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SYNDROME DE DETRESSE RESPIRATOIRE IDIOPATHIQUE DU PREMATURE ET AIGUE DE LADULTE : INTERETS THERAPEUTIQUES DU SURFACTANT PULMONAIRE EXOGENE.
THESE
prsente et soutenue publiquement le : 02 dcembre 2005 pour obtenir le diplme dEtat de
DOCTEUR EN PHARMACIE
PAR Sophie GRAND-PERRET
Ne le 12 avril 1981 SAINT-CLAUDE (39)
Professeur
Examinateurs de Thse :
Prsident :
A. JACQUESON
Professeur
Juges :
C. PATRY C. THUILLIER
RESUME
Nom-Prnom :GRAND-PERRET Sophie Thse soutenue le : 02 dcembre 2005 Titre de la thse :Syndrome de dtresse respiratoire idiopathique du prmatur et aigu de
l'Adulte : Intrts thrapeutiques du surfactant pulmonaire exogne.
Rsum : Le surfactant pulmonaire est une substance indispensable la respiration qui tapisse
les alvoles. Le surfactant a la fois un rle dans l'intgrit physique des alvoles, en agissant comme une barrire contre l'infiltration du plasma sanguin, mais aussi un rle dans la rgulation de la tension de surface. De nombreuses anomalies, comme un dfaut de synthse ou une destruction de ce surfactant peuvent conduire un syndrome de dtresse respiratoire. Ainsi, chez le nouveau-n prmatur, le manque de maturit pulmonaire conduit une absence de production de surfactant. Cela se manifeste par un ,Syndrome de Dtresse Respiratoire Idiopathique ou maladie des membranes hyalines. Chez l'Adulte, diffrentes causes sont l'origine d'une atteinte du surfactant conduisant un Syndrome de Dtresse Respiratoire Aigu. Dans ces deux cas, il semble intressant de remplacr le surfactant dficient par un surfactant exogne afin de rtablir les fonctions pulmonaires.
Mots-cls :
Syndrome de dtresse respiratoire idiopathique1 prmaturit Syndrome de dtresse respiratoire aigu de l'Adulte Surfactant exogne Traitement
A mon Directeur et Prsident de thse Monsieur Alain JACQUESON Professeur de Toxicologie la Facult de Mdecine et de Pharmacie de Besanon
Pour mavoir fait lhonneur daccepter de diriger ce sujet et de prsider ce jury. Pour vos prcieux conseils, votre disponibilit et votre confiance quant ce travail. Pour votre enseignement et votre gentillesse que jai pu apprcier pendant ces six annes. Veuillez trouver ici le tmoignage de mon plus profond respect et de ma plus vive reconnaissance.
A mes juges Monsieur Cyrille PATRY Praticien Hospitalier dans le service de Ranimation Mdicale du CHU Jean-Minjoz Besanon.
Pour votre accueil au sein du service de Ranimation Mdicale Pour vos conseils aviss et votre disponibilit Pour mavoir permis de participer un essai clinique, domaine dont jai fait mon mtier Vous mavez fait lhonneur daccepter de juger cette thse, veuillez croire en ma profonde reconnaissance.
Pour votre sourire et votre accueil lors de ces premiers jours de stage Pour mavoir inculqu mes premiers rflexes dARC Pour votre sympathie et votre bonne humeur. Vous avez accept avec gentillesse de juger cette thse. Veuillez trouver ici lexpression de mes plus vifs remerciements.
A mes parents : Pour tout ce que vous mavez inculqu et appris. A ma mre, qui a support mes interminables monologues de mes cours de Pharmacie. Tu aurais pu passer le concours ma place ! Pour avoir vit mes professeurs une longue liste de fautes dorthographes et pour tre toujours l quand il faut A mon pre, pour sa prsence et son exemple. Pour sa capacit supporter mes carts sonores et mavoir aid dans les diffrentes tapes de ma vie tudiante et future vie professionnelle. Merci pour ta confiance. La dernire est enfin partie, vous allez pouvoir en profiter !!
A mon frre, ma sur, ma belle sur et mon beau frre, Franois, pour mavoir toujours considre en adulte et mavoir fait dcouvrir le monde merveilleux du Cinma. Florence, ma deuxime maman , pour stre occupe de moi et mavoir fait profiter de Besanon bien avant ma vie tudiante. Christiane, qui ma connue toute petite, et que je considre comme une sur. Je suis trs heureuse que tu partages avec moi cette journe. Thierry, pour avoir accept tous les mercredi soirs et de nombreux samedi les visites de sa belle sur. Et pour avoir trouv le courage de veiller certains soirs pour les films que je rapportais.
Le plaisir que nous avons tre runi est le symbole de mon amour pour vous.
A mon filleul, Thomas, je suis trs fire dtre ta marraine, car de toute faon tu es le plus beau et le plus intelligent. Profite de ces annes car comme tu le dis moi encore beaucoup cole !!! A ma nice, Axelle, ma petite charmeuse au regard coquin, tu es encore toute petite mais tu sais dj trs bien ce que tu veux.
A ma grand-mre, Mouty, pour tous les nouvel ans jouer au tour tour et perd pas la boule A toute ma famille A tous ceux qui ne sont pas l aujourdhui pour partager ce moment avec moi.
A mes amis :
Lquipe du dbut, Marie, mon amie de toujours, tous les souvenirs passs et venir sont chers mon cur. Pour ta prsence fidle et ton coute. Cline, ma voisine, pour tout nos dlires la Danse et ailleurs Nicolas, notre casse-cou, Yohan et Romu nos sportifs, Elodie fidle co-pilote, Aurlie partenaire de Danse Le co-voiturage ; Merci tous ceux qui ont eu confiance en ma conduite notamment Anne, qui a support tous les dimanche soirs mes supers conseils sur comment avoir son concours en Mdecine et garder le moral . Lquipe de la fac : Fanny et Cindy mes confidentes et partenaires de rires, de larmes et de dlires. Herv pour nos soires cins et repas improviss Emilie tombe aussi sous le charme de Robbie Williams Aline pour la prparation des crpes et autres petits plats lors des soires chez Herv Kevin, mon killer au cur tendre Stphanie, pour tes marguaritas Mlanie, pour supporter de mieux en mieux lalcool et tous tes dlires (vive le magntophone !!) Bruno, encore un sportif, pour nous avoir support et faire partie intgrante du monde enchanteur et merveilleux de la Pharmacie. Pour tous nos CRITs, soires, dbats, pour les Before et les Afters, et pour avoir fait de ces 6 annes les plus belles. En esprant quil y en aura beaucoup dautres. A ceux de Poitiers, 3 mois pour dcouvrir les richesses gastronomiques dautant de rgions : ctait trop court mais la balance sen souvient !
A tous ceux qui mont fait profiter de leurs connaissances et expriences, et mont appris mon futur mtier. A Mme SERVONNAT-LAURENT et son quipe Claudine, Dominique, Laurence, Delphine. A Mme DUCHENE, Karine et Sylvette. Pour mavoir toutes deux accueillie et forme pendant de nombreux ts ou hivers.
A toute lquipe de la reprographie, Sam et Yann sans vous cette thse nexisterait pas !!
Syndrome de dtresse respiratoire idiopathique du prmatur et aigu de ladulte : intrts thrapeutiques du surfactant pulmonaire exogne
SOMMAIRE
INTRODUCTION
1. Gnralits 2. La prmaturit 3. La maladie des membranes hyalines ou Syndrome de Dtresse Respiratoire Idiopathique 4. Traitements
CONCLUSION
Ag: Antigne AG: Acide Gras ALI: acute Lung Injury=atteinte pulmonaire aigue AMPc: adnosyl monophosphate cyclique ARF: Acute Respiratory Failure=insuffisance respiratoire aigue ARNm: Acide RiboNuclique messager BALT: Bronchus Associated Lymphod Tissu CD: Cellule Dendritique CL: Cellule de Langerhans CMH II: Complexe Majeur dHistocompatibilit de type II CMV : CytoMgaloVirus CPA: Cellule Prsentatrice dAntigne DPPC: DiPalmitoylPhosphatidylCholine FiO2: Fraction inspiratoire en oxygne GC: GlucoCorticodes Ig: Immunoglobuline IgAs: Immunoglobuline A scrtoire KGF: Keratinocyte Growth Factor LB: Lymphocyte B LBA: Lavage Broncho-Alvolaire LT: Lymphocyte T MMH: Maladie des Membranes Hyalines NIH: National Institut of Health NO: monoxyde dazote NK: Natural Killer PaO2: Pression artrielle en O2 PAPO: Pression Artrielle Pulmonaire dOcclusion PC: PhosphatidylCholine PEEP : Positive End-Expiration Pressure = pression positive rsiduelle expiratoire PG: PhosphatidylGlycrol PI: PhosphatidylInositol PNE: PolyNuclaire Eosinophile PNN: PolyNuclaire Neutrophile PPL: PhosPhoLipides 9
PPM: Partie Par Million RCIU: Retard de Croissance Intra-Utrin RRLA : Retard de la Rsorption du surfactant SA : Semaine dAmnorrhe SaO2 : saturation en O2 SDR : Syndrome de Dtresse Respiratoire SDRA: Syndrome de Dtresse Respiratoire Aigu SDRI: Syndrome de Dtresse Respiratoire Idiopathique TG : TriGlycrides VIH : Virus de lImmunodficience Humaine
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INTRODUCTION
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La fonction respiratoire est un mcanisme complexe qui permet les changes gazeux et ainsi loxygnation des tissus de lorganisme. Cette fonction assure aussi llimination du CO2. Cependant les mcanismes dinspiration et dexpiration sont rgis par la tension de surface prsente au niveau alvolaire. La respiration nest possible que par la prsence dun agent tensio-actif, le surfactant pulmonaire. Ce surfactant possde aussi un rle de maintien de lintgrit des alvoles. Il est prsent ds la naissance terme.
Malheureusement, il arrive que le surfactant naturellement prsent au sein des alvoles soit dficient voire absent. Cela conduit une altration de la fonction pulmonaire que lon appelle Dtresse Respiratoire. Afin de traiter cette pathologie, diffrents traitements ont t tudis. La dtresse respiratoire tant souvent sous-jacente une altration du surfactant, les chercheurs sintressent au remplacement de ce dernier pour ramener les fonctions respiratoires la normale.
Nous nous intresserons deux syndromes de dtresse respiratoire, celui chez le prmatur et celui chez lAdulte. Cela nous permettra dtudier lintrt dune thrapeutique par remplacement du surfactant chez le nouveau-n prmatur souffrant dune absence de surfactant due limmaturit pulmonaire, mais aussi chez lAdulte suite laltration du surfactant.
Ainsi, dans une premire partie, nous ferons une prsentation de la fonction respiratoire, du surfactant et de son rle au sein des alvoles. Puis, dans une deuxime partie, nous dcrirons rapidement la prmaturit et le syndrome de dtresse respiratoire avant de nous intresser son traitement et ladministration de surfactant exogne. Enfin, dans une troisime partie, nous dfinirons le syndrome de dtresse respiratoire aigu chez lAdulte puis nous discuterons de lintrt potentiel dun traitement par surfactant exogne.
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PREMIERE PARTIE
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La respiration, et donc loxygnation du corps humain, est fondamentale la vie. Les poumons, organes de la respiration, sont situs au cur de notre organisme qui a su les protger en les maintenant dans une cavit entoure par des structures osseuses. Ces organes sont en communication directe, et continue avec lenvironnement extrieur, et cest avec ltude de la structure de lappareil pulmonaire que nous comprenons sa fonction.
1. Rappel anatomique
Ce que lon appelle systme respiratoire est en fait lassociation entre le poumon, et le thorax. Le thorax est constitu de la cage thoracique (osseuse), et dune partie musculoaponvrotique (ex : le diaphragme).
Lindividu normal possde deux poumons. Ce sont des organes spongieux. Chacun a une face externe convexe situe contre la paroi thoracique, et une face interne concave. Leur base concave repose sur le diaphragme, et leur sommet (apex*) remonte jusqu la base du cou. Les poumons sont spars par une structure appele mdiastin ainsi que par le cur, et ils sont limits par la cage thoracique qui les entoure. Le poumon droit est sensiblement plus lourd (650 700 grammes) que le gauche (550 600 grammes) mais leur taille, et leur poids varient dun individu lautre. Le poumon droit est subdivis en trois lobes (suprieur, moyen et infrieur) que lon distingue grce la prsence dentailles profondes o pntre le feuillet le plus intrieur de la plvre. Ces entailles sont appeles scissures*. Le poumon gauche lui, possde 2 lobes (suprieur, et infrieur) avec une seule scissure. (1, 2) Cest ce que nous pouvons voir sur la figure 1.
NB : Les noms suivis dune astrisque * sont dfini dans la partie glossaire situe en page 119
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La plvre dont jai parl ci-dessus est une enveloppe sreuse qui comporte deux feuillets : Le feuillet viscral qui recouvre la surface du poumon, et qui pntre dans les scissures est le plus intrieur Le feuillet parital qui recouvre la face interne de la cage thoracique
(2, 3) Ces deux feuillets coulissent lun sur lautre grce la prsence dun film liquidien entre eux. Il empche les deux feuillets de se collaber*. Le poumon est ainsi coll la cage thoracique ce qui permet les mouvements respiratoires.
Aprs avoir fait une brve prsentation macroscopique du systme pulmonaire, nous allons aborder lappareil respiratoire dans son ensemble du plus extrieur au plus intrieur jusqu lunit respiratoire la plus petite.
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Lair pntre ainsi par les fosses nasales ou la bouche, et rejoint la trache, via le larynx, et se jette dans les bronches. (3) La figure 2 illustre lanatomie pulmonaire.
Par le mcanisme dinspiration, lair extrieur pntre tout dabord par la cavit nasale ou encore par la bouche
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Cornet suprieur
Cornet infrieur
Cornet moyen
Figure 3 : coupe de la cavit nasale Source : documentation du service ORL de lhpital Jean Minjoz Besanon
La cavit nasale est constitue de cornets (figure 3), de vibrisses, et dune muqueuse. Cette muqueuse est forme de trs nombreux replis ce qui constitue une surface de 160 cm2. Une telle surface implique un important rle dchange, qui est ici thermodynamique. Mais le nez va permettre aussi une premire puration de lair inspir. Les vibrisses sont des poils qui tapissent lentre de la cavit nasale. Ils vont permettre de bloquer les poussires de taille importante au niveau du nez, et de les empcher daller plus profondment dans lappareil respiratoire. Il sagit de particules suprieures 10. Nous reviendrons plus tard sur la fonction dpuration du systme pulmonaire. Les cornets, au nombre de trois par narine, sont des lments trs vasculariss qui vont permettre de rchauffer lair inspir 37C mais aussi de lhumidifier en le saturant 100% en vapeur deau. Les cornets prennent une place importante dans la cavit nasale, et lespace entre les replis est troit permettant ainsi un conditionnement optimal de lair inspir en ralentissant le flux arien mais entranant aussi une rsistance lcoulement de lair (reprsentant la moiti de celle globale du systme respiratoire). Ceci explique quen cas dencombrement supplmentaire du nez ou deffort dinspiration (sport), il est plus facile de respirer par la bouche o les rsistances sont diminues de moiti.
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Puis lair poursuit son parcours via le pharynx qui est situ au carrefour arodigestif. Il fait communiquer les fosses nasales, et le larynx avec la bouche, et lsophage.
Ensuite lair passe par le larynx, organe de la phonation (car il contient les cordes vocales). Sa structure est ostocartilagineuse. Les cordes vocales constituent le niveau respiratoire moyen. Le niveau infrieur, situ sous la glotte, se continue avec la trache. La trache conduit lair, cest un tube de 12cm de long et de 2,5 cm de diamtre en moyenne. Elle est forme danneaux cartilagineux (une vingtaine). Sa partie suprieure fait encore partie des voies ariennes suprieures car elle est extrathoracique, puis elle plonge dans larbre bronchique (figure 4). (3)
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1. bronche apicale, 2. bronche dorsale 3. bronche ventrale 4. bronche latrale droite et externe de la lingula gauche, 5. bronche mdiale droite et interne gauche, 6. Bronche suprieure, 7. Bronche paracardiaque ,8. Ventrobasale, 9. Bronche latrobasale, 10. Terminobasale AP : tronc apicodorsal
Plus on pntre dans le poumon, plus les bronches diminuent de taille, deviennent plus musculeuses que cartilagineuses.
Figure 6 : division des voies ariennes et leurs diamtres Source : Pneumologie Masson
Ces diffrentes structures vont formes trois zones successives en fonction de leur rle dans la respiration. De la fin de la trache aux bronchioles, on trouve la zone de conduction. Cette zone ne possde pas dalvoles, et ne participe pas aux changes gazeux. Cela constitue lespace mort anatomique (environ 150 mL). Ensuite, les bronchioles respiratoires forment la zone de transition : pouvant tre partiellement alvoles, elles participent aux changes gazeux en plus dtre des voies de conduction. Enfin, les canaux alvolaires avec les alvoles sur lesquelles ils souvrent, forment la zone respiratoire ou dchange. (Figure 6) 23
Cellule mucus
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La membrane alvolo-capillaire (environ 0,10 dpaisseur) comporte une zone plus fine o lendothlium capillaire, et lpithlium alvolaire fusionnent. Cest la zone dchange, et de diffusion des gaz.
A la surface interne des alvoles, les pneumocytes de type II secrtent le surfactant qui confre la stabilit mcanique au poumon. Nous verrons plus tard sa composition et son rle plus en dtail.
Figure 7: reprsentation schmatique du revtement pithliale tapissant les voies respiratoires intrapulmonaires. CC : cellule cilie ; CM : cellule mucus ; CB : cellule basale ; CCl : cellule de Clara ; P1 : pneumocyte I ; P2 : pneumocyte II ; 1: pithlium ; 2: membrane basale ; 3 : sousmuqueuse Source : Pneumologie Masson
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On trouve aussi dautres cellules comme les lymphocytes, les macrophages (qui rsorbent le surfactant, et ont un rle trs actif dans la lutte contre les agressions en secrtant des mdiateurs), les mastocytes, et des fibroblastes.
Lalvole (figure 8) va permettre lchange entre loxygne (O2) de lair inspir vers les capillaires, et donc les globules rouges, et le gaz carbonique (CO2) produit par lorganisme. Il y a ainsi puration du sang. (3, 5)
2. Physiologie
Comme nous lavons vu auparavant, le poumon est compos de nombreuses cellules qui lui donnent diffrentes fonctions.
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Les particules pntrent notamment en fonction de leur taille ou diamtre, de leur forme ou de leur densit. Elles se dposent (figure 9) : par inertie de faon proportionnelle leur masse, et leur vitesse. Les particules suprieures 10 simpactent dans les voies ariennes suprieures o le courant est le plus lev. par sdimentation pour les particules entre 0,3 et 2. Cela se fait lorsque le dbit est faible, cause de la gravit. Par interception lorsque le diamtre de la particule est suprieur celui de la bronchiole ; mais aussi par diffusion (lorsque le diamtre est infrieur 0,2). La majorit des particules dont le diamtre est infrieur 0.3 restent en suspension, puis sont expires. (1, 4)
Tableau I : Dpts des particules en fonction de leur diamtre Suprieures 10 2 10 0,3 2 Infrieures 0.3 Source : Pneumologie ELLIPSES/AUPELF Dpt nasal Niveau tracho-bronchique par impaction Parois alvolaires par sdimentation Restent en suspension et sont expulses par expiration
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Figure 9 : dpts des particules dans larbre tracho-bronchique Source : eurolivres.vpc.free.fr/.../ France/dessin22.html
2.1.2.1. nez-pharynx
Le nez et le pharynx constituent une des premires barrires. Ils empchent, et prviennent lentre de particules ou dorganismes dont la taille est suprieure 10. Ces particules simpactent sur les muqueuses. En effet, les particules suprieures 10 se dposent au niveau nasal dans le mucus de lescalator mucociliaire. Les ternuements, le mouchage ou la dglutition finissent de nous en dbarrasser. 28
2.1.2.2. Toux
La toux (mcanisme de respiration profonde suivie dune expiration force avec une glotte ferme qui souvre subitement pour produire la phase expulsive) va liminer les dbris, le mucus plus ou moins infect. Elle permet ainsi de se dbarrasser rapidement de corps trangers, mais aussi de lhyperscrtion lors dune irritation ou infection en propulsant les mucosits vers le pharynx, et la bouche. Les zones plus sensibles la toux sont le larynx, la trache, et les grosses bronches. (3)
Composition
Aprs les voies ariennes suprieures, les particules infrieures 10 pntrent dans larbre bronchique. Elles seront ramenes jusquaux larynx via le mcanisme dlimination qui est le tapis mucociliaire. On le trouve des fosses nasales jusquaux bronches respiratoires. Il sagit dun pithlium pseudo stratifi cylindrique, cili et mucoscrteur. Comme nous lavons vu prcdemment, les cellules ciliaires comportent des cils leur ple apical (environ 200 cils par cellules). Ces cils composent le tapis, que lon peut considrer comme un escalator. En effet, les cils sont vibratiles, anims dun mouvement synchrone. Ils sont plus longs dans la trache (5 7) que dans les bronches (3 4). Le mucus est compos dune hypophase sreuse, en contact avec le ple apical des cellules cilies, dune piphase viscolastique faite de mucus, avanant grce aux battements synchrones des cils. (2)
Mcanisme
Pendant la phase de propulsion, dite active ou efficace, les cils sont rigides incurvs vers lavant en contact avec le mucus quils propulsent. Puis lors du retour, les cils perdent leur rigidit, et deviennent plus souples, revenant ainsi la position initiale sans altrer le mouvement initi (en contact cette fois avec lhypophase) (figures 10 et 11).
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La propulsion par vague de ce mucus grce aux cils permet une remonte de celui-ci avec son chargement dimpuret vers le pharynx o il peut- tre dgluti ou expector par le mcanisme de toux. Mais ce mcanisme de tapis roulant est saturable et demande un bon fonctionnement de ses deux composants : le mucus, et les cils. Ils peuvent tre inhibs ou dtruits par diffrents toxiques (tabac)
Figures 10 et 11 : mouvements des cils du tapis mucociliaire Source : Physiologie respiratoire Sauramps et Pneumologie Flammarion
Le mucus contient aussi des moyens de dfenses immunologiques dont nous parlerons plus tard. (IgAs*, Lysozymes, peroxydase, lactoferrine).
Le mucus emprisonne environ 90% des particules inhales ayant un diamtre suprieur 2 3. Les particules sont ainsi transportes depuis les bronchioles terminales jusqu la trache. Le mucus est produit en majorit par les glandes sous muqueuses, et en partie par les cellules muqueuses caliciformes de lpithlium de surface.
(3)
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Les cellules dendritiques (CD), et les cellules de Langerhans (CL) sont les CPA principales de larbre trachobronchique. On retrouve les CD dans les parois vasculaires des capillaires pulmonaires, le feuillet viscral de la plvre, le tissu conjonctif pribronchiolaire, et les BALT (Bronchus Associated Lymphoid Tissue). Elles possdent de longs prolongements cytoplasmiques, et sont trs efficaces pour faire dbuter une rponse immunitaire primaire. Une fois les Ag capts, elles migrent vers les tissus lymphodes rgionaux via les lymphatiques affrents.
Les macrophages se situent dans la lumire, et la muqueuse des voies ariennes mais surtout au niveau alvolaire (lalvole tant dpourvue de mcanisme mucociliaire, ces macrophages sont trs importants). Une partie dentres eux vont remonter jusqu lescalator mucociliaire pour leur vacuation.
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les Ag par le biais dimmunoglobulines (Ig) situes leur surface sans que lAg soit au sein des molcules de CMH II. Ils produisent toutes les gammes dIg.
Les polynuclaires neutrophiles (PNN) ont alors pour action dliminer les microorganismes, les bactries via la phagocytose, la libration de radicaux oxygns, des protines cytotoxiques comme des enzymes ou des dfensines.
Les polynuclaires osinophiles (PNE) sont impliqus dans les mcanismes allergiques, et de dfenses contre les parasites. Ils produisent eux aussi des radicaux libres et des substances cytotoxiques.
Les macrophages reprsentent 90% des cellules immunitaires la surface alvolaire. Ils liminent les particules entre 0,5 et 3 qui se dposent au niveau des alvoles lorsque le flux arien cesse. On trouve aussi des cellules NK. Ces particules sont ensuite expulses avec les macrophages via le tapis mucociliaire aprs expectoration permettant la remonte au niveau des bronchioles o commence le tapis. Dautres macrophages passent eux la paroi alvolaire afin de gagner la structure lymphatique. Cette puration est plus lente que le tapis semaines au moins contre quelques heures). Pour les bactries, les macrophages sont trs efficaces car ils contiennent des lysosomes ayant une action bactriolytique grce diffrentes protases. Ils secrtent aussi de nombreux mdiateurs dont certains inflammatoires ou au contraire contrlant linflammation. Le surfactant permet une opsonisation par les macrophages alvolaires de certaines bactries auxquelles il se sera fix de manire non spcifique. mucociliaire (quelques
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Dans la trache, les bronches souches, et la salive, 10% des protines scrtes sont des IgA contre 1% pour les IgG. Au niveau des alvoles, ce serait 1% pour les IgA et 10% pour les IgG mais il est difficile de connatre exactement les profils des Ig selon les parties du systme pulmonaire.
Le surfactant est rparti la surface intrieure des alvoles. Il a un rle dans lopsonisation par les macrophages. Il fixe les particules qui sont ensuite phagocytes par les macrophages alvolaires.
Toutes ces fonctions mcaniques ou immunologiques, surtout le tapis mucociliaire et les macrophages, sont saturables. Ils peuvent aussi tre dtruits ou diminus par lhypoxie, certains gaz irritants ou le tabac.
2.2.1. Glucidique
Le poumon consomme beaucoup de sucre, dnergie, et doxygne afin de rpondre, et de compenser les dpenses occasionnes par les autres mtabolismes lipidiques, et protiques. Mais il va aussi synthtiser des mucopolysaccharides du mucus bronchique partir des hydrates de carbones. De plus, certaines protines spcifiques du surfactant sont des glycoprotines. (1, 3, 4, 5)
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2.2.2. Lipidique
Le poumon a trois grands mtabolismes lipidiques : La lipodirse* qui va hydrolyser les acides gras par oxydation, et librer localement de lnergie. La lipopexie* va capter les chylomicrons Mais le plus important est la lipogense* qui va permettre la synthse de molcules lipidiques au sein du poumon. Cest ce mtabolisme qui nous intresse car il est la base de la synthse du surfactant pulmonaire. Les pneumocytes de type II produisent un phospholipide, le dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC) qui est synthtis partir dextraits du sang directement dans le poumon. Cette synthse se fait trs rapidement.
2.2.3. Protidique
Le tissu pulmonaire possde un vaste panel denzymes permettant les fonctions de synthse, de transformation, et de protolyse. Il a une action sur les protases, langiotensine I quil transforme en II via une enzyme de conversion. Il produit de la srotonine mais qui est dtruite 90% par une monoamine oxydase prsente dans le poumon. Le poumon est trs riche en thromboplastine tissulaire, et en hparine (environ 400mg). Les cellules de Clara au niveau des bronchioles synthtisent, et scrtent les apoprotines du surfactant.
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2.2.4.1. Composition
Le surfactant est obtenu par lavage bronchoalvolaire, et purifi par centrifugation. Les prparations de surfactant isol comporte 90% de lipides, 10% de protines, et un peu de carbohydrates. (Figure 12) (1)
lipides protines carbohydrates 88% 10% 2%
Lipides
Les lipides sont composs de phospholipides, de triacyglycrol et de cholestrol. La composition chez lHomme est dcrite dans le tableau II et III et la figure 13. (8) Tableau II : Composition en phospholipides du surfactant chez diffrentes espces animales Surfactant Phospholipides Phosphatidylcholine Phosphaditylglycrol Phosphatidylthanolamine Phosphatidylinositol Phosphatidylsrine Sphingomyeline Autres Phosphatidylcholine sature Humain 70,5 11 4 3,5 2,5 4 5 68 Rat 76 11 5 3 2 2 3 Lapin 81 7 3 3 1 1 4 62
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La phosphatidylcholine (PC), dont la moiti est sature, est le compos le plus abondant dans le surfactant. La PC sature consiste surtout en DPPC responsable de lactivit de surface du surfactant. Ensuite, le phosphatidylglycrol (PG) est le deuxime plus abondant des PPL. (8)
Figure 14 : Structure molculaire et spatiale du DPPC Source : www.dea-cardiopneumo.org doc_telechargementbiblio_rbourbon.pdf Le DPPC possde un ple hydrophobe constitu dacide gras apolaire qui sont les rsidus palmitate, et qui sont trs huileux et donc insolubles dans leau. La partie polaire, relativement
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petite, est hydrophile, et se dissout facilement dans leau. Cette molcule DPPC se met perpendiculairement la surface de leau avec sa partie polaire dissoute, et la partie apolaire se positionnant vers le haut (figure 15). Cette monocouche confre une grande stabilit, surtout grce la taille, et la force de la partie apolaire. (9)
La capacit de moduler les tensions de surface est sans doute due aux phospholipides dsaturs comme le DPPC, dautres lipides comme les PPL insaturs, et le cholestrol. A chaque expiration, il y a compression du surfactant entranant la libration des PPL insaturs, et du cholestrol. Le surfactant est alors enrichi en DPPC. Les PPL en tant trs serrs, liminent les molcules deau, et diminuent ainsi la tension de surface. (9)
Autres lipides
Le PG (figure 16) est prsent uniquement dans le poumon, et il est spcifique du surfactant. On retrouve aussi des lipides neutres comme le cholestrol.
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Mais les autres lipides (autre que le DPPC) ont un autre rle. En effet, les lipides peuvent exister deux tats diffrents : un fluide liquide cristallin, et un gel solide. Le passage dun tat lautre se fait par une variation de temprature. Un surfactant uniquement compos de DPPC existerait la temprature du corps humain sous la forme dun gel (il est solide 37C). (7) Or le surfactant pour pouvoir se rpartir sur la surface des alvoles, doit tre ltat de liquide cristallin. Laddition de cholestrol ou de phospholipides insaturs ainsi que dautres lipides, permet de maintenir le surfactant ltat de fluide la temprature du corps. Sous cette forme, les lipides peuvent alors se rpartir sur toute la surface de la couche fluide du surfactant. (9) Le cholestrol serait capable de rguler rapidement la fluidit du surfactant. Il augmente la sparation entre les molcules de phospholipides, empchant les interactions, et permettant de meilleures rotations. Le cholestrol est le deuxime plus abondant composant lipidique du surfactant. (9)
Protines
Les protines du surfactant sont aux nombres de quatre : SP-A, SP-B, SP-C, et SP-D (figure 17). Elles sont synthtises dans les pneumocytes de type II. SP-A permet de rguler la scrtion et la rcupration des PPL. Elle est avec SP-B indispensable la formation, et lintgrit des composants du surfactant. SP-B et SP-C, protines hydrophobes, interagissent avec les lipides permettant la formation, et ladsorption du film de surface linterface airliquide. Cependant, SP-A, et SP-D, protines hydrophiles, sont engages dans le systme de dfense de lorganisme. (9) SP-A, et SP-D sont des glycoprotines de masse molculaire entre 30000, et 40000 Da. SP-B et SP-C sont elles plus petites, entre 5000, et 18000 Da. (8)
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SP-A
Sa masse molculaire avec le peptide signal est de 28 35 kilodalton (figures 18 et 19). Elle est synthtise aussi bien par les pneumocytes de type II que par les cellules de Clara. (7) Ce nest qu partir de la 28me SA que lon peut la dtecter chez le ftus. Son taux est augment significativement partir de la 33me SA. (6) Le gne codant pour la protine se situe sur le bras long du chromosome 10. (8, 10)
. Figure 19 : Structure monomrique et structure finale en bouquet de fleurs de la protine SP-A. Source : www.dea-cardiopneumo.org doc_telechargementbiblio_rbourbon.pdf
Entourant un domaine amphipathique, on retrouve une partie terminale hydrophile avec lextrmit COOH. A lautre extrmit, on trouve un domaine trs semblable au collagne (figure 19). Cest cette structure particulire qui explique les diffrents rles de la protine. Elle possde une fonction mcanique grce linteraction avec des PPL en prsence de calcium permettant ainsi lagrgation des PPL. Elle permet aussi la formation de myline tubulaire en association avec SP-B. Elle possde un rle mtabolique, avec un contrle du turn-over extracellulaire du surfactant (celui se trouvant la surface des alvoles). Elle stimule aussi lactivit des macrophages alvolaires dont nous avons parl prcdemment. (6, 8) Elle pourrait contrler lendocytose, et le recyclage des composs du surfactant. SP-A pourrait une fois secrte agir comme un feed back ngatif afin de rguler la synthse, et la scrtion du surfactant. (8) Elle agit en prsence de calcium, de SP-B, et SP-C pour favoriser la transformation des corps lamellaires en myline tubulaire. (8)
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SP-D
La protine SP-D est compose de 4x3 sous units (figure 20). (7) Cest une glycoprotine de masse molculaire de 43000 Da. Le gne est localis sur le chromosome 10. Elle est secrte par les pneumocytes de type II, et les cellules de Clara. Lexpression du gne se fait tardivement au cours de la gestation, et aprs linduction de la synthse des autres protines associes au surfactant, et des PPL (8).
Il sagit dune protine hydrophile. Elle aurait un rle dans les dfenses immunitaires pulmonaires (8). En effet, elle est capable de se lier aux lipopolysaccharides des bactries. Elle interagit avec Escherichia coli en prsence de calcium. Elle se lie aussi aux macrophages, et cause lagglutination des bactries de fortes concentrations. (8) Elle se lie spcifiquement au PI en prsence de calcium.
SP-B
Cest une protine hydrophobe. Son poids molculaire est de 9kDa. Elle est synthtise par les pneumocytes de types II. (7) On peut dtecter lARNm de SP-B (et de SP-C) ds la 13me semaine de gestation.
Son gne est situ sur le chromosome 2. (8) Elle amliore avec la protine SP-C, labsorption des PPL linterface air-liquide du surfactant. (figures 21 et 22)
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SP-C
Protine hydrophobe, elle possde un poids molculaire de 3 5 kDa. Elle est synthtise par les pneumocytes de type II, et les cellules de Clara. Elle facilite ladsorption des PPL au film bien que SP-C ait une moindre capacit rduire la tension de surface par rapport SP-B. (figures 23 et 24)
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SP-C participe aussi la rabsorption des lipides par les pneumocytes, et donc au recyclage du surfactant.
Figure 25 : Liaisons des protines SP-C et SP-B aux PPL du surfactant. Source : www.dea-cardiopneumo.org doc_telechargementbiblio_rbourbon.pdf
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Les PPL du surfactant sont forms partir du glycogne, dAG, et de TG capts dans la circulation ou synthtiss de novo. (figure 27)
Inositol Phosphatidylinositol
Figure 27 : Schma de synthse des PPL du surfactant Source : www.dea-cardiopneumo.org doc_telechargementbiblio_rbourbon.pdf (7, 11)
surfactant est recycl, et que la majorit des PPL le composant sont rabsorbs par les cellules de type II. En effet, par endocytose, les lipides du film de surface, et de la phase associe peuvent tre recycls, et rabsorbs. De plus, les macrophages phagocytent, et dgradent une partie du surfactant alvolaire. Une autre partie remonte dans les bronchioles, et est prise en charge par le tapis muco-ciliaire. (8, 9) Le renouvellement de la monocouche de surfactant seffectue entre 3 et 11 heures. La demi vie est estime 30 heures chez lhomme. (5)
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La rcupration des diffrents lipides du surfactant a t tudie in vitro. Des liposomes fluorescents contenant les lipides PG, PI, DPPC, cholestrol et autres lipides ont t incubs avec des macrophages, et des pneumocytes de type II. On a pu montrer une plus grande rcupration des PG et PI la fois par les macrophages alvolaires et les cellules de type II, mais plus faible du DPPC par les macrophages. De plus, seuls quelques pneumocytes
participent la rcupration du DPPC alors que tous les macrophages sont impliqus. (12) Les protines SP-A, SP-B, et SP-C sont aussi rcupres par les cellules de type II. (8) Mais les pneumocytes de type II peuvent rutiliser les composants lipidiques du surfactant pour un renouvellement plus rapide. (11, 13) Comme nous lavons vu prcdemment, les protines A et C jouent un rle dans la recapture du surfactant.
Glucocorticodes
Des tudes ont t menes sur leffet des GC sur la synthse de PC dans des cultures de poumon ftal de lapin. La stimulation par les corticodes a t observe en premier aprs 12 heures dexposition ; lincorporation de choline dans la PC augmentait de faon linaire avant datteindre un plateau. (15) Les GC stimulent lactivit de lenzyme choline phosphate cytidyltransfrase mais pas son taux (8) (cf. figure 25). Cette enzyme est responsable de la rgulation de la synthse de PC. Ils rgulent lexpression des gnes des protines SP-A, B, et C dans les poumons ftaux en fin de gestation. (8, 16) Sur SP-A, ils ont un effet stimulant sur la transcription du gne mais un effet inhibiteur sur la stabilit de lARNm. (16) La dxamthasone a un effet stimulant sur la transcription du gne de la protine SP-B comme le montre laccumulation de lARNm de SP-B dans une autre tude (17, 18).
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Hormones thyrodiennes
Diffrentes tudes menes chez le rat supportent lhypothse que les hormones thyrodiennes ont un rle significatif dans la rgulation du surfactant. (19, 20) Lenzyme Fatty Acid Synthase est une enzyme cl pour la biosynthse du surfactant pulmonaire. Son expression est augmente par les GC, mais cet effet est antagonis par les hormones thyrodiennes (20). De mme ladministration de triiodo-L-thyronine (T3) en fin de gestation chez la rate, conduit une diminution de lactivit de lenzyme antioxydante pulmonaire mais une augmentation des PPL du surfactant. Dans des cultures de poumons de ftus de rat, T3 diminue lexpression des protines SP-A, et B. (21) Cependant, le thyroxine seule, naffecte pas significativement la formation de PC dsature pas plus que les PG et phosphatidylthanolamine. (22) A linverse, dautres tudes montrent un effet synergique des GC, et de la T3 sur la synthse des PC. (11, 23)
Insuline
Les ftus dont les mres avaient un diabte gestationnel incontrl, avaient un risque suppos accru de dvelopper un syndrme de dtresse respiratoire idiopathique, et ils taient frquemment hyper insuliniques. Il a donc t propos que les taux levs dinsuline retardaient la maturation pulmonaire ftale. Tout dabord, linsuline inhibe laccumulation de lARNm des protines SP-A, et B in vitro. Linsuline inhibe lexpression des gnes de ces protines, mais elle nagit pas sur la stabilit de ces ARNm. (25)
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AMPc
Il a un effet important sur la rgulation de lexpression des gnes de SP-A sur les poumons ftaux chez lhomme et en culture. Dans les poumons humains ftaux, in vitro, lAMPc agit principalement sur le niveau de transcription du gne. Dailleurs lAMPc agit en synergie avec les GC sur la transcription du gne de SP-A. (14, 16)
Estrognes et andrognes
Ladministration de 17--estradiol des lapines gravides acclre la maturation pulmonaire ftale, et stimule la production de surfactant. On retrouve un taux augment de surfactant dans les lavages bronchoalvolaires (LBA) en prsence de lhormone. Les estrognes augmentent la synthse de PC, diminuent le taux de glycogne pulmonaire ftal. Ils augmentent lactivit catalytique de la Cholinephosphate cytidyltransfrase (qui rgule la synthse de la PC) plus quils naugmentent son taux, et son nombre dunits (26, 27, 28). Cette action est mdie par les PPL. Ce rle stimulateur des estrognes peut expliquer le retard relatif de la maturit pulmonaire chez les prmaturs de sexe masculin temps de gestation gal, et donc un risque accru de maladie des membranes hyalines.
Les 300 millions dalvoles dun adulte forment une surface dchange de 70 200 m2. Cette surface est tapisse entre autre dun film liquidien compos 90% deau, et de 10 % de sels minraux, et de protines. Lorsque nous augmentons le volume pulmonaire par contraction du diaphragme, la surface slve denviron 10 m2. Mais le liquide aqueux soppose cette augmentation en rsistant la dilatation des alvoles, et donc en crant une force contraire linspiration. Cette force tend collaber les alvoles*.
3.1. Elasticit
Les facteurs histologiques comme le collagne, et llastine constituent un rseau lastique du poumon. Les facteurs physicochimiques regroupent les forces de tension superficielle due linterface air-liquide la surface du poumon. Les diffrentes molcules sont soumises des forces dattraction intermolculaire qui peuvent sannuler. Dans une interface air-liquide, les forces qui sexercent la surface du liquide, vers la profondeur ne sont pas parfaitement compenses par les forces intermolculaires du gaz situ au-dessus. En effet, les molcules du gaz sont beaucoup plus disperses que celles du liquide. Cest ce dsquilibre qui est responsable de la tension superficielle provoquant la rtraction lastique du poumon. (3, 5)
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Or, les phnomnes dcrits ci-dessus ne se produisent pas. Il y a donc autre chose dans le film recouvrant les alvoles. En effet, les membranes alvolaires sont constitues de deux types de cellules. Les pneumocytes avec de grandes extensions cytoplasmiques, et celles qui nous intressent, les cellules de type II qui produisent des molcules tensioactives qui diminuent la tension superficielle de linterface air/liquide. Ces molcules forment le surfactant dont la prsence tend quilibrer les pressions dans les alvoles de tailles diffrentes (figure 28). Ce surfactant est constitu comme nous lavons vu auparavant, par le
dipalmitoylphosphatidylcholine, un phospholipide synthtis partir dacides gras extraits du sang ou fabriqus par le poumon. Ce phospholipide, par la prsence de son ple hydrophile, et de son ple hydrophobe, saligne dans la couche de surface. Les forces de rpulsions cres sopposent la tension superficielle. (3, 5)
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Figure 28: Tension superficielle et surfactant alvolaire Source : http://oac.med.jhmi.edu/res_phys/Encyclopedia/Surfactant/Surfactant.HTML Ainsi le surfactant diminue le travail des muscles respiratoires, empchant ainsi leur fatigue. Il vite aussi par diminution de la tension de surface la transsudation de plasma, et permet ainsi aux alvoles de rester impermables. Ce pouvoir tensioactif du surfactant varie en fonction de la taille des alvoles : il stire en monocouche dans les grandes alvoles pour diminuer son action tensioactive* alors quil est dispos en multicouches dans les petites alvoles en contrecarrant ainsi la tension superficielle calcule par la loi de Laplace. (3) En effet, les molcules de DPPC en multicouches sentassent plus troitement, et se repoussent davantage, et la rduction de tension de surface est alors plus importante. (5) Le surfactant permet dviter aux alvoles de se collaber.
La perte de surfactant conduit des poumons raides , la prsence de zones datlectasies*, et des alvoles remplies de transsudat*. Ces vnements caractrisent le Syndrome de Dtresse Respiratoire du nouveau n maladie provoque par labsence de surfactant. (5) En effet, le prmatur na pas la maturit pulmonaire ncessaire pour synthtiser du surfactant car celui-ci est synthtis tardivement au cours de la grossesse, et ne devient oprationnel quen fin de grossesse. Cest ce que nous verrons dans la 2me partie.
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Ltude de lanatomie pulmonaire, et du surfactant naturel recouvrant les alvoles va nous permettre de mieux apprhender les diffrentes tudes menes chez lenfant, et ladulte dans le cadre respectivement de la maladie des membranes hyalines ou Syndrome de Dtresse Respiratoire Idiopathique, et dans le Syndrome de Dtresse Respiratoire Aigu. En effet, les connaissances actuelles sur le surfactant naturel nous permettent de comprendre toute la complexit du remplacement par un surfactant exogne.
Nous allons donc dans une deuxime partie, tudier la dtresse respiratoire chez le prmatur avant de passer la troisime partie sur le SDRA de lAdulte afin de voir lintrt confirm ou potentiel du traitement par surfactant.
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DEUXIEME PARTIE
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Les prmaturs ont gnralement une dtresse pulmonaire avec un dfaut de production ou dexcrtion du surfactant. De nombreuses recherches ont t menes pour montrer lintrt de traiter ces bbs par un surfactant exogne.
Les dtresses respiratoires nonatales regroupent toutes les difficults respiratoires susceptibles de survenir avant 28 jours de vie. Elles reprsentent la plus grande cause de mortalit et morbidit surtout chez le nouveau n prmatur. En effet, le surfactant comme nous lavons vu dans la 1re partie, est synthtis ds la 20me semaine de gestation, mais il ne devient fonctionnel quen fin de grossesse. Or en cas dimmaturit, il y a une production insuffisante de surfactant, et il sagit du principal mcanisme du Syndrome de Dtresse Respiratoire Idiopathique (SDRI) appel aussi maladie des membranes hyalines*. Cette pathologie touche 4000 nouveau-ns par an peu prs, exclusivement des enfants prmaturs. Le risque dapparition de la maladie augmente plus lge gestationnel est bas. 70 80% des prmaturs ns avant 28 semaines en sont atteints.
Nous nous intresserons tout dabord la dfinition de la prmaturit, et son impact sur le nouveau-n. Puis nous verrons la maladie des membranes hyalines avec le syndrome de dtresse respiratoire idiopathique avant daborder les diffrents traitements existants dont celui par surfactant exogne.
1 Gnralits
En 1905, Hocheim dcrit pour la premire fois une membrane inhabituelle dans les poumons de deux nouveaux ns dcds. Il sagissait de membranes hyalines. Lexpansion du poumon avec de lair ncessite volume gal une pression plus importante que lorsquelle est ralise avec un milieu liquide. Cest avec cette constatation que Von Neergaard en 1929 marque limportance des forces de rtractation pulmonaire lies la tension de surface. Vers les annes 50, le Dr Clments, physiologiste, dcouvre le surfactant pulmonaire, et commence sa caractrisation. Il dcouvre aussi le rle de ce dernier pour empcher le collapsus des alvoles (29), et empcher ainsi la formation datlectasies. En 1959, le Dr Avery, et le Dr Mead dcouvrent que les bbs souffrant de la maladie des membranes hyalines avaient un dficit en surfactant.
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Puis de nombreux essais cliniques ont montr lintrt de ladministration de strodes la mre dans lacclration de la maturation pulmonaire ftale, et aussi de la synthse de surfactant. Dans les annes 60, on utilise la ventilation mcanique qui se dveloppera dans les annes 7172 avec les techniques de pression positives expiratoires.
2 La prmaturit
La mise en place dune structure encore immature permettant les changes gazeux ne dbute qu la 24me semaine. Jusqu son terme le poumon volue vers une structure alvolaire. A partir de la 36me semaine, et pendant les deux premires annes, le sac primitif (saccule) volue vers lalvole dfinitive. On comprend donc quun prmatur n avant 36 SA possde un potentiel pulmonaire altr de par limmaturit des structures pulmonaires.
2.1 Dfinition
Un critre ncessaire et suffisant qui suffit dfinir lanomalie de la maturit selon lOMS est lge gestationnel. Ainsi toute naissance avant le terme de 37 semaines rvolues mais au moins 22 semaines, quelque soit le poids (mais au moins 500g) est considre comme prmature. (30)
2.1.1. Incidence
Depuis les annes 80, on classe la prmaturit en trois classes : prmaturit grande prmaturit trs grande prmaturit
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Tableau IV : Evolution des taux dincidence de la prmaturit en France en % du total des naissances Trs grande prmaturit Inf. 28 semaines Grande prmaturit Egale ou infrieure 32 semaines Prmaturit Infrieure 37 semaines Source :http://www-sante.ujf-grenoble.fr/SANTE/corpus/disciplines/pedia/nouveaune/21/lecon21.htm# (30) 5,9% (40000 enfants/an) 1,2% (9000 enfants/an) 0,4%
Source :http://www-sante.ujf-grenoble.fr/SANTE/corpus/disciplines/pedia/nouveaune/21/lecon21.htm#
Cependant, l'existence de cycles irrguliers ou de mtrorragies* pendant le 1er trimestre rendent l'estimation difficile partir de ce seul critre.
Quand elle est ralise, elle permet de prciser le terme avec une faible marge d'erreur. 57
Le terme normal est 37-41 semaines soit 259-293 jours. Il value la maturation crbrale de l'enfant.
Il existe aussi dautres critres comme ceux morphologiques externes, des examens lectrophysiologiques
40 % des survivants ont besoin d'une ducation spcialise. Les critres de survie chez le prmatur sont, par ordre dcroissant :
ge gestationnel plus grand, poids de naissance plus lev, fille, grossesse unique
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2.3. Complications
On trouve diffrents types de squelles qui ont une importance plus moins grande en fonction du degr de prmaturit. Ainsi chez les moins de 32 semaines damnorrhe, et/ou de moins de 1500g (tableau VI), la rpartition des principales squelles retrouves se fait ainsi :
Tableau VI : types et pourcentage des complications Type de squelles Psychomotrices Visuelles Auditives Langage Respiratoires TOTAL 45 % 28 % 6% 10 % 27 % Squelles majeures 17 % 2% 2% 20 % 1% Squelles mineures 28 % 26 % 4% 20 % 26 %
Source :http://www-sante.ujf-grenoble.fr/SANTE/corpus/disciplines/pedia/nouveaune/21/lecon21.htm#
Les complications chez le prmatur sont en fait trs lies limmaturit de diffrents organes. Ainsi, on peut trouver diffrentes pathologies comme :
Respiratoire :
Les complications respiratoires peuvent tre dues plusieurs causes (30): Soit un retard dans la rsorption du surfactant (RRLA). Ce retard est transitoire, et volue gnralement favorablement
Soit une pathologie du surfactant, plus connue sous le nom de maladie des membranes hyalines (MMH). Il sagit dune insuffisance au niveau du surfactant qui se caractrise par un syndrome alvolaire. oxygnothrapie importante. Elle ncessite une ventilation mcanique, et une
Soit des apnes, elles sont trs frquentes chez le prmatur < 32 SA
59
Les autres complications possibles sont dordre : Vasculaire Neurologique Hpatique Digestive Rnale Hmatopotique Immunitaire Thermorgulation Mtabolique Anmie tardive Rachitisme
Figure 29 : schma des relations entre facteur de risque, cause et signes de menace Source :http://www-sante.ujf-grenoble.fr/SANTE/corpus/disciplines/pedia/nouveaune/21/lecon21.htm#
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2.4.1. Causes
On peut diffrencier 2 types de causes de prmaturit : Celles agissant directement dans le dclenchement de laccouchement prmatur, et celles agissant indirectement. (Tableau VII)
Cependant on peut trouver dautres classifications. Dans le tableau suivant, on trouve 3 catgories qui mettent en vidence des causes maternelles, ovulaires mais aussi une cause mdicale, c'est--dire que laccouchement prmatur a t dcid afin de sauver la mre, et/ou le ftus.
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Tableau VII: principales causes de prmaturit Causes maternelles Anomalies utrines : Malformation utrine Bance cervico-isthmique Synchies Infections Infections cervicovaginales Infections gnrales Causes ovulaires Grossesse multiple+++ Infection intrautrine+++ Rupture prmature des membranes avec ou sans infection Dcision mdicale : sauvetage maternel et/ou ftale Pathologie vasculaire placentaire Pr-clampsie++ Retard de croissance intra-utrin Accidents hmorragiques Hmatome rtroplacentaire Dcollement placentaire Placenta praevia hmorragique Souffrance ftale quelque soit la cause Diabte maternel Incompatibilit rhsus Pathologie maternelle grave (cardio-respiratoire, cancrologie, traumatique)
ge < 18 ans ou > 35 ans, tabagisme, multiparit, mauvaises conditions socio-conomiques : fatigue lie au travail professionnel ou familial, dplacements quotidiens, position debout prolonge, surmenage... (tableau VIII)
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3.1. Dfinition
Elle rsulte dune insuffisance de surfactant, et doit tre suspecte lorsquune dtresse respiratoire survient au cours des premires heures de la vie chez un prmatur surtout lorsque lge gestationnel est infrieur 34 SA. Il sagit dune cause majeure de mortalit et morbidit nonatales. La maladie saggrave habituellement dans les 4-5 premiers jours de vie puis sattnue.
* * Source http://www-sante.ujf-grenoble.fr/SANTE/corpus/disciplines/pedia/nouveaune/21/lecon21.htm#
On retrouve une hypertension pulmonaire due au shunt* intrapulmonaire qui est aussi responsable de lhypoxmie*. On note aussi une polypne*, une compliance pulmonaire* basse. Lhypoxmie est marque avec une acidose mixte. Le dficit quantitatif en surfactant peut tre not par une analyse des scrtions trachales. Le collapsus* avec diminution du nombre despaces intercostaux est rvl par le clich thoracique. (tableau IX) (32)
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La radiographie (figure 30) montre une image rticulonodulaire caractristique (en verre dpoli) et un bronchogramme arien. (31)
Figure 30: Les radiographies pulmonaires avec aspects bilateral en verre dpoli. Source :http://www.indyrad.iupui.edu/rtf/teaching/medstudents/stf/pediatri/bb14.gif&imgrefu rl=http://www.indyrad.iupui.edu/rtf/teaching/medstudents/pedchest.htm&h=469&w=511&sz =187&tbnid=UVVFRDMYpOYJ:&tbnh=117&tbnw=128&hl=fr&start=4&prev=/images%3F q%3Dhyaline%2B%252B%2Bmembrane%26svnum%3D10%26hl%3Dfr%26lr%3D
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4. Traitements
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4.2. Corticothrapie
entraine un retard de maturation pulmonaire ltal chez les nouveau-ns homozygotes issus dune femelle homozygote. Or quand on ajoute des GC au rgime alimentaire des mres pendant la gestation, la souris nouveau-n survit, et se dveloppe normalement. Un modle murin dinvalidation du rcepteur des GC a t ralis 1995. Les souris nouveau-nes homozygotes* meurent la naissance dune insuffisance respiratoire et leurs poumons sont atlectasiques. Le retard de maturation sinstalle partir de 15,5 jours de gestation sachant que chez la souris la dure totale de gestation est de 21 jours (dmontre par un examen histologique des poumons ftaux).
Les GC agiraient diffrents niveaux et sur diffrentes structures : En favorisant lincorporation de prcurseur dans les composants essentiels du surfactant (DPPC, Phosphatidylglycrol). En augmentant le taux de lcithine dans le liquide amniotique En augmentant lactivit de nombreuses enzymes, comme la cytidylphosphocholine transfrase (CPCT) enzyme cl du mtabolisme phospholipidique. Rle dans la biosynthse et lactivation transcriptionnelle des gnes codant pour les protines spcifiques du surfactant. L'administration de dexamthasone des rates gestantes augmente la concentration des deux protines hydrophobes SP-B, et SP-C, et celle de leur ARN messager dans les poumons des ftus, et des nouveau-ns, et ce indpendamment du stade de dveloppement. L'augmentation de la concentration des transcrits aprs traitement par dexamthasone est galement observe ex vivo, dans des explants de poumon humain. En revanche, les glucocorticodes ont, selon l'espce, et le stade du dveloppement, un effet variable, et complexe sur l'expression du gne de la protine SP-A.
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Activation de gnes codant pour les protines importantes pour ladaptation la vie extra-utrine comme les enzymes antioxydantes (catalase, superoxyde dismutase cuivre ou zinc, glutathion peroxydase), pour le rcepteur adrnergique, et pour la sous-unit du canal sodique sensible l'amiloride (ces deux derniers sont impliqus dans la rsorption du liquide pulmonaire la naissance).
(33)
prs quivalente celles des drivs fluors. En revanche, tous les essais utilisant les drivs fluors (20 28 mg de dexa- ou -mthasone administrs en 2 8 injections sur 48 heures) confirment leur efficacit. Ces diffrences d'activit ( dose-quivalente gale) en faveur des drivs fluors traduisent une aptitude plus importante de ces derniers rsister l'inactivation placentaire par la 11 -hydroxystrode dshydrognase. Un autre avantage des drivs fluors est leur trs faible activit minralocorticode intrinsque.
L'effet thrapeutique est fortement dpendant de la dure de l'intervalle entre le moment du dbut de la cure (premire injection), et le moment de l'accouchement. Lorsque celui-ci est infrieur 24 heures, il existe une tendance non significative vers la diminution de l'incidence de la MMH. En fait, cet intervalle, artificiellement fix 24 heures mais trs certainement variable selon chaque enfant, correspond au dlai physiologique ncessaire l'adsorption du produit, et tous les phnomnes de transfert placentaire, de translocation, de transcription, maturation des transcrits, traduction, et maturation du peptide, et llaboration du produit final. Lorsque l'accouchement a lieu aprs ce dlai de 24 heures, et avant 7 jours l'efficacit est trs significativement augmente: elle permet une rduction de l'incidence de la MMH de 24 % 9 %. A quelques heures prs, la diffrence d'efficacit est ainsi considrable, ce qui suggre
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que l'indication d'une corticothrapie nonatale doit tre discute, et dcide le plus tt possible, chaque fois qu'est prsente une menace d'accouchement prmatur avant 34 semaines d'amnorrhe. Lorsque l'accouchement a lieu 7 jours aprs le dbut du traitement, il existe une tendance nette mais non significative en faveur d'une rduction de l'incidence de la MMH. Cependant le dlai de 7 jours est rarement atteint, laccouchement ayant lieu avant. (33)
Effets indsirables
Des tudes exprimentales ont t menes pour mettre en vidence diffrents EI. Cependant, dans ces essais, la dose cumule est trs suprieure celle administre par voie transplacentaire. On a relev des effets indsirables au niveau pulmonaire : il y a diminution du nombre dalvoles, et de la surface des changes gazeux chez le singe avec un traitement par la -mthasone durant la gestation. Chez le rat nouveau-n, la dexamthasone perturbe la septalisation alvolaire, et la transformation des pneumocytes de type II en type I. Ces altrations morphologiques s'accompagnent d'une rduction importante et durable du contenu en ADN du poumon.
Il y a aussi des effets indsirables crbraux : La croissance crbrale peut aussi tre compromise par une rduction irrversible de la population neuronale.
Des effets immunitaires : A court terme, l'incidence des infections nonatales et maternelles n'est globalement pas augmente dans la population traite, qu'il y ait ou non rupture prmature des membranes. Cependant, dans les populations de faible poids de naissance, les tudes rtrospectives sont en faveur d'une plus grande frquence des infections nonatales dans le groupe trait. Certaines des tudes valuant l'efficacit de la corticothrapie en cas de rupture prmature des membranes soulignent galement une augmentation du risque infectieux chez la mre.
Autres effets : A distance, les tudes de suivi des cohortes traites par des GC, (pour certaines pendant 12 ans) concluent dans leur globalit l'absence de retentissement dltre long terme sur la croissance staturo-pondrale et du primtre crnien, les fonctions respiratoires, la frquence des infections, le dveloppement intellectuel, et les performances scolaires.
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4.2.4. Cot
La corticothrapie antnatale a enfin un retentissement trs significatif sur le cot global des soins dlivrs aux enfants prmaturs. Il est dmontr que dans une population d'enfants ns prmaturs, elle diminue significativement la dure de lhospitalisation. Ds 1984, Avery avait suggr que le traitement de seulement 25 % des 40 000 prmaturs qui dveloppent une MMH sur une anne aux Etats-Unis conomiserait l'quivalent de 40 millions de dollars US. Plus rcemment, dans une population de prmaturs d'ge gestationnel infrieur 35 semaines, on a valu 10 % la rduction du cot par enfant trait et 14 % celle du cot par survivant. Sur une population de grands prmaturs d'ge gestationnel infrieur 31 semaines, la corticothrapie augmenterait le cot global de 7 % (consquence directe de la diminution de la mortalit), mais diminuerait le cot par survivant d'environ 9 %. Ce calcul ne prend pas en compte le cot supplmentaire important li une survie plus frquente d'enfants prsentant des squelles neurologiques. (33)
4.3.1. Introduction
La thrapie base de surfactant fait partie des prises en charges des nouveau-ns avec un syndrome de dtresse respiratoire depuis le dbut des annes 90. Un premier succs en 1980 a permis une large utilisation depuis. (34) Les anomalies du surfactant pulmonaire peuvent tre diagnostiques par lanalyse du liquide amniotique chez le ftus, par aspiration trachale pour le nouveau-n et par lavage broncho-alvolaire chez lenfant, et ladulte (35). Il y a trois types danomalies : surfactant immature dans le cadre de syndrome de dtresse respiratoire, dficit en phospholipides lors de dtresse respiratoire aigu, inhibition de la fonction du surfactant par les protines dans le SDR, et la dficience pulmonaire aigu. (35) Une dose initiale denviron 100mg/kg est gnralement ncessaire pour compenser un dficit alvolaire en surfactant. De plus, des traitements rpts sont ncessaires la plupart du temps.
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La rponse au surfactant exogne dpend de la qualit des produits utiliss : ainsi les surfactants naturels sont plus efficaces que les synthtiques. Du dlai dadministration (le plus tt possible ce qui diminue les besoins en ventilation mcanique) Du mode dadministration (une instillation intratrachale rapide donnerait une rpartition plus uniforme et plus efficace quune lente infusion)
Lutilisation du surfactant a diminu la svrit du SDR, et la mortalit des cas modrs svres de SDR. (34, 36, 37)
Ce sont les protines B, et C qui auraient un rle essentiel dans lactivit biophysique, et physiologique des surfactants exognes isols de poumon de mammifres. (36) Cependant il y a une augmentation des cots car les nouveau-ns survivants sont plus immatures, et demandent des ressources de soins intensifs plus importantes. Mais le surfactant reste une thrapie avec un bon cot/efficacit compare aux autres thrapeutiques. (34, 38)
4.3.2. Gnralits
Pour dmontrer lefficacit des surfactants exognes, diffrents modles animaux ont t utiliss. Les modles animaux comme le ftus de lapin prmatur avec un syndrome de dtresse respiratoire est le plus sensible, suivi par le dficit en surfactant aprs lavage
bronchoalvolaire. Avec un surfactant moins efficace, une lgre amlioration des fonctions pulmonaires chez le lapin, et lors de lavage pulmonaire peut-tre observe. (39) Les composants du surfactant sont trs importants pour lintgrit pulmonaire. Ainsi chez deux groupes de babouins : un avec une oxygnation approprie avec un taux de SP-A, et D proche de ladulte et lautre avec une oxygnation augmente mais avec un taux diminue de SP-A, et SP-D, on a remarqu que le deuxime groupe a plus de problmes microbiologiques. (40)
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4.3.3. Rle
Une thrapie par surfactant naturel comme Survanta ou Curosurf chez les prmaturs atteints de dtresse respiratoire a t value de nombreuses fois. Ainsi, une rtrospective de 1992 montre quune instillation intratrachale de surfactant entrane une diminution de
lintensit de la ventilation mcanique pendant les premires heures. De plus, les complications respiratoires comme pneumothorax*, et emphysme pulmonaire* interstitiel semblent moins frquents dans les groupes traits par le surfactant. Dans 10 essais cliniques, il y a augmentation de lincidence de survie sans dysplasie bronchopulmonaire mais les autres complications comme hmorragie intracrnienne, canal artriel persistent* et entrocolite ncrosante* restent inchanges. Une prophylaxie serait ncessaire pour les grands prmaturs c'est--dire infrieur 26 SA, et un traitement curatif pour les bbs entre 27 et 30 semaines de gestation. (41)
Description des surfactants naturels Ils sont prlevs partir de liquide amniotique humain au cours de csariennes termes. Ils contiennent tous les lipides, et protines aspcifiques et spcifiques du surfactant. Cependant ils ne sont pas utiliss car ils sont difficiles obtenir, entranent un cot lev, et peuvent conduire un risque de contamination virale par le VIH ou CMV. (11)
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Description des surfactants naturels modifis Ils sont dorigine animale, obtenus partir de lavage bronchoalvolaire ou broyats pulmonaires de mammifres comme le buf, le veau ou le porc. On procde une extraction en milieu organique afin dliminer les microorganismes et obtenir les lipides, et diminuer le pourcentage de protines. Cela conserve les protines hydrophobes B, et C en mme temps que les PPL. La composition est trs proche de celle du surfactant endogne. Cependant un risque de contamination bactrienne ou de raction immunitaire face ces protines du non soi est toujours possible (problme de la vache folle), cest pourquoi les animaux sont trs surveills, et les tapes de fabrication trs contrles. (11) Ces surfactants exognes peuvent tre supplments ou non en protine ou en PPL. Mais, Curosurf, un surfactant dorigine porcine, nest pas additionn de protines, et ne contient pas de lipides neutres. Par contre Survanta, dorigine bovine, est enrichi en DPPC tripalmitate, et acide palmitique.
Description des synthtiques Ils entranent une diminution importante de la mortalit, et de lincidence de complication due au dficit en oxygne (42). Ils contiennent du DPPC, et autres PPL ou agents favorisant ladsorption, et ltalement du surfactant. Ils sont exempts de protines, diminuant ainsi le risque dimmunisation (43), et sont plus faciles produire. (44) Ils tendent avoir une activit de surface moindre que les surfactants naturels. De plus les naturels agissent de manire plus rapide ce qui est corrl une amlioration du devenir clinique. Cependant lutilisation prophylactique de surfactant synthtique amliore aussi le devenir clinique. (45) De plus, les naturels donnent moins de complications quavec les synthtiques. (46). Les enfants recevant de manire prophylactique du surfactant synthtique auraient une augmentation du risque de dvelopper un conduit artriel persistant, et des hmorragies pulmonaires (45).
Les surfactants naturels sont plus utiliss que les synthtiques car ils ont une action plus rapide, avec un effet plus marqu sur les proprits mcaniques pulmonaires grce aux protines avec une diminution des paramtres ventilatoires durant 72 heures. Ils diminuent la mortalit, et prviennent les complications. Cependant, la diffrence entre les 2 traitements diminue aprs 72h. (47)
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Critres defficacit des surfactants exognes : amlioration de la PaO2 et PaCO2 ainsi que les paramtres ventilatoires (Fraction partielle en oxygne FiO2, pression moyenne des voies ariennes, rapport artrioloalvolaire en O2) Amlioration de la mcanique ventilatoire avec augmentation rapide de la capacit rsiduelle fonctionnelle et augmentation progressive de la compliance pulmonaire. Amlioration du pronostic avec diminution des complications respiratoires comme pneumothorax, dysplasie broncho pulmonaire, emphysme interstitiel. Augmentation de la survie.
(57) Les figures 31 et 32 permettent dapprcier ltat des alvoles pulmonaires avant et aprs administration de surfactant.
Figure 31:Etat des alvoles pulmonaires sans surfactant Source : Document sur le Survanta ABBOT
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Action :
Il permet une augmentation de 80% de la PaO2 (avec une PaO2 2 fois plus leve aprs quavant traitement.) Une heure aprs ladministration, la PaCO2 diminue, et le pH augmente avec une diffrence significative. (49) Un suivi sur 2 ans des enfants traits ou non par Curosurf a montr que la croissance et la prvalence de la persistance de symptomes respiratoires taient similaire dans les deux groupes. Des anticorps anti curosurf, et anti surfactant naturel ont relev un taux gal dans les deux groupes. Le traitement par surfactant des syndromes de dtresse respiratoire rduit la mortalit nonatale mais nest pas associ une augmentation de dtresse 2 ans plus tard (50). Il naugmenterait pas les complications pulmonaires. (51)
Tolrance :
Il est bien tolr, et efficace. Il naugmente pas lincidence des complications de la prmaturit ou du SDR. (50, 51)
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Complications :
Pneumothorax (8%) Canal artriel persistent (36%) Emphysme (16%) Dysplasie (24%)
Mode dadministration :
Simple contre multiples doses : Lors dun essai clinique visant savoir si une seule dose importante de Curosurf (200mg/kg) pouvait tre amliore ou non par lutilisation de dose rptitive de surfactant, il y a eu augmentation de loxygnation dans les 2 groupes de traitement (avec ou sans doses multiples) la ventilation mcanique a diminu 4 jours aprs la randomisation dans le groupe recevant plusieurs doses. (53) La mortalit, et lincidence de pneumothorax taient significativement plus faibles dans le groupe doses multiples lors dun autre essai. (54)
Prophylactique versus thrapeutique : Le surfactant dans les cas dadministration prcoce (immdiatement aprs la naissance), et tardive (6h aprs) montre une amlioration clinique des poumons immatures notamment de la synthse des composants du surfactant. Le traitement prophylactique diminue lincidence, la svrit du SDR, diminue galement le temps pass sous respirateur, et les besoins en oxygne par rapport au traitement thrapeutique. Il est conseill dadministrer la surfactant le plus tt possible. Ladministration prcoce de Curosurf nest associ aucune squelle long terme. (55)
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Survanta ou Bractant
Fabrication :
Il est prpar partir dextrait de poumon de buf, il sagit dune suspension strile (strilisation par la chaleur) dun blanc terne marron lger. Il est supplment par un DPPC synthtique, de lacide palmitique, et de la tripalmitine. Le cholestrol est limin, et la prparation finale contient 25mg/mL de PPL. Le Bractant est fourni dans des doses unitaires prtes lemploi contenant 8 mL soit 200 mg de PPL. (52)
Action :
La prsence de SP B permet une rapidit daction et des proprits tensioactives proches de celles du surfactant endogne. SP C permet lamlioration des proprits mcaniques pulmonaires in vivo. (56)
Composition (tableau X) :
DPPC (ici du palmitate de Colfoscril ) pour 1 mL de prparation : 25mg/mL SP B et C : 0,1 1 mg/mL (56)
Tableau X : composition de Survanta Volume prparation de Lipides poumons bovins 4 mL 36,4 105,6mg 8 mL 72,8 211 ,2mg 9,2 78,8 0,7 5,55 mg mg 18,4 157,6 MG 1,4 11,1 mg 2,2 10,5 mg 200 mg 1,1 5 ,25 mg 100 mg de DPPC Acide palmitique tripalmitine Correspondant en PPL totaux
Excipients : NaCl, NaOH et/ou HCl dilu pour obtenir un pH entre 5,4 et 7,8, et de leau PPI
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Figure 33 : schma dadministration du Survanta au prmatur. Source : documentation des laboratoire Abbot division Pdiatrie sur Survanta.
Aprs chacune des instillations, il faut reconnecter lenfant au ventilateur avec le mme mlange doxygne. Chaque position est maintenue 30 secondes. Ce mode dadministration permettrait une meilleure rpartition du produit dans les poumons.
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Chez les enfants gravement malades, on peut administrer le surfactant en continu sur une priode de 15 20 minutes. Il faut surveiller, et ajuster les paramtres de ventilation, ainsi que de la FiO2 avant et aprs linstillation intratrachale, en fonction de la SaO2 et PaCO2 pour viter toute hyperoxie.
Posologie de Survanta
Tableau XI: posologie de Survanta utilise en fonction du poids du nouveau-n Poids en gramme 650 700 750 800 850 900 950 1000 1050 1100 1150 Dose totale en ml (4mg/mL) 2,6 2,8 3 3,2 3,4 3,6 3,8 4 4,2 4,4 4,6 On administre 100mg de PPL par kg de poids corporel dans un volume ne devant dpasser 4mL/kg dans la trache. pas
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Action :
Le palmitate de colfoscril diminue significativement la morbidit, et la mortalit associes RDS (58). Il nagit pas aussi rapidement que les surfactants naturels modifis, en effet il ninduit pas un changement immdiat de loxygnation, mais une amlioration survient entre 12 24h. (59) Des doses simples versus des doses multiples nont pas montr davantages spcifiques raison de plus de 2 doses de colfoscril. Il y aurait un avantage traiter par prophylaxie les enfants de moins de 26-28 SA. (58)
Composition
Le DPPC (85%) correspond au palmitate de colfoscril mais seul, ce produit ne peut sadsorber linterface air/liquide, donc dautres produits ont t ajouts : 9% dHexadecanol qui permet ladsorption du palmitate, et sa diffusion au niveau de linterface 6% de Tyloxapol qui est un agent dispersant augmentant la vitesse dtalement du produit NaCl pour losmolalit de la suspension. (60) Ce surfactant contient 13,5mg/mL de PPL soit 67,5 mg/dose de 5mL. (60)
Composition :
Ce surfactant contient un nouveau peptide, le sinapultide. Il est aussi nomm KL4 car le sinapultide est compos dune squence dacides amins KLLLLKLLLLo K reprsente la Lysine*, et L la Leucine*. Surfaxin est form par une dispersion aqueuse o KL4 est combin aux PPL (palmitoyl-oleoyl phosphatidylglycrol, et DPPC) avec de lacide palmitique. Ce nouveau peptide mime la protine spcifique SP-B. (61, 62)
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Action :
Ce surfactant cre une activit forte, et durable dmontre par une expansion des alvoles pulmonaires, et il amliore les changes gazeux chez le prmatur prsentant un syndrome de dtresse respiratoire. (63)
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4.3.5.2. Immunologie
Les complexes immuns retrouvs lors de lutilisation de surfactant exogne mais aussi prsents chez les nouveaux ns non traits ne sont pas la cause de pathologie court terme. (73)
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Globalement, le traitement par un surfactant exogne est sr, et bien tolr avec un bnfice court terme. (71, 74)
4.3.6. Conclusion
Les mcanismes biochimiques sous-tendant cette synergie sont a priori nombreux: diminution de la fuite capillaire trans-pithliale susceptible de limiter l'inactivation secondaire du surfactant exogne, effet maturatif sur les enzymes du mtabolisme phospholipidique modifiant le turn over, et la rutilisation du surfactant administr, combinaison apoprotines endognes - phospholipides exognes. La corticothrapie antnatale diminue chez l'agneau prmatur le pool de surfactant non fonctionnel en diminuant l'activit de conversion. La synergie corticothrapie antnatale-surfactants exognes apparat vidente lors de l'analyse rtrospective des essais contrls avec les surfactants exognes artificiels ou naturels. Le bnfice de la corticothrapie sur la mortalit 28 jours, la mortalit d'origine respiratoire, et l'incidence des hmorragies intraventriculaires sont clairement prsents dans les populations traites par surfactant naturel ou exogne. Dans une tude prospective valuant le bnfice de la corticothrapie l're du surfactant exogne, les besoins en surfactant, la dure de
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ventilation, et d'oxygnothrapie, l'incidence des hmorragies intraventriculaire sont moindres dans le groupe soumis au traitement antnatal.
Pour conclure, la substitution par un surfactant exogne un rel bnfice chez les prmaturs souffrant de SDR. Des amliorations des produits utiliss sont en cours. Ainsi une nouvelle gnration de surfactants synthtiques est en dveloppement. Ils contiendraient des molcules protiques mimant les protines SP B, et C, obtenues par synthse chimique ou laboration par des systmes procaryotes. Surfaxin est lexemple concret de ces recherches. (63, 80)
Le surfactant exogne fait donc partie intgrante de la thrapie du SDRI chez le nouveau n prmatur associ au traitement antnatal par les corticodes. Les rsultats obtenus chez ces enfants ont suscit lintrt des chercheurs sur lutilisation dune thrapie similaire mais cette fois chez ladulte dans le Syndrome de Dtresse Respiratoire Aigu.
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TROISIEME PARTIE
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Aprs avoir tudi le traitement du SDRI par le surfactant nous allons nous intresser au Syndrome de dtresse respiratoire aigu de ladulte. Cette insuffisance respiratoire prsente des similitudes avec la dtresse respiratoire du prmatur, non pas par un dficit en surfactant mais par une atteinte dans lintgrit, et la fonction de ce dernier. Le SDRA est un syndrome svre associ un taux de mortalit de 40 60%, do limportance dun traitement amliorant non seulement les changes gazeux mais aussi le taux de mortalit.
Nous rappellerons le diagnostic et ltiologie dun tel syndrome, ainsi que les traitements existants. Puis nous discuterons de lintrt dun traitement par surfactant exogne partir des essais cliniques les plus rcents.
Mais bien vite seront rajouts les critres suivants : Prsence dune tiologie compatible Absence dinsuffisance ventriculaire gauche authentifie par une pression artrielle pulmonaire docclusion (PAPO*) infrieure 18mmHg. Et pour les cas les plus svres, lexistence dune hypertension artrielle pulmonaire.
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Cependant, cette dfinition na pas permis didentifier clairement une population ou des sousgroupes homognes dans ce syndrome. (81, 82)
En 1992, dans un souci de clarification, la confrence amricano-europenne (dans son consensus) dfinit une dtresse respiratoire aigu (ALI=acute lung injury, atteinte respiratoire aigu), dont le SDRA ne sera que la forme la plus svre, comme un syndrome dinflammation et daugmentation de la permabilit associe une constellation danomalies cliniques, radiologiques, physiologiques que ne peut expliquer (mais qui peut lui tre associ) une hypertension de loreillette gauche ou [] pulmonaire. (81)
Ainsi, il sagit dune dtresse respiratoire mettant en jeu le pronostic vital, due une atteinte pulmonaire aigu, avec altration de lhmatose (PaO2/FiO2 infrieur 200 mmHg), infiltrats pulmonaires bilatraux, PAPO normale c'est--dire infrieure 18 mmHg (82, 84). Ce consensus dfinit linsuffisance respiratoire aigu lorsque PaO2/FiO2 est compris entre 200 et 300 mmHg. (93) Les mcanismes physiopathologiques montrent une augmentation de la tension, une fuite protique alvolaire, des infiltrats de cellules inflammatoires. Le rsultat en est une hypoxmie. (84, 85 86) (figure 35)
Le SDRA est une pathologie frquente dont lincidence est comprise entre 13,5 et 75/100 000, et affecte 16 18% des patients sous ventilation dans les units de soins intensifs. Malgr les progrs de prise en charge, le taux de mortalit reste de 30 40% et le cot financier est important. (84, 86)
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Pour mettre en vidence le syndrome de SDRA, diffrents examens sont raliss : Gaz du sang artriel : en cas de SDRA, on a un rapport PaO2/FiO2 infrieur 200 mmHg. Une radiographie pulmonaire : avec des aspects variables dinfiltrats bilatraux voir dopacification complte. Figure 34
Figure 34: radiographies thoraciques montrant des infiltrats bilatraux Sources : http://www.scielo.br/img/revistas/jpneu/v29n5/a11f06.gif http://www.md.ucl.ac.be/entites/mint/intr/hainaut/dossierprojet/dossierdocsem/pneumo_mino cin/thorax_face.jpg
Exploration hmodynamique laide dun cathter spcifique : montrant une PAPO infrieure 18mmHg afin dliminer un dme aigu du poumon dorigine cardiognique. (82)
Lors de la phase aigu dite exsudative, un processus inflammatoire se met en place, avec la prsence de mdiateurs de cette inflammation (comme les PNN). Il y a tout dabord augmentation de la permabilit de lendothlium capillaire et/ou de lpithlium alvolaire. Ensuite, les protines plasmatiques ainsi quun fluide oedmateux diffusent dans lespace interstitiel et plus tard dans lespace alvolaire (figure 35). Puis linflammation du parenchyme pulmonaire conduit une fibrose avec augmentation de la production de la matrice de collagne. Tous ces lments crent les infiltrats bilatraux rvls par les radiographies (figure 34).
93
Figure 35: mcanisme des lsions pulmonaires dans le SDRA Source : http://mnet.medinet.net.mx/conapeme/emc/primera.jpg
(82)
94
On peut sparer ces facteurs selon des causes directes ou indirectes : (82)
Atteinte directe : Inhalation Infection pulmonaire diffuse (bactrienne, virale, pneumocystis) Noyade Inhalation de toxiques Contusion pulmonaire
Atteinte indirecte : Sepsis Traumatisme svre non thoracique Transfusions multiples Circulation extracorporelle
Parmi les causes directes, les plus communes sont les infections pulmonaires (bactriennes, virales ou fongiques), et linhalation du contenu gastrique. Les contusions pulmonaires, inhalation de gaz toxiques (NO2, ozone, fume de tabac), exposition des hautes pressions en O2, intoxications par des agents tropisme pulmonaire (blomycine, paraquat, amiodarone), dme haute altitude, ou rexpansion pulmonaire rapide restent moins frquentes. (84)
multiples sont les causes les plus frquentes de SDRA. Tandis que les brlures svres, les formes svres de malaria, chirurgie cur ouvert avec circulation extracorporelle prolonge, la pancratite aigu ou lintoxication par des drogues types hrones sont moins frquentes. (84)
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tiologie toxique Inhalation dhydrocarbures Inhalation de composs irritants (Chlore, NO2, fumes, ozone, O2 haute concentration, fumes mtalliques, gaz moutarde) Paraquat Opiacs (hrone, morphine, dextropropoxyphne, mthadone)
Inhalation du contenu gastrique (frquent en cas dintoxication) Atteintes systmiques graves (infections, traumatismes, tat de choc)
(82)
Cependant cette classification est peu utilise en pratique.
Gaz du sang artriel Paramtres respiratoires Paramtres hmodynamiques, et particulirement la PAPO. Oxymtrie de pouls Radiographie pulmonaire
La surveillance d'autres paramtres peut tre indique ; elle sera fonction de la cause, et de la survenue de dfaillances d'autres organes. Une fibrose pulmonaire chronique peut survenir dans les suites de la pathologie. (81, 82)
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2. Traitement actuel
2.1.2. Objectif
Daprs ltude NIH, il faut rgler la FiO2* pour obtenir une PaO2* entre 50 et 55 Torr* et une SaO2* entre 88 et 95%.
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Lchec de la ventilation mcanique conventionnelle rend ncessaire lutilisation de techniques alternatives ou de thrapeutiques adjuvantes afin damliorer lhmatose. Pour amliorer loxygnation tout en limitant les risques de barotraumatismes, on est donc amen utiliser la PEEP, les manuvres de recrutement, le dcubitus ventral.
2.1.3.2. PEEP
Il sagit dune pression positive en fin dexpiration. Elle a pour but de recruter les zones pathologiques non ares du parenchyme pulmonaire. Il faut cependant faire attention une surdistension des zones relativement saines. Des tudes chez lanimal suggrent une augmentation des atteintes pulmonaires par les forces de cisaillement (mouvements rpts de rouverture/collapsus) qui pourraient favoriser la libration de cytokines proinflammatoires. Lassociation dune PEEP modrment leve des manuvres de recrutement avec une diminution des volumes courants, pemet une diminution des pressions de plateau probablement par recrutement des zones collabes. Cela permet une plus grande distribution du volume courant dans un plus grand volume fonctionnel. Il y a de plus, significativement, moins de barotraumatisme quavec une stratgie conventionnelle. A lheure actuelle, malheureusement il ny a pas de niveau optimal de PEEP dmontr. (81, 83)
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2.1.3.4. Positionnement
Lors de la ventilation mcanique, les patients sont majoritairement placs en dcubitus dorsal. De nombreuses tudes cliniques ont montr lamlioration du dcubitus ventral (c'est--dire le positionnement sur le ventre) sur loxygnation artrielle. En effet diffrentes tudes montrent quune priode de 4 heures en dcubitus ventral permettrait damliorer le rapport PaO2/FiO2. Cela peut sexpliquer par le fait que le dcubitus ventral limite lexpansion de la cage thoracique vers lavant, permet la distribution des volumes courants vers les zones dorsales c'est--dire postrieures qui sont les plus perfuses, et permet aussi le recrutement des ces zones (toujours difficile en position dorsale). (81, 83, 88) Cependant, les effets dune sance au cours dun SDRA sont trs patient-dpendant et mme sil existe de nombreuses preuves defficacit physiologique sur loxygnation ou la prvention des effets ngatifs de la ventilation mcanique, il ny a pas de bnfice clinique dmontr en terme de survie. De plus, il existe des risques lors du retournement des patients. (83)
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2.2. Pharmacologique
Diffrents traitements ont t lobjet dtudes dans le cadre du SDRA selon leur mcanisme daction.
Le monoxyde dazote (NO) Le NO est un vasodilatateur pulmonaire slectif modulant le tonus vasculaire pulmonaire de base chez les sujets sains grce la synthse continue de NO par les cellules endothliales. Il est administr sous forme inhale et abaisse les rsistances vasculaires pulmonaires. En favorisant la vasodilatation artriolaire pulmonaire dans les zones ventiles, le NO amliore le rapport ventilation/perfusion et diminue lhypoxmie des patients atteints de SDRA. Cependant, linhalation de NO na montr un bnfice significatif dans aucune des tudes. Les tudes pronostics nont pas permis de mettre en vidence une influence sur le pronostic et la mortalit du SDRA. Ainsi, lutilisation du NO ne sera rserve quaux patients ayant une oxygnation insuffisante malgr une ventilation optimale, une dfaillance ventriculaire droite associe une HTA avec un index cardiaque restant faible malgr des thrapeutiques adaptes. (83, 88)
Almitrine (Vectarion) Cest un analeptique respiratoire priphrique qui majore la vasoconstriction pulmonaire hypoxique par une action sur les canaux potassiques au niveau des cellules musculaires lisses. En augmentant la vasoconstriction, Almitrine redistribue le dbit sanguin au profit des zones bien ventiles et amliore ainsi le rapport ventilation/perfusion et loxygnation. Mais Almitrine majore lhypertension artrielle pulmonaire et diminue la fraction djection ventriculaire. Il sagit dun traitement symptomatique de lhypoxmie, mais les bnfices en terme de survie et de dure de ventilation semblent hypothtiques. (83)
Dautres traitements pharmacologiques existent mais aucun na encore dmontr son efficacit au cours du SDRA lors dtudes de phase III. Aussi je ne ferais que les citer : Les anticorps anti-endotoxine, les antagonistes des cytokines pro-inflammatoires, les inhibiteurs de la cyclo-oxygnase, les corticodes, les anti-oxydants, les vasodilatateurs pulmonaires, ktoconazole. (88, 89, 90)
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2.3. Conclusion
Les techniques ventilatoires permettent daugmenter la PaO2 et de diminuer la PaCO2. Mais lamlioration de ces techniques, notamment la PEEP et le recrutement, a permis de diminuer le nombre dalvoles collaber et ainsi amliorer la fonction respiratoire. Les thrapies pharmacologiques effectives sont extrmement limites dans le cadre du SDRA. Cependant des tudes plus approfondies sont encore ncessaires pour valuer un ventuel bnfice. Le manque actuel de thrapeutique explique lintrt des praticiens pour le surfactant exogne.
En 1979, PETTY a examin les poumons de patients morts dinsuffisance respiratoire. Il a mis en vidence une dgradation des fonctions du surfactant. Plus rcemment, en tudiant des lavages bronchoalvolaires chez des patients souffrant de SDRA, on a remarqu quil y a dgradation des proprits de diminution de tension de surface, et des changements plus ou moins complexes du surfactant. Cest dire :
Un manque de compos actif du surfactant (PPL/Apoprotine). Ce manque fait suite laltration du mtabolisme et de la scrtion des composants du surfactant par des pneumocytes anormaux. Ces anomalies biochimiques sont le reflet de latteinte des pneumocytes de type II.
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Une inhibition de la fonction du surfactant par fuite des protines du plasma suite laltration de la barrire hmatoarienne. (lalbumine, lhmoglobine, le fibrinogne possdent des proprits inhibitrices du surfactant).
Une incorporation des PPL, et des apoprotines dans des polymres de fibrine conduisant la formation de membrane hyaline.
Des dommages ou une inhibition des composs du surfactant par des mdiateurs de linflammation.
Des altrations de la distribution, avec augmentation de la formation de petits agrgats plus pauvres en SP-B. Ces derniers seraient des produits de dgradation, auraient une plus faible activit de surface. et ils
La perte dactivit de surface du surfactant tend augmenter la tension de surface alvolaire entranant une instabilit alvolaire, et la formation datlectasies avec une diminution de la compliance pulmonaire. (84, 92)
En mettant en vidence limplication danomalies du surfactant naturel, on comprend lintrt potentiel de remplacer ce surfactant dficient par un surfactant exogne. Aussi de nombreux essais cliniques ont t mens afin de juger de lefficacit mais aussi de la tolrance dun tel traitement.
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Une autre tude chez le rat souffrant dune pneumonie Pneumocystis carinii montre une augmentation de la PaO2 et de la fonction pulmonaire aprs instillation de surfactant. Le syndrome de dtresse respiratoire est amlior avec des alvoles stabilises, et bien ares en prsence de surfactant, tandis que les alvoles sont remplies ddme en absence de traitement. Le surfactant exogne pourrait donc aider au rtablissement de patients souffrant de dtresse respiratoire aigu en prsence de pneumonie Pneumocytis carinii. (94, 95)
Une tude de 27 patients recevant 300-500 mg/kg dun surfactant naturel sont compars 12 volontaires sains. Il y a restauration des proprits biochimiques du surfactant, et une amlioration significative, mais pas de normalisation complte des fonctions respiratoires. (98)
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Cette tude suggre une administration la plus prcoce possible, et un haut dosage de surfactant jusqu' amlioration des changes gazeux. (99)
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Ltude de 1998 par Gommers et Lechmann voulait montrer quun lavage bronchoalvolaire par une solution dilue de surfactant suivi de linstillation de surfactant, potentialise laction dune instillation de surfactant seule. Ainsi des rats, chez lesquels un SDRA a t induit par plusieurs lavages salins successifs, ont t rparti en 7 groupes : 1. surfactant (150mg/kg) 10 minutes aprs le dernier lavage 2. surfactant 150 mg/kg 3. surfactant 300 mg/kg 4. LBA salin 5. LBA par surfactant 6. LBA salin + instillation surfactant 7. LBA par surfactant + instillation surfactant
Les auteurs ont montr que seuls les groupes 1 et 7 ont une amlioration stable des fonctions pulmonaires c'est--dire avec une PaO2 augmente. (101) En 1997, dans un essai randomis en ouvert, Spragg et Gregory ont administr un surfactant dorigine bovine des patients souffrant de SDRA afin dobtenir des informations sur la tolrance, et lefficacit dun tel traitement. Le groupe 1 contrle tait trait selon les thrapies standards (cest dire ventilatoires) tandis que les autres groupes recevaient en plus une instillation endotrachale de surfactant. Ainsi, le groupe 2 a reu 8 doses de 50 mg de PPL /kg, le groupe 3, 8 doses de 100 mg de PPL/kg, le groupe 4, 4 doses 100mg de PPL/kg. Ils ont tudi les paramtres ventilatoires, les gaz du sang artriel, linsuffisance organique, le LBA, limmunologie, la survie, les effets indsirables sur 28 jours. La FiO2 120 heures a diminu significativement dans le groupe 4 par rapport au contrle. La mortalit des groupes surfactants tait plus faible que celle du groupe contrle. Linstillation tait bien tolre (comme le montrait dj ltude de Spragg et al), et aucun effet indsirable na t mis en vidence lors de cette tude. (102)
Pour conclure, ces diffrentes tudes montrent bien lintrt port il y a dj une dizaine dannes la thrapie par le surfactant. Les diffrents articles, quils soient plus ou moins positifs quant lutilisation de surfactant, montrent tout de mme une bonne tolrance de ladministration par instillation endotrachale. Des tudes positives chez lanimal (101) ont 106
trouv un cho chez les patients atteints de SDRA (102), et tendent prouver lintrt de continuer les tudes sur un tel traitement. Cependant, quelques 10 ans plus tard quant est-il rellement ? Les essais mens ont-ils russi dmontrer significativement une amlioration voire une gurison du SDRA par le traitement par surfactant ? Nous allons faire un tat des lieux grce aux articles suivants qui stendent de 2001 2004. Puis nous verrons quelles sont les diffrentes explications des rsultats observs.
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En fvrier 2004, 3 tudes de phase III taient en cours sur une thrapie par surfactant toujours dans le SDRA. Selon les donnes rcentes, les surfactants proches du naturel par sa composition en protines (SP-B et SP-C), et en PPL sont capables de restaurer la physiologie normale du surfactant. (104)
Il faut maintenant attendre les rsultats des diffrentes tudes pour pouvoir tirer des conclusions sur lintrt rel du surfactant exogne en thrapeutique.
Les diffrentes expriences menes sont variables selon la nature de linsuffisance respiratoire, le type de surfactant utilis, la dose, le mode de dlivrance, le mode de ventilation, et le rythme dadministration. (105)
Ainsi, la cause de SDRA joue aussi un rle important. Les atteintes directes constituent des groupes plus homognes que les causes indirectes. Le traitement par surfactant peut ne pas avoir defficacit sur toutes les causes de SDRA. (103)
Une autre explication possible se situe au niveau du type, et de la dose de surfactant utilise. En effet, dans les tudes, les surfactants utiliss diffrent en composition de celui naturellement prsent au niveau des alvoles pulmonaires. Il semblerait cependant plus appropri dadministrer des surfactants naturels ou synthtiques additionns de protines. (103, 105) Dans un article comparant laction de surfactant de diffrentes natures, les produits contenant des protines causent une augmentation dose-dpendante des valeurs de PaO2 diminues tandis que les surfactants sans protines montrent seulement une faible augmentation de PaO2
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dose-dpendante aprs 30 minutes de traitement. Les diffrences aprs 120 minutes sont encore plus marques. On peut donc voir ici limportance du type de surfactant utilis. ( 86) De plus, une fentre de traitement plus longue que celle de 24h utilise par Spragg, et Lewis pourrait prouver une amlioration plus long terme. Un autre problme tient aux diffrents outils techniques mis disposition des units de soins intensifs qui par leur variabilit peuvent expliquer certains checs de traitement base de surfactant (ex : arosol 84, 107) 103
Selon certaines tudes, une administration prcoce semblerait plus efficace, mais avant de procder ladministration, il faut attendre que le diagnostic de SDRA soit clairement tabli, et ceci peut retarder le traitement. (103)
Le traitement par surfactant peut aussi tre amlior par lutilisation avant linstillation de surfactant, dun lavage bronchoalvolaire (LBA) soit par une solution saline soit par une solution saline additionne dune solution dilue de surfactant. Cette mthode augmente les changes gazeux, et permet llimination des protines du plasma (qui ont diffus au niveau pulmonaire cause de la permabilit cause par le SDRA), et qui sont connues pour inhiber laction du surfactant. Les auteurs Gommers et Eijking ont ainsi amlior lefficacit du traitement par surfactant. (93)
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Ainsi malgr des rsultats mitigs, lide de la dlivrance locale aux poumons dun produit permettant de pallier aux dficiences du surfactant reste trs attractive. (86) La thrapie par surfactant exogne na pas encore donn tous les rsultats attendus chez ladulte. En effet, de nombreuses tudes cliniques ont montr une amlioration de loxygnation lors de ladministration de surfactant exogne au cours du SDRA de lAdulte. Mais, la plupart des tudes nont montr aucune amlioration physiologique et aucun bnfice en termes de survie ou de dure de ventilation. (83)
On a cependant not limportance de la nature du surfactant, ainsi que le dveloppement de nouvelles technologies recombinantes pouvant permettre le dveloppement de surfactants synthtiques plus complexes, mais plus proches du surfactant naturel. (86) Dautres tudes sont encore ncessaires pour connatre le rythme optimal dadministration, le dosage, et ainsi savoir si une telle thrapie peut rellement diminuer le taux de mortalit, et pas seulement amliorer les changes gazeux. (84)
Ainsi tant que de nouvelles donnes ne seront pas parues et que les stratgies ventilatoires ne seront pas harmonises pour pouvoir comparer les tudes, les soins apports aux patients atteints de SDRA resteront la ventilation mcanique, la prvention des complications de tout ordre, et un support nutritionnel.
La thrapie par surfactant nest donc pas encore le traitement de rfrence de cette pathologie qui reste complexe, et dont ltiologie peut conduire des atteintes multiviscrales en plus de linsuffisance respiratoire.
Le surfactant reste dun usage en essai clinique dans le cadre du SDRA par rapport son utilisation plus courante dans le SDRI du prmatur.
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CONCLUSION
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Comme nous avons pu le voir, le surfactant est un lment indispensable la fonction respiratoire. Il est produit relativement tardivement au cours de la vie ftale. Toute atteinte de lintgrit ou de la synthse de ce surfactant, entrane des consquences trs graves. Ainsi, dans lintrt des patients qui souffrent de dtresse respiratoire lie ces dficiences, diffrentes solutions thrapeutiques ont t testes.
Chez le prmatur, labsence de synthse de surfactant par immaturit pulmonaire conduit un syndrome de dtresse respiratoire idiopathique appel maladie des membranes hyalines. Ainsi comme nous lavons vu, le traitement de base de ce syndrome consiste en une administration antnatale de corticodes qui favorise la maturation pulmonaire ainsi que linitiation de la synthse de surfactant. Les praticiens ont pu, par la suite, tester lefficacit dadministrer conjointement aux corticostrodes un surfactant exogne. Le surfactant est instill par voie endotrachale et de faon trs prcoce aprs la naissance. Ainsi, le surfactant exogne fait partie intgrante de la thrapeutique du nouveau-n prmatur.
Lamlioration du SDRI par le surfactant exogne a fait entrevoir une possibilit de traitement du syndrome de dtresse respiratoire aigu chez lAdulte dont les signes cliniques sont proches du SDRI. Cependant, malgr certaines tudes exprimentales prometteuses, les dernires tudes rcentes sont contradictoires et ne permettent pas lheure actuelle de faire entrer le surfactant exogne comme thrapeutique habituelle du SDRA chez lAdulte. En effet, de nombreuses tudes sont encore ncessaires pour dcider du dosage, du rythme dadministration Lmergence de nouveaux surfactants exognes synthtiques additionns de protines semblent tre un point supplmentaire positif ce type de traitement.
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ANNEXES
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p flacon 240 mg
Excipients : chlorure de sodium, eau ppi. * renfermant 1 % de protines hydrophobes de bas poids molculaire SP-B et SP-C.
INDICATIONS Traitement des nouveau-ns prmaturs prsentant un syndrome de dtresse respiratoire (SDR) ou maladie des membranes hyalines.
POSOLOGIE ET MODE DADMINISTRATION Posologie : Le produit doit tre administr en dose unique de 100 200 mg/kg le plus tt possible aprs la naissance ds que le diagnostic de syndrome de dtresse respiratoire (SDR) est pos. Une dose supplmentaire de 100 mg/kg peut tre administre 6 12 heures aprs la premire dose et nouveau 12 heures plus tard, si ncessaire, chez les nouveau-ns prsentant des signes persistants de SDR ou restant sous assistance ventilatoire (dose maximale totale : 400 mg/kg). Mode d'administration : Curosurf se prsente sous deux dosages (240 mg et 120 mg) dans un flacon prt l'emploi qui doit tre stock au rfrigrateur (+ 2 C + 8 C). Le flacon doit tre rchauff jusqu' 37 C avant l'utilisation et agit doucement de haut en bas afin d'obtenir une suspension uniforme. La suspension doit tre extraite du flacon au moyen d'une aiguille fine et d'une seringue striles, puis instille soit en dose unique directement dans la trache basse, soit en deux
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demi-doses : une moiti dans la bronche principale droite et l'autre moiti dans la bronche principale gauche. Aprs instillation, il est ncessaire de ventiler l'enfant manuellement pendant une priode courte ( peu prs 1 minute) en utilisant le mme mlange d'oxygne que celui utilis avant le traitement, afin de permettre une distribution uniforme. Puis l'enfant peut tre reconnect un ventilateur dont le mlange sera ajust en fonction de l'tat clinique et des analyses des gaz du sang. Les enfants qui ne requirent plus de ventilation assiste devront tre extubs aprs l'administration de Curosurf. MISES EN GARDE et PRCAUTIONS D'EMPLOI
Mises en garde :
Curosurf ne doit tre administr que par des praticiens entrans et expriments dans les soins et la ranimation des enfants prmaturs. Curosurf ne doit tre administr qu' des enfants intubs en ventilation mcanique sous surveillance constante de leur oxymtrie par mesure de la PO2 par lectrode transcutane. Les enfants ns aprs une rupture trs prolonge des membranes (plus de 3 semaines) peuvent ne pas prsenter une rponse optimale au traitement du fait de l'hypoplasie pulmonaire souvent associe.
Prcautions d'emploi :
Avant toute administration de Curosurf, il est recommand de pratiquer systmatiquement une radiographie pulmonaire, afin de vrifier la bonne position de la sonde intratrachale et l'absence de pneumothorax.
L'administration de Curosurf ncessite un contrle rigoureux et permanent des constantes de ventilation et d'oxygnation. Du fait des proprits tensioactives du Curosurf, l'expansion thoracique peut augmenter rapidement aprs l'administration du produit, ce qui ncessite une diminution rapide de la pression respiratoire maximale de ventilation. L'amlioration de la mcanique pulmonaire provenant du traitement par Curosurf peut entraner une augmentation rapide de la pression partielle d'oxygne dans le sang artriel et donc ncessiter une diminution rapide de la concentration de l'oxygne inspir, afin d'viter une hyperoxie dont les dangers, en particulier rtiniens, sont redoutables chez les prmaturs (risque de ccit).
SURDOSAGE Les effets d'un surdosage ne sont pas encore connus. Cependant, il est tout fait dconseill d'administrer une deuxime dose pleine (200 mg/kg) ou de radministrer plus de deux demidoses en totalit. En cas de surdosage accidentel, la suspension devra tre aspire et le bb sera mis sous surveillance toute particulire en ce qui concerne la balance lipidique et lectrolytique.
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PHARMACODYNAMIE Surfactant pulmonaire semi-naturel. Le surfactant pulmonaire est un mlange de substances, principalement des phospholipides et des protines spcifiques qui tapissent la surface interne des alvoles, capables d'abaisser la tension de surface pulmonaire. Cette capacit abaisser la tension de surface pulmonaire est essentielle pour stabiliser les alvoles et viter leur collapsus en fin d'expiration, permettant des changes gazeux adquats tout au long du cycle ventilatoire. PHARMACOCINTIQUE On ne dispose d'aucune donne de pharmacocintique humaine, du fait des barrires thiques et techniques videntes s'opposant l'obtention de telles donnes chez des enfants prmaturs. CONDITIONS PARTICULIRES DE CONSERVATION Au rfrigrateur (+ 2 C + 8 C), l'abri de la lumire.
RENSEIGNEMENTS ADMINISTRATIFS
LISTE I AMM 557 752.0 (1992 rv 18. 06. 2001) 120 mg/1,5 ml. 557 753.7 (1992 rv 18. 06. 2001) 240 mg/3 ml.
Rserv l'usage hospitalier (units de soins intensifs en nonatalogie). Collect et divers services publics.
CHIESI SA Imm le Doublon, bt B, 11, av Dubonnet 92400 Courbevoie Tl : 01 47 68 88 99. Fax : 01 43 34 02 79 Pharmacovigilance : Tl : 08 00 10 25 81
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SURVANTA
FORMES et PRSENTATIONS Suspension pour instillation endotrachobronchique : Flacons de 4 ml et de 8 ml. COMPOSITION p flacon de 4 ml de 8 ml
Lipides de poumons 36,4 105,6 mg 72,8 211,2 mg de bovins Colfoscril palmitate (DCI) ou dipalmitoyl9,2 78,8 mg 18,4 157,6 mg phosphatidyl choline Acide palmitique 0,7 5,55 mg 1,4 11,1 mg Tripalmitine 1,1 5,25 mg 2,2 10,5 mg (soit en phospholipides totaux : 100 mg/fl de 4 ml ; 200 mg/fl de 8 ml) Excipients : chlorure de sodium, hydroxyde de sodium ou acide chlorhydrique dilu (qsp pH 5,4 7,8), eau ppi.
INDICATIONS Traitement des nouveau-ns prmaturs prsentant un syndrome de dtresse respiratoire par dficit en surfactant pulmonaire (maladie des membranes hyalines) et dont l'ge gestationnel est suprieur 26 semaines. POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION Posologie : Il est recommand de commencer le traitement le plus tt possible aprs la naissance, ds que le diagnostic de syndrome de dtresse respiratoire a t pos. La posologie recommande est de 100 mg de phospholipides par kg de poids corporel, administrs pour un volume ne devant pas excder 4 ml/kg dans la trache. En moins de 48 heures, selon les signes cliniques, cette posologie peut tre rpte intervalle d'au moins 6 heures. Mode d'administration : L'administration du produit peut s'effectuer de deux faons :
de la dose peut tre instill dans chacune des positions suivantes : position latrale droite avec la tte en position basse puis releve, position latrale gauche avec la tte en position basse puis releve,
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la tte et le corps tant inclins selon un angle approximatif de 15. Aprs chacune des 4 instillations, l'enfant sera reconnect au ventilateur et ventil avec le mme mlange d'oxygne que celui utilis avant l'instillation, en maintenant la position pendant 30 secondes. Cette modalit d'administration est cense assurer une meilleure rpartition du produit dans les poumons.
Chez l'enfant gravement malade, une administration continue en 15 20 min sans dbranchement du ventilateur est prfrable. L'administration du surfactant par une sonde d'intubation double lumire est quivalente l'administration par un raccord trachal comportant un embout latral (dlivrance du surfactant l'extrmit distale de la sonde d'intubation, sans interruption de la ventilation mcanique). Aucune diffrence dans l'volution court et long terme n'a t dmontre entre ces deux techniques d'administration. Si un nourrisson est intub avec une sonde simple lumire, la rintubation avec une sonde double lumire n'est pas ncessaire pour l'administration du surfactant.
Dans tous les cas, l'administration devra tre ralentie ou momentanment interrompue en cas d'incidents (observs dans 30 % des cas) : cyanose, bradycardie ou tachycardie, chute de la saturation en oxygne, encombrement du tube trachal. CONTRE-INDICATIONS Hyperscrtion bronchiolobronchique, notamment lors d'infections bactriennes.
Survanta ne doit tre administr que par des praticiens entrans et expriments dans les soins et la ranimation des enfants prmaturs. Survanta ne doit tre administr qu' des enfants intubs sous ventilation mcanique, sous surveillance constante de leur oxymtrie. Les enfants ns aprs une rupture trs prolonge des membranes (plus de 3 semaines) peuvent ne pas prsenter une rponse optimale au traitement, du fait d'une ventuelle hypoplasie pulmonaire souvent associe.
Prcautions d'emploi : Avant toute administration de Survanta, il est recommand de pratiquer systmatiquement une radiographie pulmonaire, afin de vrifier la bonne position de la sonde intratrachale et l'absence de pneumothorax. Du fait des proprits surfactantes de Survanta, l'expansion thoracique peut augmenter rapidement aprs l'administration du produit, ce qui ncessite une diminution rapide de la pression respiratoire maximale de ventilation. L'amlioration de la mcanique pulmonaire provenant du traitement par Survanta peut entraner une augmentation rapide de la pression partielle d'oxygne dans le sang artriel et donc ncessiter une diminution rapide de la concentration de l'oxygne inspir, afin d'viter une hyperoxie dont les dangers en particulier rtiniens sont redouts chez les prmaturs (risque de ccit).
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EFFETS INDSIRABLES Transitoirement, des rles bronchiques peuvent apparatre aprs administration de Survanta. PHARMACODYNAMIE Surfactant pulmonaire naturel d'origine bovine. Le surfactant pulmonaire est un mlange de substances (principalement des phospholipides et des protines spcifiques) qui tapissent la surface interne des alvoles, capable d'abaisser la tension de surface pulmonaire. Cette capacit abaisser la tension de surface pulmonaire est essentielle pour stabiliser les alvoles et viter leur collapsus en fin d'expiration, permettant des changes gazeux adquats tout au long du cycle ventilatoire. PHARMACOCINTIQUE On ne dispose d'aucune donne de pharmacocintique humaine, du fait des barrires thiques et techniques videntes s'opposant l'obtention de telles donnes chez des enfants prmaturs. CONDITIONS PARTICULIRES DE CONSERVATION A conserver entre + 2 C et + 8 C (au rfrigrateur) et l'abri de la lumire. MODALITS DE MANIPULATION Avant administration, le flacon doit tre rchauff soit en restant temprature ambiante pendant 20 minutes, soit dans les mains pendant une dizaine de minutes. Ne pas exposer une source de chaleur artificielle. En cas d'apparition d'un prcipit, retourner doucement plusieurs fois le flacon afin d'obtenir une suspension uniforme, blanchtre lgrement brun. Ne pas agiter. Survanta doit tre administr par voie intra-trachale, l'aide d'une sonde d'alimentation dont l'orifice terminal est positionn dans la trache au bout de la sonde endo-trachale.
RENSEIGNEMENTS ADMINISTRATIFS
LISTE I AMM 562 135.6 (1994 rv 01. 03. 2001) 4 ml. 558 474.4 (1994 rv 01. 03. 2001) 8 ml.
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GLOSSAIRE
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ALVEOLE : cavit en cul de sac qui termine les bronchioles pulmonaires. Units fonctionnelles du poumon o se font les changes gazeux entre le sang et lair inspir.
ANAMNESE : ensemble des renseignements recueillis auprs du malade lui-mme ou dautres personnes, sur lhistoire et les dtails dune maladie.
ATELECTASIES : affaissement des alvoles pulmonaires dpourvues de leur ventilation tandis que fonctionne leur circulation sanguine. Cet affaissement se traduit radiologiquement par une opacit homogne avec rtraction et immobilit de la zone atteinte.
BRONCHOGRAMME : image obtenue par la bronchographie (examen radiographique dune partie de larbre bronchique inject pralablement avec un liquide opaque aux rayons X).
CANAL ARTERIEL PERSISTANT : persistance du canal qui, chez le ftus, fait communiquer laorte et lartre pulmonaire, drainant la majeure partie du sang pulmonaire directement vers laorte, sans que celui-ci passe par les poumons. Il soblitre normalement ds la naissance.
CAPACITE RESIDUELLE FONCTIONNELLE : volume de gaz contenu dans les voies ariennes aprs une expiration spontane, au repos.
CAPACITE PULMONAIRE TOTALE : volume de gaz maximum contenu dans les poumons et les voies ariennes la suite dune inspiration force.
CELLULE DE CLARA : cellules prsentes au niveau des bronchioles permettant la synthse de certains composs du surfactant et la restauration des cellules bronchoalvolaire.
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COLLAPSUS : affaissement dun organe creux ou dun conduit d un processus pathologique ou provoqu intentionnellement. Verbe : collaber
COMPLIANCE PULMONAIRE : facilit avec laquelle se fait la distension des poumons lors de linspiration, exprime par le rapport de la variation du volume pulmonaire la variation de la pression correspondante.
CYANOSE : coloration bleue de la peau, due un trouble circulatoire, une altration de loxyhmoglobine ou un trouble de lhmatose.
DYSPLASIE BRONCHOPULMONAIRE : anomalie du dveloppement de lensemble des tissus bronchopulmonaires survenant chez des prmaturs traits pour une dtresse
respiratoire par une ventilation pression positive, intermittente et par une oxygnothrapie intense.
EMPHYSEME PULMONAIRE: gonflement du poumon, du fait de la prsence dun volume dair excessif dans les alvoles. Cest un tat pathologique du poumon caractris par la dilatation et la destruction des bronchioles respiratoires et des lments conjonctivo-lastiques de la paroi des alvoles.
ENTEROCOLITE NECROSANTE DU NOUVEAU NE : maladie grave, touchant des nouveau-ns, surtout prmaturs, caractrise ds les premiers jours par une distension abdominale, des vomissements et des hmorragies digestives. Cette maladie serait due Coronarovirus. La mortalit varie de 10 40%.
FIBROSE PULMONAIRE : dveloppement de tissu conjonctif (fibroblastes et collagne) dans le parenchyme pulmonaire.
HOMEOSTASIE : maintien leur valeur normale des diffrentes constantes physiologiques de lindividu.
HOMOZYGOTE : individu qui possde dans ses chromosomes homologues deux gnes identiques, ayant la mme localisation.
HYPERCAPNIE : augmentation du gaz carbonique dans le plasma sanguin. Elle est due une diminution de la ventilation pulmonaire.
HYPEROXYE : augmentation de la quantit doxygne distribue aux tissus par le sang par unit de temps.
HYPOXIE ou ANOXIE : diminution de la quantit doxygne distribue aux tissus par le sang par unit de temps. Elle est la consquence de lhypoxmie.
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MALADIE DES MEMBRANES HYALINES : caractrise par une polypne rapidement progressive, suivie de dfaillance cardiaque droite et de signe datteinte neurologique. La surface des canaux ariens et des alvoles pulmonaires est recouverte de membranes fibrinodes osinophiliques probablement en rapport avec laltration du surfactant.
PAPO: pression artrielle pulmonaire docclusion. Pression mesure lors du cathtrisme des cavits droites du cur et de lartre pulmonaire, lorsque lextrmit de la sonde est bloque dans une artriole pulmonaire. Cette pression est gale celle des veines pulmonaires et de loreillette gauche.
PEEP: positive end-expiratory pressure. Pression positive rsiduelle expiratoire : mthode utilise dans les techniques de ventilation artificielle et consistant maintenir, grce une soupape rglable, une pression positive en fin dexpiration.
PHAGOCYTOSE: processus par lequel les macrophages englobent et digrent des corps trangers.
PLACENTA PRAEVIA HEMORRAGIQUE: insertion anormale du placenta sur le segment infrieur de lutrus. Il dtermine des hmorragies rptition pendant les 3 derniers mois de la grossesse et prdispose, en outre, laccouchement prmatur.
PLEVRE : membrane sreuse de la cavit thoracique, constitue dun feuillet viscral appliqu sur la surface du poumon et dun feuillet parital qui tapisse lintrieur de la paroi thoracique, la diaphragme et le mdiastin.
PNEUMOCYTE : cellule pithliale tapissant les alvoles pulmonaires. Les petites cellules alvolaires ou pneumocytes de type I sont les plus nombreuses ; les grandes cellules ou pneumocytes de type II scrtent le surfactant.
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PRE-ECLAMPSIE : maladie survenant pendant la grossesse. Elle se manifeste par une hypertension, une nphropathie, des troubles hpatiques.
SaO2 : saturation du sang artriel en oxygne : rapport de la contenance en oxygne du sang sa capacit en oxygne. La saturation en O2 du sang artriel mesure la valeur de la fonction pulmonaire doxygnation du sang. Le sang artriel est normalement satur 97% en O2. SCISSURE : sillon profond creus la surface dun organe.
SHUNT: court-circuit congnital ou acquis dans la circulation du sang, seffectuant par un orifice ou un canal anormal, ou par labouchement anormal dun vaisseau, entre le cur artriel et le cur veineux.
SYNECHIES: accolement ou soudure plus ou moins tendue de deux tissus qui, normalement, sont spars. Adhrence de liris en avant avec la face postrieure de la corne ou en arrire avec la capsule du cristallin.
TENSIOACTIF: se dit dune substance qui, mme trs faible concentration, abaisse la tension superficielle du liquide o elle est dissoute.
TORR: unit de pression gale la 760 partie de latmosphre normale. Synonyme de millimtre de mercure.
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TRANSSUDAT : liquide organique dorigine plasmatique accumul par transsudation (passage de liquide du plasma travers la paroi vasculaire anatomique intacte) dans une cavit sreuse o il nest pas habituellement prsent.
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152
153
154
SOMMAIRE .............................................................................................................................. 3
INTRODUCTION ................................................................................................................... 11
PREMIERE PARTIE: RESPIRATION ET FONCTION PULMONAIRE ....................... 15 1. Rappel anatomique ..................................................................................................... 17 1.1. 1.2. Voies ariennes suprieures et infrieures ....................................................... 18 Arbre bronchique ................................................................................................... 22 Structure.......................................................................................................... 22 Cellules composant larbre bronchique...................................................... 24
Anatomie alvolaire............................................................................................... 25
2.1.1. Dpt des particules ..................................................................................... 27 2.1.2. puration mcanique .................................................................................... 28 2.1.2.1. nez-pharynx................................................................................................ 28 2.1.2.2. Toux ............................................................................................................. 29 2.1.2.3. Appareil mucociliaire ................................................................................. 29 Composition.................................................................................................... 29 Mcanisme ..................................................................................................... 29 2.1.3. puration immunologique............................................................................. 31 2.1.3.1. Les CPA ...................................................................................................... 31 2.1.3.2. Les cellules ................................................................................................. 31 2.1.3.3. Les effecteurs humoraux.......................................................................... 33 2.1.3.4. Les surfaces ............................................................................................... 33 2.2. Fonction mtabolique............................................................................................ 33
2.2.1. Glucidique ....................................................................................................... 33 2.2.2. Lipidique.......................................................................................................... 34 2.2.3. Protidique........................................................................................................ 34 2.2.4. Le surfactant pulmonaire.............................................................................. 34 2.2.4.1. Composition................................................................................................ 35 Lipides ............................................................................................................. 35 DPPC .......................................................................................................... 36 Autres lipides.............................................................................................. 37
155
Protines ......................................................................................................... 38 SP-A............................................................................................................. 39 SP-D ............................................................................................................ 41 SP-B............................................................................................................. 41 SP-C ............................................................................................................ 42 2.2.4.2. Synthse et scrtion ............................................................................... 44 2.2.4.3. Recyclage et catabolisme ........................................................................ 45 2.2.4.4. Contrle hormonal..................................................................................... 46 Glucocorticodes ............................................................................................ 46 Hormones thyrodiennes .............................................................................. 47 KGF : Keratinocyte Growth Factor.............................................................. 47 Insuline ............................................................................................................ 47 AMPc ............................................................................................................... 48 Estrognes et andrognes ................................................................... 48 3. Mcanisme respiratoire et rles du surfactant ................................................... 48 3.1. 3.2. 3.3. Elasticit.................................................................................................................. 49 Tension de surface et loi de Laplace.................................................................. 49 Physiologie et rle du surfactant ......................................................................... 50
DEUXIEME PARTIE: LE NOUVEAU NE PREMATURE, TRAITEMENT DE LIMMATURITE PULMONAIRE PAR LE SURFACTANT EXOGENE ........................ 53
1 2
Gnralits .................................................................................................................... 55 La prmaturit .............................................................................................................. 56 2.1 2.2 2.3. Dfinition ................................................................................................................. 56 Mortalit et taux de survie .................................................................................... 58 Complications......................................................................................................... 59 Respiratoire : ............................................................................................................. 59 2.4. Causes et facteurs de risques ............................................................................. 60
2.4.1. Causes ............................................................................................................ 61 2.4.1.1. Causes directes ......................................................................................... 61 2.4.1.2. Causes indirectes ...................................................................................... 61 2.4.2. Facteurs de risques....................................................................................... 62
156
3. La maladie des membranes hyalines ou syndrome de dtresse respiratoire idiopathique .......................................................................................................................... 64 3.1. 3.2. 4. Dfinition ................................................................................................................. 64 Manifestation clinique ........................................................................................... 64
4.1.1. Oxygnothrapie contrle:......................................................................... 66 4.1.2. Ventilation ....................................................................................................... 66 4.1.2.1. Ventilation spontane en pression expiratoire positive (VS-PEP)..... 66 4.1.2.2. Ventilation mcanique............................................................................... 66 4.1.2.3. Ventilation mcanique conventionnelle.................................................. 66 4.1.2.4. Ventilation par haute frquence (HFV)................................................... 67 4.1.3. Monoxyde dazote ......................................................................................... 67 4.1.4. Assistance respiratoire extracorporelle (AREC) ....................................... 67 4.2. Corticothrapie....................................................................................................... 67
4.2.2. Rle physiologique ........................................................................................ 67 4.2.3. Les tudes exprimentales et cliniques ..................................................... 68 4.2.3.1. Les premiers tudes.................................................................................. 69 4.2.3.2. Les diffrents glucocorticodes tests .................................................... 69 4.2.4. Consquence de ladministration de glucocorticodes ........................... 70 Consquence sur la maladie des membranes hyalines.......................... 70 Effets indsirables ......................................................................................... 71 4.2.4. Cot ................................................................................................................ 72 4.3. Surfactant exogne ............................................................................................... 72
4.3.1. Introduction ..................................................................................................... 72 4.3.2. Gnralits ..................................................................................................... 73 4.3.3. Rle.................................................................................................................. 74 4.3.4. Spcialits commerciales utiliss ............................................................... 74 4.3.4.1. Les diffrents types de surfactants ......................................................... 74 4.3.4.2. Les spcialits............................................................................................ 77 Curosurf ou Poractant ............................................................................ 77 Fabrication :................................................................................................ 77 Action :......................................................................................................... 77 Tolrance :.................................................................................................. 77 Complications :........................................................................................... 78 Mode dadministration :............................................................................. 78 Survanta ou Bractant ............................................................................... 79 Fabrication ................................................................................................. 79 Action .......................................................................................................... 79 Composition ............................................................................................... 79 Mode dadministration de Survanta :................................................... 80 Posologie de Survanta.......................................................................... 81
157
Surfexo ou Palmitate de colfocril ........................................................... 81 Action .......................................................................................................... 82 Composition................................................................................................ 82 Avenir des surfactants exognes artificiels : ............................................. 82 Composition ............................................................................................... 82 Action .......................................................................................................... 83 Elaboration de surfactant artificiels complments en protines .......... 83 4.3.4.3. Comparaison des diffrents surfactants ................................................ 83 Naturel versus artificiel ................................................................................. 83 Survanta (Bractant) versus Exosurf (colfoscril)............................. 84 Curosurf (poractant ) versus Survanta (bractant) .......................... 84 Surfaxin (Lucinactant) versus Curosurf (poractant )........................ 84 Surfaxin (Lucinactant) versus Exosurf (Colfoscril) et Survanta (Bractant) .............................................................................................................. 85 4.3.5. Effets indsirables ......................................................................................... 85 4.3.5.1. Hmorragie pulmonaire ............................................................................ 85 4.3.5.2. Immunologie ............................................................................................... 85 4.3.6. Conclusion ...................................................................................................... 86 4.3.6.1. Effet bnfique de lassociation corticodes et surfactant................... 86 4.3.6.2. Etude europenne ..................................................................................... 87 4.3.6.3. Autres utilisation de surfactant ................................................................ 87
TROISIEME PARTIE: TRAITEMENT DU SYNDROME DE DETRESSE RESPIRATOIRE AIGU DE LADULTE : INTERT DU SURFACTANT EXOGENE ?........................................................................................................................... 89
1.
Le SDRA de lAdulte ................................................................................................... 91 1.1. 1.2. 1.3. 1.4. 1.5. Dfinition ................................................................................................................. 91 Diagnostic, signes cliniques et examens........................................................... 92 Diagnostics diffrentiels........................................................................................ 94 Etiologie et facteurs de risques ........................................................................... 95 Devenir, volution, surveillance et complications............................................. 96
2.
2.1.1. But du traitement ........................................................................................... 97 2.1.2. Objectif ............................................................................................................ 97 2.1.3. Diffrents types .............................................................................................. 97 2.1.3.1. Volumes courants...................................................................................... 97 2.1.3.2. PEEP ........................................................................................................... 98 2.1.3.3. Manuvres de recrutement..................................................................... 98
158
2.1.3.4. Positionnement .......................................................................................... 99 2.1.3.5. Ventilation Haute Frquence ................................................................... 99 2.2. 2.3. 3. Pharmacologique................................................................................................. 100 Conclusion ............................................................................................................ 101
Surfactant exogne : intrts et tudes dj menes ..................................... 101 3.1. 3.2. Pourquoi tudier un tel traitement chez ladulte ? .......................................... 101 Les essais exprimentaux et cliniques............................................................. 103
3.2.1. Le traitement par surfactant exogne selon diffrentes causes du SDRA 103 3.2.1.1. Induit par HCl ........................................................................................... 103 3.2.1.2. Par pneumonie virale ou bactrienne .................................................. 103 3.2.1.3. En prsence de sepsis ........................................................................... 104 3.2.1.4. Par le paraquat......................................................................................... 105 3.2.2. Les autres essais cliniques et exprimentaux ........................................ 105 3.2.2.1. Diffrentes tudes entre 1994 et 1998................................................. 105 3.2.2.2. Etudes rcentes ....................................................................................... 107 3.2.2.3. Explication quant aux rsultats de certaines tudes.......................... 108 3.2.3. Potentialisation de leffet du surfactant exogne.................................... 109 3.3. Conclusion sur lutilisation de surfactant.......................................................... 110
ANNEXES............................................................................................................................. 115 CUROSURF fraction phospholipidique de poumon de porc ............................ 117 SURVANTA ............................................................................................................... 121
159
160