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150-A-15

Traitement mdicamenteux de lendomtriose (adnomyose exclue)


C. Azoulay, E. Dara
Lendomtriose est une maladie frquente souvent mconnue du fait dun diagnostic clinique dlicat. Les signes cliniques, trs vocateurs sils sont rythms par les rgles, sont domins par une dysmnorrhe, une dyspareunie profonde et des douleurs pelviennes chroniques. Elle peut aussi tre rvle par des signes urinaires (dysurie, pollakiurie) ou digestifs (dyschsie, rectorragies menstruelles, troubles du transit digestif). Les anti-inammatoires non strodiens constituent le choix thrapeutique de premire intention en cas de dysmnorrhe isole, sans dsir de contraception. Chez ladolescente ou la trs jeune femme, et en labsence de contre-indications, la contraception stroprogestative peut constituer une alternative thrapeutique. En cas de symptomatologie plus marque ou permanente, les progestatifs du groupe prgnanes ou norprgnanes doses antigonadotropes reprsentent le traitement de choix du fait de leur bonne efficacit, de leur cot faible et de leur bonne tolrance au long cours. On ne recourra aux agonistes du GnRH quen cas dchec des autres options thrapeutiques ou, pour certains auteurs, en propratoire immdiat. Une hormonothrapie de substitution adapte devra alors tre associe lagoniste choisi pour rduire les effets secondaires du traitement.
2005 Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots cls : Endomtriose ; Progestatif ; Agoniste du GnRH

Plan
Introduction pidmiologie de lendomtriose Hypothses tiopathogniques Douleur et endomtriose Anti-inammatoires non strodiens Contraception stroprogestative Progestatifs Danazol Agonistes du GnRH Infertilit et endomtriose Progestatifs Agonistes du GnRH Conclusion 1 1 2 4 4 5 6 8 8 10 10 10 10

lendomtriose profonde pelvienne une forme particulire, diffrente des implants pritonaux superficiels et des kystes endomtriosiques ovariens. Lendomtriose profonde pelvienne est responsable dune symptomatologie spcifique au sein de la maladie endomtriosique du fait de linfiltration des organes de voisinage. Dans une tude de 643 patientes conscutives opres pour infertilit et/ou douleurs pelviennes, pour la premire fois, une corrlation troite fut mise en vidence entre lextension en profondeur des lsions de lendomtriose et la prsence de douleurs pelviennes. [2]

pidmiologie de lendomtriose
La prvalence exacte de lendomtriose dans la population fminine reste mal connue. Eskenazy retrouvait une prvalence de la maladie de 4,1 % chez les patientes asymptomatiques opres pour ligature de trompes, 20 % chez les femmes explores par clioscopie pour infertilit et de 24 % chez les femmes explores pour douleurs pelviennes. [4] Toutes formes confondues, la prvalence de lendomtriose dans la population gnrale serait de 5 % 10 %. [5, 6] Ce chiffre sous-estime probablement la maladie en raison de labsence actuelle de test diagnostique simple et spcifique. Le diagnostic reste pour de nombreux auteurs bas sur lobservation dimplants pritonaux en clioscopie ou en laparotomie. Dans une tude rtrospective ralise la Mayo Clinic par Fallon chez 200 patientes porteuses dendomtriose, le diagnostic dendomtriose avait t suspect seulement chez six dentre elles avant leur arrive dans ce centre spcialis. Toutes les patientes avaient t examines et explores par des examens paracliniques. Fallon soulignait dans son tude quaucune pathologie frquence gale ne souffrait dun index diagnostique aussi bas. [7] Cet tat de faits reste encore valable notre poque.

Introduction
Lendomtriose se dfinit comme la prsence de tissu endomtrial en dehors de lendomtre et du myomtre comportant la fois des glandes et du stroma. [1] Latteinte pritonale est la plus frquente. Toutefois, il semble exister une augmentation de lincidence de lendomtriose profonde. La dfinition de lendomtriose profonde pelvienne communment utilise dans la littrature internationale est celle prconise par Koninckx qui souligne une volution en trois tapes, la plus volue correspondant lendomtriose profonde sous-pritonale. [2] Lendomtriose profonde pelvienne est dfinie comme une lsion endomtriosique pntrant dans lespace sous-pritonal et/ou la paroi des organes pelviens. [3] Koninckx, en 1991, est un des premiers auteurs faire de
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Lincidence de lendomtriose serait similaire selon les populations lexception des femmes japonaises o lincidence est double par rapport au reste de la population mondiale. [8] Ltude des facteurs favorisants a port principalement sur les caractristiques du cycle menstruel (ge de la pubert, dure des cycles, et dure des menstruations) ; le seul facteur significatif retrouv est un cycle menstruel dune dure infrieure 28 jours. [9]

Hypothses tiopathogniques
Dun point de vue tiopathognique, deux thories principales se sont toujours opposes.

Thorie mtaplasique
En 1919, Meyer proposait une thorie mtaplasique des cellules des feuillets pritonaux base sur une observation embryologique dmontrant que les canaux mullriens et le pritoine pelvien drivent du mme pithlium. Si cette thorie est correcte, le pritoine doit contenir des cellules indiffrencies, capables de se transformer en cellules endomtriales ou des cellules plus diffrencies ayant conserv une capacit de ddiffrenciation. Les quelques rares cas rapports dendomtriose chez lhomme pourraient tre expliqus par cette thorie. Cependant les mmes membranes coelomiques se retrouvent au niveau abdominal et thoracique o les lsions endomtriosiques sobservent plus rarement.

Thorie dinduction
Une des variantes de cette thorie est la thorie dinduction qui suppose que lendomtre libre des substances jouant un rle dans la diffrenciation de cellules immatures du msenchyme permettant leur transformation en cellules endomtriales fonctionnelles. [10] Lautre thorie prsente par Sampson en 1927 suggre lexistence dun phnomne de reflux de tissu endomtrial par les trompes de Fallope durant la menstruation. [1] Cette thorie impose que les cellules endomtriales ectopiques soient viables et aient conserv leur capacit dadhrence et de prolifration. De nombreuses molcules dadhsions telles que les intgrines ont t dtectes sur les cellules endomtriales ectopiques et permettraient dexpliquer leur aptitude simplanter sur la surface pritonale. [11, 12] Aprs implantation, une destruction de la matrice extracellulaire est faite grce la prsence de mtalloprotinases dans le liquide pritonal accompagnant les cellules endomtriales rgurgites. [13] Plus rcemment des tudes in vitro ont montr que la capacit dinvasion des tissus par des cellules endomtriales ectopiques tait corrle la perte dexpression des cadhrines et notamment de la E-cadhrine. [14]

Thorie dimplantation
Toutefois, un phnomne de rgurgitation rtrograde du sang menstruel est retrouv chez 76 % des femmes. [10] De ce fait, dans le cadre de la thorie dimplantation propose par Sampson, lexistence de cofacteurs surajouts est ncessaire.

Thorie mtastasique
Sampson et Halban, indpendamment, ont galement propos une variante de la thorie dimplantation ; les cellules endomtriales dissmineraient dans la cavit pritonale par lintermdiaire des voies lymphatiques. Cette thorie a t nomme la thorie mtastatique et est soutenue par plusieurs rapports exprimentaux et cliniques. Sur une srie de 153 patientes ayant subi un curage pelvien, du tissu endomtrial a t retrouv chez 29 % des patientes porteuses dendomtriose. [15] Plus rcemment, Nisolle et Donnez crivaient que lorigine de lendomtriose tait variable en fonction des diffrentes localisations des lsions permettant ainsi de combiner ces diffrentes thories pour comprendre lendomtriose. [16] Quelle que soit lorigine du tissu endomtrial ectopique, il existe des facteurs favorisants locaux permettant le dveloppement des lsions. Laugmentation de la prvalence de la

pathologie dans certaines familles suggrerait lexistence de facteurs prdisposants gntiques avec une augmentation du risque chez les sujets apparents au premier degr. [17, 18] Aucune association avec un type HLA particulier na t retrouve, mais une tude impliquerait le gne 9p21 dans ltiopathognie de la maladie. [19] Lendomtriose est une pathologie multifactorielle. Elle est hormonodpendante (effets des analogues de la GnRH, inhibiteurs des aromatases, raloxifne). Dans les lsions dendomtriose profonde, ont t retrouves dimportantes concentrations dARNm codant pour la synthse daromatase et de prostaglandine E2 favorisant laromatisation des strones en estrognes. Le dosage dagents estrogne-like tels que la dioxine a t retrouv en concentration bien plus leve chez les patientes atteintes dendomtriose. [20] Rcemment, un effet protecteur de la dioxine prsent dans le lait maternel a t mis en vidence. [21] Dautres facteurs seraient associs la maladie endomtriosique tels que lalcool, le caf, un traitement par tamoxifne et le tabac. Les femmes endomtriosiques prsenteraient galement des anomalies de la fonction des macrophages. [22] Une anomalie de la rponse immunitaire humorale est galement rapporte avec une anomalie de la fonctionnalit des lymphocytes B, des lymphocytes T cytotoxiques et des natural killers responsables dune diminution de lapoptose dans les lsions dendomtrioses profondes. Les dioxines auraient en plus de leur effet estrogne-like une action suppressive sur le systme macrophagique ce qui expliquerait leur action promotrice. Le rle des cytokines est galement suspect. Une augmentation des taux dinterleukine 1 (IL-1) et IL-6 et une diminution du taux du TNFa par rapport au tissu endomtrial normal a t mis en vidence dans les implants endomtriaux. [23] La capacit de nombreuses cytokines favoriser ou inhiber la croissance du tissu endomtrial est bien connue suggrant un quilibre anormal de ces protines dans lendomtriose. [24, 25] Enfin, plusieurs facteurs mcaniques ont t proposs confortant la thorie dimplantation de Sampson : un volume important des menstruations favorise par lhypotonie des trompes de Fallope, [26] une stnose du col ou des priodes menstruelles de longue dure [27] ou une inversion du sens des contractions du myomtre. [28] Lendomtriose est donc une maladie frquente, dont la prvalence lors de clioscopies chez les femmes en priode dactivit gnitale approche les 45 %. Il sagit dun problme majeur de sant publique correspondant la troisime cause gyncologique dhospitalisation aux tats-Unis. [29] La visualisation directe des lsions confirme par lhistologie reste le gold standard du diagnostic. Certaines lsions peuvent en effet voquer plus spcifiquement la maladie (lsions blanches, de plusieurs couleurs, endomtriomes, lsions de plus de 5 mm de large ou de profondeur [30]) mais la confirmation histologique est le seul lment formel du diagnostic. Cette preuve histologique ncessitant une intervention chirurgicale, le clinicien se trouve souvent en consultation courante devant une suspicion dendomtriose plutt que devant une endomtriose confirme (Fig. 1). Sil dcide de ne pas recourir la procdure chirurgicale, il doit faire un choix parmi les traitements de lendomtriose sa disposition qui constitueront alors un vrai test thrapeutique , puisque si les traitement hormonosuppressifs sont efficaces dans lendomtriose, ils sont bien sr dnus deffet sur les adhrences pritonales, et peu efficaces sur les kystes endomtriosiques, les cystites interstitielles, les maladies inflammatoires de lintestin ou les autres causes de douleurs pelviennes. [31] Une douleur pelvienne est dorigine endomtriosique chez 60 % des femmes dysmnorrhiques et 40 50 % des femmes prsentant une douleur pelvienne ou une dyspareunie. [31]Des patientes atteintes dendomtriose prouve peuvent cependant tre asymptomatiques. Il est dailleurs maintenant bien tabli quil ny a aucune corrlation entre la symptomatologie douloureuse et le nombre de lsions endomtriosiques. Une
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En cas de suspicion clinique et/ou chographique d'endomtriose externe devant une douleur pelvienne

Figure 1. Arbre dcisionnel. En cas de suspicion clinique et/ou chographique dendomtriose externe devant une douleur pelvienne.

Dysmnorrhe isole chez une adolescente ou une jeune femme

Douleur pelvienne modre moyenne En dehors des rgles et/ou dyspareunie

Pas de dsir de contraception

Dsir de contraception

Test thrapeutique de 3 mois par AINS

Test thrapeutique de 3 mois par contraception stroprogestative

Succs

chec

Succs

chec

Poursuite de l'AINS + surveillance rgulire

Poursuite de la contraception + surveillance rgulire

Test thrapeutique de 3 mois par progestatif dose antigonadotrope (voire contraception stroprogestative)

Succs

chec

Poursuite du traitement + surveillance rgulire

Envisager clioscopie diagnostique geste chirurgical et/ou changer la thrapeutique (agonistes du GnRH, danazol) puis relais par progestatifs au long cours

tude [32] a analys les facteurs pouvant influencer lexistence de dysmnorrhe dans lendomtriose (Tableau 1). Ils rvlent quun facteur pronostique majeur de la douleur est la profondeur dinvasion des lsions et non leur nombre. La plupart des thrapeutiques mdicales proposes aux femmes atteintes dendomtriose est base sur le consensus que lendomtriose est une maladie hormonodpendante. Deux situations physiologiques, la grossesse et la mnopause, saccompagnent souvent dune rmission de la symptomatologie douloureuse de lendomtriose. Les quivalents pharmacologiques de ces tats, la pseudogrossesse et la pseudomnopause , sont respectivement reprsents par la contraception stroprogestative ou ladministration de progestatifs et par lutilisation dandrognes ou dagonistes du GnRH. [29, 33, 34] La mesure objective de la rponse au traitement est la coelioscopie de deuxime look pour valuer les modifications des lsions endomtriosiques. La rduction du score de la
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classification de lAmerican Fertility Society (AFSr) ou la classification mise au point par le Groupe europen de lendomtriose (FOATI) est le critre defficacit. Cette mthode reste cependant lapanage des tudes cliniques et nest que peu utilise en pratique clinique. La qualit de vie sous traitement reste un problme majeur dans cette maladie chronique, ncessitant des traitements au long cours. Le choix des thrapeutiques utilises doit donc particulirement prendre en compte leurs effets secondaires attendus et leur cot. De multiples avances physiopathologiques [34] rcentes sur limplantation de lendomtriose et sur langiogense qui laccompagne, ont mis en vidence une altration du systme immunitaire des patientes associe diverses ractions inflammatoires (surexpressions de TNF, IL-8, aromatase et des mtalloprotases mmP). Ces dcouvertes ont maintenant un rle dans la mise au point des futures thrapeutiques mdicales.

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Tableau 1. Facteurs inuenant ou non la prsence de dysmnorrhe en cas dendomtriose (daprs Chapron [32]).
Facteurs pronostiques des dysmnorrhes Nombre dantcdents chirurgicaux Stade AFSr Volume des lsions dendomtriose postrieure profonde Extension des lsions dendomtriose postrieure profonde Score dadhrences > 12 Oblitration du cul-de-sac de Douglas Facteurs non pronostiques des dysmnorrhes ge Parit Infertilit associe Nombre des lsions Nodule vsical Endomtriome (nombre, volume) Extension des lsions superficielles

Diagnostic clinique de lendomtriose


Signes cliniques : trs vocateurs sils sont prdominants pendant les rgles : dysmnorrhe (64% en cas dendomtriose profonde) ; douleurs pelviennes chroniques (44% en cas dendomtriose profonde) ; dyspareunie profonde (37% en cas dendomtriose profonde) ; dysurie ; dyschsie rectorragie ; troubles du transit digestif. Lexamen clinique gyncologique peut tre normal dans lendomtriose gnitale et ne permet pas dliminer le diagnostic.

Conduite tenir
Diclofnac Voldal 25/50 mg Voltarne 25/50 mg Xnid 50 mg Flurbiprofne Antadys100 mg Cbutid 50/100 mg Ibuprofne Antarne 400 mg Brufen 400 mg Intralgis 200 mg Nurofen 200 mg Ktoprofne Toprec 25 mg Naproxne Apranax 550/275 mg Naprosyne 500/250 mg

Devant toute douleur pelvienne, un examen clinique gyncologique soigneux doit tre ralis la recherche darguments pour une endomtriose. Il est pratiquer de prfrence en priode menstruelle pour augmenter sa sensibilit et doit inclure : un examen au spculum, comportant, outre lexamen du col, lexploration des culs-de-sac vaginaux, en particulier postrieur : C qui peut tre normal ; C qui peut montrer une lsion rtractile et/ou bleute souvent rtrocervicale ; C qui peut dceler une lsion inammatoire sous la forme dune zone rythmateuse daspect cartonn saignant au contact ; un toucher vaginal (TV) la recherche : C dune induration rtrocervicale intressant les ligaments utrosacrs, la face postrieure de listhme utrin, ou la cloison rectovaginale ; C dune masse annexielle (endomtriome). Ces 2 lments peuvent tre le sige lectif de la douleur et leur palpation peut reproduire la douleur spontane de signes vocateurs dune adnomyose associe : douleur la mobilisation utrine ; douleur la pression utrine ; et un toucher rectal (TR) qui sera associ en cas de suspicion de lsions postrieures ou de troubles digestifs.

Acide mfnamique : Ponstyl 250 mg


Les tudes sur ces molcules dans la littrature portent le plus souvent sur un petit nombre de femmes (< 50) et incluent des femmes dysmnorrhques, sans distinguer celles atteintes dendomtriose. La plus importante en nombre est celle de Milson [36] qui a collig 5 tudes regroupant 443 femmes, et compar lefficacit et la tolrance du naproxne (400 mg), du naproxne/naproxne sodium (200/220 mg) celle de lactaminophne (paractamol) (1000 mg), de libuprofne (200 mg) et dun placebo. Les patientes notaient dans les 30 minutes suivant la prise une diminution des douleurs avec le naproxne 400 suprieure celle obtenue par lactaminophne ou le placebo (respectivement p < 0,01 et p < 0,05). Aprs 6 heures, sous naproxne 400 mg et 200/220 mg la diminution du score algique tait suprieure celle obtenue par lactaminophne (respectivement p < 0,01 et p < 0,05) et par libuprofne (respectivement p < 0,001 et p < 0,01). Les effets secondaires taient similaires dans tous les groupes. Les auteurs concluaient que le naproxne tait efficace et bien tolr dans les traitements des dysmnorrhes. Au total dans la littrature, sur 14 tudes prospectives retrouves dont 11 randomises et en double aveugle, 13 tudes ont montr lefficacit des AINS dans le traitement des dysmnorrhes par rapport un placebo (8 tudes) ou un produit de rfrence. Dans toutes les tudes sauf une, lefficacit des AINS a t suprieure celle de laspirine (4 tudes), du paractamol (2 tudes) ou dun antispasmodique (1 tude). Il na pas t retrouv, au cours de ces tudes, de supriorit notable dun AINS par rapport un autre.
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Douleur et endomtriose
Anti-inammatoires non strodiens
Bien que les anti-inflammatoires non strodiens (AINS) ne traitent pas directement les lsions endomtriosiques, ils sont utiliss depuis longtemps dans la douleur lie lendomtriose. Par leur effet inhibiteur sur la cyclo-oxygnase, ils sont particulirement adapts la dysmnorrhe dans la gense de laquelle on connat le rle de la synthse des prostaglandines. Un grand nombre dAINS sont disponibles en France. Les molcules ayant lautorisation de mise sur le march (AMM) pour la dysmnorrhe sont les suivants.

Drivs de lacide aryl-carboxylique


Acide tiaprofnique Flanid G 100/200 mg Surgam 100/200 mg

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Tableau 2. Posologies des divers AINS ayant lAMM dysmnorrhe en France et utilisable dans lendomtriose.
Spcialits pharmaceutiques Acide tiaprofnique Flanid G 100 et 200 mg Surgam 100 et 200 mg Diclofnac Voldal 25 et 50 mg Voltarne 25 et 50 mg Xnid 50 mg Flurbiprofne Antadys100 mg Cbutid 50 et 100 mg Ibuprofne Antarne 400 mg Brufen 400 mg Intralgis 200 mg Nurofen 200 mg Ktoprofne Toprec 25 mg Naproxne Apranax 550 et 275 mg Naprosyne 500 et 250 mg Acide mfnamique Ponstyl 250 mg dysmnorrhe aprs bilan tiologique 2 glules 250 mg 3/j soit 1500 mg/j traitement symptomatique des affections douloureuses dintensit lgre modre dysmnorrhe aprs recherche tiologique 1 cp /3 fois /j soit 75 mg - attaque 2 550 mg/j ou 4 275 mg/j -entretien 550 mg/j ou 2 275 mg/j - attaque : 2 500 mg/j - entretien : 1 500 mg/j dysmnorrhe aprs recherche tiologique 1cp renouveler si besoin aprs 6 heures Ne pas dpasser 1200 mg/j dysmnorrhe aprs recherche tiologique 1cp 2 3 fois par jour partir de 15 ans soit 200 300 mg/j dysmnorrhe essentielle aprs recherche tiologique 100 mg/j en 2 prises Indications dysmnorrhe aprs recherche tiologique Posologie 100 200 mg 3 fois par jour

Les AINS semblent donc dune efficacit similaire pour soulager les douleurs pelviennes et la dysmnorrhe mais ils diffrent quelque peu par leur cot et leur dosage. Un de leurs principaux effets secondaires est lirritation gastrique. Elle est corrle la frquence des prises et la dure du traitement et peut mme mener de rels ulcres peptiques. Il est conseill dabsorber les AINS au cours ou la fin des repas. Une autre complication grave mais rare des AINS au long cours est le risque datteinte rnale (ncrose papillaire et mme insuffisance rnale). Ils sont frquemment utiliss en premire intention chez une femme prsentant des douleurs pelviennes modres, en particulier menstruelles isoles. Il est ncessaire de commencer le traitement ds le dbut des rgles et de le poursuivre pendant 48 72 heures. Le Tableau 2 prsente les posologies utiliser avec les diverses molcules, ainsi que les principales mises en garde respecter. En cas dchec aprs 3 mois de traitement, un bilan plus complet de la douleur et un autre traitement sont proposs. [33]

Points forts

AINS Particulirement efficaces dans la dysmnorrhe Proposs dans les endomtrioses minimes manifestation uniquement menstruelle En premire intention en dehors dun besoin de contraception Cot faible Effets secondaires principalement digestifs

Contraception stroprogestative
Lassociation stroprogestative de la contraception orale, induisant un tat de pseudo-grossesse a t propose depuis 40 ans dans le traitement mdical de lendomtriose, hautes
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doses initialement. [37, 38] Cet tat de pseudo-grossesse est suppos induire une dcidualisation et une croissance initiales du tissu endomtriosique, suivies, quelques mois plus tard dune atrophie. [39] Meresman [40] a montr que lexposition pendant 30 jours la contraception orale (30 g dthinyl-stradiol (EE2) + 0,15 mg de dsogestrel (n = 13) de patientes atteintes dendomtriose induisait une augmentation de lapoptose de lendomtre eutopique au niveau des glandes et du stroma et une diminution de la prolifration cellulaire. La contraception stroprogestative est considre par plusieurs auteurs, principalement anglo-saxons, comme le traitement de choix de lendomtriose de la femme jeune. Peu dtudes comparatives sont cependant disponibles dans la littrature sur ce sujet comme la confirm la mta-analyse Cochrane de 2003, [41] dans laquelle seule une tude rpondait aux critres dinclusion sur 4 identifies. Dans cette tude prospective randomise contre agonistes du GnRH, [42] une contraception orale minidose associant 20 g dthinyl-stradiol (EE2) 0,15 mg de dsogestrel (n = 28) pendant 6 mois tait compare la gosrline la dose de 3,6 mg toutes les 4 semaines (n = 29) chez des femmes atteintes dendomtriose diagnostique la clioscopie. Lobjectif primaire a t la svrit de la douleur value laide dchelles visuelle analogique et verbale. La contraception orale a dmontr son efficacit sur la dyspareunie profonde (mais efficacit infrieure aux agonistes du GnRH), les douleurs pelviennes et la dysmnorrhe (efficacit identique aux agonistes du GnRH). La symptomatologie rapparaissait cependant chez la majorit des sujets 6 mois environ aprs linterruption du traitement. [43] LAmerican College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) a fait paratre en 2000 des recommandations concernant la prise en charge mdicale de lendomtriose. [44] Il tait not que, par rapport labstention thrapeutique, le blocage ovarien par une contraception orale stroprogestative peut tre efficace sur la douleur chez une femme lexamen clinique normal ou en faveur dune atteinte mineure. Lefficacit dune contraception en continu na pas t dmontre par rapport la contraception cyclique. De plus, aucun argument ne permet de penser quune association est plus efficace quune autre pour la suppression des douleurs. La contraception orale ne doit probablement pas tre poursuivie plus de 3 mois en cas dchec. .

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Chez un tiers des sujets, la rcidive de la douleur survient pendant lintervalle de 7 jours libres sous pilule. En 2003, une tude de Vercellini [45] suggrait que, sur 50 patientes atteintes dendomtriose rsistante ladministration dune contraception stroprogestative squentielle, le passage lassociation 20 g dthinyl-stradiol (EE2) + 0,15 mg de dsogestrel en continu pendant 2 ans permettait de faire baisser le score des chelles visuelle analogique et verbale respectivement de 75 13 et 2,4 0,5 31 17 et 0,7 0,6. Peu de donnes valides supportent donc ce type de traitement en premire intention dans lendomtriose, en dehors de la trs jeune femme. Lutilisation de cette thrapeutique est par ailleurs limite par ses effets secondaires et le risque cardiovasculaire observ au-del de 35-40 ans, tranche dge majoritaire pour lendomtriose. Par ailleurs, lstradiol favorisant in vitro la croissance des lsions endomtriosiques, il peut paratre illogique de prescrire des strognes dans cette maladie. Plusieurs cas daggravation de la symptomatologie dans les 3 premiers mois de traitement ont dailleurs t dcrits dans la littrature.

Posologies des progestatifs ayant lAMM endomtriose


(par ordre alphabtique) Actate de chlormadinone, Lutran* 5 mg (traitement continu) : 10 mg/j Actate de northistrone, Primolut-Nor 10 mg (1 comprim/jour en traitement continu pendant plusieurs mois sans interruption) Dydrogestrone, Duphaston 10 mg (3 comprims/j, en traitement continu ou discontinu du 5e au 25e jour du cycle) Lynestrnol, Orgamtril 5 mg (1 2 comprims/jour, sans interruption pendant au moins 6 mois) Mdrogestone, Colprone 5 mg (1 3 comprims/jour du 5e au 25e jour ou traitement continu)

Points forts

Contraception stroprogestative Efficace sur la dysmnorrhe Peu dtudes cliniques dans la littrature Intrt dans lendomtriose minime quand dsir de contraception Cot faible Utilisation limite aprs 35-40 ans

Progestatifs
Lagent progestatif le plus utilis aux tats-Unis et celui faisant donc lobjet du plus de publications est lactate de mdroxyprogestrone (MPA). En France, le MPA par voie orale na pas lautorisation de mise sur le march (AMM) dans cette indication et ce progestatif, de mme que les drivs 19-norstrodes, sont peu utiliss au profit des drivs prgnanes et nor-prgnanes administrs en antigonadotropes. Ces derniers, utiliss uniquement en France, nont pas ou peu t tudis dans le traitement de lendomtriose. On se trouve ainsi devant des progestatifs largement utiliss et tudis ltranger mais peu ou pas utiliss en France, des progestatifs utiliss en France pour leur bonne tolrance mtabolique et leur effet antigonadotrope mais peu tudis dans cette indication. Parmi cette liste de progestatifs tudis dans la littrature sur lendomtriose, les progestatifs ayant lAMM endomtriose en France sont signals par un astrisque. Leur nom commercial et la posologie recommande par lAMM sont indiqus.

Par voie parentrale


Actate de mdroxyprogestrone (MPA) = Dpo-Prodasone*

Par voie orale


Lynestrnol = Orgamtril* Actate de northistrone (NETA) = Primolut-Nor 10* Actate de chlormadinone = Lutran 5* Mdrogestone = Colprone 5* Dydrogestrone = Duphaston*

Hors AMM
Actate de mdroxyprogestrone (MPA) per os Actate de nomgestrol Actate de cyprotrone Strilet au lvonorgestrel Gestrinone (tudi mais pas commercialis) Dinogest (tudi mais pas commercialis)

Dautres progestatifs capables de dvelopper une action antigonadotrope sont cependant disponibles en France et peuvent tre utiliss avec de bons rsultats : actate de nomgestrol 5 mg (Lutnyl) ; promgestone 0,5 mg (Surgestone 0,500) ; actate de cyprotrone 50 mg (Androcur) ; Le rationnel de lutilisation des progestatifs dans lendomtriose est double : effet anti-strognique direct propre et antigonadotrope en administration prolonge, dans cette maladie strognodpendante ; effet anti-inflammatoire, par le biais dune action sur les mtalloprotases. Il sagit dun domaine en pleine exploration depuis quon cherche expliquer linvasion tissulaire et le remodelage de la matrice extracellulaire mis en vidence au cours de lendomtriose. En effet, le remodelage de la matrice extracellulaire ncessite laction synergique denzymes capables de dgrader cette matrice. Les mtalloprotases matricielles (MMP) sont la famille denzymes dont limplication dans ce phnomne parat de plus en plus claire. Elles partagent toutes des homologies de squence, ncessitent la prsence dun ion zinc Zn+ + dans leur site catalytique pour tre actives (do leur nom), et sont capables de dgrader chacune au moins un composant de la matrice extracellulaire. Elles peuvent tre divises en trois familles selon leur substrat (Tableau 3). [46, 47] Plusieurs travaux ont montr que certaines MMP sont surexprimes dans les lsions endomtriosiques (en particulier MMP-3 et 9). Elles pourraient participer aux processus invasifs de la maladie. [48] La progestrone semble in vitro exercer une action inhibitrice sur les gnes MMP par le biais du systme plasminogne/plasmine et des cytokines inflammatoires. [49] La revue de Vercellini [50] de 1997 a analys 27 tudes sur divers progestatifs dans le traitement de lendomtriose. Treize tudes furent exclues pour des problmes mthodologiques. Quatre de ces tudes taient randomises contrles. La dure moyenne des traitements tait de 6 mois (n = 355). Prenant en compte toutes les tudes non comparatives, la frquence dans lanalyse collige des non-rpondeuses la fin des traitements tait de 9 %. Lodds ratio commun des 4 tudes randomises contrles comparant les progestatifs au danazol ou un agoniste du GnRH tait de 1,1 (0,4-3,1), suggrant une quivalence des rsultats. Seules 4 tudes ont tudi la rcidive de la douleur larrt du traitement. La frquence dans lanalyse collige des douleurs pelviennes 6 12 mois aprs larrt des traitements tait de 50 %. Les taux de conception chez les femmes qui dsiraient une grossesse taient de 44 %. La mta-analyse Cochrane de 2004, rapporte par Prentice [51] collige trois tudes seulement incluant des progestatifs dans le traitement de la douleur lie une endomtriose, dont deux sur le MPA, et une sur la dydrogestrone.
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Traitement mdicamenteux de lendomtriose (adnomyose exclue) 150-A-15

Tableau 3. Familles des mtalloprotases matricielles (daprs Osteen, Chantrain, Perrot-Applanat [46-48]).
Nom Collagnases Collagnase interstitielle (MMP-1) Collagnase neutrophile (MMP-5) Collagnase-3 (MMP-13) Glatinases Glatinase-A (MMP-2) Glatinase-B (MMP-9) Stromlysines Stromlysine-1 (MMP-3) Stromlysine-2 (MMP-10) Stromlysine-3 (MMP-11) Matrilysine (MMP-7) Autres Mtallolastase (MMP-12) MT-MMP (MMP membranaire) lastine ; fibronectine stimule MMP-2 Glatines; collagne IV; fibronectine ; lastine Protoglycans ; fibronectine ; collagnes III, IV, V, IX ; glatines ; stimule MMP-1 Protoglycans ; fibronectine ; collagnes III, IV, V, IX ; glatines ? Substrat dans la matrice extracellulaire Collagnes fibrillaires Collagnes I, II, III, VII, X Collagnes I, II, III ; glatine Collagne I ; Stimule MMP-2 Glatine (collagne interstitiel dnatur), collagne des membranes basales Glatine ; collagnes IV, V, VII, X, XI fibronectine ; lastine Glatine ; collagnes IV, V, VII, X, XI fibronectine ; lastine

Tableau 4. Classication des progestatifs du plus antigonadotrope vers le moins antigonadotrope daprs Schindler ; * = progestatif possdant lAMM endomtriose en France en 2005.
Molcule Dose (en mg/j per os) ncessaire linhibition de lovulation 0,5 0,5 1,20 1,5 2 2 5 10 10 > 30 300 Nom commercial

Promgestone Northistrone actate Cyprotrone actate Chlormadinone actate Lynestrnol Nomgestrol actate Mdrogestone Mdroxyprogestrone actate Dydrogestrone Progestrone

Surgestone Primolut-Nor* Androcur Lutran* Orgamtril* Lutnyl Colprone* Gestoral Duphaston* Utrogestan, Estima

Dans ltude de Telimaa, [52] le MPA a t significativement plus efficace 6 et 12 mois que le placebo sur les symptmes douloureux lis lendomtriose. Lefficacit du danazol et du MPA a t identique sur les douleurs pelviennes, lombaires et la dfcation. Vercellini [53] a compar en 1996 lefficacit et la tolrance sur 1 an du MPA la dose de 150 mg IM tous les 3 mois versus lassociation pilule (20 c dthinyl-stradiol + 0,15 mg de dsogestrel) + danazol (50 mg, 3 semaines/4) chez 80 femmes prsentant des douleurs modres ou svres lies une endomtriose. Sous MPA, 72,5 % des femmes ont t satisfaites de leur traitement la fin de ltude contre 57,5 % dans le groupe pilule + danazol (p = 0,24). Une diminution significative a t observe pour tous les symptmes valus dans les deux groupes. La dysmnorrhe a t significativement diminue dans le groupe MPA. Le MPA semble donc efficace sur les douleurs lies lendomtriose, mme si le nombre dtudes est limit. Overton [54] a men une tude randomise, prospective, en double aveugle comparant la dydrogestrone au placebo sur 62 femmes prmnopauses atteintes dendomtriose minime modre, diagnostique la coelioscopie et se plaignant de douleurs (n = 12) ou dinfertilit avec ou sans douleur (n = 50). Trente-neuf femmes ont eu une coelioscopie postthrapeutique et 56 ont t suivies 1 an aprs la fin du traitement. Le traitement a consist en de la dydrogestrone la dose de 40 ou 60 mg/j ou du placebo, dmarrs pour 12 jours, 2 jours aprs le pic de LH pendant 6 mois. Aucun traitement na modifi lvolution naturelle de la maladie constate la coelioscopie chez les 39 patientes contrles. Les douleurs ont t non significativement rduites la dose de 60 mg/j de dydrogestrone, avec une perte du bnfice 1 an de suivi. La dydrogestrone administre en phase lutale ne semble pas efficace dans les douleurs pelviennes lies lendomtriose. Plusieurs travaux ont fait rcemment tat dune rsistance la progestrone chez certaines patientes endomtriosiques. [35] Cette rsistance pourrait tre due une scrtion endogne dstradiol par les lsions dendomtriose. Par ailleurs, chez les femmes atteintes dendomtriose, les
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deux isoformes du rcepteur la progestrone A et B sont prsents dans lendomtre eutopique tandis que les implants endomtriosiques ne contiennent que lisoforme A, aux capacits inhibitrices, gnrant une possible rsistance la progestrone. Lockhat [55] a valu leffet du strilet au lvonorgestrel (Mirna) aprs 6 mois sur la symptomatologie douloureuse et le stade de lendomtriose minime modre chez 34 femmes. Une amlioration significative (p < 0,05) de la gravit et la frquence de la douleur et des symptmes menstruels a t observe, tandis quune diminution significative des scores AFSr tait mise en vidence. Quatre des 34 patientes interrompaient leur traitement pour effet indsirable (acn ou douleur pelvienne). Schindler [56] a propos, en 2003, une classification des divers progestatifs en fonction de leur effet antigonadotrope. Les progestatifs utilisables en France dans cette indication sont prsents dans le Tableau 4. Au vu des rsultats de la mtaanalyse Cochrane, il convient de choisir les progestatifs les plus antigonadotropes en premire intention, en vitant les molcules androgniques (actate de northistrone, lynestrnol, actate de mdroxyprogestrone) dont la tolrance long terme est mdiocre. Les effets secondaires dcrits dans la littrature anglo--saxonne (mtrorragies (40-80 %), prise de poids, rtention hydrosode (40-50 %), acn (20 %), tension mammaire (10 %), cphales (10 %), troubles de lhumeur (10 %), crampes musculaires et troubles lipidiques nfastes [31]) sont plutt le lot de ce type de progestatifs androgniques. Il est indiqu de prescrire les progestatifs prgnanes ou norprgnanes en antigonadotrope : soit en continu, soit sur des dures de 21 jours par cycle. La promgestone (R5020) a montr, dans une tude in vitro [57] un effet inhibiteur sur la scrtion de MMP-3, 108 et 106 M, sur des cellules endomtriales issues de patientes avec (n = 32) ou sans endomtriose (n = 19). Ce rsultat pourrait contribuer une augmentation de son efficacit sur la maladie endomtriosique par cet effet anti-inflammatoire.

Points forts

Progestatifs Efficaces quand prescrits en antigonadotrope Cot faible Peuvent tre donns au long cours si on vite les molcules androgniques Peu deffets secondaires si prgnanes ou norprgnanes Possible effet sur les mtalloprotases

150-A-15 Traitement mdicamenteux de lendomtriose (adnomyose exclue)

Tableau 5. Squences en aminoacides de la GnRH et de ses principaux agonistes (daprs Agarwal sont indiqus en gras.
Molcule GnRH Busrline Gosrline Leuprorline Nafarline Triptorline 1 PGlu PGlu PGlu PGlu PGlu PGlu 2 His His His His His His 3 Trp Trp Trp Trp Trp Trp 4 Ser Ser Ser Ser Ser Ser 5 Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr

[66]),

les agonistes du GnRH ayant lAMM endomtriose en France


6 Gly Ser Ser Leu Nap Trp 7 Leu Leu Leu Leu Leu Leu 8 Arg Arg Arg Arg Arg Arg 9 Pro Pro Pro Pro Pro Pro 10 Gly thylamide Aza-Gly thylamide Gly Gly

Danazol
Le danazol, ou 17-thinyl-testostrone, a t le premier (1971) traitement hormonal utilis dans lendomtriose, et a longtemps t considr comme le traitement gold standard . Le danazol, principe actif de Danatrol, driv synthtique isoxazole de lthistrone, est une substance antigonadotrope ayant une activit andrognique et anabolisante modre et dnue de proprits strogniques et progestatives. Il inhibe la synthse et la libration des gonadotrophines hypophysaires (FSH et LH) ; ceci entrane un freinage de lactivit ovarienne avec suppression de lovulation, atrophie de lendomtre et hypostrognie. Lamnorrhe obtenue et leffet atrophique de Danatrol sont utiliss dans le traitement de lendomtriose. Lefficacit du danazol sur les douleurs de lendomtriose et sur les implants endomtriosiques a t dmontre dans la mta-analyse du groupe Cochrane de 2004 [58] versus placebo et comparativement aux analogues de la GnRH ou lactate de mdroxyprogestrone (MPA) forte dose. Les proprits androgniques et anabolisantes du danazol la dose de 600-800 mg/j sont lorigine deffets indsirables frquents [31] qui en limitent lobservance (15 % de drop-outs en moyenne). La tendance dans cette indication est la baisse des doses avec une posologie recommande de 2 4 glules 200 mg/j en 2 ou 3 prises, cette posologie pouvant tre module secondairement la recherche de la dose minimale efficace. La dure du traitement en continu est normalement de 3 6 mois. Une mthode de contraception non hormonale efficace est recommande. Il est habituel de dbuter le traitement au cours du 1er ou du 2e jour du cycle menstruel. Chez les femmes prsentant une amnorrhe avant la mise en route du traitement, lventualit dune grossesse doit tre recherche. Lutilisation du danazol diminue cependant actuellement dans la pratique clinique au profit des alternatives thrapeuti-

ques. Il est prfrentiellement prconis chez les patientes non rpondeuses aux autres traitements.

Agonistes du GnRH
La gonadorline ou GnRH (gonadotropin-releasing hormone), encore appele LH-RH (luteinizing-releasing hormone) a t identifie et synthtise en 1971. [59] Dorigine hypothalamique, elle est le principal lien entre le cerveau et lhypophyse dans la rgulation des fonctions gonadiques et joue un rle majeur dans la reproduction humaine. Il sagit dun dcapeptide produit et libr de manire pulsatile dans le noyau arqu et laire hypothalamique proptique antrieure. Il atteint lhypophyse antrieure par le systme porte, et, se lie sur des rcepteurs spcifiques hypophysaires, provoquant la synthse et la scrtion de lhormone lutinisante (LH) et de lhormone folliculostimulante (FSH). Rapidement dgrade par une peptidase et limine par filtration glomrulaire, sa demi-vie est denviron 3 minutes dans la circulation priphrique. [60] Ds 1971, Shally et al. ont propos le remplacement de certains de ses acides amins pour augmenter sa demi-vie et donc son activit. La substitution des acides amins en positions 6 et 10 (sites de clivage de la molcule) a permis la fabrication de plusieurs agonistes de la GnRH ou GnRHa (Tableau 5). Ladministration des agonistes de la GnRH induit un effet agoniste prolong sur le rcepteur hypophysaire de la GnRH, avec une libration initiale des gonadotrophines, appel effet flare up ; celui-ci est suivi dune inhibition prolonge de la scrtion de la FSH et de la LH. Cette inhibition rsulte dune dsensibilisation de la rponse des cellules gonadotropes la GnRH. [61, 62] La puissance des agonistes de la GnRH en tant quinhibiteurs de la scrtion des gonadotrophines physiologiques autorise leur utilisation comme agents de castration mdicale rversible . Trois agonistes de la GnRH sont actuellement disponibles en France en clinique humaine, dans lindication Endomtriose localisation gnitale et extragnitale (du stade I au stade IV de la classification AFSr) . La dure du traitement est limite 6 mois. Il nest pas souhaitable dentreprendre une seconde cure par le mme ou par un autre analogue de la GnRH. Dcapeptyl LP 3, triptorline Dcapeptyl LP 11,25, triptorline Enantone LP 3,75, leuprorline Enantone LP 11,25, leuprorline Synarel 0,2, nafarline Dans le traitement de lendomtriose associe une symptomatologie pelvienne chronique et en labsence de dsir immdiat de grossesse, la dure de traitement par Enantone seul peut tre porte de 6 mois 1 an en association une hormonothrapie de substitution (valrate dstradiol micronis : 2 mg/j par voie orale et de la promgestone : 0,5 mg/j par voie orale), partir du 3e mois. Enantone est remboursable actuellement dans le cadre de ces 6 mois de traitement complmentaire. Dans la mta-analyse Cochrane de 2004, rapporte par Prentice [63] retient une seule tude dans le traitement de la douleur lie une endomtriose comparant les agonistes du GnRH au placebo : Ltude de Dlugi [64] portant sur 52 patientes randomises entre leuprolide actate et placebo sur 6 mois a montr une amlioration significative du score algique chez les
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Effets secondaires du danazol (daprs Mahutte )


[31]

Androgniques C Bouffes de chaleur (50 %) C Acn, peau grasse (30-60 %) C Prise de poids, rtention hydrosode (30-50 %) C Myalgies (30 %) avec parfois lvation des CPK C Modications lipidiques nfastes ( HDL, LDL) C Augmentation de la rsistance linsuline C Diminution du volume des seins (25 %) C Hirsutisme (15 %) C Raucit de la voix irrversible (8 %) Mtrorragies (40 %) Thrombose veineuse profonde et thrombose artrielle. Troubles de lhumeur (20 %) Augmentation isole des taux de transaminases sriques Tratognicit

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Posologie des agonistes de la GnRH ayant lAMM endomtriose


Leuprorline : Enantone LP 3,75 (une injection sous-cutane ou intramusculaire renouveler toutes les 4 semaines) Enantone LP 11,25 (une injection sous-cutane ou intramusculaire renouveler tous les 3 mois) Nafarline : Synarel 0,2 (400 g/24 heures en 2 prises raison dune pulvrisation dans une narine le matin et dune pulvrisation dans lautre narine le soir) Triptorline : Dcapeptyl LP 3(voie intramusculaire, uniquement une injection renouveler toutes les 4 semaines) Dcapeptyl LP 11,25 (une injection intramusculaire renouveler tous les 3 mois)

5,4

8,2

7,5

5 0 -5 -10 -15 -20 Fin du traitement 6 mois suivi -14 leuprorline danazol 12 mois suivi -4,2 -3,3

Figure 2. volution (en %) de la masse osseuse chez 6 femmes traites par 3,75 mg de leuprorline ou 800 mg de danazol pendant 6 mois (Dawood [67]).

patientes traites par le GnRHa par rapport au placebo. Lamlioration sest maintenue en grande partie pendant les 12 mois de suivi. Dans la mta-analyse Cochrane de 2004, Prentice [63] collige 15 tudes dans le traitement de la douleur lie une endomtriose comparant les agonistes du GnRH au danazol (400800 mg/j), considr comme le gold standard des traitements avant lintroduction des GnRHa. Dans le but de la mtaanalyse, ces 15 tudes ont t groupes quel que soit le type de GnRHa, et la dose de GnRHa ou de danazol, pour tudier l effet de groupe . Cette mta-analyse a montr que le traitement par GnRHa est aussi efficace que le traitement par danazol sur le score rAFS et les douleurs pelviennes pour des dures moyennes de 6 mois. Dans la mta-analyse Cochrane [63] collige trois tudes dans le traitement de la douleur lie une endomtriose comparant les agonistes du GnRH entre eux (dose ou voie dadministration diffrente). Aucune diffrence na t releve entre les groupes pour ce qui est du score AFSr, des symptmes et des effets indsirables. Des ractions allergiques type durticaire, de rash, de prurit et dexceptionnels dmes de Quincke ont t signals. Une intolrance locale type de raction inflammatoire ou de nodule sous-cutan au point dinjection a t rapporte. Si celle-ci persiste, le traitement par agoniste de la GnRH doit tre interrompu. Les effets indsirables lis au mode daction du produit et lhypo-strognie induite, sont : bouffes de chaleur, cphales, modification de la libido, scheresse vaginale, dyspareunie, instabilit motionnelle, asthnie (ces manifestations sont gnralement bien tolres et ne conduisent que rarement larrt du traitement), diminution du volume mammaire. Plus rarement ont t signales : arthralgies et myalgies. Quelques cas de nauses, vomissements, prise de poids, hypertension artrielle, troubles de lhumeur, fivre, anomalies visuelles ont t rapports. Lutilisation prolonge des analogues de la GnRH peut induire une perte osseuse, facteur de risque dune ventuelle ostoporose. Fukushima [65] a valu leffet osseux (par tomographie quantitative) de 6 mois de traitement par 900 g/j intranasal de busrline chez 10 femmes japonaises atteintes dendomtriose. La perte de la densit minrale osseuse (DMO) a oscill entre 10 et 25,4 % selon les femmes (p < 0,01). La rcupration tait incomplte 6 mois aprs larrt de la thrapeutique. Agarwal [66] na pas pu mettre en vidence de liaison entre la perte osseuse et lge des femmes traites. Dawood [67] enfin a randomis 12 femmes atteintes dendomtriose confirme la coelioscopie entre une injection mensuelle dactate de
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leuprorline retard 3,75 mg pendant 6 mois + 2 comprims/j de placebo (n = 6) ou 800 mg/j de danazol + une injection mensuelle de placebo (n = 6). La DMO des vertbres D12 et L4 a t value par tomographie quantitative avant, aprs et 6 et 12 mois aprs larrt du traitement. Lvolution de la DMO aux 2 sites est illustre dans la Figure 1 aux diffrents temps de mesure. Les agonistes du GnRH sont beaucoup plus dltres sur le plan osseux que le traitement de rfrence. Une partie de cette perte semble rversible larrt du traitement. Cela est le cas pour la majorit des tudes mais certains rsultats sont contradictoires au niveau fmoral (Fig. 2). Pour prvenir ces complications du traitement tout en en maintenant le bnfice, on administre en add-back therapy une association stroprogestative aux posologies habituellement utilises dans le traitement de la mnopause (THS). Il a galement t propos dutiliser des progestatifs seuls, les contraceptifs stroprogestatifs ou la tibolone. La littrature fait tat de plusieurs autres tentatives dadd-back therapy dans lendomtriose (strognes seuls, parathormone, raloxifne) mme si historiquement, ce sont les stroprogestatifs qui ont t les plus utiliss. La mta-analyse Cochrane [63] collige cinq tudes au total dans le traitement de la douleur lie une endomtriose comparant les agonistes du GnRH seuls aux agonistes du GnRH associs ladd-back therapy. Au total, 115 femmes ont reu un GnRHa seul et 114 un GnRHa + une add-back therapy. Les scores AFSr et algique ont t similaires sous GnRHa seul et sous GnRHa + add-back therapy. Lhormonothrapie de substitution ne semble donc pas avoir deffet nfaste sur lvolution de la maladie endomtriosique sous agonistes du GnRH. Fernandez [68] a men en 2004 pour la premire fois une tude dadd back therapy dans lendomtriose avec un norprgnane, la promgestone, sur 68 femmes atteintes dendomtriose de stade AFSr III IV pendant 1 an. Les patientes ont reu 3,75 mg/mois de leuprolide actate seul les 3 premiers mois puis ont t randomises entre : Groupe 1 : leuprolide actate + promgestone 0,5 mg + placebo ; Groupe 2 : leuprolide actate + promgestone 0,5 mg + stradiol 2 mg. La DMO a t value par DEXA au dpart et 6 et 12 mois. 1 an, la DMO lombaire avait diminu de 6,1 % ( 3,7 %) dans le groupe 1, contre 1,9 % ( 3,1 %) dans le groupe 2 (P < 0,0001). La DMO fmorale avait pour sa part diminu de 4,9 % ( 4 %) dans le groupe 1, contre 1,4 % ( 2,3 %) dans le groupe 2 (P < 0,0001). Lamlioration symptomatique a t similaire dans les deux groupes. Ce type dadd back therapy est donc efficace et sr et il peut tre propos en cas de dure prolonge dagonistes du GnRH. Pour valuer le rle des agonistes du GnRH en association la chirurgie dans lendomtriose, Audebert [69] a men une tude prospective sur 55 femmes atteintes dendomtriose stade III et IV et randomises entre chirurgie clioscopique suivie de 6 mois de nafarline IN 400 mg/j versus 6 mois de nafarline IN 400 mg/j suivie de chirurgie clioscopique. Les scores AFSr la clioscopie de contrle post-thrapeutique ont t suprieurs en cas de nafarline propratoire (p = 0,007). Cette tude

150-A-15 Traitement mdicamenteux de lendomtriose (adnomyose exclue)

prliminaire pourrait tre en faveur dun traitement propratoire par GnRHa sans quon puisse en connatre le retentissement sur le geste opratoire. A contrario, dans le but dviter les rcidives aprs cure chirurgicale dendomtriose, Busacca [70] a propos en 2001 dutiliser un GnRHa en postopratoire. Il a randomis 89 femmes aprs traitement conservateur clioscopique dendomtriose stade III ou IV entre une injection mensuelle dactate de leuprorline retard 3,75 mg pendant 3 mois (n = 44) et abstention thrapeutique (n = 45). Toutes les patientes ont t suivies les 6 mois suivants avec valuation de la douleur, de la fertilit et signes objectifs de rcidive de la maladie. Au cours du suivi (de 6 36 mois), cinq (33 %) des 15 femmes dsireuses de grossesse dans le groupe GnRHa et six (40 %) des 15 non traites furent enceintes (NS). Des douleurs pelviennes modres svres rapparurent chez 10 (23 %) des femmes sous GnRHa et 11 (24 %) des femmes non traites (NS). Quatre femmes (9 %) dans le groupe GnRHa et quatre femmes (9 %) du groupe abstention thrapeutique prsentrent des signes objectifs de rcidive endomtriosique lexamen clinique et/ou lchographie pelvienne. Cette tude ne dmontre aucun avantage traiter les patientes atteintes dendomtriose stade III/IV traites chirurgicalement par une squence de GnRHa postopratoire.

Trois tudes ont montr une fertilit quivalente aprs traitement par GnRHa ou aprs traitement par danazol et une fertilit significativement plus leve aprs traitement par la busrline quaprs traitement par le danazol mais lefficacit du traitement par le danazol sur la fertilit nest pas dmontr. Dans la prise en charge de linfertilit associe lendomtriose, aucun traitement mdical administr seul na donc prouv, ce jour, son efficacit pour amliorer la fertilit des patientes. Par ailleurs, ces mdicaments sont susceptibles de retarder la conception puisque les femmes traites par ces mdicaments sont dans limpossibilit de concevoir.

Conclusion
Dans la prise en charge de la douleur endomtriosique, les principaux inconvnients des agonistes du GnRH sont leurs effets secondaires (signes fonctionnels dhypo-strognie, ostoporose long terme) et leur cot, deux facteurs limitant leur utilisation prolonge. Cest pourquoi le meilleur choix thrapeutique en premire intention nous parat tre indiscutablement, comme indiqu dans larbre dcisionnel, les progestatifs prgnanes ou norprgnanes, qui, administrs en antigonadotrope, sont contraceptifs, dun cot faible par rapport aux agonistes du GnRH et aussi efficaces que le danazol ou les agonistes du GnRH. Une administration prolonge est possible et leurs effets secondaires sont trs infrieurs ceux de lactate de mdroxyprogestrone, largement utilis dans les pays anglosaxons. Lutilisation des anti-inflammatoires non strodiens doit tre limite aux dysmnorrhes isoles et mineures. La contraception stroprogestative sera rserve aux formes minimes, chez la jeune femme, et sur des dures limites. Les agonistes du GnRH gardent une place en deuxime intention et pour certains en propratoire sans quon en connaisse aujourdhui le retentissement exact sur le geste opratoire. Dans la prise en charge de linfertilit associe lendomtriose, aucun traitement mdical administr seul na prouv, ce jour, son efficacit pour amliorer la fertilit des patientes. Par ailleurs, ces mdicaments sont susceptibles de retarder la conception puisque les femmes traites par ces mdicaments sont dans limpossibilit de concevoir.

Points forts

Agonistes du GnRH Efficaces sur la douleur et le score AFSr Prescription au long cours impossible (maximum 6 mois (1 an pour la leuprorline)) associer une hormonothrapie de substitution partir du 3e mois de traitement Seconde cure, mme distance, non autorise par lAMM Intrt en deuxime intention en cas dchec des autres thrapeutiques (endomtriose profonde ?) Intrt en propratoire pendant 3 mois

Infertilit et endomtriose
Progestatifs
La mta-analyse Cochrane de 2000, rapporte par Olive collige trois tudes incluant des progestatifs dans le traitement de linfertilit lie une endomtriose, dont une sur le MPA. Telimaa [71] en 1988 a compar lefficacit du MPA et dun placebo sur les taux de grossesse cliniques chez des femmes atteintes dendomtriose. Aucune diffrence significative na t observe entre les deux groupes (RR = 0,7 ; 0,2-2,8). Harrison [72] a men une tude randomise contrle contre placebo sur 3 mois de MPA la dose de 50 mg/j avec un suivi de 6 mois. Six grossesses ont t observes dans le groupe placebo contre une dans le groupe MPA. Le MPA faible dose et sur une dure courte tait donc identique au placebo dans le traitement de linfertilit associe une endomtriose.

Rfrences
Sampson J. Peritoneal endometriosis due to menstrual dissemination of endometrial tissue into peritoneal cavity. Am J Obstet Gynecol 1927; 14:422-69. [2] Koninckx PR, Meuleman C, Demeyere S, Lesaffre E, Cornillie FJ. Suggestive evidence that pelvic endometriosis is a progressive disease, whereas deeply inltrating endometriosis is associated with pelvic pain. Fertil Steril 1991;55:759-65. [3] Cornillie FJ, Oosterlynck D, Lauweryns JM, Koninckx PR. Deeply inltrating pelvic endometriosis: histology and clinical signicance. Fertil Steril 1990;53:978-83. [4] Eskenazi B, Warner ML. Epidemiology of endometriosis. Obstet Gynecol Clin North Am 1997;24:235-58. [5] Olive DL, Schwartz LB. Endometriosis. N Engl J Med 1993;328: 1759-69. [6] Lu PY, Ory SY. Endometriosis: current management. Mayo Clin Proc 1995;70:453-63. [7] Fallon J. Endometriosis. N Engl J Med 1946;235:669-73. [8] Miyazawa K. Incidence of endometriosis among Japanese women. Obstet Gynecol 1976;48:407-9. [9] Arumugam K, Lim JM. Menstrual characteristics associated with endometriosis. Br J Obstet Gynaecol 1997;104:948-50. [10] Witz CA. Current concepts in the pathogenesis of endometriosis. Clin Obstet Gynecol 1999;42:566-85. [11] Beliard A. Localization of laminin, bronectin, E-cadherin, and integrins in endometrium and endometriosis. Fertil Steril 1997;67: 266-72.
Gyncologie

[1]

Agonistes du GnRH
Six tudes concernant la fertilit chez des femmes endomtriosiques au cours des 12 18 mois qui suivirent un traitement par les GnRHa peuvent tre retenues. Une dentre elle compare le taux de survenue de grossesses chez les femmes traites par rapport aux femmes non traites. Cette tude comparativement labstention na pas montr de bnfice du traitement par les GnRHa. Quatre tudes versus danazol concernant la fertilit chez des femmes endomtriosiques au cours des 12 18 mois qui suivirent un traitement par les GnRHa peuvent tre retenues.

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C. Azoulay (catherine.azoulay@chicreteil.fr). Service de gyncologie-obsttrique et mdecine de la reproduction, Hpital Intercommunal, 40 avenue de Verdun, 94010 Crteil cedex, France. E. Dara. Service de gyncologie-obsttrique et mdecine de la reproduction, Hpital Tenon, 4 rue de la Chine, 75970 Paris cedex 20, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : Azoulay C., Dara E. Traitement mdicamenteux de lendomtriose (adnomyose exclue). EMC (Elsevier SAS, Paris), Gyncologie, 150-A-15, 2005.

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