Anemia Renal y Cardiopatas

18 de mayo de 2007

Jornadas de Nefrologa Junn2007 Sindrome Cardio-Renal

Ana Mara Cusumano

Principal causa de muerte en la IRCT: CV

Levey et al. Am. J. Kidney Dis. 1998

Anemia
1836
Richard Bright observa que pacientes con IRCT tenan palidez por anemia, una alta tasa de mortalidad y aumento del VI en autopsia.
Guys Hosp Rep 1: 338, 1836

Etiologa
Deficit de eritropoyetina Disminucin de la vida media eritrocitaria Toxinas urmicas inhibidoras de la eritropoyesis Neocitlisis Hiperparatirodismo Caractersticas: microctica normocrmica

La anemia forma parte de la clnica de la insuficiencia renal; como tal, aumenta a medida que progresa el deterioro funcional renal

IRC y anemia: datos epidemiolgicos

10.9 millones de americanos tienen una creatinina > 1.5 mg/dl Se observa disminucin de Hb en hombres ya con 70 ml/min de ClCr, pero con menos de 50 en mujeres (evaluado por Cocroft). Para cualquier nivel de FG, los hombres tienen una mayor disminucin de Hb que las mujeres

Menos de 10 de Hb: 330000 mujeres y 150000 hombres Menos de 11 de Hb: 610000 mujeres y 230000 hombres Menos de 12 de Hb: 1200000 mujeres y 390000 hombres

3er National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES III (1988-1994) JASN 13: 504-510, 2002

Porque es importante la anemia?

Porque es factor de riesgo de: Progresin de la enfermedad renal HVI Muerte Comorbilidad asociada Altera: Calidad de vida Capacidad cognitiva Crecimiento en los nios

Anemia: factor independiente predictor de eventos CV mayores en aosos con angina

253 ptes > 75 aos, asignados a terapeutica invasiva o medicamentosa, seguidos media 4 aos para IAM no fatal u hospitalizacin por angina. Los pacientes con anemia eran ms viejos, tenan ms prevalencia de ERC, DBT y dos o ms comorbilidades. Reduccin de 1 gr/dl de HB aument el riesgo de muerte por cualquier causa 34%, muerte cardaca 28% y eventos mayores 23%
Muzzarelli S y col. Am Heart J 2006; 152: 991-6

N Engl J Med 1996; 334:13-18

AHA: Factores de riesgo CV en la ERC

Tradicionales
Increasing age Male sex Hypertension Higher LDL Lower HDL Diabetes Smoking Physical inactivity Menopause Family history of CVD LVH No tradicionales
Albuminuria Homocisteina Lipoproteina(a) e isoformas de apolipoprotein (a) Remanentes de Lipoproteina

Anemia
Metabolismo anormal Ca/P Sobrecarga de LEC Alteraciones electrolticas Estres oxidativo Inflamacin (PCR) Malnutricin Factores trombognicos Alteracin del balance NO/endotelina

Sarnak et al, Circulation 2003;108:2154-2169

Anemia y riesgo de muerte

Jenniez. MA , JASN 10: 610-619, 1999

Anemia y ERC: factores independientes de riesgo de muerte

RR de mortalidad a 3 aos
5,8 6 2,9 4

RR

3,1 2,6 2,2 1,5 1.4 1,0 > 75

1,7 < 35 3539 > 39

Hto %

0 < 60 6075

FG mL/min/1.73m2

Gurm HS, et al. Am J Cardiol. 2004;94:30-34.

N = 6,408

Anemia: factor de riesgo para HVIHVI en ptes en predilisis, Factor de riesgo independiente para
dilisis y Tx. Foley y col, AJKD 25, 1996; Levin y col AJKD 34, 1999; Rigatto y col,
JASN 14, 2003.

En dilisis: HVI, Mayor d/internacin/ao, Mayor mortalidad

HVI: factor de riesgo CV en

pob. gral y en dilisis. En dilisis, predispone a muerte e ICC (Foley y col, KI 47:186,1995) HVI preTx: predictivo de muerte en los 1eros 5 aos.
McGregor y col, NDT 13, 1998; NDT 15, 2000. Locatelli y col, N DT 1998, 13: 1642

Relacin entre masa ventricular izquierda y hematocrito (poblacin general)

Schunkert y col. J Hypertens 2000, 18: S4: S112, Nephrol Dial Transpl 2001, 16: 445-448

La anemia se asocia con Peor estado clnico cardaco Ms severa disfuncin sistlica y diastlica Mayores niveles de pptido natriurtico Aumento del V extracelular y plasmtico La anemia es peor en pacientes con ERC e ICC Peor calidad de vida Mayores costos en atencin mdica
Sem Nephrol 2006: 26: 296-306

Interaccin entre anemia, enfermedad cardiaca, renal y muerte

Riesgo de HVI aumenta a medida que cae la Hb

822 pacientes incidentes a tratamiento dialtico Aumento de 20 g/m2 por cada 0.5 g/l de cada de Hb
OR p Hb 1.3 por c/disminucin de 0.5 g/dl Hb 0.004 TA sistlica 1.1 por c/aumento de 5 mm Hg 0.015 Insuf. VI 0.85 por c/disminucin de 10 g/m2 0.01

Independientemente de la edad, sexo, raza, peso Levin y col. Am J Kidney Dis 1999

Prevalencia de HVI

Foley y col, AJKD, 1995

La prevalencia de HVI aumenta con la progresin de la IR

45.2
P =0.05 % pacientes con HVI

30.8 26.7

> 50 ml/min

25-49 ml/min
Foley y col, AJKD 1995

< 25 ml/min

Cl creat.

HVI al ingreso en pacientes con Hto < 33

sin HVI

HVI
IMVI>131/100g/m2

Levin et al, AJKD 1995

Tipos de HVI en IRC

Foley y col, AJKD 1995

Respuesta hemodinmica compensatoria a la anemia

Aumento: actividad simptica frecuencia cardaca contractilidad Produciendo vasodilatacin perifrica hipxica

Aumento del V minuto cardaco

Precio a pagar

HVI excntrica

Etiologa de la ICC en la IRC

Anemia
Expansin de V Dilatacin VI

HA
Estenosis artica HVI concntrica

Respuesta adaptativa de hipertrofia ventricular

Aumento de la actividad simpatica

Miocardiopata por sobrecarga

Malnutricin Dilisis inadecuada HiperPara 2o Insuf. coronaria

Cardiomiopata urmica

ICC
Modificado de Curr Op Nephro and Hyper 1995

Anemia: aumenta el RR de ACV en la ERC

6 CrCl < 60 mL/min (n = 2,090) 5 4 RR 3 2 1 0 Hb Normal Anemia*

n = 12,524
* Hb < 12g/dL mujeres; < 13 g/dL en hombres

n = 1,270

Abramson JL, et al. Kidney Int. 2003;64:610-615.

EpoR: estructura primaria

Y : glicosilacin unida a N + : glicosilacin unida a O

Otros efectos de la EPO

No hematolgicos:
Neovascularizacin Prevencin de apoptosis de celulas endoteliales,

miocrdicas, cerebrales y renales Incremento en clulas progenitoras endoteliales Efectos antioxidantes (shift del ON y del balance de especies reactivas de O hacia ON) y antiinflamatorios. Hay receptores de Epo en corazn, neuronas, rin, y sistema vascular, cuya activacin determina antiapotosis, proliferacin, reduccin de la actividad del SRA.
Sem Nephrol 2006: 26: 296-306; Am J Physiol Renal Physiol 2006; 291: F932-44

Epo e injuria por isquemia

Las clulas renales, neuronas y hemates tienen receptores de eritropoyetina Cuando la eritropoyetina se une al receptor, previene la apoptosis celular Estudios experimentales, causando isquemia por hipoperfusin, han demostrado disminucin de la apoptosis y aumento en la capacidad regenerativa, especialmente en la mdula externa con eritropoyetina La EPO protege contra la injuria provocada por isquemia-reperfusin aguda tanto en rin (Nephrol Dial Transplant. 2004;19:348-55) como en corazn (Circulation. 2003;108:79-85).
(JASN 2004; 15:2115-24; KI 2006, 69, 1806-13)

rHuepo e injuria de isquemiareperfusin

La rHuepo reduce la injuria por isquemia reperfusin en cerebro(6), neuronas de la retina (1), intestino (1), higado (1), y corazn (3). En cerebro y rin, la EPO protege hasta 6 horas despus del evento desencadenante (Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 1052610531; KI 2006:
69, 18061813) .

Los EPORs se expresan en clulas epiteliales tubulares, mesangiales y endoteliales. La expresin de EPO est anulada en etapas tempranas de la injuria isquemia aguda, pero el receptor se expresa adecuadamente. La administracin exgena de epo inhibe la injuria apopttica, aumenta la regeneracin del epitelio tubular y promueve la recuperacin funcional renal (6).

Correccin parcial de la anemia y funcin cardaca

Pre EPO Post EPO

Hb g/dl Creatinina mg/dl FE (%)

10.2 + 1.9 2.6 + 0.8 27.7 + 4.8

12.1 + 1.2 2.7 + 1.6 35.4 + 7.6 2.7 + 0.7 0.22 + 0.65

NYHA class (+-0- 3.7 + 0.5 4) Hospital./pac. 2.72 + 1.21

N = 26

Silverberg DS y col. J Am Coll Cardiol 2000

Anemia: factor de riesgo de muerte en IC moderada severa (J A. Coll Cardiol 2002, 39, 1780)
Mejoraron:
Hb (g/dL) FG (mL/min/mes) (C-G formula) Falta de aire y sensacin de fatiga (Visual analogue Scale) FEVI Clase funcional (NYHA 04) Hospitalizaciones/pte
DBT (n84) No DBT (n95)

10.4 a 13.1 -1.2 a 0.1 69.7% 7.4% 34% 96.4% (3.4 a 0.2)

10.5 a 12.9

67.4% 11.5% 32% 95.3%

Abierto no Controlado, IC refractaria a dosis mximas trat. Epo + Fe, duracin 11.8 + 8.2 m. Dosis EPO: 5000-6000 U/sem No hubo modificaciones significativas en la TA
Silverberg DS, et al. Neph Dial Trans. 2003;18:141-146.

Vas de administracin
Contrib Nephrol 1989, 76: 106-111

Vas: la va SC 30 a 60% de ahorro con respecto a la IV. ESRD Core Indicators Project (7092 pac.) Resultados no confirmados por la ESAM .

Objetivos del tratamiento en el paciente con ERC El paciente en tratamiento sustitutivo

2007 =

Normalizacin del Hto/Hb en la poblacin con IRC en dilisis

Estudio randomizado controlado de normalizacin vs correccin parcial en pacientes con ICC o enfermedad coronaria. 1233 pacientes Hto normal (42 + 3) Hto bajo (30 + 3)

End point primario: tiempo de sobrevida y IAM no fatal End point 2dario: ICC o angor que requiriera hospitaliza cin, By pass coronario o angioplasta, cambio de drogas con efecto CV, transfusin. Duracin del estudio: 4 das a 30 meses
Interrumpido por: > tasa de trombosis del acceso vascular y tendencia a mayor mortalidad con normalizacin del Hto
Besarab y col. N Engl J Med 1998

Normalizacin del Hto vs correccin parcial A 29 meses, 183 muertes y 19 IAM

150 muertes y 14 IAM

Mortalidad a 1 y 2 aos en grupo con Hto normal: 7% +

Normalizacin del Hto/Hb en poblacin en HD

Tipo de estudio: randomizado controlado Poblacin: 146 Ptes, ms de 3 m HDC, con miocardiopata asintomticos; HVI con V de la cavidad normal y con dilatacin y con espectativa de vida > a 18 m. Tpo seguimiento: 48 s

Objetivos: Comparar el efecto de Hb normal (13-14 g/dl) y

baja (9.5 a 10.5g/dl) sobre: 1) el ndice de masa VI en ptes con HVI concntrica 2) el ndice de volumen VI en ptes con HVI excntrica o con dilatacion
Foley y col, KI 2000

Conclusiones
La normalizacin de la Hb. a 6 m de evolucin no induce regresin de la HVI concntrica o de la Dilatacin del VI Previene dilatacin progresiva del VI en ptes con V de VI normales Se asocia a una tendencia a > TA sistlica y > uso de antihipertensivos en ptes con HVI concntrica No ofrece ningn beneficio en etapas tardas de la enf. cardaca, cuando ya hay dilatacin o cardiopata sintomtica Ofrece beneficio potencial en etapas precoces de la enf. cardaca, es decir, antes que aparezca dilatacin del VI
La dosis de rHuEpo en el grupo con Hb normal fue 2.4 veces mayor, y la dosis de Fe IV 1.5 veces mayor.

Correccin total vs parcial de la anemia: no mejora la estructura cardaca en HDC

Randomizado controlado doble ciego 596 ptes incidentes en HDC, divididos en dos brazos: 9.5 a 11.5 gr/dl, 13.5 a 14.5 gr/dl) Criterios inclusin: adultos, 3-18 m HDC, masa VI < 100 g/m2, TA diast. < 100, pred. Ausencia de Enf cardaca sintomtica o dilatacin VI. Epo , 24s y luego 72s de seguimiento Objetivo primario: evaluar masa VI Alerta: > n ACV grupo con normalizacin de Hb
p=0.045)
Parfrey P, JASN 16: 2180-2189, 2005

Correccin de anemia en la IRC

Pacientes con IRC moderada e ICC (DBT o DBT) (Cardio Renal Anemia Syndrome): mejor evolucin de la cardiopata, reduccin de la tasa de hospitalizacin y de la progresin. Silverberg y col, J Am Coll Cardiol 35,
2000; JASN 11: 166A, 2000, NDT 18, 2003.

Randomizado controlado, Epo , 416 ptes (preD, HD y DP): Hb 13.5-16, Hb 9-12g/l. Duracin: 48-76 s. Conclusin: mejora de la calidad de vida, < mortalidad con aumento de la Hb media, no > trombosis de AV, igual progresin de la IR. Mayor TA en predilisis con Hb normal. Furuland H y col, NDT 18, 2003.

Cardiovascular risk Reduction by Early Anaemia Treatment (CREATE)

Estudio radomizado. 603 Ptes con ERC , Cl Cr 15-35 ml/min, Epo Tratamiento precoz, inmediatamente que la Hb cae menos de 12,5 (manteniendo entre 13 y 15 gr/dl) Tratamiento tardo, inicia con Hb menos de 10,5 g/dl (manteniendo entre 10.5 y 11.5 gr/dl) Objetivo: analizar el impacto de la correccin temprana o tarda, y total o parcial sobre el riesgo CV. En 2 1/2 de seguimiento:105 eventos CV, sin diferencias entre grupos. Hb normal: mejor calidad de vida, pero progresin ms rpida hacia dilisis (127 vs 111) Nota: Epo se administr semanalmente, SC, 3000 a 8000 vs 1000 a 3000 U, segn grupo randomizado, el grupo 1 tuvo ms hipertensin y cefaleas. 451 ptes con seguimiento ecocardiogrfico: reduccin a 2 a de masa VI -04 y -7,8, respectivamente, no significativo.
NEJM 2006; 355:2071-84

CHOIR (Correction of Hb and Outcomes in Renal insufficiency)

Abierto, randomizado, incluy 1432 ptes, EPO alfa, FGe 15-50 ml/min
Un brazo Hb 13.5 g/dl El otro, Hb11.3 g/dl

Objetivo: Determinar el impacto de la correccin de la anemia sobre mortalidad y mortalidad CV en ptes con ERC.

Suspendido antes de lo previsto, porque los pacientes en el grupo con mayor Hb: 33.7 % ms riesgo de llegar al endpoint primario compuesto (mortalidad, stroke, IAM e IC)
NKF Spring Clinical Meeting Abril 2006

Correccin de Hb en ptes con DBTy ERC: resultados preliminares estudio Accord.

172 ptes con DBT tipo 1 o 2, estadios 1-3 ERC Grupo 1 Hb 13-15, grupo 2, 10.5 a 11.5 g/dl End point primario ; HVI, secundarios variables ecocardiogrficas, FR, calidad de vida No diferencias en Masa VI a 15 meses, no efecto sobre la progresin de la ERC, mejora en calidad de vida. No hubo aumento en la HVI
Ritz A y col. AJKD 2007; 49: 194-207

Metaanlisis: mortalidad y > Hb en ptes con IRC tratados con EPO

Slo 9 estudios randomizados controlados que incluyeron ms de 100 ptes con seguimiento > a 12 semanas. 5143 ptes. Mayor riesgo de muerte por toda causa (1.17, p=0.031), trombosis del AV (1.34, p= 0.0001) en el grupo con > Hb, peor control de la TA. Igual incidencia de IAM
Phrommintikul A et al. Lancet 2007: 369(9559): 346-50

Efecto de optimizar la terapeutica CV y la correccin de la anemia en ptes en HD con HVI

Seguimiento por 3,4 aos, corrigiendo la anemia, usando B bloqueantes, ACEi, ARBs, controlando la ganancia de P interdialtico y la TA Masa VI disminuy de 160 g/m2 a 132 g/m2, la FE mejor de 60 a 66%, y la severidad de la ICC (NYHA clasif: disminuy de 2,8 a 2) Leccin: puede lograrse reduccin de la masa VI con un enfoque multifactorial.
Hampl H et al. Am J Nephrol 25: 211-220

El bloqueo del SRA previene el dao histolgico a nivel renal causado por HA asociada al uso de EPO
Modelo de ablacin renal en ratas 5 grupos con similar TA sistolica al inicio: control, EPO SC 3 veces por semana, epo ms losartan, Epo ms captopril, Epo+ reserpina, hidroclorotiazida e hidralazina. Epo sola corrigi anemia pero agrav HA, esclerosis glomerular, atrofia tubular y fibrosis intersticial. Bloqueo del SRA previno el aumento en la HA y el dao histolgico
Lebel M et al. AJKD 2007; 49: 194-207

Hipertensin arterial asociada

Conocida complicacin de la correccin de la anemia con rHuEpo Aumento de la viscosidad sangunea Prdida de la vasodilatacin secundaria a la hipoxia Aumento del V sanguneo no corregido por ultrafiltracin Aumento en la conc. de Noradrenalina. Clin. Nephrol 2001, 56:104-110 Alteracin en la sntesis de ON, impidiendo la relajacin vascular en respuesta al aumento de la viscosidad sangunea.

Aumento de la secrecin de endotelina

Factor gentico: Se asocian con HA inducida por Epo, en orden descendente: homozigosis para el alelo T del gen de la AGT, sexo masculino, y magnitud del aumento del Hto. Hypertens Res 2001 Sep;24(5):501-5

Tratamiento con EPO de anemia no renal

Anemia en el Cancer, asociada a quimioterapia: Alerta FDA Anemia de las enfermedades autoinmunes Anemia asociada al SIDA Autotransfusin Insuficiencia cardaca congestiva En investigacin: el rol de la EPO como factor de sobrevida sobre el miocito y las neuronas (Podra ser til como agente neuroprotector, Internal Medicine 43: 649659, 2004).

Porque la correccin total de la anemia con EPO podra no ser beneficiosa?

Se requieren dosis muy altas, y la EPO es un factor de crecimiento Se requieren dosis muy altas de Fe, que aumentan el estrs oxidativo La administracin de dosis altas espaciadas (semanales o ms) podra aumentar el mecanismo de neocitlisis, desencadenado por la disminucin de niveles de Epo. El aumento de la TA podra anular el efecto beneficioso de la correccin de la anemia

No est descripto que pacientes renales crnicos que normalizan su Hb sin utilizar EPO tengan peor evolucin

Conclusiones
La anemia es un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular y de muerte en la poblacin con IRC Pareciera que un mnimo de 11 gr de Hb mejora la calidad de vida de los ptes con IRC No se ha probado que corregirla por encima de 12 gr Hb/dl sea beneficioso, y algunos trabajos pareceran indicar que podra ser perjudicial Un enfoque multifactorial puede reducir la HVI.

La medicina es arte y ciencia; en arte no hay evidencia, y en medicina no hay certezas

Muchas gracias