Aparatos y Sistemas IV 1 Sepsis y Sndrome de Respuesta Inflamatoria Generalizada

Sepsis Definiciones - Los 4 signos cardinales de la respuesta sistmica (SIRS: sndrome de respuesta inflamatoria sistmica) o Fiebre o hipotermia o Leucocitosis o leucopenia o Taquipnea o Taquicardia - Definiciones para describir el estado de los pacientes spticos: o Bacteriemia:  Presencia de bacterias en la sangre como lo manifiestan los hemocultivos positivos o Septicemia (trmino viejo ya no utilizado):  Presencia de microbios o sus toxinas en la sangre o Sndrome de Respuesta Inflamatoria Generalizada (SIRS):  Dos o ms manifestaciones de las siguientes: y Temperatura: o Fiebre: temperatura en boca > 38 o Hipotermia: temperatura en boca < 36 y FR: taquipnea de ms de 20 rpm o CO2 < 32 mm de Hg  CO2 normal: 35 45 mm de Hg y FC: taquicardia mayor a 90 lpm y Glbulos blancos: o Leucocitocis: > 12 000 leucocitos o Leucopenia: < 4 000 leucocitos o Ms del 10% de formas en banda  De los 4 signos cardinales del SIRS los ms importantes e indicativos de SIRS son: y Alteracin en los leucocitos y Alteracin en la temperatura o Sepsis:  El SIRS puede tener un origen microbiano probado o sospechado, cuando se tiene suficiente evidencia de que est ocasionado por una infeccin se le conoce como sepsis.  Sepsis es la respuesta sistmica a la infeccin: una respuesta inflamatoria a la presencia de microorganismos o por la invasin de stos en los tejidos del hospedero. o Sepsis grave (disfuncin orgnica: hipotensin, hipoperfusin, oliguria, acidosis metablica, trombocitopenia u obnubilacin):  Presencia de dao en rganos distales (al menos uno) al sitio origen de la infeccin. y Cardiovascular: o Presin sistlica arterial 90 mm de Hg o Presin media 65 mm de Hg que mejora con la administracin de soluciones intravenosas.  *PAM: Presin sistlica Presin diastlica / 3 + Presin diastlica. (ndice normal: 70 105 mm de Hg). o Disminucin de > 40 mm de Hg del valor basal en hipertensos con ausencia de otras causas conocidas de hipotensin. y Renal: o Diuresis de < 0.5 ml/kg/h durante 1 hora a pesar de terapia de fluidos. y Respiratorio: o ndice de oxigenacin tisular: PaO2, presin parcial de oxgeno / FIO2, concentracin de oxgeno en el aire inspirado:  PaO2/FIO2 menor o igual a 250  Si el pulmn es el nico con disfuncin 200 y *PaO2/FIO2 normal: mayor o igual a 280 o PaO2 < 70 mm de Hg  PaO2 normal: 80 100 mm de Hg o SaO2 < 90%  SaO2 normal: 97 99%

Aparatos y Sistemas IV 1 Sepsis y Sndrome de Respuesta Inflamatoria Generalizada

Hematologa: o Plaquetas: < 80 000 o Trombocitos o disminucin del 50% en el nmero de plaquetas  *Plaquetas normales: 150 000 400 000 o Tiempo de Protrombina incrementado:  Normal de 10 13 segundos y Metablico: o Acidosis metablica no explicada:  pH: < 7.30  Dficit alcalino de 5.0 mEq/L  Concentracin de lactato en plasma > 1.5 veces el lmite superior o Hiperglicemia o Hipertrigliceridemia o Hipoalbuminemia y Gastrointestinal: o Enzimas pancreticas elevadas (amilasa y lipasa) o Perforacin o sangrado gastrointestinal o Pancreatitis aguda y Neruloga: o Delirio o Conciencia alterada o Confusin y psicosis o Choque sptico (hipotensin sostenida):  No se puede corregir la hipotensin a pesar de la adecuada resucitacin con lquidos.  Sepsis con hipotensin (presin arterial sistlica < 90 mm de Hg, o 40 mm de Hg menor que la tensin normal del paciente) durante 1 hora como mnimo a pesar de la fluidoterapia adecuada.  Hay alteracin del estado mental (Glasgow 11)  Necesidad de vasopresores para conservar la tensin sistlica 90 mm de Hg o la presin arterial media 65 mm de Hg.  Si la fluidoterapia es adecuada se presentan los siguiente valores: y Presin capilar pulmonar de enclavamiento 12 mm de Hg y Presin venosa central 8 mm de Hg o Choque sptico refractario (resistente al tratamiento):  Choque sptico que dura ms de 1 hora y que no mejora con la administracin de soluciones ni vasopresores. o Sndrome de insuficiencia multiorgnica (hipoperfusin sostenida):  Falla orgnica mltiple  Disfuncin de varios rganos que obliga a intervencin para conservar la homeostasia. o Hipotensin asociada a sepsis:  SIRS + infeccin con hipotensin pero sin estar en choque sptico y Presin arterial sistlica < de 90 mm de Hg y PAM < de 65 mm de Hg y < de 40 mm de Hg en la presin arterial normal Definiciones simples: o SIRS = 2 o ms de los 4 signos cardinales o Sepsis: SIRS + infeccin o Sepsis severa: Sepsis + Dao en rgano distal al origen infeccioso o Choque sptico: Sepsis severa + Hipotensin sostenida (a pesar de fluidoterapia) o Choque sptico refractario: Choque sptico que no responde a volumen ni vasoactivos o Fallo Multiorgnico: choque sptico refractario + hipoperfusin sostenida (dao a mltiples rganos) y

Etiologa - La sepsis grave puede ser una reaccin a cualquier tipo de microorganismos: o No es necesaria la invasin sangunea o La infeccin local puede alterar la funcin de rganos distantes y producir hipotensin - Etiologa: o 70%: bacterias grampositivas o gramnegativas o 30%: hongos o poblaciones mixtas de microorganismos

Aparatos y Sistemas IV 1 Sepsis y Sndrome de Respuesta Inflamatoria Generalizada

Etiologa no infecciosa del SIRS: o Pancreatitis o Quemaduras o Traumatismos o Insuficiencia suprarrenal o Embolia pulmonar o Aneurisma artico disecante o Infarto al miocardio o Hemorragia oculta o Taponamiento cardiaco o Anafilaxis o Sobredosis de frmacos o drogas

Factores de hospedero que intervienen en el riesgo de sepsis - Prdida de la integridad del epitelio (ciruga, dao al epitelio) - Edad (menores de 12 meses y mayores de 65 aos) - Polimorfismos genticos (gen del receptor TNF-E, gen de los receptores TRL4, gen de los receptores de IL-1): o Mutaciones en el receptor TRL4 hacen a los humanos ms susceptibles a la infeccin o Los polimorfismos en estos genes pueden determinar las concentraciones de citoquinas inflamatorias o antiinflamatorias, lo que influye en el tipo de respuesta inflamatoria a la infeccin. - Comorbilidades (diabetes miellitus, inmunosupresin, SIDA, embarazo, quimioterapia) Epidemiologa - La frecuencia y las tasas de mortalidad relacionadas con la sepsis aumentan con el envejecimiento y los trastornos concomitantes preexistentes. - Debido a la presencia de enfermedades crnicas y en pacientes con SIDA. - Uso generalizado de antimicrobianos, glucocorticoides, catteres permanentes y dispositivos mecnicos, ventilacin artificial. Fisiopatologa de la Sepsis - La sepsis es la culminacin de la interaccin entre el organismo infectivo, la respuesta inmune, inflamatoria y de coagulacin del hospedero . - La sepsis es un fenmeno que comienza con la infeccin protagonizada por un microorganismo que invade al hospedero atravesando sus barreras epiteliales (piel o mucosas). - Hay dos posibles escenarios: o La respuesta inflamatoria del hospedero es adecuada y la infeccin se controla y los microorganismos o sus toxinas son eliminados o neutralizados. o Si la respuesta es localmente insuficiente, sta se perpetua por mecanismos moleculares que la tornan excesiva o incontrolada y acaban afectndose rganos distantes al foco infeccioso inicial.  El sistema inmunitario se vuelve suicida. - El sistema inmunitario utiliza mediadores y receptores qumicos que a travs de las clulas produce y libera. Son dos fuerzas principales: o Citoquinas proinflamatorias:  Funcin: y Son liberadas a la circulacin sangunea y causan la activacin de varias clulas (neutrfilos, monocitos, macrfagos, plaquetas y clulas endoteliales). y Activan: o Las cascadas de protenas plasmticas (coagulacin, fribrinolisis, complemento y calicrena-quinina o Los mediadores lipdicos: ecoisanoides o Factor activador de plaquetas o Radicales de oxgeno  Principales citoquinas proinflamatorias: y Factor de Necrosis Tumoral (TNF) y Interleucina 1 (IL-1) y Interleucina 6 (IL-6)

Aparatos y Sistemas IV 1 Sepsis y Sndrome de Respuesta Inflamatoria Generalizada

Citoquinas antiinflamatorias:  Funcin: y Equilibrar la respuesta inflamatoria  Principales citoquinas antiinflamatorias: y Interleucina 10 (IL-10): suprime la activacin de macrfagos y Antagonistas de citoquinas: antagonista del receptor de IL-1 (IL-1Ra) y Receptores solubles del TNF (sTNF-R) La infeccin por s misma no es la causa de las repercusiones sistmicas, la propia respuesta del organismo a la infeccin es la que origina la mayora de los problemas del paciente o Resumen de la respuesta inflamatoria y su intervencin en el mantenimiento de la sepsis: o La respuesta proinflamatoria intensa contribuye al inicio y al mantenimiento de la sepsis, pero tambin se produce una respuesta compensatoria antiinflamatoria que pretende restaurar la homeostasis:  Cuando se produce una excesiva cantidad de mediadores proinflamatorios que apocan la repuesta antiinflamatoria el resultado es una progresiva respuesta inflamatoria sistmica con fallo multiorgnico.  Una respuesta antiinflamatoria excesiva causa inmunosupresin, que tambin causa fallo multiorgnico. o Debe existir un equilibrio inmunolgico entre dos fuerzas de sentido contrario.

Mediadores Exgenos - Endotoxinas: o Lipopolisacrido (LPS): es un componente estructural de la membrana externa de las bacterias gramnegativas y es el agente microbiano. o Es el mediador exgeno ms importante del choque sptico. o Tiene dos dominios:  Hidroflico  Hidrofbico o Lpido A (responsable de la toxicidad del LPS) o Produce:  Liberacin masiva de mediadores endgenos por su capacidad para unirse y activar diferentes tipos celulares y sistemas enzimticos del medio extracelular. o Mecanismo de accin:  LPS se une a la nica protena que le permite efectuar su seal funcional patolgica que se encuentra en las clulas CD14 (en monocitos, macrfagos, granulocitos y linfocitos B) y 1.- Se une a una protena enlazante LBP para formar un complejo con mayor sensibilidad al CD14. y 2.- La interaccin LPS-receptor CD14 activa la protena tirosina cinasa (PTK) y MAP cinasa y 3.- Las cinasas activadas modulan la expresin gentica e incrementan el RNA mensajero. y 4.- El RNA mensajero codifica para citoquinas, receptores de citoquinas, molculas de adhesin, protenas de fase aguda, factor tisular o la enzima NO inducible. y 5.- Liberacin de mediadores que activan, intensifican y perpetan la respuesta inflamatoria. - Exotoxinas: o Los microorganismos implicados en la liberacin de exotoxinas provocan sndrome de hipotensin y shock. Los principales son bacterias grampositivas:  Staphylococcus aureus (exotoxinas TSST-1)  Streptococcus pyogenes (exotoxinas A) o Las exotoxinas pertenecen al grupo de superantgenos (inducen la proliferacin no especfica de linfocitos T y produccin de citoquinas) - Peptidoglucanos: o Compuestos elementales de la pared de todas las bacterias o Producen cambios hemodinmicas parecidos a la endotoxina, pero en menor cantidad.

Aparatos y Sistemas IV 1 Sepsis y Sndrome de Respuesta Inflamatoria Generalizada

Mediadores Endgenos - Sistema de complemento: o Se activa en el choque sptico por:  LPS  Lesin directa extensa de los tejidos blandos  Interaccin con el sistema de coagulacin o El complemento puede ser activado por tres vas:  Va clsica: es activada por inmunoglobulinas como IgG e IgM, esta va sirve como unin entre los sistemas del complemento y la coagulacin, ya que sus componentes incrementan la exposicin de fosfatidilserina en la superficie de las clulas endoteliales (formacin de cogulos).  Va alterna: el complemento se une directamente al patgeno  Va manosa: activacin del complemento mediante la produccin de un receptor asociado al patgeno que se une a estructuras comunes de bacterias grampositivas o gramnegativas, virus o parsitos. o Resultado de su activacin:  Aumenta la permeabilidad del endotelio  Produce la degranulacin de los mastocitos con la consecuente liberacin de vasodilatadores (C3a y C5a)  C5a es un potente quimioatrayente (migracin, adherencia y agregacin de PMN) - Sistema de coagulacin: o La sepsis se acompaa de coagulacin intravascular diseminada lo que puede producir cmulo de microtrombos en la circulacin de cualquier rgano. o Patogenia:  Activacin de la coagulacin: y Va extrnseca: por medio del factor tisular producido por los fagotitos mononucleares y las clulas endoteliales y Va intrnseca: LPS activa directamente al factor XII o de Hageman  Depresin de los mecanismos inhibidores de la coagulacin: y Disminucin de la antitrombina III (AT-III) o Inhibidor ms importante de la coagulacin y Inhibicin del sistema de la protena C protena S o Este sistema se activa con la formacin del complejo con trombina, trombomodulina y la protena S. El TNF-E inhibe la sntesis de trombomodulina.  Inhibicin del sistema fibrinoltico: y Se debe al incremento en la concentracin plasmtica del inhibidor del plasmingeno activado tipo 1 (PAI-1) o La plasmina es quien digiere a la fibrina y al fibringeno.  Aumento de la sensibilizacin de las plaquetas: y En la sepsis se produce este estado que promueve la expresin de molculas de adhesin en la superficie, lo cual favorece a la agregacin plaquetaria entre s y con el endotelio vascular. y Los conglomerados retenidos en la microcirculacin agravan la perfusin de los rganos. y Esta sensibilizacin es producida por sustancias inflamatorias de la fase aguda: fibringeno, protena C reactiva, complemento e IL-6.  Expresin de endotelina-1: y El endotelio la produce y sta induce la liberacin del factor Von Willebrand por las clulas endoteliales que contribuye a la adherencia de la plaqueta el endotelio.  Produccin del factor activador plaquetario (PAF): y Producido por macrfagos, neutrfilos, plaquetas y clulas endoteliales. y Efectos: agregacin plaquetaria y trombosis intravascular. - Sistema de Kalicrena-cinina: o La activacin de la va intrnseca de la coagulacin (mediada por LPS al activar el factor Hageman) genera bradicinina a partir de ciningeno. o Bradicinina: potente hipotensor, accin mediada por NO y prostaciclina liberados por el endotelico vascular. - Metabolitos del cido araquidnico:

Aparatos y Sistemas IV 1 Sepsis y Sndrome de Respuesta Inflamatoria Generalizada

El LPS estimula la capacidad de los macrfagos para producir metabolitos del cido araquidnico, llamados eicosanoides. o Son producidos por dos vas  De la ciclooxigenasa: y Protaglandinas PGI2 y PGE2 y Tromboxano A2  De la lipooxigenasa: y Leucotrienos LTB4 Citoquinas: o Proinflamatorias:  Dos principales: y TNF-E: secretado por macrfagos activados por la endotoxina y IL-1: hay dos formas, la F y la E (en la sepsis la forma F es la ms importante)  Funcin: y Inducir a las clulas expresin de ciertos genes que sintetizan citocinas y enzimas que regulan los mediadores inflamatorios (prostaglandias, leucotrienos y NO) y Son potentes inductores de la fosfolipasa A2 tipo 2 y la ciclooxigenasa-2 y Son potentes inductores de la sntesis de sintasa NO inducible, el NO endotelial responsable de la hipotensin vascular.  La cantidad de IL-6 se relaciona con la severidad del cuadro de sepsis. o Antiinflamatorias:  Principales: y IL-4, IL-10, IL-13 y Factor transformados de crecimiento beta (TGF-F) y Antagonistas de las citoquinas: o Receptores solubles de TNF: son fragmentos de receptores que se unen al TNF-E y la inhiben. o Antagonista del receptor de IL-1: impide que la IL-1 se una a sus receptores.  Funcin: y Suprimen la funcin de IL-1 y TNF-E Radicales libres (radicales txicos de oxgeno): o La infusin en altos volmenes para remontar una precarga adecuada produce el fenmeno de isquemia-reperfusin activa, lo que produce que sistemas enzimticos de oxidacin como la xantinaoxidasa conviertan el oxgeno molecular a radicales de oxgeno. o Estos producen lesin tisular directa (destruccin de enzimas, lesin de ADN, degradacin de colgeno, depolimerizacin y peroxidacin de lpidos) Interaccin leucocito-endotelial: o La revascularizacin produce esta interaccin. o Inicialmente es laxa, posteriormente se produce una adhesin fuerte cuando los neutrfilos expresan integrinas que se unen a inmunoglobulinas endoteliales. o Las integrinas se expresan a consecuencia del LPS, el TNF-E y la IL-1 o La endotelina-1 tambin participa xido ntrico: o Es el responsable del tono vasodilatador o Responsable de la hipotensin refrectaria del choque sptico o El LPS y las citoquinas proinflamatorias estimulan su liberacin o Este NO acta independiente al GMPc lo que ocasiona un dao celular intenso irreversible en la microcirculacin. o

Resumen La fisiopatologa de la sepsis implica un estmulo txico inicial, como por ejemplo la endotoxina, que desencadena la produccin masiva de citoquinas, TNF-E y IL-1, las cuales inducen a su vez la adhesin leucocito-endotelial, la activacin de la coagulacin y la generacin de otros y numerosos mediadores secundarios de la inflamacin, incluidas otras citoquinas, leucotrienos, prostaglandinas y proteasas. As mismo hay que desdear la secrecin de citoquinas antiinflamatorias IL-6 e IL-10, que pudieran modular la respuesta inflamatoria, pero que en definitiva, son secretadas con un signo desequilibrante, bien por defecto o bien por exceso

Aparatos y Sistemas IV 1 Sepsis y Sndrome de Respuesta Inflamatoria Generalizada

Aspectos fisiopatolgicos - Dos maneras de producir la septicemia grave: o La mayora de los casos de septicemia grave son ocasionados por bacterias u hongos que se aprovechan de alguna deficiencia de las defensas innatas del hospedador o Los patgenos esquivan las defensas innatas y elaboran toxinas u otros factores de virulencia. Respuestas locales y generalizadas del hospedador a los microorganismos invasores - Respuesta local: o El reconocimiento de las molculas microbianas por parte de los fagocitos hsticos desencadena la produccin, liberacin o ambos fenmenos, de molculas del hospedador (citocinas, quimiocinas, lucotrienos) lo que produce la inflamacin local:  Incremento de la corriente sangunea  Permeabilidad de los vasos locales  Reclutamiento de neutrfilos  Aparicin del dolor - Respuesta generalizada: o Son activadas por comunicacin nerviosa, humoral o de ambos tipos, lo que intensifica las defensas locales:  Incrementa el flujo hemtico al rea infectada  Aumenta el nmero de neutrfilos circundantes  Eleva la concentracin de molculas en sangre (protenas de reconocimiento) Mecanismos del hospedador para captar la presencia de microorganismos - La capacidad para reconocer determinadas molculas microbianas influye tanto en la potencia de la defensa del husped como en la patogenia de la sepsis grave. - 1.- Reconocimiento de las molculas microbianas: o La protena fijadora de LPS (LBP) del hospedador se une al LPS (Lpido A de polisacrido o endotoxina) o Transfiere el LPS al receptor CD14 de la superficie de monocitos, macrfagos y neutrfilos o El LPS forma un complejo con el MD-2 que interacciona con el receptor TLR4 (toll like receptor) para formar el complejo molecular que efecta el reconocimiento de la LPS en el interior de la clula. o Se produce la fosforilacin del factor nuclear IOB y comienza la transcripcin de un gran variedad de genes responsables de la respuesta inflamatoria.  Produccin rpida y liberacin de citoquinas como el TNF-E que amplifican la seal y lo transmiten a otros tejidos  Aumento en la produccin de factor tisular en monocitos y endotelio (cascada de coagulacin por va extrnseca) - El tener diferentes complejos de receptor basado en TLR permite a las clulas reconocer muchas molculas microbianas. o TLR4: reconoce LPS o TLR2: reconoce peptidoglucano o TLR5: reconoce flagelina Mecanismos de supresin inmune en la sepsis Los principales mecanismos de supresin inmune en pacientes con sepsis son: o 1.- Cambio de accin inflamatoria a accin antiinflamatoria (Th1 a Th2)  Los linfocitos T CD4 activados tienen dos funciones antagnicas: y Inflamatoria: o Linfocitos Th1 o Secretan citoquinas con accin inflamatoria: TNF-E, IL-1, IL-2, interfern K y Antiinflamatoria: o Linfocitos Th2 o Secretan citoquinas con accin antiinflamatoria: IL-4 e IL-10 o El nivel de IL-10 es directamente proporcional a la probabilidad de mortalidad.

Aparatos y Sistemas IV 1 Sepsis y Sndrome de Respuesta Inflamatoria Generalizada

Los factores que determinan si las clulas T CD4 tengan respuestas Th1 o Th2 no se conocen, pero pueden estar influenciadas por: y El tipo del patgeno y El tamao del inculo patgeno y El sitio de la infeccin  Relacin entre clulas para determinar la respuesta inflamatoria o antiinflamatoria: y Dependiendo de los factores anteriores las clulas dendrticas y los macrfagos activaran las clulas T CD4 a cierta respuesta. o Si las clulas dendrticas y macrfagos ingieren clulas necrticas inducirn una respuesta inflamatoria. o Si las clulas dendrticas y macrfagos ingieren clulas en apoptosis inducirn una repuesta antiinflamatoria o inducirn anergia. o 2.- Anergia:  Estado de no respuesta a un antgeno. o 3.- Apoptosis inducida que provoca la prdida de clulas CD4, clulas B y clulas dendrticas:  Durante la sepsis hay muerte (apoptosis) de clulas inmunes: clulas B, clulas CD4 y clulas dendrticas:  La prdida de estas clulas produce disminucin en la produccin de anticuerpos, disminucin en la activacin de macrfagos y menos presentacin de antgeno. o 4.- Disminucin de la expresin de complejos mayores de histocompatibilidad clase II en los macrfagos o 5.- Efecto inmunosupresor de las clulas en apoptosis:  Durante la sepsis un gran nmero de clulas epiteliales gastrointestinales y linfocitos mueren por apoptosis.  Las clulas en apoptosis activan la va CD4 antiinflamatoria. La imnunosupresin del hospedero es considerado el factor determinante de muerte tarda en pacientes con sepsis, en donde la secuela de anergia, linfopenia, hipotermia e infeccinn nosocial estn involucradas. 

Factores de coagulacin - Un signo caracterstico de la inflamacin local es la trombosis intravascular: o La trombosis intravascular permite contener a los microorganismos invasores y evitar que la infeccin e inflamacin se propaguen a otros tejidos. - Caractersticas importantes de la respuesta generalizada: o El depsito intravascular de fibrina o Trombosis o Coagulacin intravascular diseminada - La IL-6 estimulan la coagulacin intravascular por expresin del factor tisular, que acta como factor VIIa para activar los factores IX y X. Mecanismos de supresin - Mecanismos de control local: o El reconocimiento del microbio detona respuestas para eliminarlo, que posteriormente ceden para permitir la recuperacin de los tejidos. o Estas fuerzas antiinflamatorias que inactivan las seales microbianas son:  LBP  Factores intracelulares: disminuyen la produccin de mediadores antiinflamatorios por los neutrfilos y macrfagos  Citocinas antiinflamatorias (IL-10 y IL-4)  Molculas derivadas de los cidos poliinsaturados esenciales que promueven el restablecimiento de los tejidos. - Mecanismos de control generalizado: o LBP: interfiere con las seales de LPS para que no interacte con las clulas. o Glucocorticoides: aumentan al inicio de la infeccin generalizada y tiene funcin inhibitoria de sntesis de citocinas. o Adrenalina: inhibe la funcin de TNF-E y disminuye la capacidad de los neutrfilos para adherirse al endotelio (evitan la adherencia al endotelio de rganos no inflamados). o IL-10 y IL-6  Las respuestas generales del organismo a la lesin y a la infeccin impiden la inflamacin en rganos distantes a un sitio de infeccin.

Aparatos y Sistemas IV 1 Sepsis y Sndrome de Respuesta Inflamatoria Generalizada

Disfuncin de rganos y choque sptico - Lesin endotelial: o Mecanismo principal de disfuncin orgnica o Lesin vascular por:  Mediadores de origen leucocitario y trombos de plaquetas-leucocitos-fibrina  Activacin del endotelio por el TNF-E y La activacin endotelial incrementa la permeabilidad vascular, trombosis microvascular, CID e hipotensin o La oxigenacin hstica disminuye porque:  Aminoran los capilares funcionales  Obstruccin luminal causada por la turgencia de clulas circundantes  Menor capacidad de deformacin de los eritrocitos  Trombos leucocitos plaquetas fibrina  Compresin que ejerce el lquido del edema - Disfuncin orgnica: o A pesar de que las nicas clulas que mueren bajo apoptosis en la sepsis son los linfocitos y las clulas epiteliales gastrointestinales, se presenta una falla multiorgnica. o Esta disfuncin orgnica se debe a que los pacientes con sepsis entran en un estado celular de hibernacin o atontamiento, en donde la sepsis en s activa mecanismos de defensa que produce que la actividad celular este al mnimo. Esto debido al poco suministro de oxigeno ocasionado por la lesin endotelial. - Choque sptico: o Caractersticas:  Primero hay un aporte de oxgeno disminuido debido a la depresin miocrdica, la hipovolemia y otros factores. y Esto produce el aumento de lactato y disminuye la saturacin de oxgeno en la sangre venosa  Posteriormente hay una disminucin de la resistencia vascular perifrica y Esto a pesar de la gran concentracin de catecolaminas presoras  Las molculas que producen la hipotensin son: y NO y Endorfina F y Bradicina y PAF: factor activador de plaquetas y Prostaciclina o *Los agentes que inhiben la sntesis o la accin de cada uno de estos revierten o evitan el choque endotxico. Sepsis grave (mecanismos patgenos) - La patogenia de la sepsis grave puede diferir con base a: o Microorganismos infectante  Staphylococcus aureus o Strepetococcus pyogenes: produccin de superantgenos que activan a los linfocitos T y liberan citocinas diferentes. o Sitio de la infeccin primaria:  Disfuncin de mltiples rganos e hipotensin al estimular respuestas inflamatorias en el rbol vascular. y Si los pulmones y vsceras abdominales estn afectadas se produce una sepsis grave.  En la inflamacin local, la sepsis grave y el choque sptico se producen por los mediadores locales o Presencia o ausencia de defectos inmunitarios y estado funcional o Factores genticos Manifestaciones clnicas - Las manifestaciones de la respuesta sptica suelen superponerse a los sntomas y signos de la enfermedad subyacente: o Fiebre o Hipotermina o Hiperventilacin: signo precoz de reaccin sptica o Encefalopata: desorientacin, confusin  En especial en ancianos o pacientes con alteraciones neurolgicas o Acrocianosis y necrosis isqumica de los tejidos perifricos: debido a la hipotensin y a la CID

Aparatos y Sistemas IV 1 Sepsis y Sndrome de Respuesta Inflamatoria Generalizada

o o Celulitis, pstulas, ampollas o lesiones hemorrgicas: infeccin diseminada por piel o tejidos blandos Lesiones cutneas difusas: cuando los patgenos se diseminan por va hematgena  Prpura y petequias: Neisseria meningitidis o Haemophilus Influenzae  Eritrodermia generalizada con septicemia: choque txico por Staphylococcus aureus o Streptococcus pyogenes Nusea, vmito, diarrea e leo: gastroenteritis aguda  Necrosis isqumica del intestino producida por una hipotensin prolongada o intensa Alteraciones funcionales hepatocelulares o canaliculares: causada por hipotensin intensa o prolongada (necrosis heptica) Metabolismo anaerbico por la incapacidad de los tejidos de extraer oxgeno normalmente de la sangre:  Lactato elevado en sangre  Gluclisis en los tejidos perifricos  Glucemia aumentada Inhibicin de la sntesis de albmina y transtiretina Produccin de protena C reactiva, fibringeno y componentes del complemento

o o o

o o

Complicaciones Principales - Complicaciones cardiopulmonares: o El aumento de permeabilidad capilar pulmonar produce un aumento de agua en los pulmones  Disminuye la distensibilidad pulmonar y dificulta el intercambio de oxgeno  Desequilibrio de la ventilacin perfusin produce un descenso de la PaO2 arterial  Mecanismo: y Bajo la influencia de IL-1, TNFE, componentes de complemento y otros mediadores, el endotelio es afectado. y El dao al endotelio y a los neumocitos I permite la inundacin de los alvolos por fluido proteinacio. y El dao de los neumocitos II disminuye la produccin de surfactante. y Todo esto contribuye a la disnea, taquipnea, infiltrados pulmonares y disminucin en el radio de PO2 y FIO2. y Se produce un dao agudo al pulmn. y La activacin de la va extrnseca de coagulacin (factor tisular) por la sepsis en la presencia de grandes cantidades de exudado fibrintico intraalveolar lleva a una deposicin de fibrina extravascular, formacin de membrana hialina, inflamacin y disfuncin pulmonar. Puede llegar a producirse fibrosis pulmonar. o Hipoxemia en sangre arterial (PaO2/FIO2 < 200)  Indica el desarrollo de un sndrome apneico agudo  Aparece en el 50% de los pacientes con septicemia grave o choque sptico o Fatiga de los msculos respiratorios:  Hipoxemia  Hipercapnia o Elevacin de la presin capilar pulmonar de enclavamiento (>18 mm de Hg)  Sobrecarga de volumen o insuficiencia cardiaca o Hipotensin:  Mala distribucin del riego sanguneo y del volumen de sangre  Hipovolemia por la extravasacin capilar difusa del lquido intravascular  Mediadores vasoactivos  Autorregulacin metablica deficiente  Mecanismos: y Activacin de los canales ATP en el msculo liso vascular: promueve la entrada de potasio a las clulas vasculares, las hiperpolariza cerrando los canales de calcio, lo que disminuye sus niveles intracelulares, relaja el msculo liso y dilata los vasos sanguneos. y Sntesis de grandes cantidades de NO: realiza su accin vasodilatadora a travs de la activacin de la fosfatasas de la cadena ligera de miosina. y Deficiencia de vasopresina: durante las fases iniciales de sepsis, la vasopresina ayuda a mantener la presin arterial, pero conforme el tiempo pasa, las reservas de la hormona disminuyen y su concentracin plasmtica aminora.

Aparatos y Sistemas IV 1 Sepsis y Sndrome de Respuesta Inflamatoria Generalizada

Su uso teraputico es debido a la inactivacin de los canales ATP para reestablecer la polaridad de las clulas y porque disminuye el efecto perjudicial del NO. o Deterioro de la funcin miocrdica:  Por aumento de los volmenes telediastlico y sistlico ventriculares  Se mantiene el gasto cardaco gracias a la dilatacin cardiaca  Los daos pueden ser explicados por: y Dao directo por TNF-E y Liberacin de NO y Dao fibrilar por catecolaminas y Isquemia miocrdica con dao por reperfusin Complicaciones renales: o Oliguria o Hiperazoemia o Proteinuria o Cilindros urinarios inespecficos o Insuficiencia renal:  Provocada por la hipotensin o lesin capilar (glomerulonefritis, necrosis cortical renal o nefritis intersticial) o Mecanismos:  Ocasionado por la hipotensin sistmica o redistribucin del flujo sanguneo, vasoconstriccin renal, efectos de la endotoxina y citoquinas en el endotelio de la vasculatura renal.  Al fallar los mecanismos compensatorios, la filtracin glomerular disminuye, se produce azoemia prerrenal y se puede desarrollar necrosis tubular.  Los mediadores granulares y los componentes del complemento pueden interferir con la autorregulacin renal y ocasionar trombosis microvascular. Complicaciones gastrointestinales: o Necrosis isqumica del intestino o Mecanismo:  La hipoperfusin promueve la redistribucin de flujo sanguneo de la mucosa muscular a la mucosa metablicamente activa. Esto ayuda a preservar la barrera mucosa de proteccin para evitar la translocacin de bacterias.  Algunas veces la redistribucin sangunea no es suficiente para cubrir las demandas de oxigeno y puede convertirse en una va de diseminacin de citoquinas, endotoxinas y otros productos bacteriales. Complicaciones hematolgicas: o Disminucin de hematocrito:  Bloqueo en la transferencia retculoendotelial de hierro a los progenitores eritroides. o Leucocitosis:  Resulta del reclutamiento de los neutrfilos y la liberacin de las formas ms maduras de los elementos granulares de la mdula sea. o Leucopenia:  Resulta por la migracin de grandes cantidades de granulocitos en las reas infectadas o por la falla de la mdula sea para cubrir la demanda. o Trombocitopenia:  Por una disfuncin del sistema hemtico debido a la adhesin y agregacin plaquetaria a travs de toda la microvasculatura. Coagulopata: o Alteracin en el balance coagulacin-anticoagulacin, con un incremento en los factores procoaguladores y disminucin en los factores anticoaguladores. o Trombocitopenia o Estado protrombtico: CID por lesin endotelial o trombosis microvascular (plaquetas < 50 000) o Mecanismos:  Defecto en la fibrinolisis: debido a la disminucin heptica de sntesis de anticoagulantes.  Aumento en la liberacin y produccin de protenas procoagulantes. Complicaciones neurolgicas: o Polineuropata (SNP):  Cuando la enfermedad se prolonga por semanas o meses  Impide la retirada del ventilador o produce debilidad motora distal o

Aparatos y Sistemas IV 1 Sepsis y Sndrome de Respuesta Inflamatoria Generalizada

Mecanismos: y Combinacin de factores: citoquinas, mala irrigacin, bloqueo neuromuscular, inmovilidad, compresin o desuso. o Asterixis, tremor, delirio y mioclonus multifocal (SNC)  Mecanismos: y Anormalidades en la BHE: ocasionado por la circulacin de citoquinas en las clulas endoteliales y Alteraciones en la irrigacin: el edema perivascular impide la difusin de oxigeno y absorcin de nutrientes y Fisiologa celular anormal y Cambios en la composicin de los neurotransmisores o SNA:  Estimulacin del nervio vago produce liberacin de hormona liberadora de corticotropina, ACTH y cortisol. Complicaciones hepticas: o Alteraciones funcionales hepatocelulares o canaliculares: causada por hipotensin intensa o prolongada (necrosis heptica) o Respuesta ante sepsis:  Las clulas de Kupffer eliminan de la sangre portal bacterias, endotoxinas, toxinas, citoquinas y factores de coagulacin.  Los hepatocitos responden ante la respuesta inflamatoria priorizando el metabolismo hacia gluconeognesis, absorcin de aminocidos y sntesis de protenas: y 1.- Disminuye en sntesis: albmina, antitrombina y 2.- Aumenta en sntesis: protenas de fase aguda y 3.- Produce E1-antitripsina (neutraliza enzimas liberadas por leucocitos) y cerulplasmina (inactiva superxidos, radicales hidroxilos y citoquinas como IL-6) 

Hallazgos de Laboratorio - Primeras fases: o Leucocitosis o Trombocitopenia o Hiperbilirrubinemia o Proteinuria - Respuesta ms intensa: o Trombocitopenia acentuada  Prolongacin del tiempo de trombina  Disminucin del fibringeno o Hiperazoemia o Hiperbilirrubinemia - Sistema respiratorio: o 1.- Hiperventilacin:  Provoca alcalosis respiratoria o 2.- Cansancio de la musculatura respiratoria  Acumulacin de lactato: acidosis metablica (aumento de la brecha aninica)  Hipoxemia - Sistema cardiovascular: o Taquicardia o Dilatacin cardiaca - Metabolismo: o Hiperglucemia:  Cetoacidosis diabtica o Disminucin de la albmina srica

Aparatos y Sistemas IV 1 Sepsis y Sndrome de Respuesta Inflamatoria Generalizada

Muerte en pacientes con sepsis - A pesar de los diferentes sistemas afectados durante la sepsis se desconoce cul es la causa exacta de muerte. - Durante la sepsis se pueden producir los siguientes problemas: o Depresin miocrdica: el gasto cardiaco es mantenido por la dilatacin del corazn y la taquicardia. o Sndrome de distress respiratorio: los pacientes raramente presentan hipoxemia o hipercapnia. o Falla renal: es muy comn en pacientes con sepsis, no es fatal por s sola por el uso de dilisis. o Disfuncin heptica: raramente progresa a encefalopata Tratamiento de la sepsis - La piedra angular del manejo de emergencia en la sepsis es la terapia temprana con objetivo dirigido, ventilacin de proteccin respiratorio, antibiticos de amplio espectro y la posibilidad de administrar protena C activada. - El diagnstico temprano es crtico para la eficacia del tratamiento durante las primeras 6 horas. - Hay dos tipos de medidas que se tienen que tener en cuenta: o Medidas de Valoracin:  Rgimen antibitico correcto  Control de la causa de la sepsis  Evaluacin para la resolucin de los signos del SIRS o Medidas de Soporte para la disfuncin orgnica:  Soporte cardiovascular  Ventilacin mecnica de soporte con un volumen tidal de 6 ml por kilogramo del peso ideal  Protena C activada  Uso de vasopresina, insulina o corticoesteroides - El manejo crtico de la sepsis tambin incluye atencin a problemas nuevos: o Inmunosupresin o Infeccin nosocomial o Sndrome agudo de distress respiratorio persistente Gua del manejo de sepsis severa y choque sptico - Resucitacin inicial: o Una terapia agresiva de resucitacin mejora la precarga, la carga y la contractilidad. o Los puntos de referencia para la resucitacin con volumen son:  Saturacin venosa de oxigeno  Concentracin de lactato  Dficit de base  pH o Se deber comenzar tan pronto como se identifique el sndrome de hipotensin o acidosis lctica. Una elevacin en al lactato srico es indicativo de hipoperfusin en pacientes que no estn hipotensos. Durante las primeras 6 horas de resucitacin los objetivos a lograr son:  Presin venosa central: 8 12 mm de Hg  Presin arteria media 65 mm de Hg  Orina 0.5 ml/kg/hr  Saturacin venosa central 70% o Si no se alcanza una saturacin del 70% con una PVC de 8 12 mm de Hg transfundir un paquete de clulas rojas para alcanzar el hematocrito de 30% y/o administrar dobutamina. - Diagnstico: o Se debern hacer los cultivos apropiados para comenzar la terapia antimicrobiana. o Cultivos de orina, LCR, heridas, secreciones respiratorias u otros fluidos corporales se debern hacer antes de que se inicien los antibiticos. o Dos o ms cultivos de sangre son recomendados. o Obtener cultivos de sangre perifricos y centrales ayuda a identificar el organismo causante de la sepsis si se encuentra en ambos cultivos. - Terapia antibitica: o La terapia antibitica deber comenzar dentro de la primera hora de reconocer sepsis severa, despus de haber obtenido las muestras para cultivo. o La terapia deber ser inicialmente emprica incluyen de uno a dos medicamentos que acten contra los patgenos ms probables de ser el origen de la sepsis. o Estrechar el rgimen antimicrobiano es importante para evitar el desarrollo de patgenos resistentes y superinfecciones de candida, clostridium difficileo, enterococcus faecium.

Aparatos y Sistemas IV 1 Sepsis y Sndrome de Respuesta Inflamatoria Generalizada

La terapia antimicrobiana deber de ser corregida despus de 48 72 horas dependiendo la informacin microbiolgica y clnica para evitar toxicidad, resistencia y reducir costos. o La duracin de la terapia deber de ser de 7 10 das dependiendo de la respuesta clnica. o Si la informacin clnica del sndrome indica que la causa no es infecciosa se deber detener lo ms pronto posible cualquier terapia de antibiticos. Control de la Fuente: o El paciente deber ser evaluado para identificar la foco de infeccin y tomar medidas al respecto, especficamente drenaje de un absceso, debridacin de tejido necrtico o el control definitivo de la fuente de la contaminacin infecciosa. Terapia de fluidos: o La resucitacin con fluidos consiste en coloides o cristaloides naturales o artificiales. o A consecuencia de la venodilatacin y la permeabilidad capilar, la mayora de los pacientes requieren una resucitacin de fluidos agresiva durante las primeras 24 horas. Normalmente el aporte es mucho mayor a salida, y la relacin aporte/salida no es til para juzgar las necesidades de fludos. Vasopresores: o Algunos pacientes necesitaran vasopresores para lograr una presin perfusin suficiente y para mantener el flujo adecuado. o Los vasopresores de primera eleccin para corregir la hipotensin en el choque sptico son:  Norepinefrina: incrementa la presin arterial debido a sus efectos vasoconstrictores, con un pequeo cambio en la frecuencia cardiaca y con una elevacin menor del volumen de eyeccin en comparacin con la dobutamina.  Fenilefrina: agente adrenrgico que no produce taquicardia.  Dopamina: incrementa la presin arterial y el gasto cardiaco, debido a un incremento en el volumen de eyeccin y frecuencia cardiaca.  Vasopresina: deber ser considerada en pacientes con choque refractario a pesar de la resucitacin con fluidos adecuada y dosis altas de vasopresores. No es recomendad como agente de primera eleccin. y A dosis bajas eleve la presin arterial en pacientes refractarios. y Es un vasoconstrictor directo que no tiene efectos cronotrpicos ni inotrpicos, puede resultar en disminucin del gasto cardiaco y flujo esplacnico. Terapia inotrpica: o En pacientes con bajo gasto cardiaco a pesar de la resucitacin con fluidos adecuada, se considera la dobutamina como un inotrpico positivo de eleccin (cuando hay un llenado ventricular adecuado). Esteroides: o Los corticosteroides son recomendados en pacientes con choque sptico que a pesar de la resucitacin con fluidos requieren de vasopresores para mantener la presin arterial. o En ausencia de choque no debern ser admnistrados. Protena activada C: o Es recomendada en pacientes con algo riesgo de muerte. o Es un anticoagulante que inactiva los factores Va y VIIIa previniendo la generacin de trombina. o La inhibicin de la produccin de trombina por la protena C activada disminuye la inflamacin al inhibir la activacin plaquetaria, la agregacin de neutrfilos y la degranulacin de mastocitos. o El mayor riesgo de la protena C activada es la hemorragia. o Actualmente la protena C activada es utilizada en pacientes con sepsis y falla multiorgnica muy grave. Administracin de Productos sanguneos: o Una vez que la hipoperfusin se ha resuelto y no hay condiciones como, enfermedad coronaria, hemorragia aguda o acidosis lctica, la transfusin de sangre se realiza cuando la hemoglobina se encuentra < 7.0 g/dL. El objetivo es alcanzar una hemoglobina de 7 9 g/dL. o La eritropoyetina no es recomendada a menos que halla falla renal que intervenga con la produccin de eritrocitos. o En pacientes con sepsis severa se debern administrar plaquetas cuando las cuentas sean < 5000/mm3. Ventilacin mecnica en dao pulmonar agudo inducido por sepsis: o Altos volmenes tidales debern ser evitados. o Se puede tolerar la hipercapnia en pacientes que necesitan disminuir presiones y volmenes tidales. No se deber permitir en pacientes con acidosis metablica y est contraindicado en pacientes con incremento de la presin intracraneala. o Permitir una presin positiva al final de la espiracin evita el colpaso de los alvolos, permitiendo un incremento en la PaO2. o

Aparatos y Sistemas IV 1 Sepsis y Sndrome de Respuesta Inflamatoria Generalizada

Si es posible, la ventilacin mecnica se deber hacer en una posicin semiacostada (45) para evitar el desarrollo de neumona asociada a ventilacin mecnica. Terapia intensiva de insulina para la hiperglucemia: o El objetivo de esta terapia es llevar los niveles de glucemia a 80 100 mg/dL. o Reduce el riesgo de muerte en pacientes con fallo multiognico. o Mecanismos:  La funcin fagoctica de los neutrfilos esta disminuida en pacientes con hiperglicemia.  La hiperglicemia acta como procoagulante.  La hiperglucemia incrementa el riesgo de infeccin. o La insulina tiene una funcin antiapoptticas, anticoagulante y antiinflamatoria. o

Marcadores de Laboratorio para sepsis - Protena C reactiva: marcador de inflamacin sistmica - C3a: marcador ms sensible y especfico que puede diferenciar entre sepsis y causas no infecciosas de SIRS.