HIPERSENSIBILIDAD A LOS ANTI-INFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS

Dr. Mario Snchez Borges Secretario Cientfico, SVAAI Centro Medico Docente La Trinidad Caracas, Venezuela.

INTRODUCCIN Diversas reacciones adversas desencadenadas por la ingestin de drogas anti-inflamatorias no esteroideas (AINEs) que simulan las manifestaciones de otras enfermedades alrgicas de los sistemas cutneo y respiratorio han sido reconocidas en la literatura mdica. Aunque el asma inducida por aspirina (AlA) ha sido extensamente investigada, los sntomas cutneos tales cmo la urticaria y el angioedema constituyen, en nuestra experiencia, las manifestaciones pseudoalrgicas ms frecuentes en la prctica clnica diaria, por lo cual consideramos que merecen especial consideracin. Las reacciones cutneas inducidas por aspirina y otros AINEs son frecuentes en la poblacin general, con tasas de prevalencia que oscilan entre 0,3 y 0,5 %. Hemos observado que ellas son ms frecuentes en los individuos atpicos(1). En cambio, el AlA se presenta en el 5 a 20% de los asmticos adultos, generalmente no atpicos, ms frecuentemente en el sexo femenino, siendo rara en nios. En general, la intolerancia a los AINEs es rara en edades tempranas de la vida a pesar del mayor uso de AINES en ste grupo etario para el alivio de fiebre o dolor (mayor exposicin), y nosotros reportamos que su frecuencia sigue un curso paralelo al incremento de la prevalencia de enfermedades atpicas que se observa durante el crecimiento desde la niez hasta la adolescencia, la conocida marcha alrgica(2). La introduccin de nuevos y ms selectivos AINEs, basada en el reconocimiento de dos isoenzimas de la prostaglandina endoperxido sintetasa, que son mejor tolerados por el tracto gastrointestinal, nos motiv a estudiar la posibilidad de su utilizacin en individuos sensibles a los AINEs clsicos. En el presente trabajo, revisamos el estado actual de

2 conocimientos acerca de la sensibilidad a los AINEs dando atencin especial a las manifestaciones cutneas. ASPECTOS HISTRICOS El efecto antipirtico de la savia del sauce haba sido reconocido durante siglos antes que su ingrediente activo, un glicsido amargo llamado salicina, fuera aislado por Leroux en 1829. En 1875, se introdujo el salicilato de sodio para el tratamiento de la fiebre reumtica y cmo antipirtico Basado en el trabajo de Gerhardt (1853), Hoffman prepar el cido acetilsaliclico, el cual fue convertido en medicamento por Dreser en 1890 bajo el nombre de aspirina (de Spiraea, una planta de la cual se haba antes preparado el cido saliclico). Posteriormente la industria farmacutica desarroll otros salicilatos sintticos y a finales del siglo XIX se desarrollaron los derivados de para-aminofenol, incluyendo el acetaminofen, seguidos por otros AINES que fueron introducidos durante los ltimos 30 aos. Los inhibidores de Ciclooxigenasa 2 (COX-2) fueron desarrollados durante la ltima dcada, despus que el grupo de Needleman detect una ciclooxigenasa diferente en monocitos estimulados con IL-1(3), y las drogas ms selectivas fueron introducidas hace menos de un ao. La primera reaccin adversa a aspirina fue reportada por Hischberg en 1902. ETIOLOGA Los AINEs son compuestos qumicamente no relacionados que comparten la inhibicin de la sintetasa de prostaglandinas (ciclooxigenasa, COX) cmo su principal mecanismo de accin anti-inflamatoria. Existen dos isoenzimas. La COX-1 es la forma constitutiva, que est presente normalmente en casi todos los tejidos, aunque mayores niveles estn presentes en el estmago, el rin, las clulas endoteliales y las plaquetas. A travs de la generacin de PGE2, la COX-1 protege al epitelio gastrointestinal contra la ulceracin. Las plaquetas utilizan a la PGH2 derivada de la COX-1 para generar Tromboxano A2, el cual interviene en la hemostasis. Los inhibidores clsicos de COX-1 y COX-2, mediante la inhibicin de la sntesis de PGs y TxA2, producen frecuentemente inflamacin de la mucosa, ulceracin y hemorragia (Figura 1), y constituyen un motivo importante de morbilidad y mortalidad relacionada a la ingestin de drogas a nivel mundial.

3 Figura 1. Efectos fisiolgicos de los metabolitos del cido araquidnico y posibles efectos adversos de los inhibidores de ciclooxigenasa.
cido Araquidnico 5-lipooxigenasa Leucotrienos - Inflamacin - Broncoconstriccin - Edema tisular Prostaglandinas Asma, rinosinusitis, urticaria, angioedema - Proteccin gstrica - Inflamacin
Inhibidores de COX-1 Inhibidores de COX-2 Inhibidores de COX-1

Ciclooxigenasa (COX-1, COX-2)

PGG2

PGH2

Tromboxanos - Hemostasis

Efectos antiinflamatorios lcera Gstrica Hemorragia s

La COX-2 es la isoenzima inducible, la cual se expresa en casi cualquier clula o tejido en respuesta a estmulos por substancias tales como citoquinas, promotores tumorales y factores de crecimiento. Los inhibidores selectivos de COX-2 son drogas analgsicas y anti-inflamatorias efectivas que carecen de los efectos adversos gastrointestinales y hematolgicos producidos los AINEs clsicos. Ambas enzimas, COX-1 y COX-2, son protenas asociadas a la membrana que comparten alrededor de un 60% de homologa. Inmediatamente despus de la liberacin del cido araquidnico a partir de una membrana daada, es introducido dentro del canal enzimtico, el cual es predominantemente hidrofbico, doblado, se le insertan dos tomos de oxgeno y se le extrae un radical libre resultando un anillo de 5 carbonos caracterstico de las prostaglandinas (Figura 2). Los AINEs bloquean a la COX-1 a medio camino del canal(4). Este bloqueo ocurre por unin de un hidrgeno a la arginina polar de la posicin 120, la cual est tambin presente en la COX-2. La COX-1 presenta isoleucina en la posicin 523, mientras la COX-2 posee una valina en esa posicin, dejando un espacio vaco en la pared del canal que da acceso a un bolsillo lateral el cual es el sitio de unin de las drogas selectivas para COX-2, mientras la isoleucina de la posicin 523 de la COX-1, siendo de mayor tamao, bloquea el

4 acceso al bolsillo lateral. La unin al bolsillo lateral de la COX-2 confiere por lo tanto la selectividad a los inhibidores de COX-2. Figura 2. Estructura de las Ciclooxigenasa 1 y 2 y su interaccin con el cido araquidnico. Se muestran tambin los sitios de unin de los inhibidores.

La actividad inhibitoria de COX-2 de un AINE se determina a travs de la medicin de la sntesis de PGE2 de leucocitos estimulados por lipopolisacridos bacterianos y se expresa cmo la concentracin inhibitoria 50% (COX-2 IC50). Los ensayos para COX-1 miden la concentracin que reduce la sntesis de tromboxano en un 50% durante la coagulacin (COX-1 IC50). La selectividad para COX-2 se evidencia por una relacin entre COX2 IC50 y COX-1 IC50 menor de 1(5). Mientras ms COX-2 selectivo es un agente, menor ser la relacin. Entre los AINEs actualmente disponibles, los que parecen ser ms selectivos para COX-2 son Etodolac, Celecoxib, Meloxicam, Acido Mefenmico, Diclofenac, Rofecoxib y Nimesulide (Tabla 1). Tabla 1. Selectividad para COX-2 de los AINEs Selectividad para COX-2
> 50 veces 5-50 veces

Droga
Rofecoxib Etodolac Meloxicam Celecoxib Nimesulide Diclofenac Sulindac Meclofenamate Piroxicam Diflunisal Salcitato de sodio Acido niflumico Zomepirac

< 5 veces

5
Fenoprofen Ibuprofen Tolmetin Naproxen Aspirina

Indometacina
Ketoprofeno Flurbiprofen Ketorolac

(Modificado de Warner et al, Proc Natl Acad Sci USA 1999;96: 7567) Los inhibidores de COX-2 han sido subclasificados en preferenciales y especficos (Figura 3): Figura 3. Estructura qumica de los inhibidores de COX-2.

a.-Inhibidores Preferenciales: Las mayora de los AINEs son predominantemente selectivos para COX- 1, con la excepcin de Diclofenac, el cual es equipotente en sus efectos sobre COX- 1 y COX-2. Entre los AINEs disponibles comercialmente, slo el Meloxicam y el Nimesulide son significativamente mejores inhibidores de COX-2 que de COX-1. El Meloxicam es una enolcarboxamida que posee una selectividad para COX-2 aumentada entre 3 y 77 veces. Se ha sugerido que no se une al bolsillo lateral de la COX-2 pero tienen un grado mayor de flexibilidad a nivel del pex del canal de la COX-2 que en el pex de COX- 1. La selectividad para COX-2 se reduce al utilizar dosis mayores de la droga. El Nimesulide tiene una selectividad aumentada para COX-2 de entre 5 y 16 veces, aunque se ha sugerido que en las dosis recomendadas pierde dicha selectividad.

6 b.-Inhibidores Especficos: Son drogas mucho ms selectivas para COX-2 y que no pierden selectividad cuando son utilizadas a dosis mayores. El Celecoxib y el Rofecoxib no tienen actividad antiplaquetaria y son menos Ulcergenos. El Celecoxib es un 1,5 diacil pirazol 375 veces ms selectivo para COX-2, el cual ha sido aprobado para pacientes con osteoartritis y artritis reumatoide. El Rofecoxib es un derivado metilsulfonilfenil con una relacin de selectividad COX-2/COX-1 mayor de 800. De hecho, no se ha logrado calcular un IC50 para COX-l porque no se observ inhibicin con dosis nicas de hasta 1000 mg. Se utiliza para osteoartritis, dolor agudo y dismenorrea. PATOGNESIS Los mecanismos responsables de las reacciones pseudoalrgicas desencadenadas por AINEs no han sido completamente dilucidados, y varias hiptesis han sido enunciadas. Las que se citan ms frecuentemente son las siguientes 1.- Inhibicin de Ciclooxigenasa con desviacin del metabolismo del cido araquidnico hacia la va de la 5-lipooxigenasa la cual resulta en aumento de Ia sntesis de leucotrienos, los cuales son quimiotcticos y broncoconstrictores, es la teora ms frecuentemente mencionada para explicar los sntomas inducidos por los AINEs. En soporte de sta teora, existen las siguientes observaciones: a.- Todos los inhibidores potentes de COX provocan sntomas respiratorios en pacientes asmticos sensibles a aspirina, mientras los inhibidores menos potentes tales cmo el acetaminofen, trisalicilato de colina y magnesio, trisalicilato de colina, propoxifeno, salicilamida, salsalate y salicilato de sodio son generalmente bien tolerados. Para el acetarninofn, un riesgo dosis-dependiente se observa en algunos pacientes, ya que la tolerancia se restringe a dosis inferiores a 1000 mg. b.-El bloqueo de la 5-lipooxigenasa con zileuton o el antagonismo del receptor para LTD4 puede prevenir los sntomas y signos de intolerancia a la aspirina. El pretratamiento con zileuton tambin previene el desarrollo de angioedema inducido por aspirina. c.-Los sujetos sensibles a aspirina exhiben niveles basales elevados de LTE4 urinario y se ha postulado la existencia de una sobreproduccin de cisteinil-leucotrienos (6). d.-La provocacin con aspirina de asmticos sensibles a aspirina induce un aumento de LTE4 en orina, con liberacin de cisteinil-leucotrienos en las secreciones nasal y bronquial(6).

7 e.-La secrecin nasal de pacientes intolerantes provocados con aspirina contienen cantidades aumentadas de LTC4 y LTD4. f.-El grado de elevacin de LTE4 en orina durante la provocacin con aspirina se correlaciona con la severidad de las reacciones respiratorias(7). 2.- Aumento de la sensibilidad tisular a los mediadores derivados de la Lipooxigenasa. 3.- Disminucin de PGE2. La PGE2 es broncodilatadora, reduce la biosntesis de leucotrienos a travs de la inhibicin de la 5-lipooxigenasa y bloquea la broncoconstriccin precipitada por aspirina. La PGE2 tambin inhibe la activacin de los eosinfilos y los. mastocitos. La deplecin de la PGE2, que es protectora, contribuye a las reacciones respiratorias inducidas por aspirina a travs del aumento de la sntesis de leucotrienos, y de la liberacin de histamina y otros mediadores preformados de los mastocitos(8). Los inhibidores de COX-1 depletan el prostanoide protector PGE2 permitiendo que la 5-lipooxigenasa no inhibida forme rpidamente leucotrienos. 4.- Reacciones mediadas por IgE han sido propuestas para pacientes que reaccionan a un solo AINE pero no a otros inhibidores de COX (reactores simples), y especialmente para reacciones anafilactoides a pirazolonas (aminofenazona, noramidopirina). En soporte de ste mecanismo se encuentra la positividad de las pruebas cutneas de tipo inmediato con pirazolonas en pacientes con esta clase de reacciones. 5.- Un Polimorfismo de la LTC4 sintetasa ha sido demostrado en estudios recientes, y explicara la asociacin observada por nosotros entre atopia y sensibilidad a AINEs. Esta teora se basa en la demostracin de una expresin bronquial aumentada de la enzima en los eosinfilos de pacientes con asma por intolerancia a la aspirina, la cual se correlaciona con la hiperreactividad bronquial a lisin-aspirina inhalada y con los niveles de leucotrienos en el lavado bronquioalveolar, y sera responsable de una sobreproduccin acentuada de cisteinil-leucotrienos que determinan la broncoconstriccin(9). A ste respecto se ha reportado que el alelo C444 es 60% ms comn en pacientes con asma desencadenada por aspirina que en sujetos asmticos insensibles a la droga. La homozigosidad para la transversin de citosina a adenina en la regin reguladora del gen de la LTC4 sintetasa se asocia significativamente con el riesgo relativo de asma intolerante a aspirina(10). 6.- Se ha propuesto que una reaccin inflamatoria a una infeccin viral crnica podra representar un factor contribuyente para asma inducida por la aspirina(11). Una reaccin mediada por linfocitos T contra autoantgenos o virus llevara a inflamacin persistente con acentuada eosinofilia,

8 disrupcin epitelial, produccin de citoquinas y aumento de la expresin de las molculas de adhesin. 7.- Activacin inespecfica de basfilos y mastocitos. 8.- A pesar del proceso inflamatorio en progreso, la expresin del ARNm de COX-2 en los plipos nasales de pacientes con asma por intolerancia a aspirina y rinosinusitis se encuentra disminuida, sugiriendo que en stos pacientes existe una regulacin inadecuada de la COX-2(12). Una insuficiente activacin de COX-2 dejara a stos pacientes sin el efecto protector de la PGE2 endgena, y por lo tanto ms susceptibles a los efectos de la aspirina. Existira una deficiencia crnica en la produccin de PGE2, que constituye el freno que evita una produccin exagerada de leucotrienos. CUADRO CLNICO De acuerdo a Stevensons, las reacciones pseudoalrgicas a los AINEs pueden ser clasificadas en 5 tipos (8): 1.- Respiratorias crosreactivas. 2.- Urticarias crosreactivas. 3.- Urticaria/anafilaxis. 4.- Meningitis asptica. 5.- Neumonitis por hipersensibilidad. Discutiremos por separado las reacciones respiratorias, cutneas, anafilactoides y la neumonitis por hipersensibilidad, que son las ms importantes para los alerglogos.
1.- Reacciones Respiratorias.

La manifestacin ms visible de la sensibilidad a la aspirina fue descrita por Samter y Beers en 1968 cmo la trada de la aspirina despus de la descripcin original por Widal y colaboradores de 1922(13,14). Algunos autores prefieren el trmino de ttrada de aspirina, consistente en sensibilidad a la aspirina, asma, poliposis nasal y sinusitis. En stos pacientes, generalmente no atpicos, el asma se presenta entre 30 minutos y 3 horas despus de la ingestin de aspirina u otros AINEs, puede ser grave, y se asocia a congestin nasal, rinorrea y conjuntivitis. El sndrome est presente en alrededor del 10% de los asmticos adultos y en hasta el 40 % de asmticos que tiene plipos nasales y sinusitis, es ms frecuente en el sexo femenino, y se inicia durante la tercera dcada de la vida con rinitis, a menudo despus de una infeccin respiratoria viral. Posteriormente se desarrollan la congestin nasal crnica, anosmia, rinorrea, y los plipos nasales, y luego el asma y la sensibilidad a la

9 aspirina. La enfermedad se caracteriza por un incremento de los eosinfilos en la sangre y las secreciones nasales y bronquiales. Ms recientemente nosotros propusimos una nueva trada de aspirina que consiste en atopia, sensibilidad a los AINEs y anafilaxia oral relacionada con la ingestin de aeroalergenos de caros(15).
2.- Reacciones Cutneas.

La urticaria y el edema angioneurtico asociados a los AINEs puede observarse en pacientes con urticaria crnica o en individuos sin otras patologas. Hasta dos terceras partes de los pacientes con urticaria crnica idioptica experimentan exacerbaciones de sus sntomas cutneos al ser expuestos a AINEs. El angioedema periorbitario aislado se reporta ms frecuentemente en pacientes atpicos jvenes crosreactivos(16).
3.- Reacciones Anafilactoides.

Este tipo de reaccin se caracteriza por una combinacin de sntomas cutneos (rubor, prurito, urticaria) e hipotensin arterial. Se observa ms a menudo con derivados de pirazol en pacientes no atpicos monoreactivos(17).
4.- Neumonitis por Hipersensibilidad (Alveolitis alrgica).

Se observa en pacientes que reciben AINES para el tratamiento de rinitis. Sus manifestaciones incluyen tos, fiebre e infiltrados pulmonares. Las drogas que han sido implicadas incluyen naproxen, sulindac, ibuprofen, azapropazona, indometacina, piroxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona y diclofenac. Esta reaccin adversa posiblemente es mediada por mecanismos de inmunidad celular. DIAGNSTICO La sensibilidad a los AINEs puede ser sospechada durante el interrogatorio, por la relacin temporal entre los sntomas respiratorios o cutneos y la administracin de la droga. La recurrencia de los sntomas despus de exposiciones repetidas a la misma droga, o a inhibidores de COX de composicin qumica diferente constituyen una fuerte sugerencia para el diagnstico de intolerancia a los AINEs. En la actualidad no existen mtodos de laboratorio que substituyan a las pruebas de provocacin controlada por va oral cmo el patrn de oro para el diagnstico objetivo de intolerancia a los AINEs(18). Ellas se realizan de acuerdo a protocolos tales cmo los presentados en la Tabla 2, y deberan ser siempre realizadas en ambientes hospitalarios, con fcil acceso a los tratamientos de emergencia en el caso de reacciones graves, por mdicos experimentados en su realizacin y en la correcta interpretacin de los resultados, as cmo tambin en el rpido manejo de sus complicaciones.

10 Tabla 1. Protocolo para la Provocacin Oral Controlada con Acido Acetilsaliclico (Simple o doble-ciego)
a) Paciente con Sntomas Respiratorios (Asma, Rinosinusitis)

Hora

Da 1

Da 2

Da 3

08:00 Placebo Aspirina 3 30 mg Aspirina 150 mg 11:00 Placebo Aspirina 60 mg 14:00 Placebo Aspirina 100 mg Observar el VEF1 y la reaccin naso-ocular Respuesta asmtica: Disminucin de VEF1 >20%
b) Paciente con Sntomas Cutneos (Urticaria, Angioedema)

Aspirina 325 mg Aspirina 650 mg

Hora

Da 1

Da 2

Da 3

08:00 Placebo Aspirina 3 30 mg Aspirina 150 mg 11:00 Placebo Aspirina 60 mg Aspirina 325 mg

Observar la piel durante dos horas. Prueba positiva si las lesiones aumentan en> 30% con respecto al valor basal. Las pruebas cutneas y la prueba de radioalergoabsorcin (RAST). han sido utilizadas para el diagnstico de alergia a drogas que inducen anticuerpos de la clase IgE, especialmente las pirazolonas, y pruebas intradrmicas a las concentraciones de 0,001 y 0,01 % pueden ser tiles(19). Desde el punto de vista experimental, las provocaciones por va bronquial o nasal con lisin-aspirina han sido utilizadas en pacientes con asma o rinosinusitis Tolerancia a los Nuevos Inhibidores de COX-2 en Pacientes Sensibles a AINEs. Por su mejor tolerabilidad gastrointestinal se espera que ocurra un Importante incremento del uso de inhibidores de COX-2 en vez de los AINEs clsicos para el tratamiento de las condiciones inflamatorias y dolorosas agudas o crnicas. La informacin disponible en la literatura acerca de la seguridad de stas nuevas drogas en pacientes que han experimentado reacciones adversas respiratorias o cutneas a los AINEs es escasa, y es muy importante para el manejo de los individuos que necesitan recibir AINEs para el tratamiento de condiciones crnicas tales cmo artritis cardiopata coronaria. En tales casos, est indicada la consulta con un especialista en Alergologa, ya que frecuentemente las pruebas de provocacin oral sern necesarias

11 para determinar el uso futuro de los AINEs. Los inhibidores preferenciales de la COX-2, tales cmo el nimesulide, son considerados generalmente cmo ms seguros que los AINEs clsicos para los sujetos sensibles a AINEs. En artculos previos, hemos comparado las respuestas clnicas a la provocacin oral con acetaminofen y nimesulide en 50 pacientes a AINEs, y encontramos tasas de reaccin de 32% y 25%, Ms recientemente, hemos estudiado la tolerancia a 4 inhibidores de COX-2 en 115 pacientes sensibles a AINEs con urticaria o angioedema, encontrando las siguientes frecuencias de reaccin: Nimesulide 23,6%, meloxcam 16,6%, celecoxib 31,4% y rofecoxib 5,5% (TabIa 3). Estos resultados sugieren que los inhibidores de COX-2 son relativamente ms seguros en sta poblacin de pacientes, pero an existe la necesidad de realizar pruebas de provocacin con stas drogas para determinar la tolerancia individual de cada paciente. Nuestros datos tambin confirman que los inhibidores de COX-2 poseen diferentes grados de selectividad para la enzima y refuerzan la hiptesis de la inhibicin de COX1 cmo un mecanismo patogentico primordial en la produccin de la Urticaria y el angioedema relacionados con los AINEs Tabla 3.Tolerancia a Inhibidores de COX-2 en Pacientes Sensibles a AINEs
Inhibidor de Nmero de Tasa de Nmero de pacientes pruebas positivas Reaccin (%) COX-2 Nimesulide Meloxicam Celecoxib Rofecoxib Total 76 48 35 36 195 18 8 11 2 39 22,6 11,6 31,4 5,5 20

Recientemente Stevenson y colaboradores provocaron a 12 asmticos sensibles a aspirina con celecoxib y a 3 con rofecoxib, y ninguno de ellos present cambios significativos en el VEF 1. Por otro lado, un trabajo reciente presentado en forma de abstracto describi un paciente en el cual se sospech la produccin de urticaria por ambas drogas. Finalmente, ya que celecoxib contiene un grupo sulfonamida lateral, existira la posibilidad de reacciones cruzadas con las sulfas, aunque se ha sugerido que ste riesgo es bajo. TRATAMIENTO Una vez confirmado el diagnstico de sensibilidad a los AINEs a travs de provocacin controlada, y establecido el patrn de reactividad del paciente, el manejo ulterior en sujetos monoreactivos consiste exclusivamente en evitar la droga causal, ya que ste paciente tolerar los otros AINEs. El

12 tratamiento de los pacientes crosreactivos es ms difcil, y la orientacin mdica debera basarse en los resultados de las pruebas, dando preferencia a aquellas drogas que han demostrado un menor potencia crosreactivo, tales cmo los inhibidores dbiles de COX (acetaminofen salsalate, trisalicilato de colina y magnesio, salicilato de sodio dextropropoxifeno, benzidamina) y los nuevos inhibidores preferenciales y selectivos de COX-2. La desensibilizacin es efectiva para el asma inducida por aspirina pero no para la urticaria y el angioedema. Su eficacia es universal, cruzada persiste por 2 a 5 das despus de omitir el AINE, y est indicada en pacientes especiales incapaces de tolerar una amplia variedad de AINEs que requieren tratamiento anti-inflamatorio en forma crnica. Despus de la desensibilizacin, 650 mg de aspirina administrados dos veces al da inducen Ia mejora de los sntomas respiratorios crnicos, tanto nasales como bronquiales(20). De acuerdo a un trabajo reciente el candidato ideal para ser desensibilizado sera un paciente con asma intolerante a aspirina inmediatamente despus del tratamiento quirrgico(6). La desensibilizacin tpica con lisin-aspirina nasal ha sido tambin intentada. Los modificadores de leucotrienos son tiles para el alivio de la rinosinusitis y el asma en pacientes con enfermedad respiratoria aspirino sensible, y pueden contribuir a la reduccin de las dosis de corticosteroides requeridas para controlar el asma. En pacientes con asma por intolerancia a la aspirina, la suspensin de la aspirina y otros AINEs no evita la progresin de la enfermedad inflamatoria, siendo los corticosteroides orales e inhalados el principal soporte teraputico (6). Medidas adicionales en estos pacientes incluyen el uso de antibiticos y la ciruga de las complicaciones sinusales y los plipos. La roxitromicina ha sido utilizada cmo anti-inflamatorio en pacientes con asma por intolerancia a la aspirina, observndose disminucin de sntomas, del contaje de eosinfilos en sangre y esputo, de los niveles de protena catinica del eosinfilo en suero y esputo, pero no de LTE4 urinario(21). Para el tratamiento de la rinosinusitis se emplean los corticosteroides intranasales, los modificadores de leucotrienos, la ciruga, la desensibilizacin con aspirina seguida por el tratamiento diario con aspirina (> 650 mg dos veces al da), y los antihistamnicos. En vista de la evolucin del uso de los AINEs hacia nuevas indicaciones, cmo por ejemplo en el caso del cncer de colon y la enfermedad de Alzheimer, los alerglogos seremos cada vez ms consultados acerca del uso de ste tipo de drogas en pacientes intolerantes, lo cual hace necesario realizar ms estudios acerca de su tolerancia clnica en sta importante porcin de la poblacin.

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