Lopez HV Antibiticos, resistncia e novos mecanismos de ao

PUNTO DE VISTA/PONTO DE VISTA

Antibiticos, resistncia e novos mecanismos de ao

Antibiotics, resistance and a new action mechanisms

Hlio Vasconcellos Lopes*

* Professor Titular da Faculdade de Medicina da Fundao do ABC. Professor Assistente da UNIMES (Universidade Metropolitana de Santos). Membro do Comit de Resistncia a Antibacterianos da Associao Pan-Americana de Infectologia. Membro do Comit de Antibiticos da Sociedade Brasileira de Infectologia.

Rev Panam Infectol 2009;11(2):67-68. Conicto de intereses: ninguno

Recibido en 15/5/2009 Aceptado para publicacin en 2/6/2009

A resistncia bacteriana a antibiticos constatada h mais de 60 anos e sua ocorrncia tem se mostrado cronologicamente crescente. Desde a descoberta da penicilina que comemora em 2009 seus 80 anos as bactrias vm sendo avaliadas quanto sua sensibilidade aos antibiticos e fato que a resistncia preexiste a estes agentes (resistncia natural, inata) ou se desenvolveu aps sua introduo (resistncia adquirida, por mutao ou por transferncia de genes de resistncia). Os mecanismos de ao dos antimicrobianos j foram denidos h longa data, seja por meio de atividade bactericida, seja atravs de atividade bacteriosttica. Ao inibitria na sntese da parede celular, alterao da permeabilidade da membrana citoplasmtica, inibio ou alterao da sntese proteica e atuao nos cidos nucleicos so os mecanismos rotineiramente descritos. Admite-se tambm que, para que o antibitico atue, ele precisa se ligar a um determinado ponto (stio) da bactria para interferir em seu metabolismo e tentar destru-la. Como a todos estes mecanismos e stios de ligao as bactrias desenvolveram formas de sobrevivncia (bomba de euxo, impenetrabilidade, proteo ribossmica, beta-lactamases, beta-lactamases de espectro estendido), a cincia passou a pesquisar novos meios de atingir e destruir tais microrganismos. Trabalhos tm sido publicados mostrando tentativas de se obter novos mecanismos de ao ou novos stios de ligao para neutralizar as resistncias atuais. Pesquisadores da Universidade de Upsala(1) armam que inibindose a bomba de euxo da bactria pode-se mascarar o efeito das mutaes que determinam resistncia antimicrobiana por reduzirem a anidade da droga ao stio de ligao da bactria. Fange e colaboradores tm mostrado experimentalmente que a inibio da bomba de euxo pode mascarar completamente o efeito resistncia determinado por mutaes redutoras da anidade do antibitico ao seu ponto de ligao, na clula bacteriana. Pesquisadores da Universidade de Illinois(2) estudaram o modo como bactrias podem sentir a presena do antibitico (no caso, eritromicina) e ativar a produo de genes de resistncia. Combinando

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dados bioqumicos com o conhecimento da estrutura do ribossoma, estes autores se dizem aptos a identicar algumas das chaves moleculares que esto envolvidas no mecanismo de induo de resistncia causado pelo antibitico. Em 1983, Irschik e Jansen (3) isolaram duas mixopironinas (A e B), os primeiros antibiticos de uma nova classe de inibidores da RNA polimerase. A sntese laboratorial desses antimicrobianos foi obtida por Panek e colaboradores em 1998.(4) Recentemente, pesquisadores da Universidade de Rutgers(5) resolveram reativar as pesquisas envolvendo esses antibiticos, em parceria com os seus descobridores (Irschik e Jansen) e estudaram, alm da mixopironina, outros dois antibiticos anlogos: coralopironina e ripostatina. Estes antibiticos, segundo os autores, tm um novo stio de atuao: inibio da RNA polimerase, mas em uma regio distinta da de outras drogas ativas nesta enzima, caso da rifampicina. Eles denominaram este ponto de ligao de switch region. Armam que a RNA polimerase tem a forma semelhante de uma pata de caranguejo, com duas garras projetadas, uma xa e uma mvel; a que se move abre e fecha para manter o DNA no lugar; estes trs antibiticos (mixopironina, coralopironina e ripostatina) ligam e bloqueiam esta estrutura, impedindo a transcrio da informao gentica do DNA para o RNA. Armam tambm que este mecanismo de ao nico, excluindo a possibilidade de resistncia cruzada com outros antibacterianos e que, alm de constatada atividade contra bactrias Gram-positivas, tambm exercem excelente atividade contra o bacilo

da tuberculose, sugerindo a possibilidade de erradicar esta infeco com tratamento de, admire-se, apenas duas semanas. Como as pesquisas com estas drogas so iniciais, resta-nos aguardar a comprovao destas suas citadas qualidades. Referncias 1. Fange D et al. Drug efux pump deciency and drug target resistance masking in growing bacteria. Proceedings of the National Academy of Sciences, May 1, 2009. 2. Vasques-Laslop N, Thum C & Mankin AS. Molecular Mechanism of Drug-Dependent Ribosome Stalling. Molecular Cell 2008 April 25;30:190202. 3. Irschik H et al. The Myxopyronins, New Inhibitors of Bacterial RNA synthesis from Myxococcus fulvus (Myxobacterales). The Journal of Antibiotics 1983 Dec;36(12):1651-1658. 4. Hu T et al. Total Synthesis and Preliminary Antibacterial Evaluation of the RNA polymerase inhibitors. Journal of Organic Chemistry 1998;63(7):24012406. 5. Mukhopadhyay J et al. The RNA Polymerase SwitchRegion is a Target for Inhibitors. Cell 2008 Oct 17;135(2):295-302. Correspondncia: Dr. Hlio Vasconcellos Lopes Av. Brigadeiro Lus Antonio, 4.178 CEP 01402-002 - So Paulo - SP - Brasil. e-mail: hvl@uol.com.br

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