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Contedo
Viso geral do ciclo do cido ctrico Sntese de acetil-CoA Enzimas do ciclo do cido ctrico
Citrato sintase Aconitase Isocitrato-desidrogenase Cetoglutarato desidrogenase Succinil-CoA sintetase Succinato desidrogenase Fumarase Malato desidrogenase
Regulao do ciclo Reaes relacionadas ao ciclo do cido ctrico Reaes que abastecem os intermedirios do ciclo
O ciclo do cido ctrico, tambm denominado ciclo de Krebs, ou ciclo do cido tricarboxlico (TCA), realiza a oxidao de combustveis metablicos O piruvato derivado da glicose ser convertido em uma molcula de 2 carbonos, o acetil-CoA, mais CO2. O ciclo do cido ctrico uma rota central para a recuperao de energia a partir de vrios combustveis metablicos, incluindo carboidratos, cidos graxos e aminocidos, que so convertidos a acetil-CoA para a oxidao Fornece reagentes para uma variedade de rotas biossintticas
Sntese de acetil-coenzima A
Sob condies aerbicas, o piruvato entra na mitocndria juntamente com H+, atravs de uma protena de transporte simporte, para ser adicionalmente oxidado
O piruvato convertido a acetil-CoA pela piruvato desidrogenase na presena de NAD+
Os grupos acetil entram no ciclo como parte do composto de alta energia acetil-CoA (tiosteres possuem alta energia livre de hidrlise)
Sntese de acetil-coenzima A
A piruvato desidrogenase um complexo multienzimtico Os complexos multienzimticos so grupos de enzimas associadas de modo no-covalente que catalisam duas ou mais reaes seqenciais em uma rota metablica Todos os organismos possuem complexos multienzimticos, o que representa um avano:
Devido ao aumento da velocidade de reaes enzimticas Devido a canalizao dos intermedirios metablicos entre enzimas sucessivas, minimizando reaes secundrias
Sntese de acetil-coenzima A
A acetil-CoA formada a partir da descarboxilao oxidativa do piruvato realizada pela piruvato desidrogenase O complexo da piruvato desidrogenase catalisa cinco reaes seqenciais com a seguinte estequiometria Piruvato + CoA + NAD+ acetil-CoA + CO2 + NADH
Cinco coenzimas so necessrias: o pirofosfato de tiamina (TPP), a lipoamida, a coenzima A, o FAD e o NAD+
2. Aconitase
Citrato
cis-Aconitato
Isocitrato
Catalisa a descarboxilao oxidativa do isocitrato para formar acetoglutarato A reao produz o primeiro CO2 e NADH do ciclo
4. a-Cetoglutarato desidrogenase
Catalisa a descarboxilao oxidativa de um a-ceto cido (acetoglutarato) Esta enzima um complexo multienzimtico como a piruvato desidrogenase, sendo o produto um tioster de alta energia, a succinil-CoA Reao que produz o segundo CO2 e NADH do ciclo
a-Cetoglutarato desidrogenase
5. Succinil-CoA sintetase
Acopla a clivagem da succinil-CoA de alta energia sntese de um nucleosdeo trifosfato de alta energia: o GTP. ATP e GTP so rapidamente interconvertidos por meio da ao da nucleosdeo difosfatoquinase
Succinil-CoA sintetase
2- Formao do fosforil-His, um intermedirio de alta energia, e o succinato
6. Succinato desidrogenase
Succinato desidrogenase
A succinato desidrogenase contm um FAD como grupo prosttico covalentemente ligado a enzima por um resduo de histidina
Em geral, o FAD oxida alcanos e alcenos, ao passo que o NAD+ participa em oxidaes mais exotrmicas de lcoois a aldedos ou cetonas
7. Fumarase
Catalisa a hidratao da ligao dupla do fumarato para formar malato A reao procede por meio de um estado transitrio do carbnion A adio de OH- ocorre antes da adio do H+ para a formao do malato
Fumarato
Malato
8. Malato desidrogenase
Catalisa a reao final do ciclo do cido ctrico, com a regenerao do oxaloacetato O grupo hidroxila do malato oxidado em uma reao NAD+dependente
O ciclo novamente
Consideraes
1. Dois tomos de carbono deixam o ciclo na forma de CO2. Estes dois tomos que deixam o ciclo so diferentes dos que entraram na mesma volta (ou seja, no vieram do Acetil-CoA) 2. Uma ligao de alta energia formada - GTP (fosforilao ao nvel do substrato) 3. Cinco tomos de hidrognio deixam o ciclo por volta, 3 como NADH e 2 como FADH2 4. Duas molculas de gua so consumidas, uma na sntese do citrato e a outra na hidratao do fumarato
Consideraes
5. Quatro dos oito passos do processo so oxidaes e a energia nelas liberada conservada, com alta eficincia, na formao dos cofatores
Rendimento energtico
Variao da energia livre padro (DG0) e variao da energia livre (DG) das reaes do ciclo do cido ctrico
Inibio pelos produtos NADH e acetil-CoA competem com o NAD+ e com a CoA pelos stios de ligao nas respectivas enzimas Modificao covalente pela fosforilao/desfosforilao da enzima (E1) a fosforilao inativa o complexo da piruvato desidrogenase
H trs enzimas: citrato sintase, isocitrato-desidrogenase NAD+dependente, e a-cetoglutarato desidrogenase Devido ao fato do O2 consumido, a reoxidao de NADH e a produo de ATP estarem fortemente acoplados, o ciclo do cido ctrico deve ser regulado pelo mecanismo de retroalimentao que coordena a produo de NADH e consumo de energia Os trs mecanismos de controle do ciclo: (1) disponibilidade de substratos, (2) inibio pelo produto e (3) inibio competitiva da retroalimentao pelos intermedirios ao longo do ciclo
A necessidade de intermedirios do ciclo do cido ctrico como precursores biossntticos e a demanda de ATP influenciam em sua operao Os reguladores mais importantes:
Acetil-CoA
Oxaloacetato
NADH
O fluxo metablico pela citrato sintase varia com as concentraes dos substratos e controlado pela disponibilidade desses substratos A concentrao de oxaloacetato est em equilbrio com o malato e varia com a proporo [NADH]/[NAD+], de acordo com a expresso
K = [oxaloacetato][NADH] [malato][NAD+]
Se a carga de trabalho aumenta, a [NADH] mitocondrial diminuir, e consequentemente, aumenta a [oxaloacetato], estimulando a reao da citrato sintase A taxa de consumo do citrato depende da atividade da isocitrato desidrogenase NAD+-dependente, a qual fortemente inibida pelo produto NADH Outro exemplo de inibio pelo produto: inibio da citrato sintase pelo citrato, que compete com o oxaloacetato A succinil-CoA tambm compete com a acetil-CoA na reao da citrato sintase, exemplo de inibio competitiva por retroalimentao
Intermedirios do ciclo que foram desviados devem ser reabastecidos: so as reaes anaplerticas (reaes de preenchimento) A mais importante catalisada pela piruvato carboxilase, que produz oxaloacetato a partir do piruvato Qualquer diminuio da velocidade do ciclo causada pela insuficincia de oxaloacetato ou outros intermedirios leva a um aumento da concentrao de acetil-CoA Tal aumento ativa a piruvato carboxilase que reabastece o oxaloacetato