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Optimisation de lattractivit de la France pour la production biologique

Prsentation finale Version longue

Leem 88 Rue de la Faisanderie 75016 Paris 2 novembre 2004

Arthur D. Little 50, avenue Thophile Gautier 75016 Paris, France Tl. : (33 0) 1 55 74 29 00 Fax. : (33 0) 1 55 74 28 00 www.adlittle.fr

Le comit biotechnologies du Leem a fait appel Arthur D. Little pour rpondre aux questions-cls suivantes :
LES QUESTIONS-CLEFS

Quels sont les enjeux et opportunits pour la France ?

Quel est le positionnement de la France sur les facteurs cls dimplantation ?

Quelles recommandations proposer au gouvernement pour attirer en France de nouveaux acteurs ?

Quelles recommandations pour optimiser lattrait de la France pour limplantation et le dveloppement dunits de production de produits biologiques ?
Comit biotechnologies du Leem 2 novembre 2004

Notre projet a comport trois phases rparties sur quatre mois

Phases

Mois 1
1 2 3 4 5

Mois 2
6 7 8 9

Mois 3
10 11 12

Mois 4
13 14

Phase 1
Panorama du march Opportunits pour la France

Phase 2
Facteurs cls dimplantation Attractivit de la France

Phase 3
Sminaire dargumentaire Recommandation

Comits de pilotage xxxx

Comit biotechnologies du Leem 2 novembre 2004

Nous avons ralis 22 interviews auprs de managers des entreprises du mdicament et des biotechnologies
SOCIETE
Roche Amgen Biogen Idec Chuga Lonza Biologics CTRS Genzyme Baxter Boehringer Ingelheim Serono Janssen Cilag Schering-Plough Aventis Pasteur BioProtein Transgene Chiesi Aventis Pasteur GlaxoSmithKline GlaxoSmithKline Vivalis Ipsen Ipsen

CONTACT
Henri-Vincent Charbonn Efi Cohen-Arazi Jane Clifford Alain Clergeot Gerhard Klement Antoine Ferry Frdric Turner Philippe Chne Rolf Werner Bernard Brigonnet Thierry Moreau Defarges Pierre Verstraete Jacques Cheylan Marc Le Bozec Jean Franois Carmier Claude Alain Cudennec Jeffrey Almond Jean Nol Bail Jean Franois Chambon Franck Grimaud Jean Luc Blingard Didier Vron

FONCTION
Prsident de la filiale France Vice Prsident, Directeur de la production Directrice de la filiale France Prsident de la filiale France Directeur des Oprations Prsident Prsident de la filiale France Prsident de la filiale France Directeur de la division produits biologiques Prsident Directeur Gnral Serono France Pharmacien responsable Prsident Directeur Gnral Prsident Directeur Gnral Directeur Gnral Directeur des affaires scientifiques Vice Prsident, Directeur de la Recherche Directeur des affaires conomiques et gouvernementales Directeur des affaires publiques Prsident Directeur Gnral Prsident Directeur des affaires publiques et de la communication

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Nous avons ralis 13 interviews auprs dinstitutionnels impliqus dans les questions de sant publique, conomiques et denseignement
INSTITUTION
Ministre de lindustrie, MINEFI Agence Franaise pour les Investissements Internationaux Agence Franaise pour les Investissements Internationaux MINEFI Ministre de lconomie des finances et de lindustrie Cabinet du Premier Ministre Cabinet du Premier Ministre Ministre de la sant Ministre de la recherche Ecole nationale suprieure des industries chimiques de Nancy INSERM Comit conomique des produits de sant Agence franaise de scurit sanitaire des produits de sant

CONTACT
Franois Rain Bernard Yvetot Christine Bagnaro Antoine Masson Guillaume Texier Olivier Brault Paul Mordant Fabienne Bartoli Gilles Bloch Laurent Marchal Heussler Carole Moquin Pattey Nol Renaudin Pr Jean-Hugues Trouvin Haut fonctionnaire Directeur

FONCTION

Charge daffaires Sciences de la Vie Ingnieur en chef des mines (Conseil Gnral des Mines) Conseiller technique au cabinet du ministre dlgu lindustrie Conseiller technique charg de la Sant Conseiller technique Conseiller technique Conseiller technique Professeur responsable de lenseignement Directrice du Dpartement Animation et Partenariats Scientifiques Prsident Directeur direction de lvaluation des mdicaments et des produits de sant

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Agenda

Rsum 1 2 3 4 5 Le march biopharmaceutique mondial et ses perspectives Les enjeux de la production biologique pour les entreprises du mdicament Les enjeux et opportunits pour la France Etude comparative des meilleures pratiques Position de la France et recommandations

Annexes
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Rsum

La croissance du march biopharmaceutique et des capacits de production sont source de nombreux enjeux pour lindustrie du mdicament
Le march biopharmaceutique mondial a connu une forte croissance annuelle et a atteint en 2003 un chiffre daffaires de 38 Milliards de dollars reprsentant 8% du march pharmaceutique mondial.
De nombreuses autorisations de mise sur le march ont t accordes chaque anne des mdicaments biologiques, notamment des socits biopharmaceutiques : En 2003, plus de 40% des nouvelles molcules mises sur le march taient dorigine biologique Les produits biopharmaceutiques sont indiqus pour le traitement de pathologies prsentant un fort besoin non satisfait, notamment le cancer La plupart des produits biopharmaceutiques ont obtenu des prix levs en raison de lamlioration du service mdical rendu (innovation) Les anticorps monoclonaux ont prouv leur efficacit et des systmes de production fiables ont t mis en place De plus, limpact des produits bio-similaires sur les ventes des produits princeps est encore faible ce jour

Le march biopharmaceutique devrait atteindre prs de 100 milliards de dollars en 2010 et reprsenter 12% du march pharmaceutique mondial
Les produits dj commercialiss devrait conserver une part importante des ventes lors des prochaines annes Entre 2004 et 2009, entre 82 et 137 nouveaux mdicaments biologiques devraient tre mis sur le march Un nombre important de ces nouvelles molcules devrait tre constitu par des anticorps monoclonaux et des protines thrapeutiques vaccinales

Lvolution du portefeuille de R&D de lindustrie, ainsi que la croissance des ventes des produits existants ncessiterait un quadruplement des capacits mondiales de production en cellulaire de mammifres dici 2010 Cette situation est source de cinq enjeux majeurs pour les entreprises du mdicament
Disposer de la capacit financire suffisante pour la construction dune unit de production biologique : Le dploiement dune unit de production grande chelle ncessite en moyenne un investissement compris entre 250 et 300 millions de dollars devant de plus tre initi ds que le produit entre en phase clinique Grer le changement de paradigme entre la production de molcules chimiques et la production de substances biologiques Rentabiliser les investissements effectus malgr des incertitudes sur les prvisions de ventes et des menaces probables sur les niveaux de prix de ces produits Accder aux ressources humaines comptentes pour assurer le fonctionnement de lunit : Les ressources et comptences humaines risquent lavenir dtre un facteur limitant pour la production biopharmaceutique Dfinir une politique dentreprise pour les systmes de production alternatifs, animaux et plantes transgniques, moins coteux mais plus immatures

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Rsum

Le dploiement de ces units de production pourrait reprsenter une opportunit conomique pour la France court et moyen terme
Maintenir une balance commerciale excdentaire pour la production de mdicaments en France value 6,4 milliards en 2003
Depuis prs de dix ans, la France est le premier producteur europen de mdicaments avec plus de 150 usines de production de mdicaments totalisant une production de plus de 28 milliards deuros en 2001 Cette situation risque de se dgrader moyen terme si la France ne comble pas sont retard dans le domaine de la production biologique La majorit des principales units de production biopharmaceutique est aujourdhui localise en Amrique et Europe du Nord et les usines existantes en France sont menaces de fermeture avec le dveloppement des gnriques et les nouvelles vagues de fusionsacquisitions

Crer un tissu industriel source dun grand nombre demplois en France


Limplantation dune unit de production de 50 kl pourrait gnrer plus de 3500 nouveaux emplois quivalents temps plein sur une priode de 10 ans Entre 2004 et 2010, nous avons extrapol une croissance des capacits de production de 250 kl par an, reprsentant un investissement de plus de 2 milliards de dollars par an

Participer la structuration de la filire industrielle et du tissu des biotechnologies franaises


La production de lots cliniques de protines recombinantes reprsente un enjeu stratgique pour une part importante du tissu des biotechnologies franais Pour les socits franaises, laccs des capacits externes savre incontournable, via des CMOs (Contract Manufacturing Organizations : Producteurs faon) ou des socits de biotechnologies partenaires Cependant, la France est mal positionne en terme dimplantation de socits exerant une activit de CMOs petite et grande chelle Cette situation risque de freiner le dveloppement de certaines socits de biotechnologies ou entraner des cessions prcoces de produits en phases cliniques Si cette situation perdure, la majorit de la valeur cre par les socits de biotechnologies France sera capture par des socits implantes dans des pays trangers

Contribuer la ralisation des missions de service public des grands projets nationaux et notamment du plan national contre le cancer
Laccs des capacits de production biologique sera dterminant et structurant pour latteinte des objectifs des Canceroples et du plan cancer

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Rsum

Afin de profiter de cette opportunit, Arthur D. Little recommande la mise en place de plusieurs mesures permettant de renforcer lattractivit de la France
Le profil de la France semble aujourdhui faiblement attractif pour la production biologique :
Lindustrie pharmaceutique doit faire face limprvisibilit et aux changements frquents de la politique nationale du mdicament Dans le pass, la France a souffert de limprvisibilit de lexercice de la rgulation et de lenteur de ladministration La France souffre dune faible comptitivit internationale en terme de rentabilit de linvestissement productif Le rgime fiscal franais nest pas attractif pour linvestissement productif et les cots de la main doeuvre en France sont suprieur la moyenne europenne Le contexte socio-conomique franais ne semble pas aujourdhui constituer un atout pour attirer des investissements productifs valeur ajoute Nanmoins, la qualit de lenvironnement scientifique et technique public franais est reconnue au niveau international et la France dispose de quelques ples de formation et dquipes de recherche de qualit dans la production biologique et le bioprocesssing

Trois leviers majeurs permettraient de renforcer lattractivit de la France dans le domaine de la production biologique :
Renforcer lenvironnement scientifique et technique franais dans le domaine de la production biologique Constitution de ples de comptitivit labelliss bio-production Cration dun fonds dun montant de 20 M par an financ par lEtat afin de faciliter et financer la cration de CMO privs pour la production de lots de mdicaments biologiques GMP petite chelle et financer des projets partenariats public-priv appliqus au bio-processing Dveloppement dune politique nationale de formation des hommes adapte aux caractristiques de la bio-production Dvelopper une vritable politique du mdicament stable et attractive pour les produits innovants en gnral et biologiques en particulier Renforcement de laccord cadre 2003-2006 entre lEtat et le Leem Mise en place dune task force runissant les diffrents ministres concerns et les industriels du mdicament implants en France Adapter la production biologique les dispositifs fiscaux conus pour les activits de recherche et dveloppement Adaptation du Crdit Impt Recherche (CIR), du statut de la Jeune Entreprise Innovante (JEI) et du nouveau statut de ples de comptitivit aux units de production biologique Adaptation des dispositifs fiscaux conus pour les installations de production biologique et le personnel 8

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Agenda

Rsum 1 2 3 4 5 Le march biopharmaceutique mondial et ses perspectives Les enjeux de la production biologique pour les entreprises du mdicament Les enjeux et opportunits pour la France Etude comparative des meilleures pratiques Position de la France et recommandations

Annexes
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Le march biopharmaceutique mondial et ses perspectives Segments de march

Le secteur biopharmaceutique est compos de quatre segments de march principaux

Protines thrapeutiques issues de lextraction de substances biologiques

Thrapie cellulaire Vaccins thrapeutiques cellulaires

March biopharmaceutique
Protines thrapeutiques recombinantes Protines recombinantes vaccinales Protines recombinantes thrapeutiques Thrapie gnique

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Le march biopharmaceutique mondial et ses perspectives Segments de march

Ces segments de march prsentent des niveaux de maturit diffrents


Molcules chimiques Maturit des marchs et des technologies Protines recombinantes thrapeutiques Protines recombinantes vaccinales Vaccins thrapeutiques cellulaires Thrapie cellulaire Substances biologiques dextraction

Thrapie gnique

Embryonnaire Technologies non valides Premiers produits en dveloppement Aucun produit sur le march

Emergent Technologies valides Croissance des produits en dveloppement Faible nombre de produits sur le march

Croissant Technologies matrises et en cours doptimisation Nombreux produits en dveloppement et commercialiss

Mature Technologies banalises et optimises Nombreux produits en dveloppement et commercialiss

Phase de dclin Technologies banalises et recherche de voies de substitution Diminution du nombre de produits en dveloppement et commercialiss

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Le march biopharmaceutique mondial et ses perspectives Segments de march

Le primtre de notre tude est dfini par les marchs dapplication des technologies en phase dmergence et de croissance ...
Molcules chimiques Protines recombinantes thrapeutiques Protines recombinantes vaccinales Vaccins thrapeutiques cellulaires Thrapie cellulaire Substances biologiques dextraction

Maturit des marchs et des technologies

Primtre de notre tude

Thrapie gnique

Embryonnaire Technologies non valides Premiers produits en dveloppement Aucun produit sur le march

Emergent Technologies valides Croissance des produits en dveloppement Faible nombre de produits sur le march

Croissant Technologies matrises et en cours doptimisation Nombreux produits en dveloppement et commercialiss

Mature Technologies banalises et optimises Nombreux produits en dveloppement et commercialiss

Phase de dclin Technologies banalises et recherche de voies de substitution Diminution du nombre de produits en dveloppement et commercialiss

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Le march biopharmaceutique mondial et ses perspectives Systmes dexpression

... Et par lensemble des systmes dexpression utiliss pour la production de ces substances biologiques
Niveau de maturit / utilisation au sein de lindustrie Levures et bactries
Production de protines recombinantes simples en fermenteur contenant des souches de bactries ou de levures modifies gntiquement Production de protines recombinantes en fermenteur par des cellules d'insectes transformes par le bacculovirus Production de protines recombinantes complexes partir de cultures de cellules de mammifres manipules gntiquement Production de protines recombinantes dans les liquides biologiques (lait, urine, sang, ) danimaux modifis gntiquement Production de protines recombinantes dans des plantes (en champs ou en cultures) modifies gntiquement

Cellules dinsectes

Cellules mammifres

Animaux transgniques

Plantes transgniques

Niveau dutilisation par lindustrie

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Le march biopharmaceutique mondial et ses perspectives Acteurs

Quatre familles dacteurs se sont positionnes sur le march biopharmaceutique ...


Segmentation des intervenants sur le march biopharmaceutique

Acteurs

Socits de biotechnologie

Laboratoires pharmaceutiques traditionnels


R&D, production et commercialisation pharmaceutique chimique et biologique

Biognriqueurs
Copie de produits biologiques dont les brevets sont tombs dans le domaine public

Manufacturiers (CMO1)

Start-ups de biotechnologie
Comptences focalises Portefeuille de R&D en constitution Pas de produits sur le march

Socits de biotechnologie mergentes


Comptences largies Portefeuille de R&D constitu Pas de produits sur le march

Socits biopharmaceutiques
Comptences tendues Renouvellement du portefeuille de R&D Un ou plusieurs produits sur le march

Production petite chelle


Production petite chelle pour les lots cliniques ou les produits de niche

Production petite et grande chelle


Production petite et grande chelle pour les lots cliniques et les produits sur le march

1 : Contract Manufacturing Organizations


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Le march biopharmaceutique mondial et ses perspectives Acteurs

... Et ont adopt des business models diffrents

Positionnement des diffrents acteurs le long de la chane de valeur des produits biopharmaceutiques
Production petite chelle Tests prcliniques Production grande chelle Enregistrement Mise sur le march

R&D

Phase I

Phase II

Phase III

Laboratoire pharmaceutique traditionnel

Socit biopharmaceutique

Socit de biotechnologies mergente

Start-ups de biotechnologies

Bio-gnriqueur

Socit de production faon de petite taille

Socit de production faon de grande taille

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Le march biopharmaceutique mondial et ses perspectives Aujourdhui

Le march biopharmaceutique mondial a connu une forte croissance annuelle et a atteint en 2003 un chiffre daffaires de 38 Milliards de dollars
Au cours de cinq dernires annes, la croissance annuelle du march biopharmaceutique a t de 18% contre 7,8% pour le march pharmaceutique ... Evolution mondiale du march pharmaceutique Ventes
mondiales ($Bn) 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Ventes mondiales produits biopharmaceutiques Ventes mondiales hors produits biopharmaceutiques Part des produits biopharmaceutiques
Sources : Datamonitor 2002, DSM 2003, Estimations Arthur D. Little
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Zone de texte ... Plusieurs facteurs ont contribu cette croissance


De nombreuses autorisations de mise sur le march ont t accordes chaque anne, notamment des socits biopharmaceutiques Le march amricain a t le moteur de la croissance de ce march Les produits biopharmaceutiques sont indiqus pour le traitement de pathologies prsentant un fort besoin non satisfait (le cancer par exemple) La plupart des produits biopharmaceutiques ont obtenu des prix levs en raison de lamlioration du service mdical rendu (innovation) Les anticorps monoclonaux ont prouv leur efficacit et des systmes de production fiables ont t mis en place De plus, limpact des produits bio-similaires sur les ventes des produits princeps est encore faible ce jour

Part des produits biopharmaceutiques 10 % 38,5 CAGR + 18 % 9% 32,4


27,1

8% 7% 6% 5%
427,5

CAGR + 12 %
10,8 11,6 8,4 9,1 12,2 14,9

19,6

22,7

222,6 234,9

269,2 279,4 281,8 289,1

317,4 322,3

359,9

387,6

4% 3% 2% 1%

16

Le march biopharmaceutique mondial et ses perspectives Aujourdhui

Les produits biologiques prennent une part croissante des nouveaux mdicaments commercialiss ainsi que des nouvelles molcules en dveloppement
En 2003, plus de 40% des nouvelles molcules mises sur le march taient dorigine biologique ... Part des molcules biopharmaceutiques parmi les NME1 approuves par la FDA2
NME 70 60 50
10

... Plus de 28% du pipeline mondial de lindustrie Zone de texte pharmaceutique tait constitu de molcules biologiques en 2002 Produits biologiques en dveloppement clinique en 2002
Nombre de molcules
800 700

part des produits biopharmaceutiques 70 %


9

Plus de 384 produits biologiques taient en dveloppement clinique en 2002


146

60 % 50 %
5 9

600 500 400 300 200 410 600 74 200 164

40 30 20 10 0
25 24 6 3 1 27

40 %
6 9 9 26 23 21 14

52 35 39 29

30 % 20 % 10 % 0%

22

17

100 0 Phase I Molcules chimiques Phase II

1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 NME chimiques NME biopharmaceutiques
1 : New Molecular Entities; 2: Federal Drug Administration Sources : PhRMA, analyse Arthur D. Little

Phase III

Produits biologiques

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Le march biopharmaceutique mondial et ses perspectives Aujourdhui

Le march amricain a t le moteur de la croissance des ventes mondiales de mdicaments biopharmaceutiques


Prs de 60% du chiffre daffaires des mdicaments biologiques est ralis aux Etats-Unis ...
Ventes mondiales ($Bn) 35 30 25 20 15 10 5 0 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 Reste du monde Japon Union Europenne Etats-Unis
Source : IMS 2004
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Evolution de la rpartition du CA des mdicaments biologiques par zones gographiques


2002 32,4
4,8% 55,3%

... Le taux de pntration des mdicaments Zone de texte biologiques est galement plus lev aux Etats-Unis avec un taux de 9% en 2002 Taux de pntration des mdicaments biologiques

27,1 22,7
Allemagne Espagne Autres

Etats Unis France UK

Japon Italie Canada

19,6

14,9 8,4 9,1 12,2 10,8 11,6

Sources : PhRMA, analyse Arthur D. Little

18

Le march biopharmaceutique mondial et ses perspectives Aujourdhui

Les mdicaments biopharmaceutiques sont indiqus pour le traitement de pathologies prsentant un fort besoin non satisfait
Prs de 80% des mdicaments biologiques actuellement commercialiss sont indiqus pour des pathologies fort besoin non satisfait ... Rpartition des ventes des produits biopharmaceutiques par types de pathologies Taille des marchs ou prvalence
Part relative des pathologies

... Plus de 70% des molcules en dveloppement sont Zone de texte galement positionnes sur ces pathologies Molcules biologiques en dveloppement clinique par types de pathologies
HIV / SIDA 21 26 3 178 10 17 2 10 4 15 47 2 22 19 15 6 28 Pathologies autoimmunes Hmatologie Cancer Diabte Pathologies digestives

Cardiologie 5%

Cancer 47%

Diabte 9% Immunomodulation 19% Pathologies mtaboliques 10% Fertilit 3%

50%

Ophtalmologie Maladies gntiques Croissance Cardiologie Maladies infectieuses Infertilit Neurologie Pneumologie Dermatologie

25% 1-10%

Croissance 7%

Besoin non satisfait

Transplantation Autres

Sources : Analyse Arthur D. Little, donnes PhRMA et Datamonitor


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Le march biopharmaceutique mondial et ses perspectives Aujourdhui

Les mdicaments biopharmaceutiques ont obtenu des prix levs en raison de lamlioration du service mdical rendu (ASMR) quils apportent
La plupart des mdicaments biologiques actuellement commercialiss ont obtenu une ASMR de I ou II en France ...
Produit
Procrit/Eprex/Erypo Epogen Remicade Neupogen Mabthera/ Rituxan Avonex Enbrel Viraferon PEG Humalog

... Ces prix levs ont permistextedentre eux de Zone de 13 devenir des blockbusters
Produit
Procrit/Eprex/Erypo Epogen Mabthera / rituxan IntronA Remicade Aranesp Neupogen

ASMR
I I I/ II I I I II II II

Cot moyen de traitement annuel 7 000 10 000 7 000 10 000 10 000 15 000 10 000 20 000 7 500 15 000 10 000 15 000 10 000 15 000 5 000 20 000 3 000 5 000

Ventes Rang mondiales 2003 (MM$)


1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 3 984 2 400 2 570 1 851 1 729 1 500 1 300 1 300 1 300 1 168 1 060 1 021 1 000

Croissance 2002-2003
13% 8% 33 % - 45 % 33 % 275 % -8% N.A. 62 % 11% 22 % 22 % - 19 %

ASMR

Progrs thrapeutique majeur important modr faible insuffisant

Impact de lASMR sur le prix Possibilit de fixation dun prix lev Ngociation globale des volumes vendus Prix des comptiteurs + 5-10 % Prix des comptiteurs Prix des comptiteurs 30%

Neulasta Enbrel Avonex Humulin Humalog NeoRecormon

I II III IV V

Sources : Vademecums, Annie Chicoye Economics, sites internet des socits, analyse Arthur D. Little
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Le march biopharmaceutique mondial et ses perspectives Aujourdhui

Les anticorps monoclonaux constituent la catgorie thrapeutique ayant enregistr la plus forte croissance du march biopharmaceutique
Les ventes mondiales des anticorps monoclonaux ont enregistr une croissance annuelle de 147 % entre 1995 et 2002 ... Evolution de la rpartition des ventes danticorps monoclonaux par zone gographique Chiffre
d'affaires (MM$) 4000000 3500000 3000000 2500000 2000000 1500000 1000000 500000 0 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 Reste du monde
Source : IMS 2003
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... Les anticorps monoclonaux reprsentaient environ Zone de texte 14% du march biopharmaceutique en 2002 Rpartition des ventes des diffrentes classes thrapeutiques de produits biopharmaceutiques
1% 11% 8% 5% 16% 7% 12% 27% 17% 16% 15% 14% 8% 26%

Part de march en %

2 941 172

14% 16% 4% 16%

CAGR + 147 %

13%

2 109 815

1 311 701 904 681 326 287 171 261


25% 0% 1995 EPO Hormones Vaccins Anticorps monoclonaux

29%

1998

Japon

Europe

Etats-Unis

2002 Facteurs de croissance Interferons Autres

21

Le march biopharmaceutique mondial et ses perspectives Aujourdhui

Ce succs a entran une croissance importante des capacits de production utilisant les cellules de mammifres
Les succs commerciaux des anticorps monoclonaux demandent de fortes doses de principe actifs et ncessitent daccrotre les capacits existantes ...
Produit
Rituxan Enbrel Remicade Herceptin C-225 Synagis Pulmozyme ReoPro Zevalin Cerezyme Epogen/Procrit Campath

... Aujourdhui, les cellules de mammifres reprsentent 65% Zone de texte production des capacits de disponibles Evolution de la rpartition des capacits dutilisation entre cellules de mammifres et autres systmes dexpression
100% 90% 80% 70% 60% 42% 35%

Socit
Genentech Roche Biogen Idec Immunex Amgen J&J Genentech Roche Biogen Idec ImClone BMS MedImmune Genentech Roche Biogen Idec J&J Lilly Biogen Idec Genzyme Amgen J&J Ilex

Dose par an Demande Patients en grammes en kg


4,3 2,5 1,8 3,5 6 0,14 1 0,02 0,5 1 0,01 0,08 60000 100000 100000 26000 5000 138000 12000 300000 5000 3100 500000 21000 258 250 180 91 30 19 12 7 3 3 4 2

60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 1998 Cellules de mammifres 2001 2003 40% 58% 65%

Total
Total 2001 : 635 kg Total 2002 : 635 kg + 35% = 858 kg Source : JP Morgan Research 2002

858

Autres systmes d'expression

Sources : BioPlan Associates, estimations Arthur D. Little


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Le march biopharmaceutique mondial et ses perspectives Aujourdhui

Le nombre important danticorps monoclonaux en dveloppement clinique devrait renforcer cette tendance
Plus de 113 anticorps monoclonaux sont actuellement en dveloppement clinique ... Molcules biologiques en dveloppement clinique par catgorie thrapeutique
Anti angiogense Vaccins thrapeutiques cellulaires Thrapie cellulaire Colony stimulating factors Facteurs de croissance Hormones de croissance Thrapie immunitaire Interfrons Interleukines Anticorps monoclonaux Protines recombinantes Rcepteurs solubles Signalement cellulaire Protines thrapeutiques vaccinales Autres

Zone en texte ... Dont 74 % sont de phase II et III


Rpartition des anticorps monoclonaux en dveloppement par phase clinique
Nombre de molcules
180 160 140 120 39 52

6 11 13 2 9 3 6 11 10 113 18 4 7 87 84

100 80 60 40 20 0 Phase I Phase II Phase III 125 94 52 9 15 Pre-AMM 22

Autres molcules biologiques

Anticorps monoclonaux

Sources : Analyse Arthur D. Little, donnes PhRMA 2003 ajustes pour les anticorps
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23

Le march biopharmaceutique mondial et ses perspectives Aujourdhui

Limpact des produits bio-similaires1 sur les ventes de produits princeps reste faible ce jour ...
Le taux de pntration des bio-similaires est extrmement faible en comparaison avec les molcules chimiques ... Part en valeur des mdicaments gnriques dans les marchs pharmaceutique et biopharmaceutique
Part de march en % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Pharmacie Biopharmacie Mdicaments princeps Mdicaments gnriques * : Peu de donnes existent sur le march des bio-similaires, nanmoins la production de produits bio-similaires dans certains pays asiatiques est aujourdhui une ralit 88 99,5 12 0,5*

... Alors que plusieurs brevetstextetombs dans le Zone de sont domaine public
Socit Produit CA 2003 Expiration brevet US 2001

Genzyme

Cerezyme

619

Eli Lilly

Humulin

1 060

2002

Novo Nordisk

Novolin

N.A.

2002

Schering Plough

IntronA

1 851

2002

Biogen

Avonex

1 168

2003

Eli Lilly

Humatrope Protropin / Nutropin

329

2003

Genentech

297

2003

1 : Bio-similaire est le terme reconnu synonyme de bio-quivalent ; le terme de bio-gnrique est impropre

Source : Arthur D. Little, Datamonitor 2002, sites internet des socits


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Le march biopharmaceutique mondial et ses perspectives Aujourdhui

... Cette situation est lie aux contraintes de lenvironnement rglementaire, technique et conomique de la production de protines recombinantes
Zone de Facteurs limitant le dveloppement des produits bio-similaires1 texte
Facteurs Rglementaire Situation
Le cadre rglementaire sur les produits bio-similaires nest pas clairement dfini et laisse la porte ouverte de nombreuses interprtations, notamment concernant la dmonstration de la bio-similarit La dmonstration de la bio-similarit issue de deux systmes de production diffrents peut savrer trs difficile raliser ; Ce sont des substances complexes, difficiles voire impossible caractriser totalement dun point de vue physico-chimique Certaines caractristiques produit telles que le profil en impurets, la glycosylation et la structure tridimensionnelle sont intimement lies au processus de production Rcemment des modifications dans les procds de fabrication dEprex ont entrain la synthse danticorps neutralisants chez certains patients traits Les investissements ncessaires pour la construction dune unit GMP de production sont considrables (entre 200 et 400 Millions de dollars) Jusqu prsent, peu de gnriqueurs avaient dploy des capacits de production Le lancement russi de protines recombinantes de deuxime gnration, telles que linterfron pegyl, limite fortement lintrt de dvelopper un mdicament gnrique de la premire gnration

Technique

Economique Dveloppement de secondes gnrations de produits

1 : Bio-similaire est le terme reconnu synonyme de bio-quivalent ; le terme de bio-gnrique est impropre
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Le march biopharmaceutique mondial et ses perspectives Perspectives

Le march biopharmaceutique devrait atteindre plus de 100 milliards de dollars en 2010 et reprsenter 12% du march pharmaceutique mondial
Au cours des six prochaines annes, la croissance annuelle du march biopharmaceutique devrait atteindre 14,6% ... Evolution mondiale du march pharmaceutique Part des produits Ventes
mondiales ($Bn) 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Ventes mondiales produits biopharmaceutiques Ventes mondiales hors produits biopharmaceutiques Part des produits biopharmaceutiques
Source : Analyse Arthur D. Little, donnes Exane BNP Paribas, Datamonitor, IMS pour les prvisions de ventes des produits dj sur le march en 2003
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... Plusieurs facteurs devraient influencer la croissance Zone de texte du march biopharmaceutique Les produits biopharmaceutiques dj commercialiss devrait conserver une part importante des ventes lors des prochaines annes Entre 2004 et 2009, entre 82 et 137 nouveaux mdicaments biologiques devraient tre mis sur le march Un nombre important de ces nouvelles molcules devrait tre constitu par des anticorps monoclonaux et des protines thrapeutiques vaccinales Nanmoins, quelques risques demeurent, tels que des baisses de prix et le dveloppement des produits bio-similaires

biopharmaceutiques CAGR + 14,6 %


88,7 75,9 49,2 56,5 65,4

100,1

38,5

43,3

427,3

459,3

493,8

530,8

570,6

613,4

659,4

708,9

14 % 13 % 12 % 11 % 10 % 9% 8% 7% 6% 5% 4% 3% 2% 1%

26

Le march biopharmaceutique mondial et ses perspectives Perspectives

Entre 2004 et 2009, entre 82 et 137 nouveaux mdicaments biologiques devraient tre mis sur le march
Entre 2004 et 2009, plus de 82 nouvelles molcules devraient tre commercialises selon une hypothse basse ... Evolution du nombre de nouvelles molcules biologiques sur le march sur la priode 2004-2009 Hypothse basse Nombre de
molcules
140 120 100 80 60 40 20 0 2004 17 9 9 17 20 10
20 0 9 12

... Contre plus de 137 nouvelles molcules Zone mme priode selon une commercialises durant la de texte hypothse haute Evolution du nombre de nouvelles molcules biologiques sur le march sur la priode 2004-2009 Hypothse haute Nombre de
molcules
140 120 100

137

82

80 60 40 23 23 23 46

Nombre cumul Hypothse basse


Phase I 1 65% Phase II 1,5 35% Phase III 2,5 65%

2005

2006

2007

2008

2009

2004

Nombre cumul Hypothse haute


Phase I 1 74% Phase II 1,5 61% Phase III 2,5 87%

2005

2006

2007

2008

2009

Hypothses
Dure (annes) Taux de succs du chimique

Enregistre ment 1,5 90%

Total 6,5 7%

Hypothses
Dure (annes) Taux de succs du biologique

Enregistre ment 1,5 90%

Total 6,5 35%

Sources: Donnes CMR International, Analyse Arthur D. Little


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Le march biopharmaceutique mondial et ses perspectives Perspectives

Un nombre important de ces nouvelles molcules devrait tre constitu par des anticorps monoclonaux et des protines thrapeutiques vaccinales
Plus de 29 nouveaux anticorps monoclonaux et 19 vaccins recombinants devraient tre mis sur le march entre 2004 et 2009 selon une hypothse basse ... Evolution du nombre de nouvelles molcules biologiques sur la priode 2004-2009 Hypothse basse
Nombre de molcules

... Contre plus de 47 nouveaux anticorps monoclonaux 32Zone derecombinants mis sur le march durant et vaccins texte la mme priode selon une hypothse haute Evolution du nombre de nouvelles molcules biologiques sur la priode 2004-2009 Hypothse haute
Nombre de molcules 50
45

20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0

7 5 3 5 2 2 2004 3 2 5 5 3 4 9 9 3 4 2009 7 6

40 35 30 25 20 15 10 5 0 5 2 2 2004 3 2 6 2005 7 4 12 2006 7 4 12 2007 8 7 8 2008

17

13

17

2005 2006 2007 2008 Anticorps monoclonaux Protines thrapeutiques vaccinales Autres

2009

Anticorps monoclonaux Protines thrapeutiques vaccinales Autres

Sources : Modlisation Arthur D. Little, donnes PhRMA


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Le march biopharmaceutique mondial et ses perspectives Perspectives

Cependant, les pays europens et les Etats Unis ont mis en place des mcanismes de contrle des dpenses des mdicaments onreux
Les socits dassurance maladie aux Etats Unis ont commenc prendre des mesures de contrle des dpenses en mdicaments onreux ... Obligation dune demande dautorisation de prescription pralablement ladministration des mdicaments biologiques Mise en place de protocoles thrapeutiques par paliers Contribution spcifique des patients au paiement des produits biologiques Inscription des mdicaments biologiques dans des nomenclatures de remboursement spares Fixation de plafonds de remboursement ... Alors que la plupart des tats europens appliquent dors et dj des mesures strictes de rduction des Zone de texte prix et de contrle des prescriptions Mesures directes de rduction des prix : Mise en place denveloppes fixant un plafond de dpenses pour un nombre de patients dtermin Ngociation stricte des prix avec les socits pharmaceutiques, bases sur les volumes consomms annuellement Limitation des taux de remboursement et recours plus frquent la participation des patients aux paiements Mesures indirectes de contrle des prescriptions : Limitation du nombre de prescripteurs Mise en place de protocoles thrapeutiques par paliers Durcissement des conditions dobtention des autorisations de mise sur le march
Source : Analyse Arthur D. Little
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Le march biopharmaceutique mondial et ses perspectives Perspectives

Plusieurs gnriqueurs sont aujourdhui prts se positionner sur le march du biosimilaire, lorsque le cadre rglementaire sera clairci
Plus de 15 socits de gnriques ont affich leur intrt commercialiser des biognriques ...
Socit Apotex Barr Laboratories Bio-Tech. General Cangene E. Merck Gene Medix Ivax LG Chemicals Microbix Biosystems Rhein Biotech Sicor Stada Teva Sandoz Localisation Canada Etats Unis Etats Unis Canada Inde UK Etats Unis Core Canada Inde Etats Unis Allemagne Israel Suisse Spcialisation N.D. N.D. Insuline CSF, hormones Hormones, INF CSF, EPO, INF, etc CSF, INF, hormones EPO, insuline, INF t-PA N.A. CSF, INF, EPO, etc. EPO, INF, CSF Hormones Hormone de croissance Sandoz En 2004, investissement de plus de 50 Millions de dollars pour la ralisation dune unit de production sur cellules de mammifres Stada En 2001, alliance avec DSM Biologics pour la production de biosimilaires Teva En 1999, alliance avec la socit BioTechnology General pour le dveloppement et la commercialisation de bio-similaires Ivax Corp

... Certaines dentre elles ont dj ralis des alliances Zone de texte ou des investissements spcifiques
Socit Alliance / Investissement En 2001, rachat de la socit Protein Technologies spcialises dans la production de substances biologiques

Sources : Datamonitor, recherches Arthur D. Little


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Le march biopharmaceutique mondial et ses perspectives Perspectives

Cependant, moyen terme seules certaines classes de produits pourraient rellement donner lieu un dveloppement de produits bio-similaires
De nombreux brevets protgeant le mdicaments biologiques vont bientt tomber dans le domaine public ...
Socit Produit CA 2003 (M$) Expiration brevet

... Cependant seules les rythropotines, les enzymes et les CSF Zone de texte sont particulirement exposs au risque des bio-similaires
Classe EPO Taille du march Marges Faible intensit concurr. Faisabilit technique Risque brevet TOTAL

Amgen, J&J, Sankyo

Epogen

2 400

2004 Europe (2014 USA)

Insuline INF

Amgen, Roche

Neupogen

2 300

2006 Europe (2014 USA)

Facteurs coag. MAb CSF

Genentech, BI, Mitsubishi

Activase

185

2005

Hormones IL

Genentech

Protropin / Nutropin

297

2005

CSF Vaccins thrapeutiques

Total ventes 2003

7 182

Enzymes

Intensit du risque vis vis des bio-similaires


Sources : Chemical & Engineering news, Datamonitor
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Le march biopharmaceutique mondial et ses perspectives Perspectives

Loffre en capacits mondiales de production sur cellules de mammifres devrait crotre entre 2004 et 2006 afin de sajuster la demande
Les capacits de production mondiales sur cellules de mammifres sont estimes 800 Kl en 2004 et devraient stendre 1800 Kl ds 2006 ... Evolution des capacits de production mondiales sur cellules de mammifres par type dacteur
Capacits en Kl 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 138 2003 CMO 343 2006 Laboratoires 662 1462

... Dici 2006, le dploiement des capacits mondiales de production devrait sajuster la demande
CMO1
Boehinger-Ingelheim DSM Bilogics Diosynth Sandoz Lonza Other Sous-total CMO

volumes 2004 (L)


90 000 3 250 3 000 12 000 19 400 10 000 137 650

%
11% 0% 0% 2% 2% 1% 17%

volumes 2006 (L)


180 000 3 250 26 000 24 500 79 400 30 000 343 150

%
10% 0% 1% 1% 4% 2% 19%

Laboratoires
Abbott/BASF/Knoll Abgenix Amgen Aventis Avecia Biogen Idec Bristol-Myers Squibb Chiron Genentech Genzyme GlaxoSmithKline Human Genome Sciences Imclone J&J/Centocor Medarex Protein Design Labs Roche Xoma Wyeth Other Sous-total Laboratoires

volumes 2004 (L)


63 000 32 000 80 000 2 000 10 000 94 000 10 000 30 000 196 000 1 000 5 000 2 000 30 000 10 000 1 961 750 20 000 4 000 20 000 50 000 661 711

%
8% 4% 10% 0% 1% 12% 1% 4% 25% 0% 1% 0% 4% 1% 0% 0% 3% 1% 3% 6% 83%

volumes 2006 (L)


63 000 32 000 200 000 7 000 40 000 290 000 10 000 30 000 280 000 11 000 5 000 42 000 150 000 30 000 31 373 22 750 20 000 8 000 100 000 90 000 1 462 123

%
3% 2% 11% 0% 2% 16% 1% 2% 16% 1% 0% 2% 8% 2% 2% 1% 1% 0% 6% 5% 81%

Source: Recherches Arthur D. Little, sources US Bancorp, BioProcess 2003, BioCentury 2004

Capacits totales industrie 799 361 100% 1 805 273 100% 1 : CMO : Contract Manufacturing Organizations : Producteurs faon
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Le march biopharmaceutique mondial et ses perspectives Perspectives

La croissance du march biopharmaceutique ncessitera un quadruplement des capacits de production sur cellules de mammifres entre 2003 et 2010
La demande en capacits mondiales de production devraient passer de 626 Kl en 2003 2535 Kl en 2010 ... Evolution de la demande mondiale en capacits de production sur cellules de mammifres
2535 2049 1651

Zone de plusieurs hypothses ... Ces prvisions reposent sur texte


La demande en capacits de production tient compte :
Des anticorps et autres produits biologiques dj sur le march en 2003 Des anticorps et autres produits biologiques mis sur le march aprs 2003 Des produits en dveloppement

Capacits en Kl 2400 2000 1600

Croissance des ventes des produits


663

1349 1098 897

Mis sur le march avant 2003 : + 11,6% Mis sur le march aprs 2003 : + 20%

460 297

Vitesse de pntration des nouveaux produits mis sur le march : 2 ans Quantits moyennes ncessaires par phases cliniques :
1850

1200 800 400 0 2003


626

751

196 116 1134 1334 1570

54

23 702 823 966

Phase I : 50 g Phase II : 500 g Phase III / AMM : 2500 g

Quantits moyennes ncessaires pour les lots commerciaux:


Anticorps monoclonaux : 70 kg par an Autres protines : 20 kg par an

600

Production dune unit :


2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Produits en dveloppement clinique Produits mis sur le march aprs 2003 Produits mis sur le march avant 2003

Niveau dexpression : 1 g/l Rendement : 50% Nombre de cycles de production par an : 20 Quantit annuelle de produit purifi par litre de capacit : 10 g

Sources : Modlisation Arthur D. Little, sources US Bancorp, BioProcess 2004


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Agenda

Rsum 1 2 3 4 5 Le march biopharmaceutique mondial et ses perspectives Les enjeux de la production biologique pour les entreprises du mdicament Les enjeux et opportunits pour la France Etude comparative des meilleures pratiques Position de la France et recommandations

Annexes
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Les enjeux de la production biologique pour les entreprises du mdicament

Les entreprises du mdicament sont confrontes cinq principaux enjeux lis la production de substances biologiques

Disposer de la capacit financire suffisante pour la construction dune unit de production biologique Grer le changement de paradigme entre la production de molcules chimiques et la production de substances biologiques prsentant des caractristiques proches dune activit de R&D Rentabiliser les investissements effectus malgr des incertitudes sur les prvisions de ventes et des menaces probables sur les niveaux de prix de ces produits Accder aux ressources humaines comptentes pour assurer le fonctionnement de lunit Dfinir une politique dentreprise pour les systmes de production alternatifs moins coteux mais plus immatures

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35

Les enjeux de la production biologique Investissements

La construction et lexploitation de capacits de production ncessite des investissements considrables


Le dploiement dune unit de production de 50 000 l ncessite un investissement compris entre 250 et 300 Millions de dollars rpartis sur 4 5 ans ... Rpartition des cots de dploiement dune unit de production biologique en Millions de dollars
78 81 39 27 75
Construction Equipements Dmarrage Laboratoires Autres

... Le fonctionnement dune telle unit reprsente des Zone entre 80 et frais oprationnels compris de texte 120 Millions de dollars et requiert plus de 250 emplois Les cots oprationnels pour une unit de production de 50 000 l sont compris entre 80 et 120 Millions de dollars Les cots fixes reprsentent 50% du total des cots de fonctionnement

Etapes du dploiement dune unit de production biologique


Etude de faisabilit Etudes dingnierie Construction Dmarrage Mise en conformit 0
Sources : US Bancorp 2003

Rpartition des emplois scientifiques et techniques dans une unit de production biologique Production
150 150
Fonctions support Production (autres) R&D Production Contrle qualit Assurance qualit R&D Autres Fonctions techniques support Recouvre

35 33

5 annes

1318 18 13 35 33

Sources : US Bancorp 2003, JP Morgan 2002, Amgen


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36

Les enjeux de la production biologique Investissements

De plus, les investissement doivent tre initis ds lentre du produit en phase clinique soit sept ans avant sa commercialisation
Etapes du dploiement dune unit de production biologique grande chelle en fonction des phases de dveloppement clinique dun mdicament biologique
Anne 1 Anne 2 Anne 3 Anne 4 Anne 5 Anne 6 Anne 7

Phase I
35%

Phases du dveloppement clinique


Probabilit dtre mis sur le march

Phase II
48%

Phase III Dbut des investissements


78%

Enregistrement
90%

Mise sur le march

Etude de faisabilit Phases de linvestissement poductif Etude dingnierie Construction

Lot de phase III

Mise en route

Validation GMP Mise en conformit Production lots commerciaux

Sources: Donnes CMR International pour les taux dattrition dans le biologique, Analyse Arthur D. Little
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Les enjeux de la production biologique Changement de paradigme

Les caractristiques de la production biologique sont trs diffrentes de la production chimique et se rapprochent de celles dune activit de R&D
Activits de Recherche et Dveloppement
Elev

Critres
Incertitude scientifique et technique Niveau de qualification du personnel Investissements Accs ces prestataires externes Dlais de conception
Source : Arthur D. Little

Production biologique
Moyen
(techniques sophistiques et en cours de caractrisation)

Production chimique
Faible
(techniques standards et caractrises)

Elev

Elev/moyen

Moyen

Elev
(200 500 M)

Elev
(100 300 M)

Faible Elev
(Nombreux prestataires disposant de capacits de production)

Elev
(socits de biotechnologies et CRO)

Faible
(Peu de prestataires disposant de capacits de production)

Elev
(10 15 ans)

Elev
(6 9 ans pour le procd et lusine)

Moyen
(2 6 ans pour le procd et lusine)

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Les enjeux de la production biologique Changement de paradigme

La production biologique ncessite de plus, de nombreuses activits de recherche applique pour la mise au point et loptimisation des procds
Etapes de la production biologique ncessitant des activits de recherche applique
Etapes de la production biologique

Mise au point de systmes dexpression


Dveloppement des technologies dexpression - Amlioration des systmes dexpression - Optimisation de milieux de culture (sans srum) Dveloppement doutils de mesure pour le contrle et lassurance qualit - Amlioration des rendements dexpression

Mise au point de procds de production


Dveloppement de technologies de production - Fermentation - Filtration - Ultrafiltration Optimisation des procds de production - Slection/amlioration gntique des systmes dexpression - Amlioration des rendements dexpression Dveloppement des procds pour la transposition dchelle - Optimisation des procdures pour lapplication des normes GMP - Dveloppement dinstallations physiques et dappareillages adapts la production grande chelle

Mise au point de procds de formulation et de dlivrance


Dveloppement de technologies de formulation adaptes aux produits biologiques - Mise au point de formes galniques stables et compatibles avec les contraintes logistiques Dveloppement de technologies de dlivrance adaptes aux produits biologiques - Dveloppement de nouvelles voies dadministration

Activits de recherche et dveloppement

Source : Arthur D. Little


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Les enjeux de la production biologique Investissements

La rentabilit des investissements raliss est conditionne par le succs des produits commercialiss et le taux dutilisation des capacits de production Pr
Evolution de la valeur nette actualise dune unit de production biologique en fonction de son taux capacit utilise
Valeur nette actualise en Millions de dollars
870

emire

versio n

Zone de texte Hypothses


$ 4 million 10 years 60,000 liters 0.5 g/liter 15 85 % 380 kilograms per year $ 400 million 4 years 39 years 15 % 40 % 35 %
Source: McKinsey Quarterly
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Expected revenue per kilogram of drug sold Expected duration of revenue Capacity Purified yield Number of runs per year Expected percentage of material captured2 Expected capacity of facility

580

300

10

Cost to build new facility


-160

Time required to build new facility Depreciation life of facility (straight line) Cost of capital Operating margin Effective tax rate

100

75

50

25

10

Capacit utilise, pourcentage


1Excludes 2Material

drug-development costs (treated as sunk costs) loss due to failed runs, yield losses in process of formulation/filling of vials

40

Les enjeux de la production biologique Investissements

Par ailleurs, les pays europens et les Etats Unis ont mis en place des mcanismes de contrle des dpenses des mdicaments onreux
Les socits dassurance maladie aux Etats Unis ont commenc prendre des mesures de contrle des dpenses en mdicaments onreux ... Obligation dune demande dautorisation de prescription pralablement ladministration des mdicaments biologiques Mise en place de protocoles thrapeutiques par paliers Contribution spcifique des patients au paiement des produits biologiques Inscription des mdicaments biologiques dans des nomenclatures de remboursement spares Fixation de plafonds de remboursement ... Alors que la plupart des tats europens appliquent dors et dj des mesures strictes de rduction des Zone de texte prix et de contrle des prescriptions Mesures directes de rduction des prix : Mise en place denveloppes fixant un plafond de dpenses pour un nombre de patients dtermin Ngociation stricte des prix avec les socits pharmaceutiques, bases sur les volumes consomms annuellement Limitation des taux de remboursement et recours plus frquent la participation des patients aux paiements Mesures indirectes de contrle des prescriptions : Limitation du nombre de prescripteurs Mise en place de protocoles thrapeutiques par paliers Durcissement des conditions dobtention des autorisations de mise sur le march
Source : Analyse Arthur D. Little
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41

Les enjeux de la production biologique Comptences humaines

Les ressources et comptences humaines risquent lavenir dtre un facteur limitant pour la production biopharmaceutique
Daprs une tude rcente, les ressources humaines sont le facteur limitant le plus important pour la production biopharmaceutique ... Quels sont les facteurs limitants les plus importants pour la production biopharmaceutique dici 2008 ?
Disponibilit du personnel technique et de production qualifi et form Disponibilit du personnel scientifique qualifi et form Optimisation des technologies actuelles Capacits des fermenteurs Capacits d'autres lments physiques Optimisation des rendements avec les technologies actuelles Respect des conditions rglementaires internationales dans les temps impartis Atteinte des niveaux de performance requis avec une nouvelle technologie Purification Accs aux matires premires ncessaires Conformit avec les conditions rglementaires locales dans les temps impartis

Zone par nos ... Ce point a t confirmde texteinterlocuteurs

52% 30% 27% 26% 23% 23% 20% 19% 18% 15% 15%

La production biologique demande un ensemble de comptences cls difficiles rassembler, notamment en assurance qualit et en optimisation des procds - Socit biopharmaceutique Il faut environ six et douze mois pour former une quipe de production, nous assistons actuellement une rarfaction des ressources humaines disponibles - CMO (Contract Manufacturing Organization : Producteur faon) Les problmes de capacits ne concernent pas les volumes de production mais laccs aux personnels comptents - Expert Arthur D. Little

Source : Enqute BioPlan Associates auprs de 100 managers de lindustrie de la bioproduction; Interviews Arthur D. Little
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42

Les enjeux de la production biologique Animaux et plantes transgniques

Cette situation pourrait tre favorable au dploiement des systmes de production alternatifs : animaux et plantes transgniques
Systmes de production alternatifs Plantes transgniques Culture cellulaire Bactries et levures Extraction

Maturit de la technologie

Mammifres transgniques

Poules transgniques

Embryonnaire Technologie non valide Aucune protine en dveloppement clinique Industrie pharmaceutique peu familiarise avec le concept

Emergent

Croissant Technologies banalises Nombreuses protines en dveloppement et sur le march Outils de production matriss et optimiss Nombreux prestataires de services

Mature Technologie banalise Nombreuses protines sur le march Outils de production banaliss Recherche de voies de substitution (risques viraux)

Phase de dclin

Technologie valide Quelques protines sont en dveloppement clinique Alliance avec lindustrie pharmaceutique

Technologie banalise Protines sur le march Outils de production banaliss Technologie mal accepte par lindustrie et la rglementation

Comit biotechnologies du Leem 2 novembre 2004

43

Les enjeux de la production biologique Animaux et plantes transgniques

Plusieurs tudes rcentes ont montr un intrt dune partie de lindustrie pour ces procds de production
Plus de 36% dindustriels interrogs ont soulign leur intrt pour les animaux et plantes transgniques ... Quelle est votre niveau dintrt pour les animaux et plantes transgniques appliqus la bioproduction ?
20%

... Latteinte dun certain nombre de jalons techniques Zone de texte et rglementaires conditionne le vritable dploiement de ces technologies
Jalons techniques Apporter la preuve du concept (commercialisation dune protine, acceptabilit rglementaire) Etablir des lignes danimaux ou plantes transgniques un cot compatible comptitif Amliorer les rendements de purification des protines produites Pourcentage de rponses 42%

14%

2%

26%

7%

Amliorer les rendements dexpression


64%

6%

Amliorer la perception des organismes gntiquement modifis de la part du public Obtenir des dlais de mise en production comparables avec les lignes cellulaires

3%

Utilisation ou tests de faisabilit en cours Intrt certain Utilisation prvue dans l'avenir Pas d'intrt

3%

Source : Enqute HighTech Business Decisions auprs de 45 socits pharmaceutiques et biopharmaceutiques, aot 2003
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44

Les enjeux de la production biologique Animaux et plantes transgniques

A terme, les diffrents systmes d'expression devraient se positionner diffremment selon les volumes de production ncessaires et la complexit de la protine
Segmentation propose
Capacit de production importante faibles cots Incertitudes rglementaires (risques prions, viraux,)

Complexit de la protine
Mature et matrise Adapte aux protines complexes Cots des units de production importants

Culture cellulaire

Animaux transgniques

Plantes transgniques
Capacit de production en champs trs importante Problmes de glycosylation et de purification

Mature et matrise Non adapte aux protines complexes

Bactries levures Insecte/ bacculovirus


Kilogramme

Bactries levures Insecte/bacculovirus

Plantes transgniques

Dizaines de kilogrammes

Centaines de kilogrammes

Frontire voluant en fonction des avances technologiques

Volume / an

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45

Agenda

Rsum 1 2 3 4 5 Le march biopharmaceutique mondial et ses perspectives Les enjeux de la production biologique pour les entreprises du mdicament Les enjeux et opportunits pour la France Etude comparative des meilleures pratiques Position de la France et recommandations

Annexes
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46

Les enjeux et opportunits pour la France

Le dploiement des units de production biologique petite et grande chelle serait source de nombreuses opportunits pour la France

Maintenir une balance commerciale excdentaire pour la production de mdicaments en France

Crer un tissu industriel source dun grand nombre demplois en France

Participer la structuration de la filire industrielle et du tissu des biotechnologies franaises

Contribuer la ralisation des missions de service public des grands projets nationaux et notamment du plan national contre le cancer

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47

Les enjeux et opportunits pour la France Balance commerciale excdentaire

3.1

Le dploiement des units de production biologique petite et grande chelle serait source de nombreuses opportunits pour la France

Maintenir une balance commerciale excdentaire pour la production de mdicaments en France

Crer un tissu industriel source dun grand nombre demplois en France

Participer la structuration de la filire industrielle et du tissu des biotechnologies franaises

Contribuer la ralisation des missions de service public des grands projets nationaux et notamment du plan national contre le cancer

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48

Les enjeux et opportunits pour la France Balance commerciale excdentaire

3.1

Depuis prs de dix ans, la France est le premier producteur europen de mdicaments
La France compte entre 120 et 200 usines de production de mdicaments... Cartographie des usines de production pharmaceutique chimique sur le territoire franais
Aventis Sanofi Dermophil indien Gilbert GSK Shering Plough Famar Lipha Pierre Fabre PCA Parke-Davis Servier 3M Bayer GSK AstraZeneca Biophelia Chemineau Pfier Poirier Sanofi Brothier Parke-Davis Schering Plough Abbott Ipsen BMS B. Braun Leo Norgine Pharma Novo Nordisk Pharmascience Prographarm Sophartex BioLuz Roche Nicholas Pierre Fabre Aventis Biocodex Boehringer Ingelheim Organon Schering LFB Abbott Boehringer Ingelheim AstraZeneca Bride B. Braun Lilly Alcon Fournier Sanofi Bayer Galderma Labcatal Solvay Aventis Pasteur Aventis Aguettant Biomrieux Boiron Gifrer Barbezat Iphym Lipha Pathon Haupt Pharma M. Richard MSD Chibret Lyoncentre Ipsen Arkopharma Elaiapharm Chauvin Baush-Lomb Ciba Vision Labal PharmHygine SPCA

Ce qui lui permet doccuper la premire place Zone de texte europenne dans la production de mdicaments Production de mdicaments en Europe en 2001
Milliards dEuros
30

28,2

Therica Fresenius J&J Aventis Pfizer Ercelab GSK

22,3
20

20,4

19,9 17

Europharte FCA-Sauber Ferlux Garcin MSD CHibret TVM J&J Veto-Centre Zambon Asta Medica Rolland Pionneau BMS Sanofi

10

10 8 5,6 5,1 4,3 3,7

ce

It a li e

nd e Es pa gn e Pa ys -B as

m ag ne

Su d e

qu e D

Su iss e

Fr an

Irl a

Be lg i

Pierre Fabre Novartis Sanofi Soludia

Source: pharmaceutique 2001

Source: EFPIA
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Al le

an e

m ar k

49

Les enjeux et opportunits pour la France Balance commerciale excdentaire

3.1

La forte progression des exportations de mdicaments a permis la France de maintenir une balance commerciale fortement excdentaire
La France est en 2002 le troisime exportateur mondial de mdicaments Les exportations en 2002 :

... Ce qui permet lindustrie pharmaceutique franaise dafficher une balance commerciale excdentaire de 6,4 Mds Balance commerciale de la France en 2003
Milliards dEuros
20 14,5

La France est le troisime exportateur mondial de mdicaments derrire lAllemagne et le RoyaumeUni Les exportations se sont leves 14,5 Milliards dEuros et enregistraient une croissance de 12,5% sur lanne 2001

15

10 6,4 5

Les importations en 2002 :

Les importations se sont leves 8,1 Milliards dEuros et enregistraient une croissance de +10,8% par rapport 2001

0 Exportations -5 -8,1 Importations Balance commerciale

-10

-15

Source: Statistiques douanires 2003


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50

Les enjeux et opportunits pour la France Balance commerciale excdentaire

3.1

Nanmoins, ce ratio risque de se dgrader avec le dveloppement des gnriques et les vagues de fusions et acquisitions
La part de march la production de la France a significativement recul au cours de ces dernires annes Evolution des part de march la production des pays de lOCDE - Variation de 1986 2000
Part de march en %
6 5 4 3 2 1 0

... Cette situation repose sur une perte de comptitivit de la France, souligne par le dveloppement des gnriques et les vagues de fusions-acquisitions De plus en plus de dlocalisations dunits de production sont motives par la ncessit de diminuer les cots de main doeuvre
-

5,3

La production de mdicaments gnriques bas cot est principalement localise en Inde ou en Europe de lEst (Slovnie) o la main doeuvre est peu onreuse

1,9 1,4 -0,3 1,2

Eu rp e nn e A lle m ag ne

Irl an de

Fr an ce

Ita

-1 -2 -3 -4 -5 -6

ta ts

C or e

Ja po n

ui ss e

Les vagues de fusions-acquisitions au cours des annes 1990 ont impos aux laboratoires pharmaceutiques une forte pression conomique, entranant des restructurations et une concentration mondiale des sites de production
-

ni s

lie

U K

U ni on

-1,7

-1,6

Des pays comme les Etats Unis et la Suisse ont largement bnfici de ce phnomne de concentration

-3,1 -3,8

-5,6

Source : Eco-Sant, EFPIA


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51

Les enjeux et opportunits pour la France Balance commerciale excdentaire

3.1

De plus, cette situation risque de saggraver moyen terme si la France ne comble pas sont retard dans le domaine de la production biologique
La La grande compte que six units de production France ne majorit des units de production biopharmaceutique sont implantes aux Etats Unis ... biologique de lots commerciaux Cartographie des units de production biopharmaceutique en France ... Alors quelle reprsente le quatrime march Zone de texte mondial du secteur bio-pharmaceutique Rpartition des ventes mondiales de produits biopharmaceutiques par pays
Canada 2% Total others (17) 7%

AventisPasteur4

Lillly1 Novartis2

UK Spain 2% 3% Italy 4% France 5% Germany 7% Japan 10%

Sorebio/ Serono5 SanofiSynthlabo6

AventisPasteur3

US 60%

1: Site de Fegersheim spcialise dans la production dinjectables (conditionnement), notamment dinsuline et danticancreux 2: Site de Huningue ddie la production de lOmalizumab et du Xolair 3: Site de lyon de production de vaccins anti-infectieux 4: Site de Haute-Normandie ddi la production de vaccins recombinants 5: Site de Bordeaux ddi la production petite chelle de protines recombinantes sur cellules de mammifres pour Serono 6: Site de production de lurate oxydase rasburicase (Fasturtec)

Source : IMS 2002


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52

Les enjeux et opportunits pour la France Balance commerciale excdentaire

3.1

La majorit des principales units de production bio-pharmaceutique est localise en Amrique et Europe du Nord
La caroline du Nord, la Californie, lIrlande et la Suisse disposent des plus fortes capacits de production de protines recombinantes Cartographie mondiale des units de production biopharmaceutique

Diosynth NC Biogen NC Biolex NC Bayer NC Wyeth NC Lillly PR Abbott PR J&J PR

Roche Switzerland

Source: Avecia, BioPharmaServices, non exhaustif


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53

Les enjeux et opportunits pour la France Tissu industriel source demplois

3.2

Le dploiement des units de production biologique petite et grande chelle serait source de nombreuses opportunits pour la France

Maintenir une balance commerciale excdentaire pour la production de mdicaments en France

Crer un tissu industriel source dun grand nombre demplois en France

Participer la structuration de la filire industrielle et du tissu des biotechnologies franaises

Contribuer la ralisation des missions de service public des grands projets nationaux et notamment du plan national contre le cancer

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54

Les enjeux et opportunits pour la France Tissu industriel source demplois

3.2

Limplantation dune unit de production biologique de 50 kl en France reprsenterait une forte opportunit de cration demplois directs indirects et induits
Limplantation dune unit de production biopharmaceutique conduirait la cration demplois directs, indirects et induits sur le territoire franais ... La modlisation du nombre demplois crs par limplantation dune unit de production repose sur la thorie du multiplicateur dynamique applique aux investissements additionnels rpts1
Emplois directs Emplois indirects Emplois induits

... Limplantation dune unit de 50 KL de capacit Zone de texte pourrait ainsi crer plus de 3500 ETP1 Nombre dquivalents emplois crs par an pour une unit de production
ETP
2 500 2 000 1 500 1 000 500 0 Emplois directs Emplois indirects Emplois induits 1 875 1 875 2502

- Les emplois directs sont lis la construction de lusine et son fonctionnement - Les emplois indirects sont lis lenvironnement de lusine (fournisseurs, fonctions support, etc.) - Les emplois induits correspondent leffet de levier de linjection dans lconomie des investissements raliss (impact macro-conomique) Hypothses retenues
Investissements Dlai de construction Capacits Capital induit Personnels de lusine ETP annuel pour lusine Salaires annuels pour lusine ETP dans lconomie Source : Groupe d'Analyse et de Thorie Economique, CNRS 2004 1 : ETP : Equivalent Temps Plein 300 M 4 ans 50 000 l 35 M 250 ETP 80 000 20 M 40 000

500

1 : Emplois maintenus pendant une priode de cinq ans, correspondant la construction de btiments et la mise en route de lunit de production 2 : Emplois correspondant lexploitation de lunit de production, partir de la cinquime anne

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55

Les enjeux et opportunits pour la France Tissu industriel source demplois

3.2

La France a lopportunit dattirer une partie des investissements productifs prvus entre 2007 et 2010 estims plus de 2 milliards de dollars par an
Entre 2004 et 2010, la demande en capacits de production sur cellules de mammifres devrait atteindre
Capacits en Kl
2800 2600 2400 2200 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
Capacits mondiales de production sur cellules de mammifres Demande mondiale de production sur cellules de mammifres

Commentaires La localisation des investissements est dj dfinie pour les units de production oprationnelles au cours de lanne 2006

Opportunit dinvestissements futurs pour la France Investissements dont la localisation a dj t dfinie

La localisation des units de production devant tre oprationnelle en 2006 a t dfinie en 2002 et 2003 car quatre cinq ans sont ncessaires pour ltablissement de ces units

En revanche, lopportunit reste ouverte dattirer sur le territoire franais une partie des investissements pour les units de production devenant oprationnelles partir de 2007

Entre 2007 et 2010, nous avons extrapol une croissance des capacits de 333 kl par an, reprsentant un investissement de plus de 2 milliards de dollars par an Ces units permettront de rpondre aux besoins de production des 137 futurs mdicaments biologiques mis sur le march entre 2004 et 2010

Capacits de production extrapoles

Sources : Modlisation Arthur D. Little, US Bancorp Piper Jaffray 2003, SDG 2003, JP Morgan 2002
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56

Les enjeux et opportunits pour la France Structuration de la filire des biotechnologies

3.3

Le dploiement des units de production biologique petite et grande chelle serait source de nombreuses opportunits pour la France

Maintenir une balance commerciale excdentaire pour la production de mdicaments en France

Crer un tissu industriel source dun grand nombre demplois en France

Participer la structuration de la filire industrielle et du tissu des biotechnologies franaises

Contribuer la ralisation des missions de service public des grands projets nationaux et notamment du plan national contre le cancer

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57

Les enjeux et opportunits pour la France Structuration de la filire des biotechnologies

3.3

La production de lots cliniques de protines recombinantes reprsente un enjeu stratgique pour une part importante du tissu des biotechnologies franais
Plus de 40% des 260 socits de biotechnologies franaises prsentent un intrt pour les protines recombinantes Part des socits de biotechnologies franaises prsentant un intrt pour les protines recombinantes
104 socits (40%)

... Et le portefeuille pr-clinique et clinique de ces socits comprend plus de 35 protines recombinantes Portefeuille de protines recombinantes en R&D au sein de 30 socits de biotechnologies franaises
Nombre de protines
35 30 25 29

Oui

156 socits (60%)

Non

35 protines recombinantes
20 15 13 13

Les critres nous ayant permis de slectionner les socits impliques dans le dveloppement de mdicaments biologiques sont : Socits de sant humaine ayant un intrt avr pour les protines recombinantes Socits impliques dans le diagnostic, la thrapeutique et l'activit de plate-forme technologique Les socits pharmaceutiques n'ont pas t inclues dans l'univers des socits de biotechnologies cibles Source : Analyse Arthur D. Little

10 5 0 R&D Pre-clinique

7 2

Phase 1

Phase 2

Phase 3

Source : France Biotechs Survey Biomanufacturing in France, 2003


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58

Les enjeux et opportunits pour la France Structuration de la filire des biotechnologies

3.3

Cependant, lindustrie franaise est jeune et peu mature et ne dispose pas ce jour des moyens financiers suffisants pour construire des units GMPs
La France dispose de plus de 260 socits de biotechnologies et se positionne ainsi au cinquime rang mondial ... Rpartition mondial du nombre de socits de biotechnologies par pays ... En revanche, la majorit dentre elles restent sous dimensionnes avec un effectif moyen par entreprise bien infrieur la moyenne europenne
Pays Effectifs en 2001 Nombre dentreprises en 2001 Effectif moyen par entreprise

1 600 1 400

USA
1 200 1 000 800 600 400 200 0
Australia Israel UK United States The Netherlands Germany Switzerland Denmark Canada France Sweden Finland

157 000 61 104 18 700

1 466

107 33 52

Europe UK

1 878

360

#5
Allemagne 13 400 375 36

France

4 500

260

17

Source : Ernst & Young Beyond Borders 2003

Source : Ernst & Young Beyond Borders 2003 & Etude de France Biotech, le secteur franais des biotechnologies, dcembre 2003
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59

Les enjeux et opportunits pour la France Structuration de la filire des biotechnologies

3.3

Dans ce contexte, le recours des capacits externes savre incontournable, via des CMOs1 ou des socits de biotechnologies partenaires
Aujourdhui, entre 12 et 15 socits de biotechnologies franaises font appel des CMOs pour la production de lots cliniques Une seule socit de biotechnologies (OPI) dispose dune unit de production pour des lots GMP Daprs ltude mene sur un chantillon de 30 socits par France Biotech en 2003, 15 socits de Biotech franaises dclarent faire appel des prestations de CMOs pour la production de protines recombinantes Daprs une tude mene sur un chantillon de 22 socits par Arthur D. Little pour le Genopole en 2003, 12 socits dclarent faire appel des prestations de CMOs ce nombre devrait saccrotre trs sensiblement moyen/long terme Nombre de socits souhaitant faire appel des CMO pour la production de lots cliniques 22 22

Nombre de rponses positives

12

18

Envisagez-vous de faire appel un CMO dans le futur? Source : tude Arthur D. Little mene pour le Genopole en 200. Les donnes sont issues de lanalyse des questionnaires issus dun chantillon de 20 socits de Biotech Franaises.

Faites-vous appel un CMO aujourd'hui?"

1 : CMO : Contract Manufacturing Organization : Producteur faon


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60

Les enjeux et opportunits pour la France Structuration de la filire des biotechnologies

3.3

Cependant, la France est mal positionne en terme dimplantation de socits exerant une activit de CMOs1 GMP petite et grande chelle
En 2003, la France ne comptait aucun vritable CMO proposant des lots pilots de protines recombinantes Rpartition gographique de CMO europenne disposant de capacits GMP en 2003 9 En 2004/2005, trois CMOs dploierontproduction des La grande majorit des units de en France biopharmaceutique sont de production Etats Unis ... capacits implantes aux Cartographie des CMOs biologique disposant de capacits GMP petite chelle en France en 2004/2005

8 6
Vivalis3 En cours de construction Protein Expert1 Qualification au 3me trimestre 2004 MabGene2 En cours de qualification

15 8 3 0

1 : CMO : Contract Manufacturing Organization : Producteur faon Source : analyse Arthur D. Little

1 : Bactries et levures 2 : Mammifres et cellules dinsectes 3 : Cellules aviaires et mammifres


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61

Les enjeux et opportunits pour la France Structuration de la filire des biotechnologies

3.3

La France est en revanche bien positionne dans le domaine des systmes de production alternatifs : animaux et plantes transgniques
La grande majorit des units de production La France dispose de quatre socits de biopharmaceutique sont implantes aux Etats Unis ... biotechnologies impliques dans le transgnique Cartographie des socits franaises impliques dans le domaine des animaux et plantes transgniques La prsence de ces socits reprsente pour le tissu des biotechnologies franaises un avantage concurrentiel moyen / long terme Trois des quatre socits ont plus de 5 ans dexistence et ont ralis un ou deux tours de table auprs de socits de capital risque
LemnaGene est un nouvel entrant sur ce march Vivalis, Bioprotein Technologies et Meristem Therapeutics ont tous trois sign des accords avec des industriels du mdicaments

Bioprotein Technologies1 Lapines transgniques Vivalis2 Poules transgniques Meristem3 Plantes transgniques LemnaGene4 Plantes transgniques 1: cre en 1998 2: cre en 1999 3: cre en 1997 4: cre en 2003 Source: analyse Arthur D. Little

De plus, certaines de ces socits occupent une position de leader technologique pouvant attirer des investissements en France Cependant, ces modes de production ne seront utiliss en routine par lindustrie du mdicament et des biotechnologies qu moyen/long terme :
Certaines technologies doivent encore raliser le proof of concept technologique Certaines barrires rglementaires, scientifiques et techniques doivent tre franchies

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62

Les enjeux et opportunits pour la France Structuration de la filire des biotechnologies

3.3

Cette situation risque de freiner le dveloppement de certaines socits de biotechnologies ou entraner des cessions prcoces de produits en phases cliniques
Menaces pour les socits de biotechnologies franaises Laccs des capacits de production pour des lots GMP de protines recombinantes savre trs difficile pour les start-ups ne disposant pas de capacits financires importantes - Les CMOs1 prfrent travailler avec des laboratoires pharmaceutiques ou des socits de biotechnologies matures - La liste dattente pour accder des capacits de production peut savrer particulirement longue auprs des CMOs sur le march Ce contexte pourrait fortement pnaliser le dveloppement du tissu des biotechnologies franaises constitu de petites socits nayant pas la masse critique et lassise financire des socits anglaises, nordiques ou allemandes Ceci laisse planer le risque de voir les start-ups franaises licencier trs tt leurs produits biologiques en dveloppement (dbut de phase pr-clinique ou de phase I), ou encore de faire lobjet de rachat par leurs homologues europennes ou amricaines

1 : CMO : Contract Manufacturing Organization : Producteur faon


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63

Les enjeux et opportunits pour la France Structuration de la filire des biotechnologies

3.3

Dans ce contexte, les investissements raliss en R&D par des institutions franaises risquent dtre rapidement perdus en labsence dinvestissements productifs complmentaires
Si cette situation perdure, la majorit de la valeur cre par les socits de biotechnologies en France sera capture par des socits implantes dans des pays trangers (licences prcoces ou cessions de socits) Laccs des capacits de production pour des lots GMP de protines recombinantes savre trs difficile pour les start-ups ne disposant pas de capacits financires importantes
Les CMOs1 prfrent travailler avec des laboratoires pharmaceutiques ou des socits de biotechnologies matures La liste dattente pour accder des capacits de production peut savrer particulirement longue auprs des CMOs sur le march
Stade de dveloppement actuel des biotechnologies franaises 94%

$825

dchec

Development Risk

Valorisation

Valorisation dun produit1

Probabilit

Ce contexte pourrait fortement pnaliser le dveloppement du tissu des biotechnologies franaises constitu de petites socits nayant pas la masse critique et lassise financire des socits anglaises, scandinaves ou allemandes Ceci laisse planer le risque de voir les start-ups franaises licencier trs tt leurs produits biologiques en dveloppement (dbut de phase pr-clinique ou de phase I), ou encore de faire lobjet de rachat par leurs homologues europennes ou amricaines
1 : CMO : Contract Manufacturing Organization : Producteur faon

Typical Hand Off Period


$624

80%

68% $176 $115 57%

$311

$15
Pre-Clinical

$61

44%

13%

0%
Market & Manufacturing

Phase I

Phase IIA

Phase IIB

Phase III

NDA Filing

1: Produit gnrant un chiffre daffaires de $275 millions au pic des ventes Source: MDS Capital
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Les enjeux et opportunits pour la France Plan national contre le cancer

3.4

Le dploiement des units de production biologique petite et grande chelle serait source de nombreuses opportunits pour la France

Maintenir une balance commerciale excdentaire pour la production de mdicaments en France

Crer un tissu industriel source dun grand nombre demplois en France

Participer la structuration de la filire industrielle et du tissu des biotechnologies franaises

Contribuer la ralisation des missions de service public des grands projets nationaux et notamment du plan national contre le cancer

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65

Les enjeux et opportunits pour la France Plan national contre le cancer

3.4

Un plan de mobilisation nationale contre le cancer a t initi par la prsidence de la rpublique en 2002
... Cette initiative sinscrit plus largement dans le cadre du Plan de mobilisationZone de texte le cancer 2000nationale contre 1 2005 et de la cration de lINCa Lobjectif du plan national contre le cancer est de rduire la mortalit lie au cancer de 20% au cours des cinq prochaines annes Les crdits allous au plan cancer pour la priode 2003-2007 s'lveront 1,6 milliard d'euros et visera atteindre les objectifs suivants :
Couverture complte du territoire pour le programme de dpistage organis du cancer du sein et l'valuation de programmes de dpistage organiss pour d'autres types de cancers (colo-rectal, col de l'utrus, mlanome) Dveloppement du systme d'information destination des patients et des familles ( Cancer info service ) Soutien aux organismes et associations nationales et actions de formation professionnelle Amlioration de la prise en charge des personnes atteintes d'un cancer (organisation des soins, traitements) Cration de l'Institut national du cancer en 2004

LINCa en sera la structure de pilotage stratgique et aura pour objectifs de :


Coordonner lensemble des acteurs de la cancrologie Donner une visibilit internationale la politique franaise en cancrologie Apporter une vision globale de lutte contre le cancer dans le domaine des soins, depuis lpidmiologie jusquaux rseaux de soins Veiller la mise en oeuvre du plan dans les dlais annoncs

1 : INCa : Institut National du Cancer Source : Ministre de la Sant 2004


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66

Les enjeux et opportunits pour la France Plan national contre le cancer

3.4

Sept Canceroples pr labellises auront pour objectif damliorer la coordiantion des efforts de recherche en oncologie sur le territoire
Sept rgions ont t prfigures pour obtenir le label Cancerople ... Cartographie des rgions franaises pr labellises Canceroples ... Les Canceroples auront pour ambition de renforcer l'organisation de la Zone de texte recherche en cancrologie en France Cres au cours de lanne 2004, les Canceroples auront pour vocation :
Dassurer la coordination oprationnelle de projets de recherche issus des quipes de recherche labellises, des services de soins orients vers l'innovation et des plates-formes technologiques De rpondre aux attentes des patients et aux exigences de la coopration internationale

Le budget allou au financement des Canceroples par les ministres de la Sant et de la Recherche atteint plus de 16,5 M Le dveloppement de mdicaments candidats constituera lune des principales finalits du dispositif de recherche des Canceroples et reposera sur la cration :
De start-ups de biotechnologies issues des laboratoires de recherche De partenariats publics-privs, runissant des entreprises du mdicaments, des laboratoires de recherche (Inserm et CNRS) et des services cliniques (CHU et Centres de Lutte Contre le Cancer)

Source : Ministre de la Sant 2004


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67

Les enjeux et opportunits pour la France Plan national contre le cancer

3.4

Laccs des capacits de production biologique sera dterminant et structurant pour latteinte des objectifs des Canceroples et du plan cancer
Plus de 30% des mdicaments anticancreux en dveloppement clinique sont des substances biologiques ... Part des mdicaments anticancreux dorigine biologique en dveloppement clinique en 2003
Nombre de molcules
350 300 250 200 150 251 100 152 50 0 Phase I Molcules chimiques Phase II Phase III 23 72 61 94

... Laccs des capacits de production GMP pour les Zone de texte tudes cliniques en France est donc indispensable A ce jour, les capacits de production installes en France savrent tre insuffisantes pour conduire les tudes cliniques des mdicaments en dveloppement La cration et le pilotage dunits de production biologique par lINCa pourrait savrer utile pour faciliter laccs aux quipes des Canceroples des capacits de production petite chelle

Plus de 178 mdicaments anticancreux biologiques taient en dveloppement clinique en 2003

Molcules biologiques

Les donnes franaises sont similaires au donnes mondiales


Source : Estimations Arthur D. Little, donnes PhRMA 2003
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Agenda

Rsum 1 2 3 4 5 Le march biopharmaceutique mondial et ses perspectives Les enjeux de la production biologique pour les entreprises du mdicament Les enjeux et opportunits pour la France Etude comparative des meilleures pratiques Position de la France et recommandations

Annexes
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69

Agenda

Etude comparative des meilleures pratiques 5.1 5.2 5.3 5.4 Facteurs cls dimplantation Porto Rico Caroline du Nord Grande Bretagne

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70

Etude comparative des meilleures pratiques Facteurs cls dimplantation

5.1

Le choix du lieu dimplantation dune unit de production biologique repose sur quatre facteurs cls majeurs et deux facteurs mineurs
Facteurs cls dimplantation dune unit de production biologique Facteurs cls dimplantation majeurs Facteurs cls dimplantation mineurs

Environnement scientifique et technique attractif Accs aux ressources humaines qualifies Existence de bioclusters1 (foyers technologiques) Qualit des infrastructures techniques et logistiques

Rentabilit de linvestissement productif Appui et subvention des collectivits locales Rgime fiscal Cot de la vie et des terrains (main doeuvre, etc.)

Politique du mdicament stable et attractive Cadre de ngociation des prix prenant en compte les investissements industriels de la socit Rapidit de lobtention de lAMM, du remboursement et du prix

Contexte socioconomique favorable Cadre social -Poids des partenaires sociaux -Droit du travail Stabilit conomique gnrale

Qualit de la vie Attrait du pays pour le management et le personnel

Rglementation environnementale Niveau dexigence impos par la rglementation environnementale locale

Ces facteurs ne sont pas pris en compte dans notre tude des meilleures pratiques

1 : Grappe ou rseau dacteurs travaillant en partenariat sur des sujets connexes et gographiquement proches Source : analyse Arthur D. Little
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71

Etude comparative des meilleures pratiques Facteurs cls dimplantation

5.1

Cependant, le poids de ces critres varie sensiblement selon le type dacteur concern

Pour les socits de biotechnologies (start-ups et socits mergentes), la qualit de lenvironnement scientifique et technique est critique

Pour les socits biopharmaceutiques et les laboratoires pharmaceutiques, laccs aux ressources humaines qualifies, un cadre de ngociation des prix favorable et dans une moindre mesure la rentabilit de linvestissement productif sont les critres cls dimplantation

Pour les manufacturiers (CMOs), la rentabilit de investissement productif et lenvironnement scientifique et technique sont les critres dimplantation ayant le poids le plus important

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72

Etude comparative des meilleures pratiques Facteurs cls dimplantation

5.1

Lenvironnement scientifique et technique ainsi que la rentabilit de linvestissement productif sont les critres majeurs pour lensemble des acteu
Facteurs cls dimplantation dune unit de production biologique Facteurs cls dimplantation majeurs

Environnement scientifique et technique attractif


Petite chelle Grande chelle -

Rentabilit de linvestissement productif


Petite chelle Grande chelle -

Politique du mdicament stable et attractive


Petite chelle Grande chelle -

Contexte socioconomique favorable


Petite chelle Grande chelle -

Biotech Pharma Biopharma CMO Facteur cl commun tous les acteurs

Accs aux ressources humaines qualifies Existence de bioclusters

Rgime fiscal Appui et subvention des collectivits publiques

Contexte social (droit du travail)

Poids du critre
Le rationnel du poids des facteurs cls dimplantation est dcrit en annexes de ce document
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73

Etude comparative des meilleures pratiques Facteurs cls dimplantation

5.1

Dans le monde, plusieurs tats ou pays ont dvelopp une politique favorable limplantation dunits de production de mdicaments biologiques
Etats ou pays ayant dvelopp une politique favorable limplantation dunits de production biologique

Canada

Irlande Grande Bretagne

Danemark (Medicon Valley) Allemagne Suisse

Core du Sud Malaisie Singapour

Californie

Massachusetts Caroline du Nord

Porto Rico

Etat / Pays disposant dune forte attractivit pour limplantation dunits de production biologique Source : analyse Arthur D. Little
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74

Etude comparative des meilleures pratiques Facteurs cls dimplantation

5.1

Les politiques dattractivit mises en oeuvre par ces pays et tats reposent sur quatre principaux leviers
Quatre principaux leviers existent pour renforcer lattractivit dun Etat / Pays ... Facteurs cls dimplantation majeurs ... Ces leviers sont spcifiques et contrls par les Etats / Pays Les quatre leviers actionns par les Etats / Pays correspondent aux quatre axes dfinis par les quatre principaux facteurs cls dimplantation dune unit de production biologique Des politiques spcifiques lindustrie pharmaceutique peuvent tre labores pour renforcer lattractivit dun Etat / Pays sur les trois axes : - Environnement scientifique et technique attractif - Rentabilit de linvestissement productif - Politique de mdicament stable et attractive Le Contexte socio-conomique favorable est en revanche un levier beaucoup plus difficile actionner car il dpend la fois de facteurs internes et externes dpassant le simple cadre de lindustrie pharmaceutique (politique conomique nationale, PIB, taux de chmage, politique sociale, etc.)

Environnement Rentabilit de scientifique et linvestissement technique productif attractif

Politique du mdicament stable et attractive

Contexte socioconomique favorable

Leviers pouvant tre actionns de faon spcifique lindustrie pharmaceutique/ Biotech

Levier plus difficile actionner Levier non spcifique lindustrie pharmaceutique/ Biotech

Source : analyse Arthur D. Little


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Etude comparative des meilleures pratiques Facteurs cls dimplantation

5.1

Les stratgies de ces pays et tats se caractrisent par les efforts dploys sur chacun de ces leviers pour renforcer lattractivit de leur territoire
Le profil dattractivit dun Etat / Pays peut tre caractris par son positionnement sur les quatre principaux facteurs cls dimplantation ...
Politique du mdicament stable et attractive1

... Plusieurs stratgies sont envisageables Une premire stratgie consiste actionner prfrentiellement un levier dans le but dtre le meilleur au niveau international sur un des quatre principaux facteurs cls dimplantation
Cette stratgie a t mise en oeuvre avec succs par lIrlande, Porto Rico et Singapour sur le levier Rentabilit de linvestissement productif

4 3 2 1

Caractrisation du profil dattractivit du pays considr

4
Rentabilit de linvestissement productif1

0 1 2 3 4

Contexte socioconomique favorable1

Une seconde stratgie consiste allouer les efforts sur chacun des leviers spcifiques de lindustrie pharmaceutique
Cette stratgie a t mise en oeuvre avec succs par les Etats Unis et la Grande Bretagne avec le dveloppement de bio-clusters particulirement performants, soutenus par des subventions attractives et une politique industrielle favorable lindustrie pharmaceutique

Environnement scientifique et technique attractif1 1: La position sur chaque axe est caractrise par une valeur comprise entre : 0 : positionnement stratgique faible 4 : positionnement stratgique fort Source : analyse Arthur D. Little

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76

Etude comparative des meilleures pratiques Facteurs cls dimplantation

5.1

Nous avons choisi danalyser les raisons du succs de trois exemples reprsentatifs de ces profils dattractivit : Porto Rico, la Grande Bretagne et la Caroline du Nord
Dans le monde, plusieurs tats ou pays ont dvelopp une politique favorable limplantation dunits de production biologique

Canada

Irlande

Californie

Grande Bretagne Caroline du Nord


Massachusetts

Danemark (Medicon Valley) Allemagne Suisse

Core du Sud Malaisie Singapour

Porto Rico

Etat / Pays disposant dune forte attractivit pour limplantation dunits de production biologique Source : analyse Arthur D. Little
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Agenda

Etude comparative des meilleures pratiques 5.1 5.2 5.3 5.4 Facteurs cls dimplantation Porto Rico Caroline du Nord Grande Bretagne

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78

Etude comparative des meilleures pratiques Porto Rico

5.2

La politique dattractivit de Porto Rico privilgie la rentabilit de linvestissement productif


La rentabilit de linvestissement productif est le principal facteur dattractivit de Porto Rico ...
Politique du mdicament stable et attractive1

... Cette stratgie est cohrente avec les caractristiques du march local Cette stratgie a permis dattirer des investissements en production significatifs par les majors de lindustrie pharmaceutique Porto Rico propose lun des ventails dincitations fiscales les plus attractifs au monde Des efforts ont t entrepris afin daccrotre lattractivit de lenvironnement scientifique et technique de Porto Rico Le contexte socio-conomique de Porto Rico est attractif notamment en raison du bas niveau des cots de main duvre et de son intgration la zone dollar

4 3 2 1

4
Rentabilit de linvestissement productif1

0 1 2 3 4

Contexte socioconomique favorable1

Environnement scientifique et technique attractif1 1: La position sur chaque axe est caractrise par une valeur comprise entre : 0 : positionnement stratgique faible 4 : positionnement stratgique fort Source : analyse Arthur D. Little
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Etude comparative des meilleures pratiques Porto Rico

5.2

Cette stratgie a permis dattirer des investissements en production significatifs par les majors de lindustrie pharmaceutique
Aujourdhui, Porto Rico est la plateforme de production de lindustrie pharmaceutique amricaine ... Plus de 25% des mdicaments commercialiss aux Etats Unis sont produits Porto Rico, dont 16 des 20 mdicaments les plus vendus sur le march amricain Lexportation de mdicaments reprsentait plus de 28,6 Milliards de dollars en 2001 Plus de 65 units de production pharmaceutique sont localises sur lle, employant plus de 26 000 personnes soit lquivalent de 7,6% de la main doeuvre pharmaceutique amricaine Certains laboratoires pharmaceutiques amricains ont dlocalis sur lle une partie importante de leurs capacits de production : - Johnson & Johnson : 7 units de production - Wyeth : 4 units de production - BMS : 4 units de production
Source : PRIDCO, analyse Arthur D. Little
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... Lle est en passe doccuper la mme place pour la production biologique
Socits le plus importantes Amgen Eli Lilly Abbott Johnson & Johnson Total
(non exhaustif)

Produits biologiques Aranesp, Neulasta Humalog Humira Eprex -

Investissements Nombre raliss pour la demploys production biologique ddis 800 Millions $ 450 Millions $ 350 Millions $ 350 Millions $ 1 950 Millions $ 600 450 200 200 1 450

De nombreuses autres socits pharmaceutiques et biopharmaceutiques montrent un intrt certain pour implanter leurs units de production biologique Porto Rico

80

Etude comparative des meilleures pratiques Porto Rico

5.2

Porto Rico propose lun des ventails dincitations fiscales les plus attractifs au monde
Le taux dimposition sur les socits est lun des plus attractifs au monde ... Comparaison des taux dimposition sur les socits entre Porto Rico et les principales zones conomiques mondiales Taux d'impt
sur les socits 50% 40% 32% 30%
2% pour les jeunes socits 20%

...Dautres incitations fiscales sont galement proposes aux industriels Il nexiste pas dimposition sur les dividendes Un crdit dimpt est fix : - 25% pour lachat de biens produits sur place - 30% pour le personnel tranger rsidant sur lle Une dduction de taxes est fixe : - 15% pour les charges salariales de production - 200% pour les dpenses de formation - 200% pour les dpenses de R&D Lamortissement des quipements et installations peut tre rduit 1 2 ans

46% 36%

35%

10% 0%

7%

10%

Porto Rico

Irlande

Moyenne Moyenne UE USA

France

Japon

Source : PRIDCO 2004, analyse Arthur D. Little


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Etude comparative des meilleures pratiques Porto Rico

5.2

Des efforts ont t entrepris afin daccrotre lattractivit de lenvironnement scientifique et technique de Porto Rico
Plusieurs programmes de formation ont t mis en place ... Une grande varit de cycles de formation initiale et continue sont proposs aux tudiants Porto Ricains, avec des conditions avantageuses pour les socits daccueil dont le remboursement de 50 100% du salaire des apprentis ainsi que des subventions calcules sur le nombre demplois crs
University Impact : programme de formation initiale par lapprentissage en entreprise On the job training : programme de formation continue Customized Training : programme de formation continue sur mesure

... De plus, le gouvernement investit aujourd'hui pour renforcer son potentiel de recherche technologique Porto Rico ne dispose pas aujourdhui dun environnement scientifique et technique de niveau international
La part de Produit Intrieur Brut consacre la recherche atteignait 5 Porto Rico en 2000 contre 2,6% pour les Etats Unis la mme anne

La plupart des laboratoires pharmaceutiques implants Porto Rico ont mis en place des programmes de formation en partenariat avec le Department of Education
UPRs Mayaguz campus Biotech Learning Center : centre de formation aux biotechnologies co-financ hauteur de 100000 $ par Amgen

Pour rattraper ce retard, des Centres de recherche ont t crs par les universits Porto Ricaines, conjointement avec des industriels de la pharmacie comme Abbott, Amgen, Eli Lilly et Johnson & Johnson :
Center for Research in Protein Structure, Function and Dynamics Center for Molecular Development & Behavioral Neuroscience Puerto Rico School of Medicine Clinical Research Center Ponce School of Medicine Clinical Research Center

Source : PRIDCO, analyse Arthur D. Little


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Etude comparative des meilleures pratiques Porto Rico

5.2

Le contexte socio-conomique de Porto Rico est attractif notamment en raison du bas niveau des cots de main duvre et de son intgration la zone dollar
Les cots de main doeuvre Porto Rico sont infrieurs de 30% la moyenne amricaine ... Comparaison des cots de main doeuvre de production entre Porto Rico et les Etats amricains (en dollars US) ... Le statut privilgi de lle est particulirement attractif pour desservir le march amricain Porto Rico est une communaut fiscalement autonome mais intgre la zone conomique amricaine
13,44

Porto Rico

10,32

Les Porto Ricains ont la citoyennet amricaine depuis 1917 mais ne bnficient pas du droit de vote aux Etats Unis Porto Rico fait partie de la US Custom Area Le dollar amricain est la monnaie officielle de lle Les langues officielles sont langlais et lespagnol

Plus bas US

Les rsidents et les socits amricaines localises sur lle ne sont pas assujettis aux taxes amricaines Les biens produits sur place ne sont pas soumis aux taxes dimportations sur le march amricain

Moyenne US

15,30

Plus haut US

16,19

Porto Rico bnficie par ailleurs dune des stabilits politiques les plus importantes des Carabes
Source : PRIDCO, analyse Arthur D. Little
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83

Agenda

Etude comparative des meilleures pratiques 5.1 5.2 5.3 5.4 Facteurs cls dimplantation Porto Rico Caroline du Nord Grande Bretagne

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84

Etude comparative des meilleures pratiques Caroline du Nord

5.3

La politique dattractivit de la Caroline du Nord repose sur lexcellence de son environnement scientifique et technique
Lenvironnement scientifique et technique en Caroline du Nord est lun des plus attractifs au monde pour la production biologique ...
Politique du mdicament stable et attractive1

4 3 2 1

... LEtat profite de lattrait de la politique fdrale du mdicament et dun contexte socio-conomique favorable La politique mise en oeuvre par la Caroline du Nord a port ses fruits car lEtat est devenu un des ples mondiaux majeurs de production biologique La politique amricaine du mdicament est lune des plus favorables au monde pour les produits innovants depuis de trs nombreuses annes

4
Rentabilit de linvestissement productif1

0 1 2 3 4

Contexte socioconomique favorable1

La rentabilit de linvestissement productif nest pas le facteur dattractivit majeur de la Caroline du Nord malgr des subventions publiques importantes Le contexte socio-conomique amricain est suffisamment favorable pour attirer des investissements productifs haute valeur ajoute Lenvironnement scientifique et technique de la Caroline du Nord est lun des plus attractifs au monde pour la production biologique La Caroline du Nord se distingue par une politique volontariste de formation la bio-production

Environnement scientifique et technique attractif1 1: La position sur chaque axe est caractrise par une valeur comprise entre : 0 : positionnement stratgique faible 4 : positionnement stratgique fort Source : analyse Arthur D. Little

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85

Etude comparative des meilleures pratiques Caroline du Nord

5.3

La politique mise en oeuvre par la Caroline du Nord a port ses fruits car lEtat est devenu un des ples mondiaux majeurs de production biologique
De nombreuses units de production biologiques sont implantes en Caroline du Nord ... Plus de 150 socits de biotechnologies et pharmaceutiques employant plus de 20 400 personnes sont implantes en Caroline du Nord ... Reprsentant une source de plus 4 300 emplois directs
Socits (non exhaustif) Bayer Biogen Idec Biolex Wyeth Vaccines Embrex Greer Laboratories Merix Biosciences KBI Biopharma Diosynth RTP MWG Novozymes Corn Products Int. Dtail Plus grande usine de fractionnement au monde Plus grande usine de bioproduction au monde Protines thrapeutiques Vaccins Vaccin contre la grippe du poulet Vaccins et extraits allergniques Vaccins CMO CMO Acides nucliques de synthse Plus grande usine denzymes recombinantes au monde Mas haute teneur en fructose Emplois directs 1 372 410 36 1 100 40 214 50 En cours 595 70 358 87 4 332

- Cette industrie gnre plus de 3 Milliards de dollars de revenus annuels

LEtat dispose de 4 581 emplois ddies la production biologique


- Le taux de croissance annuel des nouveaux emplois atteint 7,2% en 2002 - LEtat estime que entre 2 200 et 3 300 nouveaux emplois dans le secteur seront crs chaque anne entre 2002 et 2005

Les capacits de production biologique reprsentent :

- Installes : 1,2 millions ft2 (112 000 m2 soit plus de 1,2 Bn$) - En cours dinstallation : 800 000 ft2 (soit au total plus de 2 Bn$)

Limplantation de ces units a permis la constitution dun tissu de prestataires de services dont le mtier est de concevoir, construire, quiper et valider les units de bioproduction
- Le personnel de CRB Consulting Engineerings est pass de 3 en 1994 120 en 2003 - Suitt Construction Co (socit matre doeuvre dans la construction dunits de bioproduction) a vu son nombre demploys doubler entre 1995 (30employs) et 2003 (60 employs)

Total (non exhaustif)

Source : North Carolina Biotechnology Center


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86

Etude comparative des meilleures pratiques Caroline du Nord

5.3

La politique amricaine du mdicament est lune des plus favorables au monde pour les produits innovants depuis de trs nombreuses annes
Les Etats Unis ont dvelopp un ensemble de mesures pour les mdicaments innovants ... Prix attractifs pour les mdicaments innovants Aux Etats-Unis, les laboratoires pharmaceutiques disposent dune libert de fixation des prix des mdicaments Procdure acclre pour la mise sur le march La procdure de Fast track confre aux substances innovantes une procdure acclre pour la conduite des essais cliniques et lobtention de lAMM Procdures spcifiques pour les mdicaments orphelins LOrphan Drug Act de 1983 accorde des incitations fiscales et surtout une exclusivit commerciale de 7 ans pour les mdicaments orphelins
De nombreux mdicaments biologiques ont le statut de mdicaments orphelins aux USA (Produits de Genzyme, etc.)

... Le leadership et la politique volontariste de la FDA1 et du HHS2 soutienne cette politique La Food and Drug Administration (FDA) est aujourdhui la rfrence mondiale en terme de rglementation des tudes cliniques, autorisations de mise sur le march ainsi que de la certification des infrastructures de production
- Le leadership et lefficacit de la FDA sont considrs comme un facteur dterminant de la comptitivit amricaine - Un certain nombre de mesures mises en oeuvre permettent doptimiser continuellement lefficacit administrative de le FDA, notamment au travers du Presciption Drug User Fee Act (PDUFA)

Linnovation pharmaceutique amricaine est soutenue par des financements publics massifs
- Plus de 84% du financement de la recherche mdicale provient du budget du Department of Health and Human Services (HHS) relay par les National Institute of Health (NIH) - Entre 1998 et 2004, les engagements budgtaires du HHS dans le domaine de la R&D ont doubl, passant de 13,9 28,1 Milliards de dollars

Source : North Carolina Biotechnology Center, Rapport Masson 2004 1 : FDA : Food and Drug Administration 2 : HHS : Health and Human Services
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Etude comparative des meilleures pratiques Caroline du Nord

5.3

La rentabilit de linvestissement productif nest pas le facteur dattractivit majeur de la Caroline du Nord malgr des subventions publiques importantes
Certaines incitations fiscales limites ont t mises en oeuvre ... Des obligations dEtat (Industrial Revenue Bonds) ont t cres, destines soutenir le dveloppement industriel
Exemption de taxes dans une limite de 10 M$ Limitation des taxes fdrales au del de 10 M$

... compltes par un train de financement et de subventions publiques Un fonds de subventionnement incitatif de 450 M$ gr par lEtat et conditionn la cration demplois est la disposition des entreprises implantes ou en cours dimplantation dans lEtat LEtat propose galement aux socits technologiques un financement sous forme de prise de capital La North Carolina Bioscience Organisation (NCBIO) a lev un fonds de 4,5 Millions de dollars destin subventionner des investissements en quipements

Des prts prfrentiels sont proposs aux jeunes entreprises, allant de 100 000 500 000 $ (Small Business Administration Loans) Une srie dincitations fiscales la cration demplois (Job Development Grant Programme) ont t cres
Financement de 15 projets annuels pour un montant total de 10 M$ Prise en charge par lEtat de 75% des charges patronales dans une limite de 6500 $ par emploi

Un crdit dimpt a t mis en place pour les investissements en quipement (William S. Lee Act Tax Credit)
7% de crdit dimpt 500$ de dduction fiscale par emploi cr Crdit sur les taxes relatives aux dpenses de formation

Source : North Carolina Biotechnology Center, rapport Masson 2004


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Etude comparative des meilleures pratiques Caroline du Nord

5.3

Le contexte socio-conomique amricain est suffisamment favorable pour attirer des investissements productifs haute valeur ajoute
Le contexte socio-conomique amricain reste trs favorable lindustrie pharmaceutique ... Sur la priode 1991-2001, le diffrentiel annuel de croissance entre les Etats Unis et lEurope sest creus de 4,3% en monnaie courante
Le march pharmaceutique amricain reprsente aujourdhui plus de 50% du march mondial Croissance des emplois 2001-2002

... Et aux investissements productifs haute valeur ajoute Chiffres cls de emplois productifs en Caroline du Nord
Toutes productions -9,6% Faible 37 000 $ Production pharma chimique -0,2% Moyenne 56 902 $ Production pharma biologique +8,5% Forte 68 210 $

Le droit du travail amricain et le poids des partenaires sociaux restent en adquation avec les exigences de productivit et de rentabilit de lindustrie

Valeur ajoute Salaire moyen annuel

Source : North Carolina Department of Labour; Second quarter 2001 to second quarter 2002

Lconomie amricaine reste le moteur de la croissance mondiale

Source : North Carolina Biotechnology Center, Rapport Masson 2004


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Etude comparative des meilleures pratiques Caroline du Nord

5.3

Lenvironnement scientifique et technique de la Caroline du Nord est lun des plus attractifs au monde pour la production biologique
Le Research Triangle Park en Caroline du Nord est lun des bio-clusters les plus dynamiques du monde ... ... Caractris par des liens troits entre les acteurs publics et privs
Prestataires de services pour la bioproduction CRB Consulting engineering Suit Construction Co

Universits Duke University North Carolina State Univesity University of North Carolina Chapel Hill Community College

Bioproduction
Socits de biotechnologies Pharma et Biopharma CMO

Financiers publics et privs Golden LEAF Foundation

Plus de 131 socits sont implantes dans le Research Triangle Park, dont : - 87 socits de biotechnologies - 23 laboratoires pharmaceutiques Le nombre demplois dans les sciences de la vie en Caroline du Nord slve plus de 55 050, dont : - 20 400 en bioproduction - 850 en ingnierie et construction
Source : North Carolina Biotechnology Center, analyse Arthur D. Little

Organismes publics et Associations but non lucratif North Carolina Biotechnology Center North Carolina BioScience Organization

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Etude comparative des meilleures pratiques Caroline du Nord

5.3

La Caroline du Nord se distingue par une politique volontariste de formation la bio-production


Le BPTC1 et la fondation Golden LEAF consacrent des moyens considrables la formation ... Des formations initiales adaptes pour les techniciens de production ont t mises en place ... Ces efforts sont relays par un nouveau programme ambitieux de formation soutenu par les industriels
Biomanufacturing Budget total : 64,5 M$ and Pharmaceutical Training Consortium

Des formations complmentaires pour les professionnels sont galement proposes


Community College BioNetwork

Biomanufacturing Training & Education Center (BTEC)


Unit de production grande chelle pour la formation continue la bioproduction Budget: 36 M$

Biomanufacturing Research Institute & Training Enterprise (BRITE)


Formation du personnel technique et cadre au gnie des procds Budget: 19,1 M$

De nombreux forums internationaux sur la bioproduction sont organiss chaque anne par le North Carolina Biotechnology Center
Le North Carolina Biotechnology Center a t lorigine de la cration de lassociation professionnelle de bioproduction

5 centres de formation initiale et continue Laboratoire dapprentissage mobile Budget: 9,4 M$

Le budget du BPTC1 provient de subventions de la Golden LEAF Foundation (industrie du tabac) de 60 Millions de dollars ainsi que de la contribution dindustriels au travers de la mise disposition de personnel et dquipements hauteur de 4,5 M$ par an

1 : BPTC : Biomanufacturing Training & Education Center Source : North Carolina Biotechnology Center
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Agenda

Etude comparative des meilleures pratiques 5.1 5.2 5.3 5.4 Facteurs cls dimplantation Porto Rico Caroline du Nord Grande Bretagne

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Etude comparative des meilleures pratiques Grande Bretagne

5.4

Le profil dattractivit de la Grande Bretagne est comparable celui de la Caroline du Nord


La Grande Bretagne occupe aujourdhui une position de leader en Europe...
Politique du mdicament stable et attractive1

... En raison de la qualit de son environnement scientifique et technique et une politique du mdicament attractifs Le gouvernement britannique apporte un soutien clair en faveur de lindustrie pharmaceutique depuis de trs nombreuses annes Lenvironnement scientifique et technique britannique est lun des plus attractifs dEurope pour les biotechnologies et la bio-production Des programmes de formation et la mise en place dinfrastructures adaptes la bio-production renforcent la position europenne de la Grande Bretagne La Task Force BIGT a dvelopp des recommandations pour le dveloppement dune filire intgre du bio-processing La mise en oeuvre de cette stratgie repose sur une srie dinitiatives cls prsentes dans le rapport BioScience 2015 La Grande Bretagne se situe dans la moyenne europenne en terme de rentabilit de linvestissement productif A lchelon europen, le contexte socio-conomique britannique est relativement favorable des investissements productifs forte valeur ajoute

4 3 2 1

4
Rentabilit de linvestissement productif1

0 1 2 3 4

Contexte socioconomique favorable1

Environnement scientifique et technique attractif1 1: La position sur chaque axe est caractrise par une valeur comprise entre : 0 : positionnement stratgique faible 4 : positionnement stratgique fort Source : analyse Arthur D. Little

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Etude comparative des meilleures pratiques Grande Bretagne

5.4

Le gouvernement britannique apporte un soutien clair en faveur de lindustrie pharmaceutique depuis de trs nombreuses annes
Le succs britannique se caractrise par une relation de confiance entre le gouvernement et les entreprises... Le succs britannique tient lenvironnement business oriented et la qualit de la relation entre le gouvernement et les industriels du mdicament au travers de nombreuses task forces Cration dune task force en 2001 avec le ministre de la sant et les principaux dirigeants de lindustrie pharmaceutique
-

... Ladoption du PPRS1 a permis dtablir un cadre rglementaire stable et transparent pour les prix Le Pharmaceutical Price Regulation Scheme (PPRS) est une convention entre lEtat et les industriels dfinissant les rgles de calcul des prix des mdicaments
Les prix pour les nouvelles substances actives sont libres Au del dun taux de profit de 29,4%, lentreprise doit soit baisser son prix soit verser une part de ses profits au Department of Health Les prix de tous les mdicaments de marque, une fois fixs, ne peuvent augmenter sauf si le taux de profit passe en dessous de 8,5% La dtermination du taux de profit prend en compte les dpenses de R&D et de production dans le pays (le capital employ) de faon transparente Pour les entreprises qui nont pas ou peu dactivits de production en Grande Bretagne, le seuil de profit maximum baisse, conduisant une baisse de prix

La Pharmaceutical Industry Competitiveness Task Force est coprside par le ministre de la sant et le prsident dAstra-Zeneca

Cration dune task force en 2003 linitiative du secrtariat dEtat la science et linnovation, du ministre de la sant et de lindustrie des biotechnologies britannique
-

La Bioscience Innovation and Growth Team a pour mission didentifier les obstacles affectant la comptitivit du secteur biotechnologique et de formuler une srie de recommandations La production biologique a fait lobjet dun des quatre ateliers de travail de la task force

Les industriels de la pharmacie saccordent dire que les principaux avantages du PPRS1 sont sa transparence, sa stabilit, sa prvisibilit, sa rapidit et son degr de libert

1 : PPRS : Pharmaceutical Price Regulation Scheme Source : Rapport Masson 2004


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94

Etude comparative des meilleures pratiques Grande Bretagne

5.4

Lenvironnement scientifique et technique britannique est lun des plus attractifs dEurope pour les biotechnologies et la bio-production
La Grande bretagne est le leader europen en matire de biotechnologies et de R&D pharmaceutique ... R&D pharmaceutique Plus de 1,5 Milliards dEuros ont t investis en 2001 et 5,3 Milliards en 2002 en R&D sur le territoire britannique 2 des 5 premiers laboratoires pharmaceutiques sont britanniques : GlaxoSmithKline et AstraZeneca La Grande Bretagne est le deuxime producteur de mdicament en Europe Biotechnologies La Grande Bretagne dispose de plus de 480 socits employant plus de 24 000 personnes Le tissu des biotechnologies britannique est le plus mature en Europe :
-

... Et dispose de ples de production biologique rpartis sur tout le territoire

Les principaux centres sont concentrs dans trois zones Merseyside M4 Corridor LEcosse

La moiti des socits de biotechnologies europennes cotes en bourse sont dorigine britannique Leffectif moyen par entreprise est le plus important dEurope et 50% suprieur son plus proche concurrent lAllemagne

Les partenariats publics-privs sont une ralit depuis de nombreuses annes en Grande Bretagne Deux bio-clusters matures sont localiss en Grande Bretagne Oxford et Cambridge
Source : UK Trade Investment 2004, Ernst & Young, Biocentury

Units de production biologique (laboratoires ou CMOs) Units de conditionnement Socits de diagnostic possdant une unit de production biologique

Aucun de ces centres nest aujourdhui rellement un cluster labellis bio-production

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95

Etude comparative des meilleures pratiques Grande Bretagne

5.4

Des programmes de formation et la mise en place dinfrastructures adaptes la bio-production renforcent la position europenne de la Grande Bretagne
Plusieurs universits britanniques ont initi des programmes de formation la production biologique... Un certain nombre duniversits britanniques ont initi des programmes de formation la production biologique :
Le Scotish College Biotechnology Consortium, avec le Bioprocessing Workforce Development Program LUniversit de Londres, avec le Master degree in Biopharmaceutical Process LUniversit de Birmingham, avec le Master degree in Biochemical Engineering

... Deux programmes on rcemment t lancs pour dvelopper de nouvelles infrastructures Deux programmes ont t rcemment initis pour dvelopper des nouvelles infrastructures de bioproduction :
Le National Biomanufacturing Centre : proche de Liverpool, lobjectif principal du futur NBC sera de mettre disposition des socits de biotechnologies et des universits des capacits de production petite chelle de lots cliniques (ouverture prvue en 2005) Le Biocampus : localis Edimbourg, ce centre de production biologique financ hauteur de 100 Millions de livres par lEtat, est dot dun ensemble dinfrastructures allant des capacits petite chelle pour lots cliniques aux capacits grande chelle pour lots commerciaux

Ces formations adaptes la production biologique ont t mises en place en coordination avec les industriels

Ces programmes viennent complter loffre des CMO privs comme Avecia et Lonza Biologics

Source : Rapport Masson 2004


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Etude comparative des meilleures pratiques Grande Bretagne

5.4

La Task Force BIGT1 a dvelopp des recommandations pour le dveloppement dune filire intgre du bio-processing ...
La filire bio-processing intgre des activits de recherche fondamentale et applique en amont et aval au gnie des procds

Recherche fondamentale sur les technologies dexpression et danalyse Dveloppement de nouvelles technologies dexpression et danalyse permettant doptimiser les rendements de production et diminuer les cots Dveloppement de biocapteurs Dpt de brevets Dveloppement de nouvelles technologies de production :
high troughput bio-process, technologies de bio-sparation, animaux et plantes transgniques

Gnie des procds

Formulation des protines et optimisation des procds de dlivrance Dveloppement et optimisation des procds de formulation et de drug delivery

Objectif

Dveloppement et optimisation des procds et outils de production de substances biologiques Amlioration des procds Optimisation des infrastructures Optimisations des mthodes de purification et danalyse (contrle qualit) Savoir faire en transposition dchelle

Technologies dvelopper

Optimisation des procds de formulation adapts aux substances biologiques Dveloppement des procds de dlivrance de mdicaments biologiques

1: Bioscience Innovation and Growth Team


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Etude comparative des meilleures pratiques Grande Bretagne

5.4

... La mise en oeuvre de cette stratgie repose sur une srie dinitiatives cls prsentes dans le rapport BioScience 2015
Principales initiatives cls propose dans le rapport BioScience 2015 Btir un rseau de centres dexcellence britanniques Structurer les centres d excellence autour de trois objectifs cls : - Offrir un haut niveau de formation aux techniciens et chercheurs - Dvelopper des projets de recherche permettant dobtenir une position forte dans des domaines mergents - Crer des partenariats troits avec les industriels britanniques afin dassurer lapplicabilit des projets Concentrer les efforts de recherche des centres dexcellence vers le dveloppement de technologies innovantes permettant damliorer les standards actuels, et sur lesquelles la Grande Bretagne dispose dune position brevet forte Mettre en place des programmes de formation adapts destination des professionnels de la bio-production Attirer les investissements dans le bio-processing Crer une structure charge didentifier et dapporter des rponses pratiques aux besoins des investisseurs et industriels potentiels Dvelopper une approche coordonne afin de faciliter les tudes de faisabilit des investisseurs et industriels Promouvoir le dveloppement dun vritable communaut professionnelle du bio-processing Engager un directeur du dveloppement de lindustrie du bio-processing, en poste au sein de la BioIndustry Association (BIA) Mettre en place une programmation de manifestations runissant les industriels du bio-processing, ainsi quun Forum annuel national traitant du bio-processing
Source : BioScience 2015
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Etude comparative des meilleures pratiques Grande Bretagne

5.4

La Grande Bretagne se situe dans la moyenne europenne en terme de rentabilit de linvestissement productif
Le taux dimposition sur les socits en Grande Bretagne est proche de celui de la moyenne de lUnion Europenne ... Comparaison des taux dimposition sur les socits entre la Grande Bretagne et dautres pays europens
Taux d'Impt sur les socits 50% 40% 30% 20% 10% 0% 10% 25% 28% 30% 32% 35% 36% 39% 40%

... Les cots de main doeuvre en Grande Bretagne se situent dans la moyenne europenne Comparaison des cots de main doeuvre moyens entre la Grande Bretagne et dautres pays europens
123%

Cot de main d'oeuvre moyen en Euros 120% 100% 80% 60% 40% 20% 0% 36%

85% 66%

94%

95%

100%

110%

124%

e re ta gn M e oy en ne UE Pa ys Ba s Fr an ce Be lg iq ue

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Certaines subventions limites sont galement accessibles pour les industriels ralisant des investissements productifs sur le territoire britannique
Source : OCDE

Ces cots de main douvrent incluent les salaires et les charges sociales

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99

Etude comparative des meilleures pratiques Grande Bretagne

5.4

A lchelon europen, le contexte socio-conomique britannique est relativement favorable des investissements productifs forte valeur ajoute
Les indicateurs socio-conomiques britanniques indiquent une conjoncture favorable ... Le droit du travail britannique est lun des plus souples en Europe La politique gouvernementale en Grande Bretagne est particulirement stable depuis de nombreuses annes La Bourse de Londres est la plus dynamique et la plus capitalise dEurope Les indicateurs conomiques globaux illustrent les bonnes performances de la Grande Bretagne : - Taux de croissance du PIB : + 2,10% en 2003 - PIB par habitant : 25 950 $ en 2002 - Taux de chmage : 2,9% de la population active ... Plusieurs investissements en bio-production de grande envergure ont t rcemment programms
Socits Abbott Chiron Eli Lilly Genzyme Total (non exhaustif) Investissements prvus 65 Millions $ 140 Millions $ 75 Millions $ 88 Millions $ 456 Millions $ Nombre demploys crs 125 nd nd nd

De nombreux autres investissements sont prvus court / moyen terme

Source : Office National des statistiques


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100

Agenda

Rsum 1 2 3 4 5 Le march biopharmaceutique mondial et ses perspectives Les enjeux de la production biologique pour les entreprises du mdicament Les enjeux et opportunits pour la France Etude comparative des meilleures pratiques Position de la France et recommandations

Annexes
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101

Position de la France et recommandations Position de la France

Le profil de la France est aujourdhui faiblement attractif pour la production biologique


Lenvironnement scientifique et technique semble tre aujourdhui le principal atout de la France ...
Politique du mdicament stable et attractive1

... Nanmoins, aucune vritable politique dattractivit adapte ce secteur na t dfinie La qualit de lenvironnement scientifique et technique public franais est reconnue au niveau international De plus, la France dispose de quelques ples de formation et dquipes de recherche de qualit dans la production biologique et le bioprocesssing

4 3 2 1

4
Rentabilit de linvestissement productif1

0 1 2 3 4

Contexte socioconomique favorable1

Lindustrie pharmaceutique doit cependant faire face limprvisibilit et aux changements frquents de la politique nationale du mdicament La France souffre dune faible comptitivit internationale en terme de rentabilit de linvestissement productif Le contexte socio-conomique franais ne semble pas aujourdhui constituer un atout pour attirer des investissements productifs valeur ajoute

Environnement scientifique et technique attractif1 1: La position sur chaque axe est caractrise par une valeur comprise entre : 0 : positionnement stratgique faible 4 : positionnement stratgique fort Source : analyse Arthur D. Little
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102

Position de la France et recommandations Position de la France

La qualit de lenvironnement scientifique et technique public franais est reconnue au niveau international
La recherche publique et prive franaise est reconnue au niveau international ... La recherche publique franaise en sciences de la vie dispose dun rseau dense de laboratoires de recherche fondamentale et clinique : Centres Hospitaliers Universitaires, CNRS, INSERM, Institut Pasteur, CEA, Instituts Fdratifs de Lutte contre le cancer Les publications des chercheurs franais sont au meilleur rang international
Ce point nous a t confirm lors de tous nos entretiens avec des industriels trangers

... Mais quelques lacunes restent combler pour tirer pleinement profit de ce potentiel Le tissu franais des jeunes pousses en biotechnologies est immature en raison du dveloppement tardif dune politique favorable
Le nombre demploys par entreprise reste sensiblement infrieur la moyenne europenne La France ne dispose daucune socit biopharmaceutique

Un nombre important de rgions se sont positionnes sur ce secteur en diluant les efforts, et aujourdhui aucun des bioclusters franais ne dispose dune relle masse critique Les investissements en R&D et production des groupes pharmaceutiques sur le territoire franais ont progress un rythme moins rapide quaux Etats Unis, en Suisse ou en Grande Bretagne Aujourdhui, lexception notable dAventis Pasteur et plus rcemment des laboratoires Pierre Fabre, du laboratoire Ipsen, du Laboratoire franais du Fractionnement et des Biotechnologies, aucun laboratoire franais ne sest clairement positionn sur le dveloppement et la production de mdicaments biologiques

Les investissements publics franais en R&D sont particulirement levs dans le domaine des sciences de la vie, atteignant 1,8 du PIB ce qui place la France au deuxime rang mondial derrire les Etats-Unis Aventis Pasteur est le leader mondial dans le domaine des vaccins et dispose de 2 sites de R&D et de production biologique en France

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Position de la France et recommandations Position de la France

De plus, la France dispose de quelques ples de formation et dquipes de recherche de qualit dans la production biologique et le bioprocessing
Quelques centres publics et privs sont impliqus dans la bioproduction et le bioprocessing ...
Non
LFB3 Lille UTC Compigne2 Ecole de Physique Chimie de Paris Ecole Normale Ecole Centrale

... Plusieurs coles et universits dlivrent galement des formations dans ces domaines Plusieurs coles dingnieurs et universits proposent des modules de formation la bio-production
ENSIC de Nancy INSA de Toulouse Universit Technique de Compigne CNAM Paris Ecole Suprieure de Biotechnologies de Strasbourg (dans une moindre mesure) Ecole des Mines et Ecole Centrale de Paris (en cours de rflexion)

exha ustif

ESB Strasbourg ENSIC Nancy

Structures publiques Structures prives

Serono ENSCPB4

Aventis Pasteur Lyon INSA Lyon Universits Lyonnais Prestataires de services1

Le CNRS, lINSERM, le CEA et lINRA sont galement impliqus dans la formation des chercheurs la bioproduction Quelques formations de techniciens suprieurs (licences professionnelles) sont galement proposes dans les domaines du gnie des procds pharmaceutiques Nanmoins, daprs nos premiers entretiens :
Le nombre de diplms notamment de techniciens suprieurs reste limit La formation professionnelle continue sur ce sujet reste ce jour trs peu structure

INSA Toulouse

1 : Travaillant sur des programmes doptimisation des fermenteurs et des mthodes analytiques (capteurs, etc.) 2 : 500 ingnieurs diplms par an en Gnie biomdical et Gnie des procds industriels 3 : Laboratoire Franais du Fractionnement et des Biotechnologies 4 : Ecole Nationale Suprieur de Chimie et Physique de Bordeaux

Source : Entretiens, analyse Arthur D. Little


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Position de la France et recommandations Position de la France

Lindustrie pharmaceutique doit cependant faire face limprvisibilit et aux changements frquents de la politique nationale du mdicament
Dans le pass, la France a souffert de limprvisibilit de lexercice de la rgulation et de lenteur de ladministration ... Le caractre imprvisible de la rgulation sur le taux de remboursement, les prix des mdicaments et les taxes ont un effet trs ngatif sur les centres de dcision trangers
Sentiment que la France nest pas un pays business friendly Difficult de llaboration dun plan 5 ans ncessaire pour planifier des investissements industriels

Cependant, le systme franais bnficie de caractristiques attrayantes renforces par le nouvel accord cadre LEtat franais peut tre considr comme lun des premiers acheteurs mondiaux de mdicaments, avec une valeur totale en 2003 de 20 Milliards dEuros contre 20,7 Milliards pour le Medicaid amricain
La France est le deuxime march pharmaceutique europen et le quatrime march mondial en valeur

Le systme de task forces mis en place dans les pays anglo-saxons regroupant ladministration et les industriels du mdicament nexiste pas en France Les taxes affectant les entreprises du mdicament ont souvent t dfinies de faon alatoire et sans aucune prvisibilit, notamment les taxes sur la promotion

La France dispose dun systme de pr AMM1 sous forme dATU2 payante, permettant laccs rapide des patients certains innovants (ATU1 payantes) Dans le pass, des relations entre les entreprises du mdicament et lEtat bases sur une ngociation prix/volume et intgrant des proccupations industrielles et de recherche, ont permis lessor dun vritable tissu de production pharmaceutique sur le territoire Le nouvel accord cadre 2003-2006 sign entre lEtat et le Leem assure, en contre-partie de contraintes significatives acceptes par lindustrie :
- Un accs rapide des patients linnovation par trois modalits dont un engagement sur les dlais pour lobtention de lavis de la commission de transparence et du prix pour les mdicaments ayant une ASMR au moins gale 4 - La garantie dun niveau de prix non infrieur aux prix fixs en Allemagne, Espagne, Italie, et Grande Bretagne pour les mdicaments ayant une ASMR gale 3,
1 : Autorisation de Mise sur le March 2 : Autorisation Temporaire dUtilisation
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Position de la France et recommandations Position de la France

La France souffre dune faible comptitivit internationale en terme de rentabilit de linvestissement productif
Le rgime fiscal franais nest pas attractif pour linvestissement productif ... Analyse comparative de limpact des diffrences de lgislation fiscale et sociale en Europe sur les socits 15
Somme actualise des cash flows (M)
14 13 12 11 10 9 8 7 6 4 6 8 10 12 14 16

... Les cots de la main doeuvre en France sont suprieur la moyenne europenne Comparaison des cots de main doeuvre moyens entre la France et dautres pays europens
Taux d'Impt sur les socits 120%

Irlande

Grande Bretagne Finlande Italie

100% 80% 60% 40% 36%


Allemagne France

85% 66%

94%

95%

100%

110%

124%

123%

Espagne

20% 0%
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Cette modlisation vise comparer limpact de limposition sur les socits ainsi que des charges patronales sur la rentabilit et lquilibre financier dune socit installe dans plusieurs pays europens, toutes choses gales par ailleurs
Source : Etude France Biotech - Banque Lazard E&Y 2003

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Somme actualise des prlvements obligatoires (M)

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Source : Rexecode
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Position de la France et recommandations Position de la France

Le contexte socio-conomique franais ne semble pas aujourdhui constituer un atout pour attirer des investissements productifs valeur ajoute
Le code du travail franais ainsi que le poids des partenaires sociaux constituent les principaux freins linvestissement tranger ... Le droit du travail franais est particulirement contraignant et peut savrer dans certains cas difficilement compatible avec les contraintes de production de mdicaments biologiques
Peu de flexibilit de lemploi et du temps de travail Partenaires sociaux particulirement prsents en France

... Nanmoins, certains succs rcents dans lautomobile, llectronique et la pharmacie permettent un certain optimisme Investissement de Toyota Valenciennes-Onnaing
Ce site de production reprsente un investissement de 609,8 millions d'euros et plus de 2 600 emplois crs depuis 2000

Investissement de Motorola, Philips et ST Microelectronics Crolles II prs de Grenoble et constitution du 2me ple mondial de recherche dans le domaine des nano technologies
Ce ple de R&D et production en microlectronique reprsente le plus important investissement industriel ralis en France depuis dix ans avec un montant total de 3 milliards dEuros Crolles II devrait gnrer 600 emplois ds fin de 2004, et au 4500 emplois devraient tre cres dici 5 10 ans

Les grves rcurrentes ont galement un impact trs ngatif sur limage de la France au niveau international En dehors du chmage, les indicateurs macroconomiques franais sont globalement satisfaisants :
Croissance du PIB : + 0,5% en 2003 PIB par habitant : 24 037 $ (15me rang mondial) Taux de chmage : 9,7% en 2004

Investissement par le groupe pharmaceutique Eli Lilly Fegersheim (Alsace)


Ce programme fait partie dun plan d'investissements de 280 millions d'euros sur six ans initi en 2003 Lusine de Fegersheim est le centre de production et de conditionnement le plus important du groupe en Europe

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Position de la France et recommandations Recommandations

Les recommandations dArthur D. Little pour renforcer lattractivit de la France dans le domaine de la bioproduction reposent sur trois leviers majeurs
Le renforcement de lattractivit de la France reposerait sur trois axes majeurs ...
Politique du mdicament stable et attractive

4 3 2 1

... Cette stratgie permettrait la France de capitaliser sur ses forces Renforcer lenvironnement scientifique et technique franais dans le domaine de la production biologique
- La France dispose ce jour dun environnement scientifique et technique de qualit - La labellisation de deux ples de comptitivit spcialiss en bio-production ainsi que le renforcement du potentiel de formation permettrait daccrotre cette position

4
Rentabilit de linvestissement productif

0 1 2 3

Contexte socioconomique favorable

Dvelopper une vritable politique du mdicament stable et attractive pour les produits biologiques
- Le dveloppement dune telle politique aurait galement un impact significatif sur les dcisions dinvestissement

Environnement scientifique et technique attractif

Adapter la production biologique les dispositifs fiscaux conus pour les activits de R&D et de production fort investissement capitalistique Cette stratgie serait galement favorable aux investissements de R&D et au dveloppement des biotechnologies sur le territoire franais

Laxe contexte socio-conomique favorable est un levier beaucoup plus difficile actionner dans le cadre de la rglementation et du droit europen
Source : analyse Arthur D. Little

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Position de la France et recommandations Recommandations

Renforcer lenvironnement scientifique et technique franais dans le domaine de la production biologique


Constitution de Ples de comptitivit labelliss bio-production Labelliser bio-production au maximum 2 Ples de comptitivit

Dveloppement dune politique de formation adapte aux caractristiques de la bio-production Dvelopper un vritable plan stratgique national pour la formation des techniciens, ingnieurs et chercheurs dans le domaine de la bio-production
Mettre en place une structure de coordination des diffrents programmes existants au niveau national Dvelopper un plan de formation continue avec le CNAM et les facults de Pharmacie Impliquer les industriels dans la dfinition des programmes de formation initiale et continue

Le choix des Ples de comptitivit devra reposer sur la prsence dun minimum dinfrastructures et/ou dindustriels du mdicament impliqus dans la production biologique Promouvoir au sein des Ples de comptitivit des projets doptimisation des procds, de dveloppement de nouveaux quipements et doutils et biocapteurs pour le contrle de qualit

Crer un fonds dun montant de 20 M par an financ par lEtat1, dont les objectifs seraient de :

Faciliter et financer la cration de CMO2 privs pour la production de lots de mdicaments biologiques GMP petite chelle : financement de deux CMO2 petite chelle (2 fois 5 M) et financement de dix projets de R&D (10 fois 1 M) Financer des projets partenariats public-priv appliqus au bio-processing incluant les animaux et plantes transgniques

Dvelopper des cycles de formation pratique en partenariat avec dautres pays (Etats Unis, Grande Bretagne) Dvelopper des infrastructures adaptes la formation
Crer une unit de bio-production en environnement strile pour lapprentissage des techniciens et ingnieurs Ou envisager des partenariats avec la Grande Bretagne disposant de ce type dinfrastructure

Attirer les investissements en crant une structure nationale charge didentifier et dapporter des rponses pratiques aux besoins des industriels Btir une visibilit des Ples de comptitivit franais lchelon international

Mettre en place un programme de manifestations professionnelles sur la bio-production et le bio-processing

1 : Le financement de ce fonds pourrait provenir du budget de lEtat, du redploiement des finances de lassurance maladie la R&D, ou des remises annuelles verses par les industriels lassurance maladie 2 : CMO : Contract Manufacturing Organizations : Producteurs faon
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Position de la France et recommandations Recommandations

Dvelopper une vritable politique du mdicament stable et attractive pour les produits innovants en gnral et biologiques en particulier
Renforcement de laccord cadre 2003-2006 entre lEtat et le Leem Veiller la prennit des mesures prises dans laccord cadre 2003-2006 sign entre lEtat et le Leem en juin 2003, notamment des clauses concernant les mdicaments innovants (prix europens et dlais dobtention du prix) Amender laccord cadre hospitalier 2004-2008 afin de prserver le niveau de prix des mdicaments innovants pendant une priode de 5 ans Prserver le systme dATU payante lhpital Mise en place dune task force runissant les diffrents ministres concerns et les industriels du mdicament implants en France Lobjectif de la task force mdicament (ou produits de sant) serait de mieux apprhender les besoins et contraintes de chaque intervenant et de dfinir et mettre en uvre une stratgie industrielle
Impliquer dans la task force toutes les administrations et ministres concerns : Sant, Finances et Industrie, Protection Sociale, Recherche et Technologie, Affaires Europennes, CEPS, Assurance Maladie Nommer la tte de la task force une co-prsidence runissant un reprsentant de lEtat et un reprsentant des entreprises du mdicament Confier un professionnel externe le rle danimation de la task force Programmer des runion rgulires (tous les 6 mois) sur la base dun change ouvert et transparent afin de maintenir une relation de confiance entre ltat et lindustrie du mdicament

La task force pourra dfinir des groupes de travail dont lobjectif est de dvelopper des recommandations pour renforcer lattractivit de la France sur certaines thmatiques-cls

Les produits biologiques et innovants pourraient constituer lune des thmatiques cls

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Position de la France et recommandations Recommandations

Adapter la production biologique les dispositifs fiscaux conus pour les activits de recherche et dveloppement
Reconnatre le statut dactivit de R&D aux activits de production biologique Reconnatre le statut dactivit de R&D, ligible au dispositifs daide la recherche et linnovation, des activits de production biologique :
La production biologique pour lots cliniques (incluant les CMO) La transposition de la petite la grande chelle Les activits doptimisation des procds et des technologies petite et grande chelle, menes en interne ou par des prestataires externes Augmenter les plafonds annuels du crdit impt recherche de 8 10 M pour les units de production biologique

Adaptation des dispositifs fiscaux conus pour les installations de production biologique et le personnel Mettre en place des GIE fiscaux pour la production biologique de manire permettre la remonte des pertes
Ce type dispositif permettrait de raliser un gain de 5 6 % sur le cot total de linvestissement, soit environ 15 M pour une unit de production grande chelle

Mettre en place des dispositifs damortissement adaptes la production biologique :

Elargir tous les dispositifs daide la recherche et linnovation en raison des investissements ncessaires Faire bnficier aux clusters labelliss bio-production les nouveaux dispositifs conus pour favoriser lmergence de ples de comptitivit

Permettre un amortissement dgressif des btiments sur le fondement de la doctrine administrative (D.adm 4D-2212 n41) au motif que lesdits btiments protgent des matriels dont la dure dutilisation se confond avec lesdits btiments Permettre un amortissement exceptionnel tel que prvu par larticle 39 AH du Code Gnral des Impts sur 12 mois des installations concourrant la production biologique, visant tant le matriel que les btiments construits

Optimiser la fiscalit du personnel tranger travaillant en France Assurer aux investisseurs une vritable visibilit en terme dimpt sur les socits et de fiscalit locale (mettre en place, le cas chant, une mthode de ruling permettant la ngociation de la facture dimpt avec ladministration fiscale)

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Position de la France et recommandations Recommandations

Synthse et niveau de priorit des recommandations dArthur D. Little

Evaluation du niveau de priorit des recommandations en fonction du produit de leur impact et de leur faisabilit Priorit leve
2
2 4 3 2 1 Politique du mdicament 4 3 2 1 0 1 Rentabilit de linvestissement productif 2 3 1 4 Environnement scientifique et technique 3 Contexte socioconomique 1 2 3 4

Dveloppement dune politique de formation la bioproduction 1

Constitution de 2 bioclusters labelliss bioproduction Cration dune task force

6 Amendement de

3
Adaptation des dispositifs CIR et JEI

Impact

laccord cadre hpital

7
Constitution dun fonds de 20 M par an

5
Application des dispositifs fiscaux gnriques

Priorit moyenne

Levier rentabilit de linvestissement productif Levier environnement scientifique et technique Levier politique du mdicament

Priorit basse Faisabilit +

X Niveau de priorit global de la recommandation

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Agenda

Rsum 1 2 3 4 5 Le march biopharmaceutique mondial et ses perspectives Les enjeux de la production biologique pour les entreprises du mdicament Les enjeux et opportunits pour la France Etude comparative des meilleures pratiques Position de la France et recommandations

Annexes
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Annexes Profil de lquipe projet

Profil de lquipe projet : Eric Halioua

Eric Halioua Senior Manager Ple Sant du cabinet Arthur D. Little Formation : DEA et Magistre de pharmacologie et biologie molculaire Diplm de l'ESSEC, titulaire de la chaire ESSEC Sant Exprience professionnelle : 1 an dexprience au sein du laboratoire pharmaceutique Zeneca (UK) 3 ans d'exprience en tant que manager de la stratgie marketing pour le "Centre Europen de Bioprospective" 9 annes dans le conseil, spcialis en stratgie, organisation et management de linnovation pour l'industrie pharmaceutique, du diagnostique et des biotechnologies Autres activits : Co-fondateur de la socit de thrapie cellulaire Myosix. Socit spcialise dans la culture cellulaire de myoblastes squelettiques utiliss dans la rgnration du muscle cardiaque. Le groupe Genzyme a acquis 49% du capital et co-finance un essai de phase II portant sur 300 patients en Europe et Amrique du Nord Membre du conseil dadministration de la socit de biotechnologies franaise Vivalis Charg denseignement au sein de la Chaire Aventis Ethique et Biotechnologies de lESSEC

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Annexes Profil de lquipe projet

Profil de lquipe projet : Vincent Meunier

Vincent Meunier Business Analyst Ple Sant du cabinet Arthur D. Little Formation : Docteur en Pharmacie Diplme dEtudes Spcialises en Biologie Mdicale Diplm dHEC Exprience professionnelle : 4 ans dexprience en tant quInterne en Biologie Mdicale de lAssistance Publique - Hpitaux de Paris 1 an dexprience dans le conseil, spcialis en stratgie, organisation et management de linnovation pour l'industrie pharmaceutique, du diagnostique et des biotechnologies Autres activits : Membre de la Socit Franaise dHmatologie

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Annexes Facteurs cls dimplantation

Dix facteurs cls dimplantation dune unit de production biopharmaceutique ont t identifis
Facteurs cls dimplantation Accs aux ressources humaines qualifies Dfinition Niveau qualitatif et quantitatif des ressources humaines disponibles Niveau gnral des systmes de formation (Universits, formation professionnelle) Prsence de ples dexcellence dj constitus, rassemblant des socits de biotechnologies Niveau de perception gnral de la qualit et de la facilit dutilisation des infrastructures existantes (transports routiers Appui et marge de manoeuvre des instances politiques Financements accords pour soutenir lactivit conomique et lemploi Mesures fiscales incitatives disposition des politiques publiques et destines accrotre lattractivit du pays pour limplantation dunits de production biologique Perception du cot global de la vie dans le pays considr, ainsi que du cot dachat des terrains et de limmobilier Cadre de ngociation (guichet unique, prise en compte de lavis des industriels) Rgles de fixation des prix (prise en compte des investissements productifs dans les calculs) Vitesse dinstruction des dossiers administratifs Influence du cadre social (poids des partenaires sociaux, rigidit du droit du travail) Stabilit montaire, croissance du PIB, niveau dinflation etc.

Environnement scientifique et Existence de bioclusters technique attractif Qualit des infrastructures (logistique et transports) Appui et subventions des collectivits locales Rentabilit de linvestissement Rgime fiscal productif Cots de la vie et des terrains Politique du mdicament stable et attractive Cadre de ngociation des prix Rapidit de fixation du remboursement , prix et AMM

Cadre social (partenaires Contexte socio- sociaux, droit du travail) conomique favorable Stabilit conomique gnrale Poids du critre

Comit biotechnologies du Leem 2 novembre 2004

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Annexes Facteurs cls dimplantation

Pour les socits de biotechnologies (start-ups et socits mergentes), la qualit de lenvironnement scientifique et technique est critique
Facteurs cls dimplantation Accs aux ressources humaines qualifies
Petite chelle Grande chelle

Rationnel La part importante des emplois de R&D et technologiques ncessite des ressources humaines hautement diplmes et qualifies La faible maturit des socits de biotechnologies renforce la ncessit de sinsrer dans un rseau de savoir faire et un tissu industriel dj constitu La qualit des infrastructures joue un rle limit dans le choix dimplantation des socits de biotechnologies

Environnement scientifique et Existence de bioclusters technique attractif Qualit des infrastructures (logistique et transports) Appui et subventions des collectivits locales Rentabilit de linvestissement Rgime fiscal productif Cots de la vie et des terrains Politique du mdicament stable et attractive Cadre de ngociation des prix Rapidit de fixation du remboursement , prix et AMM

En raison de leur fragilit financire, les socits de biotechnologies dpendent de faon importante des aides fiscales et subventions potentielles

Le cot de la vie joue un rle limit dans le choix dimplantation des socits de biotechnologies

Une socit de biotechnologies peu mature ayant des produits en phase clinique se situe un stade de dveloppement loign du cadre de ngociation des prix

Cadre social (partenaires Contexte socio- sociaux, droit du travail) conomique favorable Stabilit conomique gnrale Poids du critre

Le poids du cadre social (poids des partenaires sociaux) et la stabilit conomique globale dun pays nont quun impact limit sur le fonctionnement dune socit de biotechnologies de taille rduite

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Annexes Facteurs cls dimplantation

Pour les socits (bio)pharmaceutiques laccs aux ressources humaines qualifies, un cadre de ngociation des prix favorable et dans une moindre mesure la rentabilit de linvestissement productif sont les critres cls
Facteurs cls dimplantation Accs aux ressources humaines qualifies
Petite chelle Grande chelle

Dfinition La part importante des emplois de R&D et technologiques ncessite des ressources humaines hautement diplmes et qualifies Lexistence de bioclusters est un critre dattractivit important pour le partage de savoir faire La qualit des infrastructures joue un rle limit dans le choix dimplantation des laboratoires (bio)pharmaceutiques La forte intensit capitalistique de la bioproduction grande chelle fait des aides et subventions publiques un critre majeur dattractivit Lattractivit du rgime fiscal est un critre dimplantation dcisif et proportionnel la taille des units de bioproduction Le cot de la vie joue un rle non ngligeable dans le choix dimplantation des laboratoires (bio)pharmaceutiques

Environnement scientifique et Existence de bioclusters technique attractif Qualit des infrastructures (logistique et transports) Appui et subventions des collectivits locales Rentabilit de linvestissement Rgime fiscal productif Cots de la vie et des terrains Politique du mdicament stable et attractive Cadre de ngociation des prix Rapidit de fixation du remboursement , prix et AMM

Un cadre de ngociation des prix attractif est crucial pour un laboratoire pharmaceutique prt mettre sur le march un produit biologique onreux

Cadre social (partenaires Contexte socio- sociaux, droit du travail) conomique favorable Stabilit conomique gnrale Poids du critre

Un cadre social attractif et stable est un critre important pour toutes les activits de production

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Annexes Facteurs cls dimplantation

Pour les manufacturiers (CMOs), la rentabilit de investissement productif et lenvironnement scientifique et technique sont les critres dimplantation ayant le poids le plus important
Facteurs cls dimplantation Accs aux ressources humaines qualifies
Petite chelle Grande chelle

Rationnel La part importante des emplois de R&D et technologiques ncessite des ressources humaines hautement diplmes et qualifies Les CMO sont fortement attirs par les bioclusters notamment du fait de la concentration sur un seul site de clients potentiels La qualit des infrastructures joue un rle important dans le choix dimplantation des CMO Les CMO sont fortement attirs par les aides et subventions financires lors de limplantation des units de bioproduction Le rgime fiscal st un critre dcisif pour limplantation des units de bioproduction appartenant aux CMO Les CMO privilgient les sites ayant les cot de la vie et des terrains les plus rduits possible

Environnement scientifique et Existence de bioclusters technique attractif Qualit des infrastructures (logistique et transports) Appui et subventions des collectivits locales Rentabilit de linvestissement Rgime fiscal productif Cots de la vie et des terrains Politique du mdicament stable et attractive Cadre de ngociation des prix Rapidit de fixation du remboursement , prix et AMM

Les CMO ne commercialisent pas en propre les produits quils fabriquent et ne sont donc pas concerns par les problmatiques de ngociation de prix et de remboursement

Cadre social (partenaires Contexte socio- sociaux, droit du travail) conomique favorable Stabilit conomique gnrale Poids du critre

Un cadre social attractif et stable est un critre important pour toutes les activits de production des CMO

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Annexes Facteurs cls dimplantation

Pour les socits de biotechnologies (start-ups et socits mergentes), la qualit de lenvironnement scientifique et technique est critique
Facteurs cls dimplantation dune unit de production biologique Socits de biotechnologies Facteurs cls dimplantation majeurs

Environnement scientifique et technique attractif


Facteur cl Accs aux ressources humaines qualifies Existence de bioclusters Qualit des infrastructures techniques et logistiques Petite chelle Grande chelle

Rentabilit de linvestissement productif


Facteur cl Appui et subvention des collectivits locales Rgime fiscal Cot de la vie et des terrains (main doeuvre, etc.) Petite chelle Grande chelle

Politique du mdicament stable et attractive


Facteur cl Cadre de ngociation des prix Rapidit de fixation du remboursement , prix et AMM Petite chelle Grande chelle

Contexte socio-conomique favorable


Facteur cl Cadre social (partenaires sociaux, droit du travail) Stabilit conomique gnrale Petite chelle Grande chelle

Poids du critre
Le rationnel du poids des facteurs cls dimplantation est dcrit en annexes de ce document
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Annexes Facteurs cls dimplantation

Pour les socits (bio)pharmaceutiques lensemble des critres sont dcisifs pour le choix dimplantation avec un poids particulirement lev pour les ressources humaines
Facteurs cls dimplantation dune unit de production biologique Socits (bio)pharmaceutiques Facteurs cls dimplantation majeurs

Environnement scientifique et technique attractif


Facteur cl Accs aux ressources humaines qualifies Existence de bioclusters Qualit des infrastructures techniques et logistiques Petite chelle Grande chelle

Rentabilit de linvestissement productif


Facteur cl Appui et subvention des collectivits locales Rgime fiscal Cot de la vie et des terrains (main doeuvre, etc.) Petite chelle Grande chelle

Politique du mdicament stable et attractive


Facteur cl Cadre de ngociation des prix Rapidit de fixation du remboursement , prix et AMM Petite chelle Grande chelle

Contexte socio-conomique favorable


Facteur cl Cadre social (partenaires sociaux, droit du travail) Stabilit conomique gnrale Petite chelle Grande chelle

Poids du critre
Le rationnel du poids des facteurs cls dimplantation est dcrit en annexes de ce document
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Annexes Facteurs cls dimplantation

Pour les manufacturiers (CMOs), la rentabilit de investissement productif et lenvironnement scientifique et technique sont les critres dimplantation ayant le poids le plus important
Facteurs cls dimplantation dune unit de production biologique Socits (bio)pharmaceutiques Facteurs cls dimplantation majeurs

Environnement scientifique et technique attractif


Facteur cl Accs aux ressources humaines qualifies Existence de bioclusters Qualit des infrastructures techniques et logistiques Petite chelle Grande chelle

Rentabilit de linvestissement productif


Facteur cl Appui et subvention des collectivits locales Rgime fiscal Cot de la vie et des terrains (main doeuvre, etc.) Petite chelle Grande chelle

Politique du mdicament stable et attractive


Facteur cl Cadre de ngociation des prix Rapidit de fixation du remboursement , prix et AMM Petite chelle Grande chelle

Contexte socio-conomique favorable


Facteur cl Cadre social (partenaires sociaux, droit du travail) Stabilit conomique gnrale Petite chelle Grande chelle

Poids du critre
Le rationnel du poids des facteurs cls dimplantation est dcrit en annexes de ce document
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