Caractersticas de los agentes antimicrobianos utilizados para el tratamiento de mastitis

Luis Ambros. Farmacologa, Facultad de Ciencias Veterinarias, UBA

El conocimiento de las caractersticas farmacolgicas de los antimicrobianos utilizados en el tratamiento o prevencin de la mastitis es de suma importancia para establecer un uso racional de los mismos. Su conocimiento, muchas veces, explica el porque del xito o fracaso en el tratamiento de la enfermedad. El uso racional de los antibiticos en el tambo persigue los siguientes objetivos: la cura bacteriolgica de los animales minimizar los efectos txicos de estas drogas la ausencia de residuos en los productos de consumo humano minimizar el riesgo de aparicin de resistencia

En este apartado se describirn las caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas ms relevantes de los principales antimicrobianos utilizados en el tratamiento de la mastitis, puntualizando tambin las caractersticas de algunos grupos de frmacos que, si bien no se utilizan para el tratamiento de esta enfermedad, tienen una amplia utilizacin en el tambo, pudiendo influenciar directa o indirectamente sobre la calidad de la leche.

Beta lactmicos
Dentro de este grupo se incluyen a las penicilinas y a las cefalosporinas. Es el grupo de drogas que mayor uso tiene para el tratamiento o la prevencin de las infecciones de la glndula mamaria. En la actualidad, dentro de las formulaciones para infusin intramamaria, el 60 % de los productos del mercado estn compuestos nicamente por beta lactmicos, y el 88 % tienen al menos una de estas drogas en su composicin en combinacin con frmacos de otros grupos.

Clasificacin:

Penicilinas:

Grupo I Penicilina G Penetamato

Grupo II Cloxacilina Dicloxacilina

Grupo III Amoxicilina Ampicilina

Cefalosporinas:

Primera generacin Cefalexina Cefapirina Cafacetrilo

Segunda generacin Cefuroxima

Tercera generacin Ceftiofur

Caractersticas farmacocinticas: Todos los beta lactmicos mencionados poseen caractersticas farmacocinticas semejantes. Luego de su administracin parenteral, ya sea por va intramuscular o subcutnea, se absorben en forma completa muy rpidamente. Al ser drogas hidrosolubles, van a distribuirse principalmente por el lquido extracelular, donde alcanzan concentraciones teraputicas, vindose dificultado su ingreso al interior celular. Las concentraciones alcanzadas en leche, son para todos estos antimicrobianos, muy inferiores a las plasmticas. Se eliminan inalterados por la orina, y poseen vidas medias muy cortas, lo que requerira administraciones frecuentes, con el fin de solucionar este problema, muchos de estos frmacos vienen asociados a sales de depsito para administracin intramuscular, las cuales, retienen al principio activo en el punto de inyeccin, y lo van liberando lentamente, permitiendo mantener concentraciones teraputicas por un intervalo de tiempo mayor.

Luego de la administracin intramamaria se distribuyen en la leche, no logrando concentraciones teraputicas en el tejido glandular. Para esta va de administracin, la asociacin a sales de depsito se reserva para aquellos productos utilizados en la terapia de secado. Caractersticas farmacodinmicas: Son drogas bactericidas. La eficacia antibacteriana ptima depende del tiempo por el cual las concentraciones se mantienen por encima de la CIM de los microorganismos patgenos y no de las concentraciones alcanzadas. Poseen escasa toxicidad, siendo el principal efecto reportado las reacciones de hipersensibilidad.

La principal diferencia entre los distintos principios activos se encuentra en el espectro de accin, esto lleva a que en muchos casos, no tengan las mismas indicaciones.

Espectro: Penicilinas:

Estreptococos Penicilina G Penetamato Cloxacilina Dicloxacilina Amoxiclina Ampicilina Susceptibles Susceptibles

Estafilococos Susceptibilidad variable Susceptibles

Enterobacterias Resistentes

Resistentes

Menor susceptibilidad que a anteriores

Susceptibilidad variable

La principal diferencia en el espectro entre los gram positivos se encuentra entre los estafilococos, ya que hay muchas cepas que son productoras de enzimas (beta lactamasas) que hidrolizan a estos frmacos, inactivndolos; esto hace que dichas bacterias sean resistentes a las penicilinas, exceptuando a la cloxacilina y dicloxacilina, ya que estas dos no son sensibles a la hidrlisis por estas enzimas. Cabe destacar que, para aquellas cepas no productoras de beta lactamasas, la actividad de la penicilina G y del penetamato es ptima. Es importante sealar que, a pesar del extenso empleo de las penicilinas en medicina veterinaria durante muchos aos, a excepcin de algunas cepas de Staphylococcusn aureus la mayor parte de las bacterias gram positivas se mantienen susceptibles. Para el caso de las enterobacterias, muchas cepas, al igual que los estafilococos son productoras de beta lactamasas, por lo tanto, son resistentes a la amoxicilina y ampicilina (nicas drogas activas frente a estos microorganismos). El aumento de la frecuencia con que se aslan a este tipo de bacterias, limita el uso de estas drogas a muy pocas situaciones clnicas, es por ello, que se las combina con cido clavulnico, el cual se une a la enzima impidiendo de esta forma que el frmaco sea hidrolizado.

A partir de lo expuesto, es posible determinar que tanto las penicilinas del grupo I como las del grupo II, administradas por va intramamaria estaran indicadas en el tratamiento de mastitis por estreptococos, situacin en la cual se puede esperar obtener buenos resultados, con un alto porcentaje de cura. La administracin intramamaria de estas drogas para el tratamiento de mastitis producidas por estafilococos va a producir resultados variables, pudindose encontrar un importante nmero de fracasos, por la dificultad en el acceso del frmaco al sito donde se ubica el

microorganismo, esta situacin arrojar resultados an ms desfavorables en el caso de mastitis crnicas, ya que se ver an ms dificultada la llegada del frmaco. La administracin parenteral de penetamato arroj resultados favorables en el tratamiento de mastitis por estreptococos, no alcanzando concentraciones teraputicas en glndula mamaria para estafilococos. El uso de las penicilinas del grupo III no ofrece ventajas frente al de las de los grupos I o II para el tratamiento de mastitis por estreptococos y estafilococos. Estas drogas, podran utilizarse para el tratamiento de mastitis por enterobacterias, siempre que se las asocie con cido clavulnico.

Cefalosporinas: En el caso de las cefalosporinas, aquellas que pertenecen a la primera generacin tienen un espectro similar a la amoxicilina, teniendo mayor resistencia a la hidrlisis por las beta lactamasas de estafilococos. A medida que avanzan las generaciones esta resistencia es cada vez mayor, as como el espectro frente a bacterias gram negativas, encontrndonos con el ceftiofur que abarca estreptococos (altamente susceptibles), estafilococos y enterobacterias an productores de beta lactamasas. Los usos y los resultados esperados con las cefalosporinas de primera y segunda generacin son semejantes a los observados con las penicilinas del grupo I y II, pudiendo utilizarse en mastitis por estafilococos productores de beta lactamasas con resultados similares a los de la cloxacilina. El ceftiofur es de uso exclusivamente parenteral. Las concentraciones alcanzadas en leche no son efectivas ni por va intravenosa ni por va intramuscular, an estando la permeabilidad de la glndula mamaria aumentada como en el caso de una inflamacin de la misma, es por ello que esta droga es de utilidad nicamente para el tratamiento de los signos sistmicos observados en una mastitis por coliformes teniendo, en este caso, un perodo de retirada de 0 das.

Finalmente sera importante destacar las combinaciones de antimicrobianos: Probado est el sinergismo que ocurre entre los beta lactmicos con los aminoglucsidos frente a estafilococos sensibles a ambas drogas, el uso de esta combinacin, mostr mejores resultados que el tratamiento con cualquiera de ambas drogas por separado. La otra combinacin a tener en cuenta es la del cefacetrilo con la rifaximina. Esta ltima droga es til para el tratamiento de estafilococos, siendo una de las ms potentes frente a esta bacteria. Esta droga, junto a las otras que comparten el grupo de las rifamicinas, ha tomado importancia en los ltimos aos debido a la susceptibilidad que muestran hacia ella las micobacterias, por lo tanto en medicina humana estn siendo reservadas para el tratamiento de la tuberculosis. Otra consideracin a tener en cuenta a la hora de su eleccin es la posibilidad de desarrollo de resistencia en forma rpida, an durante el mismo tratamiento.

Por lo tanto, teniendo en cuenta estas caractersticas, la rifaximina nunca debera utilizarse como monodroga, y la combinacin cefacetrilo-rifaximina debera reservarse nicamente para el tratamiento de mastitis por estafilococos.

Aminoglucsidos
Estreptomicina Gentamicina Neomicina Kanamicina

Caractersticas farmacocinticas: Por ser drogas altamente hidrosolubles, las caractersticas farmacocinticas luego de la administracin parenteral, son semejantes a las de los beta lactmicos. Por lo tanto, se absorben rpidamente desde el sitio de administracin. La distribucin es principalmente por el lquido extracelular, ingresando escasamente en los tejidos. Las concentraciones alcanzadas en leche son la mitad de las alcanzadas en sangre, sin embargo, la alteracin de la permeabilidad durante la inflamacin de la glndula mamaria permite un ingreso mucho mayor. Se eliminan inalteradas por la orina. Al igual que los beta lactmicos administrados por va intramamaria se distribuirn por la leche, no alcanzando concentraciones teraputicas en el tejido glandular.

Caractersticas farmacodinmicas: Son drogas bactericidas. A diferencia de los beta lactmicos, administradas por va parenteral presentan elevada toxicidad, la cual se manifiesta a nivel renal y del odo medio o externo.

El espectro comprende a estafilococos y enterobacterias. Los estreptococos, al igual que las bacterias anaerbicas, son naturalmente resistentes. En la actualidad, la aparicin de cepas resistentes se est transformando en un problema para este grupo de drogas. Su actividad se ve disminuida en presencia de material purulento. Su actividad es dependiente de la concentracin, por lo tanto, la dosis total parece ser la principal determinante de la eficacia, debindose lograr una relacin Cmax/CIM de entre 8 y 12).

Su utilidad en el tratamiento de la mastitis por estafilococos ha mostrado, al igual que los beta lactmicos resultados variables, principalmente por la dificultad en el acceso al sitio donde se

encuentra la bacteria. La combinacin con un beta lactmico, como ya se mencion, mostr mejores resultados. En el caso de la estreptomicina, debera combinarse siempre ya que por ser una droga que genera resistencia en forma rpida, sera una de las formas de disminuir su frecuencia de aparicin. Se pueden utilizar por va intramuscular para el tratamiento de mastitis por coliformes.

Lincosamidas y macrlidos
Lincosamidas: Lincomicina Pirlimicina

Macrlidos: Eritromicina Tilosina Tilmicosina Por estar relacionados qumicamente, ambos grupos, comparten la mayora de las caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas.

Caractersticas farmacocinticas: Son drogas con elevada liposolubilidad, esto hace que su distribucin por el organismo sea amplia, concentrndose en el interior celular y alcanzando altas concentraciones en la mayora de los tejidos. Las concentraciones alcanzadas en la glndula mamaria, luego de la administracin parenteral de cualquiera de estas drogas son superiores a las plasmticas. Otra caracterstica importante de este grupo de drogas es que se acumulan en el interior de los macrfagos, logrando de esta manera altas concentraciones en el sitio de infeccin, produciendo adems un efecto inmunomodulante. En general tienen vida media de eliminacin prolongada, y se eliminan principalmente a travs de metabolismo heptico. Cuando se las administra por va intramamaria, logran concentraciones efectivas en el tejido glandular. De todas ellas, la pirlimicina es la que mayores concentraciones tisulares logra.

Caractersticas farmacodinmicas: Son drogas bacteriostticas. Son muy seguras, no teniendo importantes efectos txicos.

Son activas frente a estafilococos y estreptococos, las enterobacterias son naturalmente resistentes. Encuentran como desventaja la aparicin de resistencia en forma rpida, inclusive durante el mismo tratamiento, esto ha llevado a que en la actualidad se encuentren muchos fracasos con el uso de estas drogas. A su vez, la resistencia, muchas veces, puede ser cruzada entre los dos grupos, esto hace que la aparicin de cepas resistentes a una de estas drogas invalide el uso del resto.

Dentro de las aplicaciones para su uso en mastitis se encuentra el tratamiento por va parenteral de las mastitis agudas por estafilococos o estreptococos como agentes nicos o en combinacin con terapia intramamaria. La pirlimicina como infusin intramamaria ha mostrado mejores resultados que el resto de las drogas para el tratamiento de mastitis provocadas por gram positivos, de manera particular en infecciones crnicas. Cabe destacar que el uso de la tilmicosina, no est aprobado para vacas en lactacin, ya que se pueden detectar residuos durante 2 3 semanas.

Fluoroquinolonas
Enrofloxacina Norfloxacina Danofloxacina

Estos compuestos han sido considerados casi como los antimicrobianos ideales debido a su amplio espectro, propiedades farmacocinticas ventajosas y reducida toxicidad. Si bien son de utilidad en el tratamiento de numerosas enfermedades infecciosas en la mayora de las actividades ganaderas, la posibilidad de seleccin de resistencia, gener en el uso de estas drogas importantes debates, que finalizaron en la prohibicin de su utilizacin en animales en lactacin. Cabe sealar, que esta desventaja podra minimizarse con una adecuada posologa. Al ser compuestos de frecuente uso, mencionaremos brevemente las caractersticas relevantes de este grupo.

Caractersticas farmacocinticas: Son drogas liposolubles por lo tanto, luego de su administracin por va parenteral penetran bien en casi todos los tejidos y lquidos corporales. La eliminacin depende del compuesto, pero estn involucrados tanto los procesos de filtracin y secrecin renal como el metabolismo heptico.

Caractersticas farmacodinmicas: Son bactericidas. La eficacia de estas drogas depende de la concentracin mxima alcanzada, as como del rea bajo la curva, por lo tanto, logrando una relacin Cmax/CIM de 10 y una relacin ABC/CIM de 100125 se lograra un efecto mximo disminuyendo la posibilidad de aparicin de resistencia. Son drogas con muy pocos efectos adversos, slo a muy altas dosis se ha reportado alteraciones en el cartlago de crecimiento, esto hace que est contraindicado su uso en animales jvenes. Dentro de su espectro estn incluidos los estafilococos, las enterobacterias y las pseudomonas. Las bacterias anaerobias son naturalmente resistentes.

Tetraciclinas
Oxitetraciclina Tetraciclina

El uso indiscriminado de estas drogas ha permitido la aparicin de una amplia gama de cepas resistentes, esto ha llevado a que en la actualidad, su uso est justificado en muy pocas situaciones clnicas. A pesar de ser drogas que alcanzan concentraciones altas en la leche, incluso superiores a las plasmticas, un alto porcentaje de estreptococos, estafilococos y enterobacterias son resistentes, por lo tanto, este grupo de drogas no tiene ninguna indicacin que justifique su uso para el tratamiento de mastitis.