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Maria camila Carvajal zafrane 201011692 Epidemiologa y causa La incidencia de neuroblastoma por ao es de 10,5 por milln de nios menores

de 15 aos de edad . El neuroblastoma representa el 8% al 10% de los cnceres infantiles y aproximadamente el 15% de las muertes por cncer en los nios. Parece que hay una variacin geogrfica significativa en la incidencia entre Norteamrica y Europa, y no hay diferencias entre las razas. El neuroblastoma se produce con una frecuencia ligeramente mayor en nios que en nias (relacin 1,2:1). Los picos de incidencia son a la edad de 0 a 4 aos, con una edad media de 23 meses. Cuarenta por ciento de los pacientes que presentan sntomas clnicos en el diagnstico son menores de 1 ao de edad, y son menos del 5% los pacientes mayores de 10 aos con sntomas clnicos. Casos de neuroblastoma familiar han sido reportados. Los factores ambientales estn implicados en el desarrollo de neuroblastoma (por ejemplo, exposicin paterna a campos electromagnticos o la exposicin prenatal al alcohol, pesticidas, o fenobarbital). Una posible relacin con embarazos asistidos tambin se ha hecho. Predisposicin gentica y factores moleculares El neuroblastoma puede presentarse en pacientes afectados por otros trastornos o enfermedades malignas de la cresta neural, como la enfermedad de Hirschsprung, la neurofibromatosis tipo 1, y el sndrome de hipoventilacin central congnita. Los estudios genmicos de ligamiento no han encontrado evidencia de un vnculo entre la enfermedad de Hirschsprung y el desarrollo del neuroblastoma. La coocurrencia de un neuroblastoma y la enfermedad de von Recklinghausen es de inters debido a que ambos trastornos son desviaciones del desarrollo normal de las clulas nerviosas de la cresta en el embrin. Un anlisis de la coincidencia de neuroblastoma y neurofibromatosis indica que la mayora de estos casos, probablemente puede explicarse por el azar. El gen PHOX2B es el gen mas importante para el trastorno de hipoventilacin central congnita, y las mutaciones constitucionales PHOX2B han sido identificados en los casos de neuroblastoma familiar y en el 2,3% de los pacientes que sufren de neuroblastoma espordico. Varios casos de anomalas cromosmicas constitucionales han sido reportados en personas que tienen neuroblastoma, pero sin un patrn consistente. Anomalas constitucionales en el brazo corto del cromosoma 1 se han reportado en tres casos de neuroblastoma, posiblemente implicando el cromosoma 1 p loci con la predisposicin a neuroblastoma. Un informe que indica que el neuroblastoma familiar no est vinculado a la regin 1p36 indica que el lugar de la predisposicin de los casos familiares es otra. Las formas familiares de neuroblastoma son poco frecuentes y representan alrededor del 1% de todos los casos. En esas familias, la edad media de diagnstico es de 9 meses, en lugar de 2 a 3 aos en los casos espordicos. Una mayor incidencia de tumores primarios mltiples Tambin es evidente. El anlisis de las estructuras de pedigr sugiere un modo de herencia dominante con penetrancia baja. El nmero limitado de familias disponibles para los estudios de ligamiento ha obstaculizado la capacidad de mapear los genes de predisposicin al neuroblastoma. Tambin se ha sugerido una vinculacin de la predisposicin al neuroblastoma con la regin cromosmica 16p12-p13 que se demostr en familias estadounidenses. En los estudios de rboles genealgicos europeos, se encontr vinculacin con el cromosoma 12p y 2p. No se han reportado mutaciones constitucionales en los genes candidatos en esas regiones. Fisiopatologa Clula de origen y la hiptesis del cncer de clulas madre Los tumores perifricos neuroblsticos (pNTs), incluyendo el neuroblastoma, pertenecen a neoplasias de la infancia de ''clulas pequeas redondas azules''. Se derivan de las clulas progenitoras del sistema nervioso simptico: la simpatogonia del linaje simpticoadrenal. Despus de la migracin de la cresta neural, esta

simpatogonia pluripotente forma los ganglios simpticos, las clulas cromafines de la mdula suprarrenal, y los paraganglios, lo que refleja las localizaciones tpicas de los tumores neuroblsticos. Los mecanismos que causan la persistencia de las clulas embrionarias que despus dan lugar a pNTs son desconocidos. Es probable que defectos en los genes que controlan el desarrollo embrionario de la cresta neural subyacen en una proliferacin desequilibrada y en defectos en la diferenciacin. Estos defectos causan una interrupcin del programa gentico de diferenciacin normal, resultando en un bloqueo en la diferenciacin temprana o tarda. Los subtipos histolgicos clsicos de pNT, neuroblastoma, ganglioneuroblastoma y ganglioneuroma reflejan un abanico de maduracin que van desde los tumores con predominio de neuroblastos indiferenciados a los que son compuestos en gran parte por neuronas completamente diferenciadas rodeadas por un estroma denso de clulas de Schwann. Una caracterstica del neuroblastoma es la heterogeneidad celular. Aunque la presencia de clulas fenotpicamente diferentes podra ser explicada por la mutagnesis en curso, las hiptesis de clulas madre cancergenas ha proporcionado una curiosa explicacin alternativa para la heterogeneidad del neuroblastoma. Esta hiptesis sugiere que las clulas madre multipotentes raras con potencial indefinido de auto-renovacin originan la aparicin y crecimiento de tumores. A pesar que se ha establecido la existencia de clulas madre cancergenas en la leucemia y algunos tumores slidos, las clulas madre del neuroblastoma no han sido claramente identificadas. El control de los programas genticos de desarrollo y auto-renovacin en clulas madre neuronales, incluyen las vas, Notch, Sonic hedgehog, y Wnt / b-catenina, y estas se han implicado en la tumorignesis embrionaria. Es concebible que las clulas madre de neuroblastoma se deriven de las clulas madres normales de la cresta neural, en parte preservando y en parte alterando estas vas. La identificacin y caracterizacin de clulas madre cancergenas en el neuroblastoma debe permitir un enfoque orientado a un tratamiento ms eficaz. Histopatolgia Primeramente, las muestras de tumor pre-tratamiento obtenidas por biopsia a cielo abierto son material ptimo para el examen histolgico y la evaluacin pronostica. El neuroblastoma tpico est compuesto de clulas pequeas, de tamao uniforme que contiene ncleos densos hipercromticos y escaso citoplasma. El pseudorroseton Homer-Wright compuesto por neuroblastos al rededor de neuropilos eosinoflicos se ven hasta en el 50% de los casos. La distincin de los pNTs de otros pequeos tumores de clulas redondas azules'', requiere a menudo de tcnicas mas avanzadas que la hematoxilina-eosina y la microscopa de luz. En el diagnstico inmunohistoqumico de pNTs, debe ser considerada la tincin positiva para marcadores neuronales, incluyendo enolasa neuroespecifica, sinaptofisina, protena de neurofilamentos, ganglisido GD2, cromogranina A, y tirosina hidroxilasa, combinado con tincin negativa para marcadores de tumores de clulas redondas pequeas . La microscopa electrnica demuestra tpicamente un ncleo denso, grnulos neurosecretores unidos a la membrana, microfilamentos y disposicin paralela de microtbulos con procesos neuriticos (neuropilo).En 1963, Beckwith y Perrin sugieren una historia natural de pNTs que puede incluir la involucin (regresin) y la maduracin. Esta hiptesis se basaba en su observacin del neuroblastoma in situ , una lesin suprarrenal de tamao microscpico, citolgicamente idntico al neuroblastoma tpico que se detecta en nios con una frecuencia de 50 veces la incidencia esperada de neuroblastoma suprarrenal primario. El concepto de Beckwith y Perrin ha sido adoptado e incorporado en el Internacional Neuroblastoma Pathology Classification (INPC). El INPC distingue un grupo de histologa favorable de un grupo de histologa desfavorable de pNTs, aplicando el concepto de caractersticas morfolgicas, tales como el desarrollo del estroma de Schwan, grado de diferenciacin neuroblstica e ndice de mitosis karyorrexis (Fig. 1). De acuerdo con el INPC, al pNT se le asignan una de las siguientes cuatro categoras morfolgicas bsicas.

Indiferenciado

Neuroblastoma

Pobremente diferenciado

Diferenciado

0 o <50%

Presentes

Ganglioneuroblastoma nodular clsico Y Variante GNBn con o sin ndulos visibles macroscpicamente

UH/FH

UH/FH

> 50 Desarrollo de estroma de Schwan

Ndulos macroscpica/ visibles

Presentes

FH
Focos neuroblasticos macroscopicos

Ausentes

Ganglioneuroblastoma mezclado

Ausentes

FH

Ganglioneuroma subtipo maduro Fig. 1. Clasificacin Internacional de Neuroblastoma (MKI: ndice de mitosis-cariorrexis numero de mitosis y cariorrexis por 5000 clulas; MKC: clulas cariorrexicas y mitticas; FH: histologa favorable; UH: histologa no favorable

Neuroblastoma (con pobre estroma de Schwan) Un neuroblastoma es un tumor compuesto de clulas neuroblsticas formando grupos o nidos, separados por tabiques estromales sin limitacin por proliferacin de clulas de Schwan. Esta categora se compone de tres subtipos: (1) indiferenciado, (2) pobremente diferenciado (con fondo de neuropilo reconocible y <5% de clulas que muestran diferenciacin), y (3) diferenciado (neuropilo abundante y> 5% de las clulas muestran diferenciacin hacia clulas ganglionares).

Ganglioneuroblastoma, mezclado (rico en estroma de Schwan) Un ganglioneuroblastoma mezclado es un tumor que contiene nidos microscpicos bien definidos de clulas neuroblsticas mezcladas o distribuidos al azar en el estroma ganglioneuromatoso. Los nidos se componen de una mezcla de clulas neuroblsticas en diversas etapas de diferenciacin, por lo general dominado por neuroblastos en diferenciacin y clulas ganglionares maduras en un fondo de neuropilo. Ganglioneuroblastoma, nodular (compuesto estromal rico en clulas de Schwan/estroma dominante y estroma pobre) Un ganglioneuroblastoma nodular se caracteriza por la presencia ndulos neuroblasticos muy visibles y generalmente hemorrgicos (compuesto estroma pobre, lo que representa un clon agresivo) que coexisten con ganglioneuroblastoma, mezclados (compuesto estromal rico) o con ganglioneuroma (compuesto estromal dominante), ambos en representacin de un clon no agresivo. El trmino compuesto implica que el tumor se compone de clones biolgicamente diferentes. Ganglioneuroma (estroma de Schwann dominante) Esta variante tiene dos subtipos: en maduracin y maduro. El subtipo en maduracin se compone principalmente de estroma ganglioneuromatoso con colecciones dispersas de neuroblastos en diferenciacin o clulas ganglionares en maduracin, adems de clulas ganglionares en plena madurez. El subtipo maduro est compuesto de estroma maduro de Schwann y clulas ganglionares. Existe una correlacin significativa entre las caractersticas morfolgicas de las INPC y las propiedades biolgicas de los pNTs, como la amplificacin MYCN o Expresin TrkA. Presentacin clnica, diagnstico y estatificacin La presentacin clnica del neuroblastoma depende del sitio de origen del tumor, extensin de la enfermedad, y la presencia de sndromes paraneoplsicos. El neuroblastoma puede presentarse en cualquier parte del sistema nervioso simptico. La mayora de los tumores (65%) se originan en el abdomen, y ms de la mitad surgen en la glndula suprarrenal. Otros sitios de origen son el cuello, el pecho y la pelvis. Hay una concordancia con la edad y localizacin de la enfermedad, ya que los nios son ms propensos a presentar tumores primarios en localizaciones torcicas y cervicales. El uno por ciento de los pacientes no tiene tumores primarios detectables. Aproximadamente el 50% de los pacientes presentan enfermedad localizada o regional, y aproximadamente el 35% en el momento del diagnstico se han diseminado a ganglios linfticos regionales . Los pacientes que tienen enfermedad localizada a menudo son asintomticos. Por otra parte, las masas o distensin abdominal y el dolor estn presentes. Los pacientes que tienen enfermedad cervical localizada derivada del ganglio cervical superior pueden presentar el sndrome de Horner. La Extensin epidural o intradural del tumor se presenta en aproximadamente un 5% a 15% de los pacientes diagnosticados con neuroblastoma y puede ir acompaada de trastornos neurolgicos. sndromes paraneoplsicos bien documentados o sndromes clnicos pueden estar presentes al momento del diagnstico y se resumen en la Tabla 1.

Epnimo Sndrome pimienta

Caractersticas del sndrome Compromiso masivo del hgado con enfermedad metastsica con o sin afeccin respiratoria Ptosis unilateral, miosis, anhidrosis asociado a tumores primarios cervicales o torcicos. Los sntomas no resuelven con la reseccin del tumor. Cojera e irritabilidad en nios pequeos con metstasis a hueso y medula sea. Sacudidas miclonicas y movimientos oculares al azar con o sin ataxia cerebelosa. Frecuentemente asociado con un tumor diferenciado y biolgicamente favorable. La condicin es probablemente inmunomediada, no se puede resolver con la extirpacin del tumor, y con frecuencia presenta secuelas neuropsicolgicas progresivas Diarrea secretora intratable debido a la secrecin de pptidos tumorales vasointestinales. Los tumores suelen ser biolgicamente favorables Neuroblastoma asociado a otros trastornos de la cresta neural, incluyendo el sndrome de hipoventilacin congnita o enfermedad de Hirshprung. Se han identificado en un subconjunto de estos pacientes mutaciones en la lnea germinal del gen PHOX2B.

Sndrome Horner

Sndrome Hutchison Opsoclono y mioclono Sndrome atxico

Sndrome Kerner Morrison

Sndrome de neurocrestopatia

Tabla 1. sndromes asociados con neuroblastoma. Adaptado de Castleberry RP. Biology and treatment of neuroblastoma. Pediatr Clin North Am 1997;44:919 37.

La Diseminacin de la enfermedad se produce a travs de va linftica y hematgena. El Hueso, la mdula sea y el hgado son los sitios ms comunes de diseminacin hematgena, con especial predileccin por crneo, metafisis, y rbita sea. En contraste, los pacientes que tienen enfermedad extendida presentan solamente fiebre, dolor e irritabilidad. Una forma clsica de presentacin periorbital es inflamacin y equimosis (ojos de mapache) y se observa en nios que tienen enfermedad extendida a la regin periorbitaria. En raras ocasiones, los nios pueden presentar compromiso respiratorio secundario al compromiso heptico por tumor difuso difundir y hepatomegalia masiva. Los criterios actuales para el diagnstico y la estatificacin del neuroblastoma se basa en el International Neuroblastoma Staging System (INSS). El diagnstico de neuroblastoma se define por la confirmacin patolgica de tejido del tumor o por la confirmacin patolgica de las clulas tumorales neuroblasticas en una muestra de mdula sea en muestras de orina o por aumento de catecolaminas sricas o de metabolitos de catecolamina (cido dopamina, vanililmandlico y cido homovanlico). Las Pruebas de diagnstico inicial deben incluir TAC o resonancia magntica para evaluar el tamao del tumor primario y el alcance regional y para evaluar la propagacin a distancia en el cuello, el trax, el abdomen o la pelvis. Las imgenes cerebrales se recomiendan slo si est clnicamente indicado por el examen fsico o sntomas neurolgicos. Aspirados iliacos de la cresta sea Bilaterales posteriores son necesarios para excluir el compromiso de la mdula sea. Metayodobencilguanidina, un anlogo de la noradrenalina, se concentra 131 123 selectivamente en el tejido nervioso simptico y, cuando se marca con yodo radiactivo (I o I ), es un componente integral para la estatificacin del neuroblastoma y la evaluacin de la respuesta al tratamiento. Una gammagrafa sea con tecnecio se debe considerar para la deteccin de la enfermedad sea cortical, especialmente en pacientes que tienen un efecto negativo al escaneado con metayodobencilguanidina.

Las definiciones del INSS para la estatificacin del neuroblastoma se enumeran en la Tabla 2. La Resecabilidad implica la extirpacin del tumor, sin extraccin de rganos vitales, el compromiso de vasos mayores, o la desfiguracin del paciente. Tumores completamente resecados se clasifican en el estadio 1, y tumores regionales parcialmente resecados con o sin compromiso ganglionar regional se clasifican como los estadios 2 y 3 los cuales dependen de la cantidad de reseccin tumoral, la invasin local, y la participacin de los ganglios linfticos regionales. La Enfermedad en estadio 4 se define como diseminacin de la enfermedad distante nodal o hematgena. Un patrn nico de difusin limitada al hgado, la piel y una implicacin mnima de la mdula sea ha sido descrita en nios (etapa 4S), que tiene un potencial de regresin espontnea en contraste con la diseminacin de la enfermedad agresiva que se ve en la mayora de los pacientes mayores de 18 meses de edad . Tabla 2. Sistema internacional de estatificacin de neuroblastoma. adaptado de Brodeur GM, Pritchard J, Berthold F, et al. Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol 1933;11(8): 1466 77. Estadio 1 Tumor localizado con reseccin agresiva completa con o sin enfermedad residual microscpica; ganglios linfticos ipsilaterales representativos negativos para tumor microscpico (los ganglios conectados a los ganglios retirados con el tumor primario pueden ser positivos) Tumor localizado con reseccin macroscpica incompleta, ganglios linfticos ipsilaterales no adherentes representativos, negativos microscpicamente para el tumor. Tumor localizado con o sin reseccin completa agresiva con ganglios linfticos ipsilaterales no adherentes, positivos para el tumor, inflamacin de los ganglios linfticos contralaterales que deben ser negativos microscpicamente Tumor irresecable unilateral, infiltrante ms all de la lnea media con o sin afectacin de ganglios linfticos regionales, tumor unilateral localizado con afectacin contralateral de ganglios linfticos regionales o un tumor de la lnea media con extensin bilateral por infiltracin (irresecable) o por afectacin de ganglios linfticos Todo tumor primario con diseminacin a ganglios linfticos distantes, huesos, mdula sea, hgado, piel u otros rganos (excepto tal como se define para el estadio 4S) Tumor primario localizado (como se define para el estadio 1, 2A, o 2B) con diseminacin limitada a la piel, el hgado o la medula sea (circunscrito a lactantes <1 ao de edad)

Estadio 2A

Estadio 2B

Estadio 3

Estadio 4

Estadio 4S

Descripcin del tratamiento Es imperativo que se lleve a cabo para todos los pacientes un enfoque multidisciplinario para el diagnstico y la terapia. El tejido tumoral obtenido a travs de biopsia quirrgica es casi siempre necesario para evaluar las caractersticas genticas del tumor y la histologa. Una mejor comprensin de la biologa del neuroblastoma y su impacto en el pronstico se ha traducido en un mayor xito en el tratamiento. El requisito de reseccin quirrgica, quimioterapia o radioterapia se basa en la estratificacin del riesgo de los pacientes. Una posible exposicin a quimioterapia se limita a pacientes con enfermedad en estadios

regionales o avanzados de la enfermedad, mientras que la radioterapia se limita a los pacientes que tienen enfermedad en estadios avanzados y caractersticas biolgicas favorables. Bibliografa Park J, Eggert A, Caron H. Neuroblastoma: Biology, Prognosis, and Treatment. Pediatr Clin N Am 55 (2008) 97 120