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In: Recent Advances in Small Animal Reproduction, P. W. Concannon, G. England and J. Verstegen (Eds.

) Publisher: International Veterinary Information Service (www.ivis.org), Ithaca, New York, USA.

Pseudopreez canina: Una revisin


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( 23-Aug-2001 )

C. Gobello1, P. W. Concannon2 and J. Verstegen3


Instituto de Teriogenologa, Facultad de Ciencias Veterinarias, Universidad Nacional de la Plata, Argentina. Department of Biomedical Sciences, College of Veterinary Medicine, Cornell University,Ithaca, NY, USA. 3Department of Small Animal Reproduction, Veterinary College, University of Liege, Liege, Belgium.

Traducido por: C. Gobello, Facultad de Ciencias Veterinarias, Universidad Nacional de La Plata, La Plata, Argentina (4-Sep2001).

Resumen Este captulo repasa las caractersticas ms relevantes de la fisiopatologa, signos clnicos, diagnstico, tratamiento y prevencin de la pseudopreez manifiesta o clnica canina. La pseudopreez clnica es un sndrome observado en perras no preadas caracterizado por signos tales como preparacin del nido, aumento del peso, agradamiento mamario y lactancia que ocurre tpicamente 6 a 12 semanas despus del estro. El diagnstico se basa normalmente en los signos clnicos. Se sabe que la prolactina tiene un papel central en la sintomatologa de la pseudopreez clnica, no obstante, la etiologa exacta de esta entidad todava no se conoce completamente. algnos estudios sugieren que las perras en diestro (metaestro) con pseudopreez manifiesta tienen concentraciones circulantes de prolactina ms elevadas que en perras no afectadas en el mismo momento del ciclo. Tambin es posible que diferencias individuales en la sensibilidad perifrica a la prolactina, o an la existencia de variantes moleculares de la prolactina canina con diversas bioactividades, estn implicadas en la incidencia y severidad de la pseudopreez entre y dentro las distintas razas. La exposicin a la progesterona y el retiro de la misma, basado en los efectos de la progesterona exgena y en la frecuente induccin de pseudopreez por castracin (ovariectoma u ovariohisterctoma) durante la fase ltea del ciclo estral es decir durante el metaestro (diestro) al parecer tambin estn involucradas en la pseudopreez. Considerando que la pseudopreez normalmente se autolimita y es posiblemente un estado casi fisiolgico, los casos leves generalmente no necesitan ningn tratamiento. Sin embargo, en otros casos los cambios fsicos y de comportamiento pueden ser tan importantes que resultan intolerables para los propietarios, los que solicitan tratamiento tpicamente tarde en el curso del sndrome . La relacin reportada entre una historia de pseudopreeces manifiestas y el desarrollo de tumores mamarios sugiere que el tratamiento puede ser ms importante de lo que se haba pensado. Los esteroides sexuales y en particular los progestgenos que se han usado tradicionalmente para el tratamiento de la pseudopreez tienen efectos secundarios que superan las ventajas de su aplicacin. algnos andrgenos, como la mibolerona, tambin pueden ser tiles en el tratamiento de esta entidad. La inhibicin de la liberacin de prolactina mediante la administracin de derivados del cornezuelo de centeno como la bromocriptina, cabergolina o metergolina ha demostrado ser altamente eficaz e inocua en el tratamiento de la pseudopreez canina y ms apropiada que el uso de esteroides. Si bien algnos de estos compuestos pueden presentar efectos secundarios, estos son tpicamente transitorios y pueden generalmente ser tolerados o manejados. Las hembras predispuestas no previstas para la cra deben ser castradas ya que la ovariectoma es la nica medida preventiva permanente para este sndrome. Introduccin y terminologa En los caninos, la condicin clnica de pseudopreez manifiesta generalmente es conocida como "pseudopreez" aunque tambin se han utilizado otros trminos, incluyendo pseudociesis, falsa preez y lactancia nerviosa. Desafortunadamente, el trmino "pseudopreez" no distingue la condicin clnica de la "pseudopreez oculta", es decir, la "pseudopreez fisiolgica" que ocurre en cada ciclo ovrico de las hembras no preadas. Como la fase ltea del ciclo estral canino es tan larga en relacin a la de otras especies, se le ha comparado con la fase ltea prolongada observada en roedores de laboratorio pseudopreados. De hecho, hay desarrollo mamario considerable asociado con la fase ltea de cada ciclo ovrico en las perras y, por lo tanto, la fase ltea de la hembra normal se ha llamado pseudopreez fisiolgica u oculta. El

grado de desarrollo mamario normal durante el diestro (metaestro) vara entre las distintas hembras. Asimismo, se ha sugerido que la condicin clnica de pseudopreez manifiesta representa realmente el extremo de los cambios fisiolgicos que ocurren normalmente durante el diestro. Sin embargo, cuando los cambios dan lugar a un comportamiento o a una actividad mamaria anormal, o se presentan como problemas clnicos que involucran cambios similares a aquellos vistos en preez tarda o el perodo pos-parto temprano, la condicin se llama "pseudopreez clnica" "pseudopreez manifiesta" [14]. La pseudopreez manifiesta o clnica no es infrecuente en las perras. Probablemente la pseudopreez representa la retencin en los caninos domsticos de una adaptacin funcional evolutiva previamente desarrollada. Hembras de especies caninas primitivas sin cras cuidaban a los cachorros de otras hembras [4,5]. La incidencia exacta de la pseudopreez clnica o de su distribucin entre las razas no se conoce, aunque se ha estimado que es tan elevada como 50 - 75% [6]. La prolactina pituitaria es la hormona que desempea un papel central en la fisiopatologa de la pseudopreez manifiesta, no obstante, su papel exacto no esta totalmente conocido [7]. Hay evidencia substancial anecdtica e indita de que la incidencia de la pseudopreez clnica puede estar influenciada por la edad, raza, nmero de partos y factores ambientales. Tambin se ha sugerido que las prcticas de alimentacin pueden tener influencia en la ocurrencia de la pseudopreez [8]. El propsito de la actual revisin es el examinar los aspectos ms relevantes de la fisiologa, signos clnicos, diagnstico, tratamiento y prevencin de la pseudopreez clnica. El trmino "pseudopreez" se utiliza para referirse solamente a la pseudopreez clnica o manifiesta. Signos clnicos y complicaciones Todas las perras no preadas en metaestro medio y tardo (diestro), entre 6 a 20 semanas despus del estro, tienen un desarrollo mamario mucho mayor que en cualquier otra etapa del ciclo estral (Fig. 1) ocurriendo el mayor tamao cerca de las 14 semanas [9].

Figura 1. Cadenas mamarias de hembras beagle normales asintomticas en das conocidos de ciclos ovricos. Adaptado de Concannon, 1987 [9]. - Para ver esta imagen en su tamao completo, dirjase al sitio www.ivis.org . -

El grado de desarrollo mamario, y posiblemente otros signos propios de la accin de la prolactina, son absolutamente variables entre las distintas hembras. Las perras que muestran signos exagerados estn manifiesta o clnicamente pseudopreadas. La pseudopreez es un sndrome que comienza generalmente con signos de comportamiento tales como inquietud, actividad disminuida, preparacin del nido, agresin, lamido del abdomen y adopcin de objetos inanimados (Tabla 1). Ms adelante, las hembras pseudopreadas pueden manifestar aumento de peso, agrandamiento mamario, secrecin lctea y, a veces, contracciones abdominales que semejan a las del parto [3-10]. En algnos casos los signos fsicos se observan antes que los signos del comportamiento. Aunque la totalidad de las mamas pueden estar afectadas, la hipertrofia mamaria es generalmente ms evidente en el par caudal (Fig. 2).

Figura 2. Agrandamiento de las glndulas mamarias caudales en una perra con pseudopreez manifiesta incluyendo signos de comportamiento - Para ver esta imagen en su tamao completo, dirjase al sitio www.ivis.org . -

La produccin de leche durante la pseudopreez resulta del desarrollo intra-acinar e intra-canalicular mamario en las hembras predispuestas [11]. La lactancia, a menudo, se perpetua por la auto-lactacin o bien por la adopcin de recin nacidos de otras hembras [6]. Tambin han sido descritos en este sndrome vmitos, anorexia, diarrea, poliria, polidpsia, y polifgia [6]. Las hembras en quienes estos signos se exacerban se convierte en un problema clnico y presentan, por definicin, pseudopreez clnica, y frecuentemente requieren de algn tipo de tratamiento. Las complicaciones de la pseudopreez, como la mastitis y la dermatitis mamaria, no son comunes y, a menos que aparezcan estas complicaciones, los signos de la pseudopreez cesan normalmente despus de 2 a 4 semanas. Las hembras susceptibles tienen una alta probabilidad de repeticin de este sndrome en los ciclos estrales sucesivos [3,12].

Tabla 1. Signos clnicos observados durante la pseudopregez manifiesta Signos comunes


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Comportamiento maternal y simil pre-parto Hacer nido. Excesiva afeccin o proteccin Agresin, lamido, adopcin de objetos inanimados Agrandamiento y distensin mamaria Lactacin Ganancia de peso Anorexia

Signos menos comunes


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Emesis Agranadamiento abdominal Contracciones abdominales Diarrea Poliuria Polidipsia Polifagia

La induccin de la pseudopreez manifiesta tambin se ha observado en las siguientes circunstancias: durante y despus del tratamiento prolongado con progestgenos, en respuesta a tratamientos con antiprogestgenos y 3 o 4 das despus de la ovariectoma (castracin) realizada durante la fase ltea [6,12-14]. La exposicin a la progesterona y subsecuente reduccin o retiro de la misma probablemente provoca los mismos efectos que ocurren en respuesta a la disminucin de progesterona en perras preadas immediatamente antes del parto. algunos estudios sugieren que hay una relacin entre la ocurrencia de episodios de pseudopreez y de enfermedades reproductivas posteriores [15] o bien de infertilidad [6]. Se desconoce si la prolactina juega algn papel en el desarrollo de tumores mamarios. En un estudio el nmero de los receptores de prolactina encontrados en tumores mamarios benignos no fue ms elevado que en el tejido normal, y solamente el 30% de los tumores malignos presentaron receptores de prolactina [16]. Sin embargo, la pseudopreez y la prolactina han sido implicados en la patognesis de los tumores mamarios [17,18]. El riesgo creciente de neoplasia mamaria asociada a la pseudopreez puede explicarse por la distensin mecnica continua, y la acumulacin de productos carcinognicos dentro de los acinos mamarios, causados por la produccin y la retencin de leche [18,19]. Fisiopatologa Papel de la progesterona En el pasado, se postul que la pseudopreez era causada por una superproduccin de progesterona o una persistencia anormalmente prolongada del cuerpo lteo [20]. Ms recientemente se explic que el papel de la exposicin mamaria a la progesterona es sobre todo permisivo, dado que se requiere de una elevacin en progesterona para el agrandamiento mamario tal y como se observa en la pseudopreez. As, la pseudopreez parece estar relacionada y depender de una exposicin prolongada, y en casi todos los casos muy reciente, a niveles elevados de progesterona. Adems, se ha sugerido, con base a evidencia indirecta que la pseudopreez puede ocurrir como resultado de las concentraciones crecientes de prolactina o una aumentada sensibilidad a la prolactina inducida por una rpida declinacin de los niveles de la progesterona en la fase ltea [21-24]. De hecho, la castracin de hembras durante la fase ltea (metaestro/diestro) induce pseudopreez en algnas hembras [14] (Tabla 2). Asimismo, el tratamiento aparentemente exitoso de la pseudopreez con la administracin de progestgenos da lugar a menudo a una recidiva total de los signos inmediatamente despus de la cesacin de la terapia. Este tipo de pseudopreez inducida tiene cierta semejanza a los acontecimientos que ocurren en el parto normal y el comienzo de la lactacin, donde hay un aumento precipitado de la prolactina producido por la declinacin pre-parto de la progesterona. En contraste, durante ciclos asintomticos no gestantes, los niveles de progesterona declinaran lenta y progresivamente debido a que existe normalmente una lutelis no abrupta. Desafortunadamente, los cambios en la progesterona durante la gnesis de la pseudopreez espontnea no han sido estudiados. Una declinacin precipitada de la progesterona se puede asociar con

algunos o an la mayora de los casos de pseudopreez espontnea. Sin embargo, una declinacin precipitada de esta hormona no causara necesariamente pseudopreez. En un estudio en el cual 11 hembras en diestro fueron ovariectomizadas para inducir una declinacin abrupta en las concentraciones sricas de progesterona, los signos de pseudopreez se desarrollaron solamente en 4 animales que tenan una historia previa de pseudopreez [14]. Esos resultados sugieren que el descenso de la progesterona, por s mismo, no es suficiente para inducir pseudopreez en algnas hembras. Al parecer, algnas hembras son ms sensibles a los efectos del retiro de la progesterona que otras. Tales diferencias pueden explicar, en parte, la incidencia variable de la pseudopreez entre las distintas razas y perras.

Tabla 2. Probables causas propuestas de pseudopreez en perras

1. Occurrencia idioptica de un mayor aumento en la prolactina que el que ocurre en el diestro normal 2. Sensibilidad idioptica aumentada a los cambios endcrinos normales del diestro tardo, incluyendo la disminucin normal progresiva de la progesterona y una leve elevacin de la prolactina 3. Fase pseudo-ltea inducida por la administracin de progestinas exgenas 4. Deprivacin de progesterona causada por a. ovariectoma en diestro, b. terminacin de terapias de largo o corto plazo con progestinas c. lutelisis abrupta idioptica o inducida por prostaglandinas d. terapia con antiprogestinas 5. hiperprolactinemia idioptica potenciamente asociada con microadenomas pituitarios 6. hiperprolactinemia psicognica o refleja en respuesta al estmulo de neonatos u otros estmulos visuales, fsicos o sociales Papel de la prolactina La evidencia del papel de la prolactina en la pseudopreez es proporcionada por los estudios donde sta fue tratada exitosamente con la administracin de agonistas dopaminrgicos, drogas que inhiben la secrecin de sta hormona [25-28]. Las concentraciones de prolactina aumentan normalmente por encima de los valores basales entre los das 60 y 90 de los ciclos sin preez [29], con aumentos a menudo desde el da 40. Hay tambin una relacin inversa entre la progesterona y las concentraciones de prolactina en los ciclos sin preez entre los das 40 y 90 [30]. En algunos estudios, las hembras con pseudopreez presentaban concentraciones de prolactina en suero ms elevadas de lo esperado [31], mientras que en otros estudios la concentracin de prolactina result variable o no elevada [8,14,32,33]. Aunque existen diferencias de especie en todos los mamferos, la prolactina estimla la glndula mamaria durante todas sus etapas de desarrollo, desde la mamognesis puberal, a travs de la lactognesis y durante la lactancia [34,35]. En la hembra, la prolactina tambin parece estar implicada en el comportamiento materno, incluyendo la preparacin del nido y el cuidado de la camada, comportamientos que tambin aparecen durante la pseudopreez manifiesta [29,36]. Aunque la prolactina es el factor endcrino ms importante del desarrollo de los sgnos de pseudopreez, otras hormonas incluyendo a los estrgenos pueden tambin jugar un papel [34]. Por otro lado, se ha encontrado una correlacin positiva entre la prolactina y los estrgenos en algnas hembras [37,38]. La secrecin de prolactina por las clulas acidfilas de la pituitaria anterior est contralada por un conjunto de factores complejo (Tabla 3). Esta hormona, adems de efectos mamarios y de comportamiento, tiene mltiples funciones metablicas siendo tambin luteotrfica en esta especie y las drogas que pueden causar supresin de la prolactina se han usado para la finalizacin de la preez. La expresin de la pseudopreez puede tericamente resultar de: aumentadas concentraciones de prolactina, aumento en el nmero o en la sensibilidad de los receptores para la prolactina o por la presencia de variantes moleculares para la prolactina con una relacin bioactividad- bioreactividad particularmente alta. Varios estudios sealaron diferencias en las concentraciones de prolactina entre pacientes con pseudopreez manifiesta y no pseudopreadas. As, en un estudio, el 55% de los valores sricos de prolactina en perras pseudopreadas estaban incluidos dentro de la media y la desvacin estndar de las perras control hasta el da 80 del ciclo estral, siendo a partir de ese momento, los niveles de prolactina ms altos en las perras con pseudopreez manifiesta [38]. En otro estudio, perras pseudopreadas tenan niveles de prolactina ms elevados que animales normales en el da 60 del ciclo estral [39]. En hembras Afghanas pseudopreadas, las concentraciones de prolactina resultaron ms altas que en perras de la misma raza en

etapas ms tempranas de la fase ltea o bien que en hembras Beagle no sintomticas en la misma etapa del ciclo estral [31]. Sin embargo, en otro estudio en 28 perras Labrador Retrievers no se encontr diferencia significativa en los niveles medios de prolactina srica entre pseudopreadas y no pseudopreadas durante 13 semanas de las 16 semanas estudiadas [8]. En un trabajo pos-ovariectoma se describi una superposicin de los valores de prolactina entre las hembras pseudopreadas y las asintomticas [40]. Tambin se encontraron concentraciones de prolactina bajas en dos hembras que resultaron pseudopreadas despus de la ovariectoma [32]. As, las altas concentraciones de prolactina pueden estar implicadas en la etiologa de la pseudopreez, sin embargo las concentraciones continuamente elevadas no parecen ser necesarias para el mantenimiento de los signos. Queda an por determinar si el aumento de prolactina con concentraciones variables de all en adelante estn siempre implicadas en el inicio de la pseudopreez, o si solamente un aumento en la sensibilidad a la prolactina puede ser suficiente estmulo. Un aumento en la sensibilidad a la prolactina puede ser tambin respuesta de algnos tejidos al retiro de la progesterona. Las causas potenciales de la pseudopreez manifiesta se describen en la Tabla 2. El papel de la hormona del crecimiento, que est implicada profundamente en el proceso de mamognesis en muchas especies mamferas [34,41], no est claro en la pseudopreez canina. Sin embargo, no se ha observado ninguna evidencia de una asociacin entre pseudopreez manifiesta y los niveles de la hormona del crecimiento en sangre [33].

Tabla 3. Factores endcrinos que efectan directa o indirectamente la secrecin de la prolactina por los lactotropos pituitarios Locus y modo de accin Factores estimuladores Factores centrales (Hipotalmicos) TRH VIP A-II GABA Oxitocina Bombesina Serotonina* Factores perifricos Accin directa Accin indirecta Estrgenos Progesterona Tiroxina** Dopamina Somatostatina GABA DKP GAP Factores inhibidores

Accin directa

Accin indirecta

Opioides*

* La serotonina inhibe la liberacin de dopamina. Los opioides estimulan la liberacin de dopamina. ** La tiroxina inhibe la liberacin de TRH por retroalimentacin negativa . Diagnstico El diagnstico de la pseudopreez se basa en la presencia de los signos clnicos sealados (Tabla 1). La preez debe ser siempre considerada entre los diagnsticos diferenciales ya que acoplamientos no programados pueden pasar inadvertidos por los propietarios. En caso de duda, el ultrasonido o la radiografa deben ser utilizados. Otras condiciones de la fase ltea, tales como la pimetra o el aborto reciente, se deben descartar por ultrasonografa o radiografa abdominal, recuento completo de clulas sanguneas y otras pruebas complementarias adicionales incluyendo un examen de la vulva y la vagina. Es tambin importante tener presente que la pseudopreez puede coexistir con otros problemas clnicos reproductivos o no reproductivos, hacindose a veces difcil el diagnstico. Otras causas conocidas de galactopoyesis asociadas con la hiperprolactinemia, aunque no bien caracterizadas en el perro, deben ser consideradas, especialmente si la lactancia dura ms de 3 o 4 semanas. El hipotiroidismo primario, enfermedad endocrina de alta prevalencia en el perro, est asociada con hiperprolactinemia en algnas mujeres. Al parecer, la elevacin compensatoria de la hormona liberadora de la tirotrofina (TRH), estimula la secrecin de tirotrofina y prolactina [42] como se describi en un caso de hipotiroidismo primario asociado a hiperprolactinemia en una hembra mestiza [43]. Existen otras causas frecuentes de hiperprolactinemia en otras especies que deben ser evaluadas en la perra, tales como los microadenomas pituitarios, las alteraciones hepticas o renales, la administracin de esteroides sexuales o de productos farmacuticos

psicoactivos [42,44]. Tratamiento Considerando que la pseudopreez es tpicamente un estado autolimitante, los casos leves no necesitan generalmente ningn tratamiento con la excepcin de desalentar el comportamiento materno. A veces, se recomienda la colocacin de collares Isabelinos para prevenir el lamido de las glndulas mamarias, el cual al igual que la ordea o las compresas, son estmulos potenciales para la lactancia que deben ser evitados. El retiro del agua durante 5 a 7 noches promueve la conservacin de fludos y ayuda asimismo a terminar la lactancia, sin embargo, debe conocerse la normalidad de la funcin renal de antemano [3,10,45]. Cuando los signos del comportamiento son significativos, la tranquilizacin ligera con drogas no fenotiaznicas puede ser til. Ms an, las fenotiazinas no se recomiendan en hembras pseudopreadas debido a que estimulan la secrecin de prolactina [46]. Considerando la relacin entre la pseudopreez y los tumores mamarios puede ser recomendable el tratamiento incluso en casos leves o en episodios recidivantes [18]. Entre las opciones farmacolgicas para el tratamiento de la pseudopreez moderada o severa se han incluido histricamente los esteroides, incluyendo los estrgenos, los progestgenos y los andrgenos. Ms recientemente el tratamiento preferido es la administracin de drogas supresoras de la prolactina, especialmente los agonistas dopaminrgicos. Los agentes teraputicos recientemente propuestos se resumen en la Tabla 4.

Tabla 4. Drogas aprobadas o usadas sin indicacin para el tratamiento de la pseudopreez clnica en la perra Droga Nombre Accin Andrgenos contraceptivos Mibolerona Cheque Drops No conocida Contraceptiva. Usada sin indicacin Nota

Agonistas de los receptors de la dopamina Bromocriptina Cabergolina Parlodel Galastop Disminuye la prolactina Disminuye la prolactina Droga humana. Usada sin indicacin Droga veterinaria en mercado europeo pero no en Amrica

Antagonistas de la serotonina Metergolina Contralac Disminuye la prolactina Droga veterinaria en mercado europeo y algnos pases de Amrica del Sur

Terapia con esteroides sexuales Los esteroides sexuales se han utilizado tradicionalmente para tratar la pseudopreez pero sus efectos secundarios superan generalmente cualquier ventaja de estos tratamientos. Aunque los esteroides sexuales son necesarios para el desarrollo mamario, las altas dosis ejercen un efecto negativo, suprimiendo la prolactina pituitaria o disminuyendo la sensibilidad a sta [1,6]. Los esteroides ms frecuentemente usados en el pasado fueron preparaciones veterinarias de estrgenos, progestgenos y andrgenos. Estrgenos - Los estrgenos ms utilizados son el dietilbestrol y el benzoato o cipionato del estradiol. Estas hormonas pueden causar signos de proestro o estro, enfermedad uterina tal y como la pimetra, y depresin de la mdula sea dando por resultado anemia por lo que su uso no se recomienda. Andrgenos - Los andrgenos incluyendo la testosterona y los andrgenos sintticos pueden suprimir la lactancia. Los efectos secundarios consisten en la hipertrofia del cltoris, otras formas de virilizacin y epfora. El andrgeno sinttico mibolerona (Cheque Drops), usado como contraceptivo oral, reduce la duracin de la pseudopreez. Sin embargo, este producto ya no se encuentra disponible comercialmente. Progestgenos - Los progestgenos tales como acetato de megestrol y acetato de medroxiprogesterona, administrados por va oral, se han utilizado para suprimir los signos de pseudopreez manifiesta. El mecanismo de accin exacto de los pregestgenos no se conoce, probablemente supriman la secrecin de prolactina o reduzcan la sensibilidad de los tejidos a esta hormona. No obstante, hay una recidiva de los signos incluyendo la lactancia cuando se discontinan los tratamientos

con un retiro de la progestina que semeja a los cambios endocrinos normales en el parto. Los progestgenos pueden causar tambin el complejo de pimetra-hiperplasia endometrial qustica y resistencia a la insulina, as como ndulos y tumores mamarios y acromegalia [3]. Por lo tanto, la administracin de progestgenos no es recomendable. Terapia con supresores de la prolactina Agonistas dopaminrgicos - La inhibicin de la secrecin de la prolactina por alcaloides del cornezuelo del centeno ha producido una revolucin en el tratamiento de la pseudopreez canina. La secrecin de prolactina en mamferos est bajo un conjunto complejo de factores estimulantes e inhibitorios y de hormonas que se originan perifrica y centralmente (Tabla 3). La secrecin de prolactina por la pituitaria est principalmente bajo control inhibitorio tnico del hipotlamo, mediado por la accin directa de la dopamina, el factor ms importante que inhibe esta hormona. La inhibicin de la prolactina tambin se puede modular indirectamente por la serotonina, quien a su vez suprime la liberacin de dopamina y aumenta la prolactina [47]. Adems, el tripptido hipotalmico hormona liberadora de la tirotrofina (TRH), produce la liberacin de hormona estimulante de la tiroides (TSH) y de prolactina. La bromocriptina y la cabergolina son los compuestos del cornezuelo del centeno con accin agonista de la dopamina ms comnmente usados en la clnica para inhibir la secrecin de la prolactina. Estos compuestos tienen una accin directa sobre los receptores de D2-dopamina de las clulas lactotrficas de la glndula pituitaria anterior. La metergolina, otro alcaloide del cornezuelo de centeno, es un antagonista de la serotonina, tiene tambin un efecto dopaminrgico y reduce la secrecin de la prolactina cuando es administrada en altas dosis [26,27,48]. Algnos atributos farmacolgicos seleccionados han sido resumidos en la Tabla 5 y en el texto a continuacin.

Tabla 5. Eficacia y actividad de 3 agentes anti-prolactnicos que se han usado en el tratamiento de la pseudopreez Bromocriptina (Parlodel, Sandoz)* Farmacocintica de los efectos antiprolactnicos Efectos serotoninrgicos Absorcin pobre (~30%) Efecto max: 1.5 - 3h vida media: 3h Antagonista dbil Agonista D2 Antagonista D1 Efecto emtico menor que la ergotamina Antagonista dbil Inactivo Metergolina (Contralac, Virbac)* Efecto max: 2 - 4h vida media: 4h Antagonista perifrico y central fuerte Agonista D2 dbil Antagonista D1 Poco o ningn efecto emtico Desconocida Dbil o ausente Cabergolina (Galastop, Vetem)* Buena absorcin (> 80%) Efecto max: 18 - 24 h vida media: 17 - 24 h Antagonista dbil Agonista D2 Antagonista D1 Efecto emtico menor que la ergotamina Ninguna Inactivo

Efectos sobre receptores dopaminrgicos Efectos alpha-adrenrgicos Efectos uterinos ecblicos

*Estas drogas no estan disponibles en todos los pases, o lo existen solamente en preparaciones para humanos. Parlodel una marca de bromocriptina (2,5 mg) es comercializado solo para uso humano, en la mayora de los pases. La metergolina est tambin formulada y comercializada para uso humano como Liserdol tm en algnos pases. La cabergolina est comercializada para uso humano como Dostinex. Bromocriptina - La bromocriptina (Parlodel) existe como droga para uso humano en Europa, en Norte-Amrica y en America Latina, pero no se encuentra en el mercado ninguna forma para el uso en animales. Sin embargo, se ha utilizado tanto en la clnica como en experimentacin veterinaria desde el ao 1980. Se han propuesto una gran cantidad de protocolos teraputicos, usando dosis orales de bromocriptina que se varian desde 10 a 100 g/kg/da por 10 a 14 das [18,26,28,49]. La bromocriptina tiene una vida media corta (+ 4 - 6 h) y se debe administrar por lo menos dos veces al da para obtener su mayor eficacia. Esta droga tiene actividad en los receptores GABA, serotoninrgicos y adrenrgicos, por lo tanto es menos especfica que la cabergolina (vase abajo). Contrariamente a la cabergolina, la bromocriptina atraviesa la barrera hematoenceflica y puede estimular otros centros cerebrales adems del hipotlamo. Los efectos emticos resultan del estmulo del centro hipotlamico del vmito. La ED50 para la emesis est cerca de las dosis teraputicas comnmente usadas (13 g/kg vs. 10 a 20 g/kg) y los efectos secundarios digestivos ocurren frecuentemente y son proporcionales a la dosis

[11]. Estos incluyen vmito, anorexia, depresin y cambios del comportamiento [18,50] y tienden a disminuir durante el curso del tratamiento. Para prevenir o reducir la incidencia de emesis, la bromocriptina se puede administrar con el alimento o bien en sus dosis ms bajas para luego ir incrementndola [10,28]. Adems, el vmito se puede manejar con la administracin de drogas anticolinrgicas tales como la atropina. Se debe tener cuidado al intentar prevenir la emesis, de no utilizar bloquedores centrales de la dopamina ya que su accin se opondra a la de la bromocriptina. La bromocriptina se formula en comprimidos de 2,5 mg para el uso en seres humanos, y para alcanzar las dosis administradas tpicamente a las perras pseudopreadas es necesario el fraccionamiento de los comprimidos [5,18,45,51]. Esto hace difcil la administracin de dosis exactas, y puede haber causado una sobrestimacin de los efectos secundarios de la droga. La preparacin de dosificaciones exactas es importante. En un estudio en el cual se administraron exactamente 15 g/kg/da durante 15 das a 10 hembras pseudopreadas, los efectos secundarios fueron leves, aparecieron solamente en el 30% de los animales, y ocurrieron nicamente durante la primera semana del tratamiento [25]. La administracin de 10 a 30 g/kg dos veces al da o incluso tres es preferible a la administracin nica diaria. Cabergolina - La cabergolina tiene mayor bioactividad, mayor especificidad por los receptores D2, y una duracin ms prolongada comparada con la bromocriptina. La biopotencia es mayor que algnos agonistas dopaminrgicos usados en medicina humana (tegulida y lisurida) y es equivalente a la de la pergolida. Puede ser administrada con eficacia una vez al da y como atraviesa escasamente la barrera hematoenceflica tiene menores efectos emticos centrales que otros agonistas dopaminrgicos [2,4,32,52]. La ED50 para la emesis es 4 veces la dosis teraputica y los signos gastrointestinales son raros [11]. La cabergolina (Galastop) se encuentra en el mercado veterinario en varios pases europeos con indicacin para su uso en hembras pseudopreadas en una dosis de 5 g/kg/da por 5 a 10 das, administrada por va oral (Fig. 3).

Figura 3. Galastop, preparacin comercial del agonista dopaminrgico cabergolina, comercializado en Europa por Vetem para el tratamiento de la pseudopreez, disponible como suspensin para administracin oral. - Para ver esta imagen en su tamao completo, dirjase al sitio www.ivis.org . -

En lnea con la prolongada duracin de su accin, la cabergolina permanece unida a los receptores pituitarios y conserva cierta eficacia por 2 o ms das despus de terminada la terapia. En Norte y Sudamrica, la cabergolina se encuentra disponible solamente para uso humano (Dostinex), y su uso en animales es experimental o fuera de indicacin en estos pases. Metergolina La metergolina es una droga veterinaria anti-serotoninrgica (Fig. 4) disponible para el tratamiento de la pseudopreez en perras en Europa y en algnos pases de Amrica Latina (Contralac).

Figura 4. Contralac, preparacin comercial de metergolina, comercializada en Europa y Amrica del Sur en tabletas de 0,5 y 2,0 mg por Virbac Laboratories (Francia y Brasil) para el tratamiento de la pseudopreez. - Para ver esta imagen en su tamao completo, dirjase al sitio www.ivis.org . -

Tiene un perodo corto de accin por lo que tiene que ser administrada dos veces por da, la dosis recomendada es 0,1 mg/kg, por va oral durante 8 a 10 das. Los efectos secundarios ms frecuentes de la metergolina son ansiedad, agresividad, excitacin y lloriqueo debidos a su efecto anti-serotoninrgico central [11,48,53,54]. La cabergolina es la droga que demostr tener la mayor eficacia y duracin cuando se estudiaron en perras los cambios en las concentraciones plasmticas de prolactina despus de una nica administracin oral de bromocriptina, metergolina o cabergolina (Fig. 5).

Figura 5. Concentraciones sricas de prolactina en perras despus de una administracin oral nica de bromocriptina (25 g/kg), metergolina (200 g/kg) o cabergolina 5 g/kg). De [58]. - Para ver esta imagen en su tamao completo, dirjase al sitio www.ivis.org . -

Ovariectoma Las hembras predispuestas no previstas para criar deben ser castradas ya que la ovariectoma es la nica medida preventiva permanente [6,27]. Esta debe realizarse preferiblemente durante el anestro puesto que su ejecucin durante la lactancia puede conducir a una pseudopreez prolongada [1,10]. En hembras con una historia de pseudopreez manifiesta, la castracin durante el diestro puede provocar un episodio de pseudopreez 3 a 7 das despus de la ciruga [14]. Discusin y conclusines Aunque "pseudopreez" es el trmino ms frecuentemente usado para describir esta condicin clnica en hembras en el idioma ingls y castellano, la terminologa ms exacta y ms apropiada incluye "pseudopreez manifiesta" o "pseudopreez clnica". Estrictamente, el trmino "pseudopreez" en biologa reproductiva se refiere simplemente a la fase ltea prolongada de los ciclos no-frtiles de hembras con ovulacin inducida [34]. Por otra parte, en la perra, los signos de pseudopreez clnica se parecen ms a los de los perodos de peri y posparto y la lactancia que a aquellos de la preez misma [1]. La pseudopreez es fcil de diagnosticar y actualmente tambin de tratar con agonistas dopaminrgicos. Si bien algnos de los agonistas tienen efectos secundarios, stos son transitorios y pueden ser generalmente manejados. A pesar de que la fisiopatologa de este sndrome no se conoce completamente se sabe del papel etiolgico central de la prolactina. Un nmero de hiptesis se han propuesto para explicar porqu la pseudopreez manifiesta ocurre solamente en algnas hembras durante los ciclos ovricos no frtiles. Este hecho puede ser debido a determinadas caractersticas del ciclo estral de ciertas razas. Se ha propuesto como la causa de la pseudopreez una fase ltea corta con una declinacin precipitada en la progesterona, que estimula la liberacin de la prolactina [21]. Sin embargo, slo las hembras predispuestas presentaron un claro aumento de la prolactina srica y mostraron signos despus de la ovariectoma en el diestro [14]. Si las concentraciones absolutas de prolactina circulantes no determinan necesariamente la aparicin de la pseudopreez, entonces debe ser considerada la sensibilidad perifrica a esta hormona. As, puede ser presumido que, en una prolactinemia dada, las hembras con alta sensibilidad a la prolactina sern ms propensas a desarrollar signos manifiestos que aquellas hembras con baja sensibilidad a dicha hormona [3,28]. Por sta razn, es poco probable que exista un umbral universal de prolactina srica para accionar episodios de pseudopreez manifiesta en la hembra. Esto concuerda con resultados obtenidos en algnas mujeres donde no se encontr correlacin entre los signos tpicos de hiperprolactinemia y las concentraciones de prolactina sricas [55,56]. La investigacin ha revelado un grado sorprendente de heterogeneidad de la prolactina, con distintas biopotencias asociadas a varias formas moleculares de esta hormona [57]. Recientemente, la presencia de heterogeneidad molecular para esta hormona se reporto en muestras sanguneas obtenidas en perras en diestro [14]. Por lo tanto, las diferencias entre bioactividad e immunoreactividad de la prolactina canina podran justificar, por lo menos en parte, la falta de correlacin entre la concentracin de prolactina inmunomedida y la intensidad de la pseudopreez observada en algnas perras. Estas preguntas abren tpicos interesantes de investigacin clnica y molecular a fin de determinar la base molecular subyacente al fenmeno de pseudopreez en la perra.

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