Section Science et Gnie des Matriaux Semestre M1

Infection et dispositifs mdicaux

Jacques LEMAITRE

Biomatriaux

LTP Laboratoire de Technologie des Poudres-EPFL MX Ecublens, CH-1015 Lausanne SUISSE

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J. Lemaitre, Nov 2009

Thmes Les infections nosocomiales

Dfinition Origines Incidence, agents pathognes et impact

LTP

Infection " corps tranger"

Mcanisme du processus d'infection Facteurs influenant le processus d'infection Diagnostic et traitement

Infection et dispositifs mdicaux

Infections impliquant des dispositifs mdicaux Caractristiques des biomatriaux et tests in vitro Traitements prophylactiques

Conclusions Perspectives
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Les infections nosocomiales Dfinition

LTP

"Les infections nosocomiales sont les infections contractes dans un tablissement de sant. Le terme nosocomial vient du grec nosous, maladie et de komein soigner . Une infection est dite nosocomiale ou hospitalire, si elle est absente lors de l'admission du patient l'hpital et qu'elle se dveloppe 48 heures au moins aprs l'admission. [] Le dlai de 48h s'allonge jusqu' 30 jours dans le cas d'infections de site opratoire, et jusqu' un an s'il y a mise en place de matriel prothtique. Autrement dit, toute infection survenant sur une cicatrice chirurgicale dans l'anne suivant l'opration, mme si le patient est sorti de l'hpital, peut tre considre comme nosocomiale." (Extrait de Wikipedia : http://fr.wikipedia.org/wiki/Infection_nosocomiale)

Origines
Le patient
- Microflore buccale, peau, tractus digestif (intestins, vessie) ; - Infection bactrienne non dtecte ou chronique.

Le dispositif mdical
- Prsence de bactries, moisissures provenant d'un dfaut de strilit ; - Dpassement de la date de premption ; - Manipulation incorrecte du dispositif (dballage).

L'acte chirurgical
- Dfaut d'hygine du personnel soignant, de la salle d'opration ; - Utilisation incorrecte ou dfaut de strilit du matriel de protection (tablier, gants, masque) ; - Dfaut de prparation pr-opratoire du patient (strilit du champ opratoire).
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Les infections nosocomiales Incidence

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"Over half of hospital-acquired infections are associated with implants or indwelling medical devices; with the case-to-fatality ratio of these infections ranging between 5-60% (1, 2). Bacterial infections by adherent bacteria have been observed on prosthetic heart valves (valve endocarditis), cardiac pacemakers, vascular prostheses, intravascular catheters, cerebrospinal fluid shunts, orthopedic implants, urinary catheters, ocular prostheses and contact lenses, and intrauterine contraceptive devices (IUCDs)." (JD BRYERS & S. HENDRICKS, Annals of the New York Academy of Science 831, 127, 1997).

Chirurgie dentaire et maxillo-faciale

- Implants dentaires, prothse.

Chirurgie orthopdique, traumatologie

- Prothses articulaires ; - Fixations internes

Chirurgie cardiovasculaire
Valves cardiaques ; Stimulateurs cardiaques implants Pontages coronariens ; Stents.

Catheters
- Sondes (urinaires, intraveineuses) ; - Drains.
(1) Danker JT, Hogt AH & Feijen J in CRC Critical Reviews in Biocompatibility 2(3) 219-301, 1986. (2) Stamm WE, Ann. Intern. Med. 89, 764, 1978.

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Les infections nosocomiales Agents pathognes

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Lynch AS & Robertson GT Annual Review in Medicine 59, 415, 2008.

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Les infections nosocomiales Impact

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Rabih O & DarouicheMD, "Treatment of Infections Associated with Surgical Implants." N. Engl. J. Med. 350, 422-429, 2004.

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Infections " corps tranger" Mcanisme du processus d'infection

Formation du biofilm 1) Adhsion primaire Fixation de microorganismes individualiss (forme planctonique). 2) Fixation irrversible Regroupement de plusieurs microorganismes, qui scrtent des molcules d'adhsion (adhsines). 3) Maturation, stade I Croissance de la colonie par division cellulaire, scrtion de la matrice extracellulaire (glycocalyx). 4) Maturation, stade II Formation d'un biofilm pais, parcouru par des canaux permettant la circulation du milieu liquide. 5) Dispersion Dissmination de l'agent pathogne, qui peut ainsi former de nouvelles colonies.
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http://www.fogorvosiszerviz.hu/images/32/biofilm.jpg

LTP

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Infections " corps tranger" Mcanisme du processus d'infection

Proprits du biofilm 1) Rsistance au systme immunitaire Les microorganismes colonisant le microfilm sont hors d'atteinte des cellules spcialises (macrophages, cellules gantes). 2) Rsistance aux biocides Le biofilm protge ses htes contre l'action des mtaux toxiques. 3) Rsistance aux antibiotiques Les antibiotiques pntrent difficilement dans le biofilm, dans lequel les doses thrapeutiques sont difficilement atteintes. Les microorganismes vivent au ralenti : ils sont ainsi moins affects par la prsence d'antibiotiques. Les microorganismes deviennent rsistants.
Harrison JJ, Ceri H & Turner RJ "Multimetal resistance and tolerance in microbial biofilms." Nature Rev. Microbiol. 5, 928, 2007.

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Infections " corps tranger" Diagnostic

Signes cliniques Douleurs, inflammation locale ; Mobilit de l'implant, ostolyse (radiographie). Tests biologiques Biopsie, frotti de l'implant ; Tests de strilit.

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Traitements

Objectifs cliniques Rduire l'infection ; Empcher la rcidive ; Si possible, viter l'enlvement de l'implant. Norowski AP Jr. & Bumgardner JD "Biomaterial and Antibiotic Strategies for Peri-implantitis." J Biomed Mater Res Part B: Appl Traitement prophylactique Biomater 88B, 530543, 2009. Antibiothrapie prventive (systmique) ; Traitement biocide du dispositif mdical. Traitements curatifs Dbridement chirurgical de l'implant et curetage des tissus infects ; Antibiothrapie locale (microbilles) et systmique ; Dans les cas graves : Enlvement de l'implant, puis remplacement aprs rduction complte de l'infection.
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Infection et dispositifs mdicaux Etude de cas : le descellement "aseptique" d'un implant (aseptic loosening)
Manifestations cliniques Raction inflammatoire locale, chronique ; Rsorption osseuse (ostolyse) ; Instabilit de l'implant ; Douleurs. Causes de descellement Maladie " particules" (particle disease) ; Surpression locale l'interface os/implant (high local pressure) ; Infection. Sous-estimation de l'origine infectieuse Touts les mcanismes de descellement se traduisent par une raction immunologique :
- libration de facteurs chimiques (cytokines) ; - apparition de cellules du systme immunitaire (macrophages, lymphocytes, cellules gantes).

LTP

Les facteurs infectieux (bactries) sont difficile dtecter :

- les bactries sont incrustes dans un biofilm ; - les tests standard de strilit sur frottis sont peu efficaces (proportion leve de faux ngatifs).

Environ 2/3 des cas infectieux font probablement l'objet d'une erreur de diagnostic !
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Infection et dispositifs mdicaux Caractristiques des biomatriaux

Microstructure de surface Rugosit, porosit ; Revtement cramique poreux Dcoration infra-micronique (sub-micropattern).

LTP

Daz C, Schilardi P & Fernndez Lorenzo de Mele M "Influence of Surface Sub-micropattern on the Adhesion of Pioneer Bacteria on Metals." Artificial Organs 32, 292298, 2008.

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Infection et dispositifs mdicaux Caractristiques des biomatriaux

Physico-chimie de surface Composition chimique :

LTP

- dtermine l'affinit des surfaces pour les substances dissoutes dans le milieu physiologique (ions inorganiques ou organiques, protines).

Mouillabilit (hydrophilicit) :
- caractrise l'affinit de la surface pour l'eau ; - un micro-organisme hydrophobe se fixera plus volontiers sur une surface hydrophobe ; - la mouillabilit d'une surface est influence par sa nature chimique et par l'adsorption ventuelle de molcules prsentes dans le milieu (tensio-actifs , polylectrolytes, polymres/protines amphiphiles).

Potentiel lectrostatique de surface () :

- caractrise l'affinit de la surface pour des espces dissoutes ou des particules en suspension charges lectriquement ; - une surface charge lectriquement sera rpulsive pour les micro-organismes portant une charge lectrique de mme signe ; - est influenc par la nature de la surface et par la composition chimique du milieu de contact.

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Infection et dispositifs mdicaux Caractrisation in vitro

Caractrisations physico-chimiques Analyses chimiques de surface (spectroscopie de photo-lectrons XPS, ToF-SIMS) :
- corrlations entre proprits d'interface et nature/traitements de surface des biomatriaux.

LTP

Angle de contact :
- mouillabilit par l'eau ou par des solutions aqueuses ;

Mesure du potentiel d'coulement :

- potentiel lectrostatique de surface.

Mesures lectrocintiques (potentiel zta) :

- potentiel lectrostatique des particules en suspension (p.ex. bactries).

Microscopie (lectronique balayage SEM, microscopie force atomique AFM) :

- caractrisation des microstructures de surface ; - observation l'chelle microscopique de l'organisation spatiale des micro-organismes.

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Infection et dispositifs mdicaux Caractrisation in vitro

Caractrisations biologiques Cultures d'agents pathognes (bactries) :
- valuation du caractre bactricide ou bactriostatique d'une surface ou d'un revtement.

LTP

Tests d'adhsion :
- valuation de la fixation (primaire) de micro-organismes sur une surface modifie ou un revtement.

Reproductibilit des tests d'adhsion Les protocoles varient d'un laboratoire l'autre
- Les variables exprimentales sont nombreuses (cf Tableau 1)

Les rsultats des tests d'adhsion sont alatoires Il existe un besoin de matrise et d'uniformisation des protocoles de test !
TABLE 1 Experimental Variables (1)

Chemical parameters Substrate type Substrate concentration pH Inorganic ions Dissolved oxygen Microbial inhibitors

Physical parameters Temperature Fluid shear stress Heat flux

Biological parameters Microorganism type Culture type (mixed vs pure) Suspended cell concentration

Surface composition Antagonist organisms Surface texture Fluid residence time

(1) Bryers JD & Hendricks S "Experimental Protocol for in Vitro Adhesion Studies." Ann. NY Acad. Sci. 831, 127-137, 1997.

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Infection et dispositifs mdicaux Traitements prophylactiques

Prvenir la contamination de la surface Prfrer les surfaces lisses aux surfaces poreuses :
- la porosit met les micro-organismes l'abri du systme immunitaire ; - une surface rugueuse contamine peut servir de rservoir de micro-organimes pathognes.

LTP

Inhiber la fixation primaire des micro-organismes Rendre la surface trs hydrophile :

- modification chimique augmentant l'nergie de surface (traitement au plasma d'oxygne, d'ammoniac) ; - adsorption de polymres/polypeptides hydrophiles (polythylne glycol, "Pluronics", polysaccharides, albumine) ;

Augmenter le potentiel lectrostatique de surface :

- augmenter la charge lectrique de surface (adsorption de polylectrolytes).

Inhibition de la fixation de micro-organismes hydrophobes, et/ou prsentant une charge lectrique de mme signe que la surface.

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Infection et dispositifs mdicaux Traitements prophylactiques

Tuer les micro-organismes au contact de la surface Charger la surface avec des biocides :
- ions mtalliques (Cu+ , Ag+.) ; bactricides (chlorhexidine, NO) ; antibiotiques (gentamycine, rifampine, vancomycine).

LTP

Inhiber la formation du biofilm Dcorer la surface avec des motifs bloquant la migration en surface des micro-organismes ;
- rayures parallles (l x h = 0.80 x 0.15 m, espaces de 0.55 m).

Brouiller la communication inter-cellulaire (quorum sensing) :

- imprgnation de la surface avec des peptides interfrant avec la communication chimique entre cellules (RNAIII-inhibiting peptides).

Campoccia D, Montanaro L & Arciola CR "The significance of infection related to orthopedic devices and issues of antibiotic resistance." Biomaterials 27, 2331-2339, 2006.

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Infection et dispositifs mdicaux Traitements prophylactiques

Etude de cas : Adhsion bactrienne sur des cathters en PVC. Objectifs
- valuer l'effet de divers traitements de surface du PVC sur l'adhsion bactrienne (Pseudomonas aeruginosa).

LTP

Premire tude (1) Mthode

- modifier l'hydrophilicit de surface du PVC (exposition au plasma d'oxygne) ; - caractriser l'tat de surface du PVC (angle de mouillage , XPS) ; - mesurer l'impact des traitements sur l'adhsion de diffrentes souches de P. aeruginosa.

Conclusions
- grande variabilit d'adhsion des diffrentes souches sur le PVC natif ; - les souches les plus hydrophiles s'attachent le moins ; - l'attachement diminue sur le PVC trait sous plasma-O2 .

(1) Triandafillu K, Balazs DJ, Aronsson B-O, Descouts P, Tu Quoc P, van Delden C, Mathieu HJ & Harms H "Adhesion of Pseudomonas aeruginosa strains to untreated and oxygen-plasma treated poly(vinyl chloride) (PVC) from endotracheal intubation devices." Biomaterials 24, 15071518, 2003.

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Infection et dispositifs mdicaux Traitements prophylactiques

Seconde tude (2) Mthode
- oxydation de surface du PVC (exposition au plasma d'oxygne) ; - traitement par immersion dans une solution aqueuse de NaOH (saponification) ; - incorporation de Ag+ (raction de la surface saponifie avec une solution aqueuse de nitrate d'Ag) ; - caractrisation de l'tat de surface du PVC (angle de mouillage , XPS) ; - mesurer l'impact des traitements sur l'adhsion de 4 souches de P. aeruginosa (hydrophilicits diffrentes).

LTP

Conclusions
- l'exposition du PVC au NaOH augmente sa mouillabilit (diminution de ) ; - l'incorporation de Ag+ rend la surface trs hydrophobe ( > 120) ; - l'adhsion est rduite de 100% pour toutes les souches tudies, sur le PVC saponifi et charg d'Ag.

(2) Balazs DJ, Triandafillu K, Wood P, Chevolota Y, van Delden C, Harms H, Hollenstein C & MathieuHJ "Inhibition of bacterial adhesion on PVC endotracheal tubes by RFoxygen glow discharge, sodium hydroxide and silver nitrate treatments." Biomaterials 25, 21392151, 2004.

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Conclusions Les infections corps tranger

Origines Le dispositif mdical ; L'acte chirurgical ; Le patient. Mcanisme : Formation du biofilm Processus complexe, dpendant de :
- l'environnement ; - du biomatriau ; - de l'organisme pathogne.

LTP

Traitements Curatif :
- antibiothrapie systmique et locale.

Prophylactique :
- strilisation & hygine ; - antibiotiques ; - traitements de surface.
Pavithra D & Doble M "Biofilm formation, bacterial adhesion and host response on polymeric implantsissues and prevention." Biomed. Mater. 3, 1-13, 2008.

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Perspectives Nouveaux traitements de surface des biomatriaux

Inhibition de la formation du biofilm Dcoration de la surface (micro-gravure) ; Surface couverte de peptides perturbant le "quorum sensing". Revtements biocides Relchement d'ions mtallique, de molcules bactricides ou bactrriostatiques (Ag+). Revtements antibiotiques Relchement localis et contrl d'antibiotiques.

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Fin

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