oncogentica

Para onde caminha a oncogentica? Oportunidades e desafios

O futuro chegou?

ALVEZ AINDA NO TRATEMOS CADA PESSOA IN-

DIVIDUALMENTE, MAS CERTAMENTE ENORMES

AVANOS RECENTES VM TORNANDO A MEDICINA

Jos Cludio Casali da Rocha

* Doutorado em oncologia, Fundao Antonio Prudente, So Paulo; ps-doutor em farmacogentica, St Jude Childrens Hospital, EUA; diretor do CGEN Centro de Gentica, So Paulo; oncogeneticista da Clnica COI e da Clnica Salus, Rio de Janeiro; pesquisador do Hospital Erasto Gaertner, Curitiba. Autor do livro Oncologia Molecular

Contato: joseclaudior@uol.com.br

baseada na gentica uma realidade. Ser que ns, oncologistas clnicos, teremos que nos tornar tambm oncogeneticistas? A aquisio de conhecimentos nessa rea ser, sem dvida, necessria at mesmo para entendermos o desenho dos novos estudos clnicos. Acredito que vamos direcionar nosso aprendizado segundo nossas reas de atuao clnica e de interesse. Antecipando a necessidade de formao nas reas de oncogentica e biologia molecular, essas matrias foram includas como parte do currculo mnimo recomendado pela ACCO (ASCO Core Curriculum Outline), que define pontualmente as competncias mnimas para oncologistas clnicos em treinamento, sendo a primeira delas: I. Princpios cientficos bsicos; incluindo biologia do cncer e gentica, etiologia do cncer, imunologia tumoral, e epidemiologia. A ASCO (American Society of Clinical Oncology), juntamente com a ESMO (European Society for Medical Oncology), recentemente definiu no documento Global Core Curiculum as habilidades que devem ser desenvolvidas por oncologistas clnicos, alcanadas em trs nveis de conhecimento: essencial (bsico); competncia para atuar clinicamente, do diagnstico clnico/molecular at as condutas de rastreamento e preveno (mdio); e bases epidemiolgicas e biolgicas (avanado). Alm dos princpios cientficos bsicos acima, o currculo prev habilidades na rea de patologia/medicina laboratorial/biologia molecular. O fato que precisamos nos preparar nas vrias vertentes do conhecimento em oncogentica, j que (1) o uso de biomarcadores de predisposio ao

cncer; (2) o diagnstico e classificao molecular dos tumores, com implicao prognstica; (3) a suscetibilidade do indivduo aos efeitos do tratamento; e (4) a predio de benefcio com o uso de agentes farmacolgicos faro cada vez mais parte de nossas rotinas.

A herana do cncer espordico

O reconhecimento de que as variaes genticas herdadas de nossos ancestrais nos caracterizam como nicos no apenas na aparncia externa, mas tambm na forma como reagimos a estmulos endgenos, ambientais e genticos e a suas interaes o campo explorado pela epidemiologia molecular. Mesmo nos tumores espordicos, o componente gentico pode influenciar a carcinognese no desenvolvimento de subtipos especficos de tumores, na idade de desenvolvimento e tambm no seu comportamento biolgico. luz dos conhecimentos atuais, a etiologia dos tumores, o risco e as medidas para o controle do cncer devem ser compreendidos considerando-se o indivduo e sua famlia em seus aspectos regionais.

Divulgao

Cncer hereditrio: individualizando a preveno e o tratamento

No campo dos tumores hereditrios, o nosso nvel de compreenso vem melhorando com o reconhecimento das variaes clnicas de sndromes hereditrias conhecidas e a partir da possibilidade de testagem de mutaes genticas germinativas nos genes de predisposio ao cncer nos probandos afetados e nos seus familiares assintomticos (teste preditivo). interessante que, a cada semana, novos genes sejam associados a sndromes hereditrias e novas sndromes de predisposio ao cncer sejam descritas. Pouco ainda se conhece sobre as principais sndromes de cncer hereditrio no Brasil, com

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sries de casos pequenas ou restritas a uma regio. Embora a maioria das famlias brasileiras com sndromes de cncer hereditrio relatadas at agora desenvolva um padro sindrmico semelhante ao de outras populaes, algumas variaes fenotpicas, mutaes genticas e riscos de tumores peculiares da populao brasileira tambm tm sido descritos. Estudos futuros devem explorar as caractersticas tnicas, clnicas e genticas de populaes de alto risco, melhorando o cuidado especializado e intradisciplinar e garantindo o direito ao aconselhamento gentico e o acesso aos testes moleculares. Um dos obstculos que precisamos superar ainda hoje o reconhecimento de indivduos com diagnstico ou suspeita de cncer hereditrio. A coleta adequada da histria familiar de tumores, ms-formaes congnitas e patologias recorrentes, a representao da estrutura familiar com a confeco do heredograma (ou rvore genealgica) e sua interpretao so considerados conhecimentos essenciais. fundamental fornecer orientao ao paciente com cncer sobre (1) seus riscos e de seus familiares, prevenindo sinistros futuros; e (2) os riscos de transmisso prole e de recorrncia. O diagnstico clnico e molecular, assim como medidas individualizadas de rastreamento e preveno, inclusive cirurgias redutoras de risco, deve ser definido. Devido raridade de estudos clnicos e ao baixo poder estatstico pelo nmero de participantes nos estudos, os consensos de especialistas guiam muitas dessas condutas. Antes de tudo, importante que as recomendaes estejam adequadas aos riscos relativos e aos percebidos pelo indivduo. A experincia prtica na rea de oncogentica facilita o reconhecimento das principais sndromes hereditrias no dia a dia e a referncia ao oncogeneticista para o aconselhamento gentico (Figuras 1 e 2).

Cncer de mama Cncer de ovrio

Figura 1 Heredograma de uma famlia com a sndrome do cncer de mama e ovrio hereditrios (HBOC, na sigla em ingls) associada principalmente com mutaes nos genes BRCA1 e BRCA2 (~20%), mas tambm com envolvimento de outros genes ainda pouco explorados, como PTEN, CHK2, ATM, BRIP1, PALB2, RAD51C, RAD51D, FANC e CDKN2A, com contribuies <1% cada um

Assinaturas genticas
O escore de recorrncia baseado na assinatura de genes expressos por tumores vem sendo cada vez mais aplicvel na prtica clnica. Um exemplo disso o painel de 21 genes OncotypeDx, disponvel comercialmente para identificar um grupo de mulheres com carcinoma de mama localizado, receptores hormonais de estrognio ou progesterona positivos, com extenso para um a trs linfonodos axilares, que no tero nenhum benefcio com quimioterapia, e que derruba o paradigma contemporneo de que toda paciente com comprometimento axilar deve receber quimioterapia adjuvante. O uso cada vez maior de painis de genes classificadores para predio de resposta ao tratamento e/ou de resistncia tumoral identificar os pacientes que tero grande benefcio de tratamento adjuvante e aqueles com baixo escore, que, consequentemente, poderiam ser poupados dos efeitos adversos do tratamento. O rpido desenvolvimento de novas tecnologias para anlises genticas com alta performance e de aplicativos de bioinformtica trouxe para o presente a possibilidade de avaliar genomas de tumores (Figuras 3 e 4). Uma lacuna de oportunidades existe para explorar o

Figura 2 Via BRCA. As vias de interao das protenas BRCA1 e BRCA2 com outras protenas celulares facilitam o conceito de que mutaes de diferentes componentes da mesma via gentica podem causar fentipos semelhantes

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imenso abismo que separa o avano tecnolgico e a aplicao prtica dos novos conhecimentos adquiridos.

Biomarcadores moleculares preditores de sensibilidade

O avano na clnica do uso de biomarcadores vem sendo demonstrado, entre outras aplicaes, para a classificao molecular dos tumores e a

definio do benefcio de um tratamento especfico. Alm da classificao dos tumores por suas caractersticas histopatolgicas, a expresso de protenas (por imuno-histoqumica) e os mtodos moleculares (pCR, sequenciamento, FISH, microarray) trouxeram para o presente a possibilidade do uso rotineiro de deteco de mutaes genticas, amplificaes e fuses gnicas dos tumores com relevncia clnica. Um crescente nmero de agentes teraputicos direcionados a alvos especficos nas clulas tumorais vem sendo desenvolvido, revolucionando a forma como se tratam diferentes tipos de cncer, tendo como alvo mutaes e/ou vias genticas. Vrios estudos demonstraram que a seleo de pacientes com base em caractersticas genticas presentes no tumor identifica aqueles indivduos que mais se beneficiaro do uso desses agentes. Com a crescente complexidade da rede de interaes de vias genticas e dos mecanismos de escape biolgicos dos tumores, ser necessrio desenvolver uma forma abrangente de se compreender o espectro de alteraes genticas distintas do cncer. S assim ser possvel traar estratgias personalizadas voltadas para subgrupos de pacientes com maior chance de obter benefcio com um tratamento especfico ou combinado (Tabela 1).

Farmacogentica
Figura 3 Mapa genmico de uma linhagem tumoral de cncer de mama (HCC1954). O grfico circular representa os resultados do sequenciamento do exoma da linhagem, onde os segmentos definidos no contorno representam os cromossomos, e as linhas que interligam cromossomos representam as fuses intra ou intercromossmicas

A variabilidade de resposta dos indivduos aos medicamentos a base dos princpios que suportam a farmacogentica. Enquanto os estudos clnicos procuram definir a janela teraputica, e a dose do medicamento normalmente baseada na dose mxima tolerada, a farmacogentica procura adaptar o tratamento com a dose mnima eficaz segundo as caractersticas do indivduo. A variao de resposta tumoral desejada e a toxicidade tolerada pelos tecidos normais podem ser explicadas por varia-

Figura 4 Evoluo dos avanos genmicos ao longo dos ltimos anos. A tecnologia permitiu a mudana de resoluo da anlise gentica cromossmica para o nvel de nucleotdeos. Alm disso, o avano tecnolgico tambm permitiu aumentarmos o processamento para as anlises genmicas globais e o sequenciamento genmico

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es genticas comuns (polimorfismos) presentes nos genes responsveis por absoro, transporte, distribuio, metabolismo (bioativao e inativao) e eliminao dos frmacos, bem como nos genes que regulam as funes celulares, como o ciclo celular e a capacidade de reparo aos danos do DNA. As variaes genticas potencialmente modulam a disponibilidade do agente teraputico nas clulas normais e tumorais do indivduo e tm sido incorporadas prtica clnica, como a genotipagem dos genes TPMT (metabolismo das tiopurinas); UGT1A1 (irinotecano); DPD, TS, MTHFR, RFC, entre outros do ciclo do cido flico (fluoropirimidinas); e CYP2D6 (tamoxifeno). O desafio de ajustar as doses e a escolha de

medicamentos com base em anlises farmacogenticas tambm uma perspectiva da medicina personalizada.

Concluso
Ainda temos muitos desafios pela frente at alcanarmos na prtica a chamada medicina personalizada. Com a perspectiva real de regermos os cuidados ao paciente com cncer e seus familiares, presenciaremos cada vez mais mudanas no desenho de estudos clnicos. Devemos aproveitar para discutir as implicaes da medicina personalizada no sistema de sade pblico e privado, bem como os seus aspectos ticos e legais.

Tabela 1: Marcadores genticos de relevncia teraputica em oncologia Alterao gentica Translocao/fuso Gene envolvido BRC-ABL PML-RARa EML4-ALK FIP1L1-PDGFR EGFR ErbB2 KIT SRC PIK3CA Mutao pontual EGFR KIT PDGFR BRAF MET KRAS RAS/RAF PTEN (mTOR) PI3K/Akt (mTOR) PTCH1, SMO (Hedgehog) Gentipo VEGF-2578 VEGF-1154 Fentipo (cncer) LMC Leucemia promieloctica aguda Mama, colorretal, pulmo Leucemia eosinoflica crnica Pulmo, colorretal, glioblastoma, pncreas Mama, ovrio GIST, glioma, hepatocarcinoma, rim, LMC Sarcoma, LMC, LLA Mama, ovrio, colorretal, endomtrio Pulmo, glioblastoma GIST, glioma, hepatocarcinoma, rim, LMC GIST, glioma, hepatocarcinoma, rim, LMC Melanoma, astrocitoma peditrico Pulmo Colorretal, pncreas, estmago, pulmo Linfoma de clulas T cutneo Cncer de endomtrio, prstata, pulmo NSCLC, rim Cncer de endomtrio, prstata, pulmo NSCLC, rim Carcinoma basocelular Agente alvo direcionado Imatinibe, dasatinibe, nilotinibe cido retinoico All-trans (ATRA) Crizotinibe (fase III), foretinibe (fase II) Imatinibe Cetuximabe, gefitinibe, erlotinibe, panitumumabe, lapatinibe Trastuzumabe, lapatinibe Imatinibe, nilotinibe, sunitinibe, sorafenibe Dasatinibe Inibidores PI3-kinase; experimental: LY294002 Cetuximabe, gefitinibe, erlotinibe, panitumumabe, lapatinibe Imatinibe, nilotinibe, sunitinibe, sorafenibe Imatinibe, nilotinibe, sunitinibe, sorafenibe PLX4032 (fase III) Cresatinibe (fase III), foretinibe (fase II) Resistncia a erlotinibe, cetuximabe (colorretal) Selumetinib (fase II) Ridaforolimo, temsirolimo, everolimo Ridaforolimo, temsirolimo, everolimo GDC-0449 (vismodegib) (fase II)

Amplificao

Mama Mama

Bevacizumabe Bevacizumabe

Referncias bibliogrficas
1. Curriculum for Medical Oncology. ACCO: ASCO Core Curriculum Outline http://www.asco.org/ascov2/Education+&+Training/ASCO+ Program+Guidelines. 2. ESMO-ASCO Global Core Curriculum for Training in Medical Oncology Log Book.

http://www.asco.org/ASCOv2/Department%20Content/International%20Affairs/Downloads/ESMO_ASCO_log_book%20final.pdf. 3. MacConaill, LE; Van Hummelen, P; Meyerson M; Hahn, WC. Clinical Implementation of Comprehensive Strategies to Characterize Cancer Genomes: Opportunities and Challenges. Cancer Discovery; 1(4): 297311, 2011. 4. Em: Oncologia Molecular. Ferreira, CG; Casali da Rocha, JC. Editora Atheneu, 2a edio, 2010.

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