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TOXICODINMICA
mecanismos de ao txica de substncias qumicas aspectos bioqumicos e moleculares Importncia: avaliao do risco: estimar a possibilidade de efeitos deletrios em populaes procedimentos preventivos/estratgias de tratamento desenvolvimento de produtos mais seletivos e menos txicos compreenso de mecanismos fisiolgicos/patolgicos (ex.: carcinognese) Consideraes: diversidade de mecanismos de ao permanncia do toxicante no stio de ao (alvo biolgico): fatores toxicocinticos no stio de ao: interao depende de aspectos qumicos e estruturais (substncia e stio molecular).
Lembrando Paracelso: todas as substncias so txicas... a dose faz a diferena entre remdio e veneno
xenobitico
local de ao
mecanismos de reparo podem evitar danos celulares mesmo aps interao com alvo biolgico
2. Crnica:
decorrente de exposies repetidas, durante longo perodo (meses ou anos)
1 no-seletivos: mesmo efeito em qualquer estrutura do organismo; ex.: cidos e bases corrosivos 2 seletivos: danos a estruturas/rgos especficos alvo biolgico geralmente protenas (enzimas, transportadores, canais inicos, receptores, inibio da expresso gnica) fatores: diferenas fisiolgicas/bioqumicas entre espcies e tipos celulares ex.: antibiticos, fungicidas, inseticidas A intensidade da intoxicao depende do alvo biolgico: capacidade de regenerao: tecido epitelial, heptico e nervoso capacidade funcional de reserva: rins, pulmes, hemoglobina
I. Interao com receptores II. Interferncia na excitabilidade de membranas III. Inibio da fosforilao oxidativa IV. Complexao/reao com biomolculas V. Perturbao da homeostase clcica
Nmero total de receptores [Rt] = [RS] + [R]; logo: [R] = [Rt] [RS] Portanto: [RS] / [Rt] = [S] / Kd + [S] [RS] / [Rt] = frao de receptores ocupados na presena de ligante na concentrao [S] a intensidade do efeito (E) dependente da frao de receptores ocupados; Logo: E = [S] / Kd + [S]
... lembrar da cintica enzimtica
Strychnos toxifera
acetilcolina
aconitina
aldrin
DDT
Bloqueio da liberao de Ach no terminal axnico: toxinas botulnicas (Clostridium botulinum) alimentos enlatados -bungarotoxina (veneno da Naja) sintomas: paralisia progressiva at parada respiratria, SNA (boca seca, viso turva, dificuldade para engolir)
Interao com canais de K+ : veneno de abelha (apamina) veneno de escorpio (caribdotoxina) dendrotoxina (serpente mamba verde)
Solventes orgnicos: (lipossolubilidade) Efeito: depresso do SNC alteram a fluidez da membrana; dificuldade na propagao do potencial de ao uso crnico de etanol: rigidez de membrana
2 - Interferncia direta: - ligao citocromo oxidase; ex.: cianeto, sulfeto de azida - interao com complexos proteicos e bloqueio da cadeia transportadora de eltrons; ex.: rotenona, antimicina A - desacoplamento da fosforilao oxidativa; ex.: nitrofenis, pentaclorofenol - inibio da ATP sintase; ex.: oligomicina - inibio do ciclo de Krebs e formao de NADH; ex.: fluoracetato de sdio
Mecanismos gerais de ao de agentes txicos IV. Complexao/reao com biomolculas c) cidos nucleicos:
espcies reativas (eletrfilos) podem reagir em vrios stios do DNA: modificao estrutural de nucleotdeos ex.: metablito epxido da aflatoxina B1 (hepatotxico e carcinognico) Consequncias: alterao da expresso gnica, sntese proteica, morte celular, cncer Mecanismos de reparo: reverso e manuteno da integridade do DNA (se falhar haver propagao do gene alterado mutao)
Interaes Toxicolgicas
exposio a dois (ou mais) toxicantes interferncia no mecanismo de ao um do outro 1. Efeito Aditivo: efeito txico final = soma dos efeitos separados; ex.: Pb e As (inibio da biossntese do heme) 2. Efeito Sinrgico: efeito txico final >> soma dos efeitos separados; ex.: CCl4 e compostos aromticos (hepatotoxicidade) 3. Potenciao: o efeito de um agente txico aumentado por substncia originalmente incua; ex.: propranolol e CCl4 (hepatotoxicidade) 4. Antagonismo: efeito txico final << efeito individual tipos: Competitivo (interao com mesmo stio de ao); ex.: atropina (antagonista da acetilcolina) no tratamento por organofosforados Qumico (reao entre antagonista e agente txico, com inativao); ex.: EDTA e Pb Funcional (atuam no mesmo sistema fisiolgico, com efeitos contrrios); ex.: glicosdeos cardiotnicos e bloqueadores -adrenrgicos (presso arterial)