Lupus anticoagulant et anticorps antiphospholipides

Nicole COUPRIE Hmatologie Spcialise Dcembre 2002

Lupus anticoagulant et anticorps antiphospholipides

Historique et dfinitions les anticorps antiphospholipides (aPL) le syndrome des antiphospholipides (SAPL) Aspects cliniques et biologiques lupus anticoagulant (LA) biologique :
tableau clinique et biologie (LA, facteurs...)

le SAPL :
biologie (LA, aCL, Ac anti-2GPI, aPE) et clinique

Physiopathologie du SAPL Perspectives

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Historique
1906 Wasserman : diagnostic syphilis 1952 Conley et Hartman : LED et 1963 Bowie : thrombose et LED 1972 Fernstein et Rapaport : LA 1980 Soulier et Boffa : pertes ftales et LA 1983 Hughes : syndrome des anticardiolipines, SAPL 1994 Asherson : SAPL primaire et secondaire 1996 Alarcon-Segovia, Cabral : SAPL/cofacteurs
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TCA

Dfinition : les aPL

Les aPL sont des auto-anticorps de spcificit antiphospholipidique. Ils comprennent essentiellement : les Lupus Anticoagulants (LA)
(tests de coagulation)

les Ac anticardiolopines (aCL)

(tests Elisa)

les Ac anti-2 glycoprotine I

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Dfinition : spcificits des aPL

Antiphospholipides :
PL neutres :
phosphatidylthanolamine

PL anioniques :
phosphatidylinositol, phosphatidylsrine acide phosphatidique

Anti-protines :
2GPI, prothrombine, PC, PS, KHPM...
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Dfinition : le SAPL
Le SAPL comporte lassociation de manifestations cliniques, type de thromboses (artrielles et/ou veineuses) et/ou de pertes ftales rptes (au moins 3) ET biologiques avec la prsence danticorps antiphospholipidiques : LA et/ou aCL.

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Dfinition : les SAPL

aPL et manifestations cliniques SAPL primaire SAPL secondaire SAPL catastrophique SAPL quivoque

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Circonstances de dcouverte dun aPL

tude de la coagulation maladie auto-immune thrombose pertes ftales rptition

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LA biologique : tableau clinique

Enfant avant amygdalectomie ou adnodectomie
ratio TCA P/T 1,2

exclusion dune anomalie associe : dficit de lun des facteurs de la coagulation (ou dun inhibiteur spcifique)
interfrence LA / dosage des facteurs cas trs particulier des Ac anti-prothrombine

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LA biologique : diagnostic biologique

Critres du GEHT :
dpistage mise en vidence dune activit inhibitrice confirmation de la dpendance en phospholipides de linhibiteur exclusion dune anomalie associe

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LA biologique : tests de dpistage

Au moins 2 tests reposant sur des principes diffrents TCA (temps de cphaline avec activateur) TTd (temps de thromboplastine dilue) venins de vipre : temps de venin de vipre Russel dilu temps de venin Tapan temps de textarine KCT (temps de coagulation avec kaolin)

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LA biologique : test de dpistage : TCA

Sensibilit variable : selon la concentration totale en PL et la teneur en phosphatidylsrine les plus sensibles : silice les moins sensibles : kaolin, clite TCA affect par le taux de facteur VIII La normalit du TCA nexclut pas le LA.

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LA biologique : tests de dpistage

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LA biologique : test de dpistage : TTd

TQ avec dilution de thromboplastine au 1/500 en CaCl2 0,025 M mise en uvre simple peu spcifique sensibilit affecte par : diminution des facteurs II, V, VII, X fibrinogne , anti-VIII, hparine

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LA biologique : test de dpistage : dRVVT

Activation du facteur X sensible et spcifique mais variabilit du ractif (venin, PL) non affect par : diminution des facteurs de la voie endogne ou leurs inhibiteurs diminution du facteur VII

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LA biologique : dpistage : autres venins

Temps de venin de vipre Tapan Temps de textarine
activation de la prothrombine tests peu utiliss

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LA biologique : tests didentification

Dmonstration de la prsence dun inhibiteur : preuve de correction : mlange du plasma tester avec un pool de plasmas normaux TTd : tps mlange tps tmoin TCA : TCA mlange - TCA tmoin x 100 TCA patient (indice de Rosner)

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LA biologique : tests didentification

Labsence de correction significative des tests de mlange signe la prsence dun LA. Critres de positivit des tests usuels :

Tests de correction TTd TCA

ngatif < 1,15 < 12

douteux 1,15 1,20 12 15

positif > 1,20 > 15

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LA biologique : tests didentification

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LA biologique : tests de confirmation

Dmontrer la dpendance de linhibiteur vis--vis des PL Raccourcissement des temps de coagulation par addition de : PL purifis en phase hexagonale lysats plaquettaires

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LA biologique : tests de confirmation

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LA biologique : autres tests

Sans intrt :
aCL / 2GPI indpendants (pendant 2 - 3 mois)

Le LA biologique du jeune enfant disparat en moins de 6 mois.

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SAPL : aspects biologiques : tests de coagulation

Dtection du LA par 2 ractifs diffrents Un TCA normal nexclut pas le LA Plasma du patient parfaitement dplaquett Absence de traitement par hparine Persistance du LA au-del de 8 - 10 semaines
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SAPL : aspects biologiques : Ac anticardiolipines

Caractristiques :
recherche parallle aux tests de coagulation parfois non spcifiques 2GPI dpendants taux levs et persistants MAIS influence de paramtres techniques

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SAPL : aspects biologiques : Ac anticardiolipines

Influence de diffrents paramtres techniques :

microplaque : oxydation du polystyrne

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SAPL : aspects biologiques : Ac anticardiolipines

Influence de diffrents paramtres techniques :

cardiolipine : solvants

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SAPL : aspects biologiques : Ac anticardiolipines

Influence de diffrents paramtres techniques :

tampons : 2GPI

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SAPL : aspects biologiques : Ac anticardiolipines

Influence de diffrents paramtres techniques :

srum : blancs chantillons

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SAPL : aspects biologiques : Ac anticardiolipines

Influence de diffrents paramtres techniques :

antisrum conjugu : polyspcifique ou spcifique IgG (IgM)

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SAPL : aspects biologiques : Ac anticardiolipines

Influence de diffrents paramtres techniques :
valeur seuil quantification : GPL, MPL standards de Harris

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SAPL : aspects biologiques : Ac anti-2GPI

Structure de la 2GPI

daprs P.G. de Groot et al

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SAPL : aspects biologiques : Ac anti-2GPI

Influence de diffrents paramtres techniques :
Standardisation : Forum europen des aPL

2GPI humaine purifie : pitopes ?

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SAPL : aspects biologiques : Ac anti-2GPI

Caractristiques :
fortement associs au SAPL rares dans les pathologies infectieuses SAPL avec Ac anti-2GPI en labsence daCL et de LA absence de corrlation / signes cliniques / intensit du SAPL

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SAPL : aspects biologiques : Ac anti-phosphatidylethanolamine

Caractristiques :
reconnaissent la PE, PE/KHPM, PE/KBPM rarement utiliss en routine associs des accidents thrombotiques en dehors dun contexte auto-immun

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SAPL : aspects biologiques : Ac anti-prothrombine

mcanisme daction :

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SAPL : aspects biologiques : Ac anti-prothrombine

Caractristiques :
Ac anti-prothrombine Ac antiprothrombinase Ac antiprothrombinase = LA absence de trousse commercialise liaison au risque thrombotique ? marqueur prdictif dinfarctus du myocarde (tude finlandaise)

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SAPL : aspects biologiques : Ac anti-annexine V

Lannexine V :
puissante activit anticoagulante in vitro mais fonction physiologique ?

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SAPL : aspects biologiques : Ac anti-annexine V

Caractristiques :
recherche hospitalire implication pathognique dans le SAPL avec pertes ftales ? marqueur valuer

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SAPL : aspects biologiques : autres Ac anti-protines

La PC et son cofacteur la PS :

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SAPL : aspects biologiques : autres Ac anti-protines

Ac anti-protine C et Ac anti-protine S
Ac anti-PC ne sont pas associs un dficit fonctionnel en protine C marqueurs valuer

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SAPL : aspects biologiques : autres anomalies

thrombopnie
anmie hmolytique auto-immue

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SAPL : aspects biologiques : en pratique

LA Ac anticardiolipine (IgG) Ac anti-2GPI (IgG) Ac anti-2GPI (IgM)
Ac anti-PE

Contrle dans les 2 - 3 mois

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SAPL : aspects cliniques

Thromboses veineuses et artrielles autres manifestations (mcanisme thrombotique) plus frquent chez la femme que chez lhomme

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SAPL : aspects cliniques : SAPL secondaire

connectivite, maladie de systme :
LED, PR, Gougerot-Sjgren...

mdicaments inducteurs
phnothiazines, neuroleptiques...

maladies infectieuses
VIH, tuberculose, Lyme...

hmopathies malignes
lymphomes...

cancers solides
poumon, prostate, sphre ORL...
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SAPL : aspects cliniques : SAPL primaire

aucune pathologie associe
SAPL primaire/secondaire LED

critres dexclusion
rash discode, arthrite franche, pricardite, Ac antinuclaires, Ac anti-ADN, Ac antinuclaires solubles...

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SAPL : aspects cliniques : thromboses

artrielles et veineuses tous les territoires
veines msentriques, caves, porte, sushpatiques branches de laorte

rechutes
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SAPL : aspects cliniques : manifestations dermatologiques

livedo rticulaire
syndrome de Sneddon : livedo, accidents vasculaires crbraux rptition

ncroses cutanes superficielles hmorragies sous-unguales en flammches purpura ncroses digitales

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SAPL : aspects cliniques : manifestations dermatologiques

Livedo des membres infrieurs

daprs A. Somogyi et al

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SAPL : aspects cliniques : manifestations dermatologiques

Ncrose cutane

daprs A. Somogyi et al

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SAPL : aspects cliniques : manifestations dermatologiques

Histologie de la ncrose cutane

daprs A. Somogyi et al

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SAPL : aspects cliniques : manifestations cardiaques

atteintes valvulaires infarctus du myocarde cardiomyopathies

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SAPL : aspects cliniques : complications neurologiques

artrielles :
accidents vasculaires crbraux dmence multi-infarcts

veineuses :
thrombophlbites crbrales cphales, mouvements choriques, troubles crbelleux, troubles sensitifs

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SAPL : aspects cliniques : manifestations viscrales

complications rnales
hypertension artrielle svre ou maligne insuffisance rnale syndrome nphrotique hmaturie

complications surrnaliennes
insuffisance surrnale lente

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SAPL : aspects cliniques : pertes foetales

Critres obsttricaux (Piette) :
mort ftale aprs 10 semaines de gestation fausses-couches prcoces conscutives
insuffisance vasculaire utro-placentaire

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SAPL : aspects cliniques : SAPL catatrophique

SAPL primaire ou en contexte lupique 2 femmes / 1 homme thromboses des petits vaisseaux, demble multiples (au moins 3 sites) dfaillance multiviscrale dcs
hypertension artrielle, insuffisance rnale dtresse respiratoire aigu confusion mentale, cphales pancratite, hpatopathie myocardiopathie, insuffisance cardiaque livedo, ulcres, purpura, ncrose cutane

thrombopnie, hmolyse
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SAPL : aspects cliniques : SAPL quivoque

Signes cliniques classiques mais
prsence seule dAc anti-PT, anti-PC ou anti-annexine V

Prsence de LA, aCL, anti-2GPI mais

signes cliniques mineurs : mylite transverse lsions valvulaires cardiaques

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SAPL : aspects thrapeutiques

Traitement curatif des thromboses : HNF ou HBPM (TIH), relais AVK Dure du traitement AVK : minimum 6 mois AVK au long cours ? (rcidives du SAPL) Niveau danticoagulation : AVK avec INR proche de 3 Prvention primaire : aspirine faibles doses

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SAPL : physiopathologie
anomalie des fonctions plaquettaires dysfonctionnement de la cellule endothliale inhibition de la voie de la PC stimulation de la voie du facteur tissulaire
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SAPL : physiopathologie : cellule endothliale

modles exprimentaux in vitro :
culture dHUVEC fixation des aPL sur les cellules endothliales expression molcules dadhsion : ICAM-1, VCAM-1, P-selectine IL-6, IL-1b adhsion monocytes/cellules endothliales

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SAPL : physiopathologie : cellule endothliale

modles exprimentaux in vivo :
modle murin de microcirculation aPL activation des cellules endothliales

molcules dadhsion : ICAM-1, VCAM-1, E-selectine = effet pathogne inhibition des aPL par IgG intraveineuses

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SAPL : physiopathologie : protine C active

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SAPL : physiopathologie : facteur tissulaire

Rle physiologique du FT et du TFPI :

daprs R.A.S. Roubey

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SAPL : physiopathologie : facteur tissulaire

Augmentation de lactivit du facteur tissulaire sur les monocytes sanguins et/ou les cellules endothliales vasculaires
hypercoagulabilit

Auto-anticorps dirigs contre le TFPI

thromboses artrielles accidents vasculaires crbraux

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SAPL : physiopathologie : annexine V (pertes ftales)

Puissante activit anticoagulante, maintien de lintgrit placentaire
au ple apical des villosits placentaires protection des PL anioniques sous-jacents vis-vis des facteurs de la coagulation

Rupture de leffet protecteur / aPL

thromboses et pertes foetales
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SAPL : physiopathologie : origine des aPL

S.S. Pierangeli et al : immunisation de souris peptide issu du CMV squence 5e domaine de 2GPI
apparition daPL

Induction potentielle dauto-anticorps aPL aprs exposition des virus

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aPL et SAPL : perspectives

Perspectives cliniques et biologiques
SAPL et aPL persistants facteurs cliniques additionnels dclenchant la thrombose ? complications long terme valvulopathies athrosclrose insuffisance rnale

marqueurs de lactivation de la coagulation et/ou de la cellule endothliale

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aPL et SAPL : perspectives

Perspectives thrapeutiques
prvention primaire de la thrombose quel traitement ? Nouvelles thrapeutiques anticoagulants anti-agrgants plaquettaires : clopidogrel traitement stabilisant lendothlium immunoglobulines intraveineuses anticorps anti-idiotypes...

si oui

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