solo la quimio o radioterapia son las fuentes de tratamiento para combatir esta terrible enfermedad. Se estn descubriendo otras formas que son menos invasivas y peligrosas para la persona afectada, tales como los anticuerpos monoclonares, isotopos radiactivos, inhibidores de la aromatasa y de las proteinkinasas, vacunas angiognicas, etc. Todos con el fin de inhibir sin grandes efectos secundarios las vas moleculares que favorecen el crecimiento desordenado que origina los tumores. Los carcingenos reconocidos pueden ser evaluados y determinar qu altera en el ciclo celular. Los mltiplos cambios que pueden ocurrir para una clula para crecer como un peligroso tumor presentan variadas oportunidades de intervencin, identificando los genes asociados, dando origen a las protenas defectuosas y preparar nuevas drogas que permiten atacar ms directamente. El diagnstico debe avanzar en cuanto a la precisin del tipo celular que puede ser propenso al desarrollo de un tumor. Principalmente est la biopsia, donde se toma una muestra, y que, microscpicamente, determine la anomala. Tener un amplio conocimiento de los genes, focalizndose en aquellos que pueden ser oncogenes, puede determinar prematuramente la existencia de la enfermedad, lo cual hace que la bsqueda de un tratamiento adecuado y menos invasivo pueda ms rpida y efectiva. Hoy en da se tiene un campo mas acotado en cuanto a los tipos de tumores, ya que son ms comunes de lo que se cree. Tambin es importante el estudio enfocado en los carcingenos biolgicos, tal es el caso del virus del Papiloma humano, que causa cncer de cuello de tero. Ya los nuevos conocimientos permiten el desarrollo de una vacuna que prevenga su accin viral. Tambin la creacin de anticuerpos que acten en la superficie de la membrana, que ataque el receptor de EGF (factor de crecimiento epidermal) mutado y prevenga el crecimiento descontrolado, este factor es determinante para la formacin de cncer de mama.

Quimioterapia

El cncer sigue siendo una de las enfermedades ms mortferas hoy en da, y su tratamiento mediante quimioterapia continua siendo uno de los ms utilizados, sin embargo la industria farmacolgica hoy en da est realizando cada vez frmacos ms especficos contra canceres que antiguamente eran letales. Los tratamientos actuales conjugan la quimioterapia con otros frmacos capaces de restablecer la funcin de la medula sea e incluso inhibir la angiognesis (7), lo que ha trado muy buenos resultados en la mejora de los pacientes. Actualmente se investigan activamente tratamientos genticos, vacunas y otras manipulaciones del sistema inmunitario, para que en un futuro cercano se logren mejores resultados, ms eficaces y con menos efectos secundarios para el paciente. Por otro lado la quimioterapia se ha convertido en un mtodo de gran utilidad para el tratamiento de enfermedades no cancerosas, como trasplante de rganos, algunos tipos de anemia, entre otros (7). Si bien creci la variedad de sus aplicaciones, son pocas las categoras de medicamentos que tienen un ndice teraputico ms estrecho y mayor posibilidad de causar efectos secundarios perjudiciales que los medicamentos utilizados para la quimioterapia. Es por ello que sigue siendo de vital importancia conocer en detalle la farmacologa de estos, sus interacciones medicamentosas, sus efectos adversos. Cientficos, Mdicos, Qumicos y Farmacuticos trabaja para ello da a da. Referencias 1.- Wikipedia la enciclopedia libre, Quimioterapia. Fecha ltima visita: 2 octubre 2011 http://es.wikipedia.org/wiki/Quimioterapia. 2.- Albert Bruce. Biologa Molecular de la Clula. Captulo 23 Cncer 4 edicin. Pg. 1356-1357. 3. - CancerQuest, Emory University. Winship Cancer Institute. Genotoxic Drugs Fecha ltima visita: 2 de Octubre de 2011 http://www.cancerquest.org/genotoxic-chemotherapy-drugs.html 4.- L.G.Wade.Qumica Orgnica Capitulo 6. Haluros de Alquilo: Sustitucion nucleofilica y eliminacin. 5ta edicin 2004. Pgs. 212-270. 5. - CancerQuest, Emory University .Winship Cancer Institute. Antimetabolites Fecha ltima visita: 2 octubre 2011 http://www.cancerquest.org/chemotherapy-antimetabolites.html 6.- Jess Flrez, Farmacologa Humana. Seccin X. Crecimiento Neoplsico. Editorial Masson. 3 edicin 2002. Pgs. 1019-1060.

7.- Laurence L. Brunton, PhD. Las bases farmacolgicas de la Teraputica. Seccin IX Quimioterapia de las enfermedades neoplsicas. Captulo 51 Frmacos antineoplsicos. Editorial Mc Graw-Hill Interamericana. Undcima edicin. 2007. Pgs. 1315- 1404. 8.- H Lodish, et al. Molecular cell Biology. Chapter 20 Microtubules 5th edition 2004. Pages 817-850.