Reviso de Literatura mega-3 e Cncer Artigo submetido em 20/10/08; aceito para publicao em 6/4/09

A Importncia dos cidos Graxos mega-3 no Cncer

The Role of Omega-3 Fatty Acids in Cancer La Importancia de los cidos Grasos Omega-3 en el Cncer

Maria Carmen Neves Souza Carmo1, Maria Isabel Toulson Davisson Correia2

Resumo Os cidos graxos poli-insaturados de cadeia longa eicosapentaenoico (EPA) e docosahexaenoico (DHA), presentes nos peixes ricos em gordura e no leo de peixe, tm impacto no cncer. Eles podem inibir a carcinognese, retardar o crescimento de tumores e aumentar a eficcia da radioterapia e de vrias drogas quimioterpicas, conforme demonstrado por estudos in vitro, experimentais com animais e alguns ensaios clnicos. Os cidos graxos mega-3 (AGs n-3), especialmente os EPAs, parecem ter importante papel na caquexia induzida pelo cncer. Vrios mecanismos de ao foram propostos para explicar como os AGs n-3 podem modificar o processo de carcinognese, tais como: supresso da biossntese dos eicosanoides derivados do cido araquidnico; influncia na atividade do fator de transcrio nuclear, na expresso gnica e nas vias de transduo de sinais; alterao do metabolismo do estrognio; aumento ou diminuio da produo de radicais livres e espcies reativas de oxignio e; influncia nos mecanismos envolvendo a resistncia insulina e a fluidez das membranas. Os objetivos deste estudo foram descrever os principais benefcios da teraputica nutricional baseada na utilizao da suplementao de AG n-3 em pacientes oncolgicos, abordando essencialmente a via metablica desse cido graxo. Embora os estudos in vitro e os experimentos com animais tenham mostrado que os AGs n-3 podem ser teis no tratamento e na preveno do cncer, os ensaios clnicos, no que se refere ao tratamento, so poucos e tm mostrado resultados conflitantes. Palavras-chave: cidos Graxos no Saturados; Eicosanides; cidos Docosahexaenicos; Neoplasias; Caquexia; Terapia Nutricional; Avaliao

Mdica nutrloga. Membro do grupo de Nutrio do Instituto Alfa de Gastroenterologia do Hospital das Clnicas da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). 2 Professora Adjunta de Cirurgia do Departamento de Cirurgia da UFMG. Especialista em Nutrio Parenteral e Enteral. Mestre em Cirurgia do Aparelho Digestivo pela UFMG. Doutora em Cirurgia do Aparelho Digestivo pela Universidade de So Paulo (USP). Coordenadora da Equipe de Terapia Nutricional do Instituto Alfa de Gastroenterologia, Hospital das Clnicas, Belo Horizonte (MG). Endereo para correspondncia: Maria Carmen Neves Souza Carmo. Rua Santa Rita Duro, 1.185 - Apto 701 - Belo Horizonte (MG), Brasil - CEP: 30140-111. E-mail: mcarmen@totalengenharia.com.br

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INTRODUO
Os cidos graxos foram vistos, at o incio do sculo XX, exclusivamente como uma forma eficiente de armazenar energia, podendo ser sintetizados pelo organismo a partir de protenas e carboidratos. Desde ento, vrias evidncias apontaram que dieta pobre em cidos graxos associada a sndromes que podem levar morte. Criou-se ento o conceito de cidos graxos essenciais - cidos graxos imprescindveis ao organismo, que no podem ser sintetizados pelo mesmo e que, portanto, devem ser oferecidos na alimentao. Duas "famlias" de cidos graxos so essenciais: os cidos graxos mega-3 (ou n-3), representados pelo cido alfa-linolnico e os cidos graxos mega-6 (ou n-6), representados pelos cidos linoleico e araquidnico. A importncia dos cidos graxos n-6 conhecida desde os meados de 1930. J os cidos graxos n-3, somente aps 1980, tiveram a sua necessidade associada preveno, principalmente, de distrbios neurolgicos e visuais. Os cidos graxos essenciais de cadeia longa: cido araquidnico (n-6) AA; cido eicosapentaenoico (n-3) EPA; e cido docosaexaenoico (n-3) DHA fazem parte da estrutura dos fosfolipdeos que so componentes importantes das membranas e da matriz estrutural de todas as clulas. Alm de seu papel estrutural, esses lipdeos podem tambm modular a funo celular ao atuarem como mediadores intracelulares da transduo de sinais e como moduladores das interaes entre clulas. A composio dos fosfolipdeos de membranas na forma de cidos graxos , em parte, determinada pela composio dos cidos graxos (AGs) n-3 e n-6 da alimentao. Dessa forma, a composio da gordura alimentar pode influenciar vrias funes relacionadas membrana, tais como: ligao de hormnios e atividades associadas a enzimas e transportadores. Na dieta ocidental tpica, a proporo n6:n-3 varia de aproximadamente 10:1 a 30:1, muito diferente da de 1:1 a 2:1 que acredita-se ter sido a proporo na dieta de populaes da pr-histria1. Os cidos graxos EPA e DHA so encontrados em peixes de gua salgada e em algumas sementes, como a linhaa. So exemplos desses peixes o atum, a sardinha, o salmo e a cavala, que quanto mais ricos em gordura forem, maior seu teor de AG n-32. Os objetivos foram descrever os principais benefcios da teraputica nutricional baseada na utilizao da suplementao de AG n-3 em pacientes oncolgicos, abordando essencialmente a via metablica desse cido graxo.

incluindo publicaes cientficas relacionadas ao uso do AG n-3 na preveno e no tratamento do cncer, utilizando-se como palavras-chave: cido graxo mega-3, caquexia e cncer. Artigos nas lnguas portuguesa, espanhola e inglesa, publicados no perodo compreendido entre 1997 e 2008, foram selecionados. CARCINOGNESE Alguns mecanismos pelos quais os AGs n-3 podem modificar o processo de carcinognese foram propostos: supresso da biossntese dos eicosanoides derivados do cido araquidnico, o que resulta em alterao da resposta imunolgica s clulas tumorais e modulao da inflamao; impacto na proliferao celular, na apoptose, na disseminao de metstases e na angiognese; influncia na atividade do fator de transcrio nuclear, na expresso gnica e nas vias de transduo de sinais, levando a mudanas no metabolismo celular, crescimento e diferenciao das clulas; alterao no metabolismo do estrognio, o que gera menor estmulo ao crescimento das clulas hormnio dependentes; aumento ou diminuio da produo de radicais livres; e envolvimento em mecanismos diretamente relacionados sensibilidade insulina e fluidez das membranas, embora esses mecanismos tenham sido menos estudados at o momento. Evidncias sugerem que esses lipdeos alterem as funes celulares modulando a estrutura e funo de domnios lipdicos especficos dentro da membrana plasmtica1. Uma das mais importantes funes dos AGs n-3 e n-6 relacionada sua converso enzimtica em eicosanoides. Os eicosanoides tm vrias atividades biolgicas: modulam a resposta inflamatria e a resposta imunolgica; e tm papel importante na agregao plaquetria, no crescimento e na diferenciao celular. A produo de eicosanoides comea com a liberao dos AGs poli-insaturados da membrana fosfolipdica pela ao de vrias fosfolipases. Liberados da membrana, esses AGs servem como substratos para cicloxigenases, lipoxigenases e citocromo P450 monoxigenase2. Cicloxigenases (COX) e lipoxigenases (LOX) agem nos AGs de 20 carbonos produzindo molculas de sinalizao celular: prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos. As prostaglandinas da srie dois, produzidas a partir do AA, tendem a ter ao prinflamatria e proliferativa na maioria dos tecidos. As prostaglandinas da srie trs, produzidas a partir do EPA, tm efeito inflamatrio e proliferativo menor, portanto so menos favorveis ao desenvolvimento e ao crescimento de clulas cancerosas2. As COXs tm duas isoenzimas: COX 1 e COX 2. A COX 1 produzida normalmente pela maioria das

MECANISMOS DE AO DOS CIDOS GRAXOS MEGA-3 NA

METODOLOGIA
Este trabalho consiste em reviso bibliogrfica realizada aps consulta na base de dados Pubmed,

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clulas e a COX 2 produzida como parte da resposta inflamatria. A produo de AA a partir de AG n-6 suprimida pelo cido alfa-linolnico, pelo EPA e pelo DHA, os trs principais AGs n-3. A supresso da produo de AA pelos AG n-3 tambm inibe a produo dos eicosanoides derivados do AA. J se demonstrou que a incorporao de AG n-3 suprime a produo de COX 2 e pode reduzir a resposta inflamatria mudando os eicosanoides que so produzidos2. Os eicosanoides gerados pela oxidao do AA, tais como: prostaglandina E2, leucotrieno B4, tromboxano A2 e cido 12hidroxieicosatetraenoico j foram positivamente ligados carcinognese. Por exemplo, a prostaglandina E2 promove a sobrevivncia das clulas tumorais e encontrada em concentraes maiores nas clulas tumorais que nas clulas normais. Se AGs n-3 esto disponveis, eles sero usados como substrato pela COX 2; portanto, se os AGs n-3 forem includos na dieta e incorporados s membranas celulares, menos prostaglandina E2 ser produzida nos tecidos normais e tumorais. Os produtos das COX e LOX derivados do AA estimulam a mitose, enquanto os derivados do EPA diminuem o crescimento do tumor2. Observou-se que o EPA e o DHA so aproximadamente cinco vezes mais potentes que o AG alfa-linolnico na supresso dos eicosanoides derivados do AA2. Quando o fator de transcrio nuclear NFkB ativado, a morte celular programada, ou apoptose, bloqueada. Esse fator nuclear est frequentemente alterado nas clulas tumorais, resultando em clulas resistentes s drogas quimioterpicas e radiao, as quais no morrem em resposta ao dano gentico ocorrido. A expresso dos genes da famlia Bcl-2 e da COX 2 tambm pode bloquear a apoptose, resultando em clulas que no sofrem apoptose na hora apropriada. Os AGs n-3 podem restaurar a apoptose fisiolgica pela regulao do fator nuclear, o qual regula a expresso da COX 2, e pela regulao da expresso dos genes da famlia Bcl-22. medida que o tumor se desenvolve, novos vasos se formam para suprir as clulas tumorais de nutrientes e remover produtos do metabolismo celular. A angiognese est frequentemente associada com prognstico pior. Estudos mostram que tumores com maior vascularizao so mais agressivos e invasivos3. A inibio da angiognese uma estratgia para inibir ou limitar o crescimento do tumor. Os AGs n-3 podem inibir a angiognese por mltiplos mecanismos, incluindo alteraes na produo de prostaglandinas e inibio da protena cinase C2. O fator de necrose tumoral alfa (TNF) tem papel importante na inflamao e na caquexia. Estudos em animais de laboratrio, indivduos voluntrios sadios e vrios grupos de pacientes indicaram que os AGs n-3 diminuem a habilidade das clulas mononucleares de

produzir TNF. Esse o elemento chave dos efeitos antiinflamatrios do leo de peixe e explica parcialmente sua utilizao nos distrbios inflamatrios. Entretanto, estudo recente relatou que existem variaes na resposta ao leo de peixe, dependendo do gentipo individual3. Nesse estudo, a utilizao de leo de peixe, em homens sadios, por trs meses, diminuiu a produo de TNF pelas clulas mononucleares sanguneas. No entanto, esse efeito dependeu do gentipo dos indivduos estudados. Indivduos heterozigotos para os alelos do TNF, com produo mdia ou baixa de TNF quando do incio no estudo, foram mais sensveis ao efeito anti-inflamatrio do leo de peixe que os indivduos homozigotos. Esses achados sugerem que alguns outros efeitos dos AGs n-3 tambm podem ser influenciados pelo gentipo, de sorte que o uso dos AGs n-3 como preveno primria pode se tornar tarefa mais complexa do que se imagina presentemente3.

USO DE SUPLEMENTOS DE AG N-3 NOS PACIENTES COM CNCER

A suplementao da dieta com leos contendo EPA ou DHA, em ratos ou a camundongos portadores de cncer, diminuiu o crescimento de vrios tipos de tumores, incluindo os do pulmo, do clon, das mamas e da prstata 2 . No referido estudo, os AGs n-3 aumentaram a eficcia da radioterapia e de vrias drogas, tais como: doxorrubicina, epirrubicina, 5fluoruracil, mitomicina C, arabinosilcitosina, tamoxifeno, CPT-112. Em outro estudo, a suplementao de EPA aumentou a eficcia da gemcitabina4. Os AGs n-3 induzem a diferenciao das clulas do cncer de mama. Como clulas diferenciadas no se multiplicam, a induo da diferenciao pode parar o crescimento do tumor. Muitos tumores de mama na fase inicial so estrognio-dependentes. A prostaglandina E2 ativa a aromatase P450 e aumenta a produo de estrognio. Os AGs n-3 podem diminuir o crescimento dos tumores de mama estrgeno dependentes pela diminuio da estimulao estrognica nesses tumores2. Bougnoux et al.5 mostraram que o nvel de DHA no tecido adiposo das mamas de pacientes que apresentaram remisso total ou parcial, em resposta ao tratamento com drogas citotxicas, foi maior que em pacientes que no responderam ao tratamento ou que apresentaram progresso da doena. Essa maior concentrao de DHA nos tecidos resultado de maior consumo desses AGs por essas pacientes ao longo de suas vidas. possvel aumentar a concentrao de DHA no tecido mamrio consumindo-se esse AG ao longo de trs meses6. Lim et al. cultivaram clulas humanas de colangiocarcinoma em meio rico em EPA e DHA por 12 a 72 horas. Demonstraram inibio do crescimento das clulas, dependente do tempo de administrao e da dose. Os autores sugerem o uso desses AGs para

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tratamento e quimiopreveno do colangiocarcinoma7. Aronson et al., em estudo prospectivo, suplementaram a dieta de nove homens portadores de cncer de prstata com leo de peixe por um perodo de trs meses. Plasma, tecido adiposo da regio gltea e tecido prosttico obtido por puno bipsia foram retirados de cada paciente antes e depois da interveno. Aps esse perodo, a distribuio de cidos graxos no plasma e no tecido adiposo do glteo foi determinada por cromatografia, e a expresso da COX 2 no tecido prosttico por reao em cadeia da polimerase (PCR). Houve aumento da relao AG n-3/ AG n-6 no plasma e no tecido adiposo da regio gltea 8. Leitzmann et al . acompanharam coorte, desde 1986, por um perodo de 14 anos, de 47.866 homens americanos, com idades entre 40 e 75 anos e sem histria prvia de cncer. Nesse perodo, questionrio sobre os hbitos alimentares foi aplicado (1986, 1990 e 1994), abordando, entre outros nutrientes, a ingesto de cido alfa linolnico, EPA, DHA, cido linoleico e AA. Durante o seguimento, 2.965 casos de cncer de prstata foram diagnosticados, sendo 448 casos de doena avanada. O cruzamento dos dados demonstra que a ingesto de EPA e DHA diminuiu o risco de cncer de prstata, porm a ingesto aumentada de cido alfa linolnico, nesse estudo, aumentou a incidncia de cncer avanado9. Sharma et al. estudaram o efeito dos AGs n-3 no crescimento de quatro linhagens celulares de carcinoma epitelial ovariano e concluram que h um mecanismo de supresso do crescimento dessas clulas sob a influncia do AG n-310. Estudo de Shirota et al. concluiu que o EPA inibe a proliferao de clulas pancreticas tumorais e que esse efeito dose dependente. Simultaneamente, o tratamento com EPA induziu a apoptose celular por ativao da caspase-3. O tratamento com o EPA foi associado tambm com a diminuio dos nveis intracelulares de COX 211. A neoplasia de clon uma das mais frequentes. Sua incidncia aumenta de 3% a 7% ao ano e responsvel por cerca de 150.000 mortes a cada ano, principalmente nos pases industrializados que consomem dieta ocidental. A etiologia do cncer de clon complexa envolvendo fatores genticos e ambientais. Entre os fatores ambientais, a dieta considerada o principal fator. Embora o efeito da quantidade de lipdeos da dieta tenha recebido nfase, parece que a qualidade desses lipdeos tambm importante na predisposio ao cncer de clon. Muitos estudos relatam propriedades protetoras dos AGs n-3 nos estgios iniciais do desenvolvimento do cncer de clon3. Estudos epidemiolgicos revelaram incidncia significativamente inferior de cncer de clon entre os esquims que consomem sua dieta tradicional. Esses esquims ingerem mais de 10g de AG n-3 de cadeia longa (EPA e DHA), diariamente. Em contraste, a dieta

ocidental contm cerca de 1g a 2g de AG n-3, a maior parte sendo cido graxo alfa-linolnico e na qual os AGs n-3 de cadeia longa contribuem com menos de 0,25g por dia 3 . Estudos de interveno sugerem que suplementao de leo de peixe contendo 4.1g de EPA e 3.6g de DHA, por dia, em pacientes portadores de plipos adenomatosos, reduz a porcentagem de clulas na fase S da cripta da mucosa do clon. Apesar de as evidncias clnicas e experimentais mostrarem benefcio potencial na utilizao dos AGs n-3 de cadeia longa, algumas ressalvas devem ser feitas. Griffini et al., em estudo de 1998, observaram que ratos, com cncer de clon induzido experimentalmente, com metstases hepticas e alimentados com dieta suplementada com leo de peixe, tiveram aumento na formao de tumores secundrios e desenvolveram 1.000 vezes mais metstases que os ratos que foram alimentados com dieta enriquecida com leo de girassol3. Rhodes et al. estudaram o efeito da suplementao de EPA na incidncia de cncer de pele. Em estudo duplo-cego, randomizado e controlado, 44 pessoas brancas, sadias, receberam EPA ou, o grupo-controle, cido oleico. O AG n-3 conferiu proteo significativa contra o eritema de pele induzido pela radiao ultravioleta. Mutaes no gene supressor de tumor p53, geralmente relacionadas exposio radiao ultravioleta, so consideradas evento muito precoce na induo do cncer de pele. O EPA foi incorporado pele dos pacientes e conferiu proteo no apenas contra as queimaduras solares, mas tambm contra a expresso do gene p53 induzida pela radiao ultravioleta. Essa proteo no foi encontrada nos pacientes que tomaram o suplemento de cido oleico12. A interpretao dos resultados dos estudos prospectivos de coorte, de acordo com a durao do seguimento, pode ajudar a conciliar essas diferenas. Os estudos que mostraram associao mais forte entre o consumo de AG n-3 e cncer de prstata foram aqueles que tiveram perodo de seguimento maior. Em concluso, frente aos diversos resultados apontados, deve-se considerar que o uso de AGs n-3 na preveno do cncer ainda controverso. Por outro lado, o aumento da sua ingesto deve ser estimulado na tentativa de oferecer uma dieta, do ponto de vista lipdico, melhor balanceada.

USO DOS CIDOS GRAXOS N-3 NA SNDROME DE CAQUEXIA

Embora a anorexia esteja frequentemente presente entre os pacientes com cncer, o dficit energtico isolado no explica a patognese da caquexia. Estudos prvios, usando terapia nutricional convencional, sugerem que h bloqueio parcial do acrscimo de massa magra nos pacientes com cncer. Alm da anorexia causada pela doena, esses pacientes apresentam

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anormalidades metablicas que dificultam o anabolismo e permitem a perda acentuada de massa muscular. Uma particularidade da alterao da composio corporal na caquexia a perda grave e especfica de massa muscular esqueltica com preservao relativa da massa proteica visceral. A produo de protenas de fase aguda pelo fgado est aumentada no jejum e no perodo psprandial. Aparentemente, esse mecanismo contribui para a perda de massa magra e para a ineficcia da terapia nutricional convencional em reverter essa perda. Ademais, estudos com suplementao oral tambm no demonstraram ganho de peso nesses pacientes. Algumas razes sugeridas so o efeito dos nutrientes promovendo o crescimento tumoral, a ao do tumor que age capturando o nitrognio fornecido e a persistncia dos processos metablicos e catablicos envolvidos na caquexia13. Portanto, embora a oferta calrica possa ser aumentada nos pacientes com cncer, dificilmente conseguir-se- ganho de massa magra, a menos que sejam corrigidas as anormalidades metablicas subjacentes14. A sndrome de caquexia afeta grande nmero de pacientes, cerca de 60% dos pacientes com doena avanada. Est associada sobrevida menor, piora da qualidade de vida e no acomete apenas pacientes que esto submetendo-se quimio e radioterapia. A maioria dos pacientes com doena metasttica apresenta perda de peso em algum momento da doena 15 . A presena de resposta de fase aguda foi associada perda de peso acelerada e diminuio da sobrevida. A perda de tecido adiposo parece ser consequncia do aumento da degradao dos triglicrides e no da diminuio da sntese. O responsvel por esse efeito parece ser o fator tumoral de mobilizao de lipdeos, que estimula a liplise. A perda de msculo esqueltico consequncia de diminuio da sntese proteica e aumento da degradao das protenas16. Um peptdeo denominado fator indutor de protelise-PIF parece ser um dos responsveis por essa degradao acentuada das protenas. Na caquexia grave, enquanto as protenas perifricas so degradadas, protenas funcionais como as do miocrdio e as do parnquima pulmonar so mobilizadas, inevitavelmente, resultando em disfuno cardaca, pneumonia e finalmente bito. O EPA atua na protelise por meio da inibio da via da ubiquitinaproteassoma (via de degradao das protenas). A ubiquitina uma protena que ao se ligar s protenas do organismo direciona-as para os proteassomas, onde essas sero degradadas por enzimas proteolticas. Quanto mais ubiquitinadas forem as protenas, mais rapidamente degradadas elas sero3. A ativao de NFkB aumenta a expresso de dois genes responsveis pela ligao das protenas musculares ubiquitina16.

O benefcio potencial da suplementao diettica de AGs n-3 em pacientes com cncer o efeito desses lipdeos na caquexia. Moses at al . descreveram melhora na qualidade de vida e ganho de peso em pacientes portadores de cncer de pncreas e caquexia debilitante, ao usarem suplemento hipercalrico (610 kcal), hiperproteico (32,2g de protena) e contendo 2,2g de EPA e 0,96g de DHA. Os pacientes que receberam o suplemento sem os AGs n-3 no apresentaram ganho de peso2. Burns et al. conduziram estudo com o objetivo de determinar a dose mxima e toxicidade de cpsulas contendo AG n-3. Esses autores acreditam que se deva utilizar a dose mxima tolerada na tentativa de reverter ou minimizar a caquexia apresentada pelos pacientes. Relataram tambm que os pacientes com cncer avanado toleraram dose alta de AG n-3, em cpsulas, com poucos efeitos colaterais (principalmente diarreia), e sugerem como dose apropriada 0,3g/kg por dia 17. Numa segunda fase do estudo, os autores relataram estabilizao ou ganho de peso apenas na minoria de pacientes, porm consideraram que ainda assim os AGs n-3 tm utilidade como terapia coadjuvante no tratamento dos pacientes com cncer que apresentam perda de peso importante18. Fearon et al., em estudo internacional, multicntrico, randomizado e duplo cego, trabalharam com a hiptese de que os AGs n-3 poderiam modular as anormalidades metablicas e, assim, promover o anabolismo nos pacientes portadores de caquexia por cncer de pncreas. Segundo os autores, para obter melhora das condies fsicas e da qualidade de vida, esses pacientes necessitam no apenas estabilizar seu peso, mas recuperar a massa magra perdida durante o processo de caquexia. Nesse estudo, 200 pacientes com perda de peso foram alocados em dois grupos para receber suplemento oral contendo ou no EPA (casos versus controles). Cada lata de 237ml do suplemento continha 310kcal, 16g de protena, 6g de lpideos, com (casos) ou sem (controles) 1,1g do AG n-3 poli-insaturado EPA, enriquecido com antioxidantes em quantidades suficientes para prevenir a peroxidao dos AGs (25.245UI de vitamina A, 75UI de vitamina E, 105mg de vitamina C e 17,5mcg de selnio). Os pacientes foram orientados a ingerir duas latas do suplemento diariamente e foram avaliados (peso, composio corporal, ingesto calrica, anlise do EPA em fosfolipdeos plasmticos e qualidade de vida) em dois momentos: no incio do estudo e aps oito semanas. A perda mdia de peso antes do incio do estudo foi de 3,3kg por ms (dos quais 2,2kg foram de massa magra). Terminaram o estudo 110 pacientes, 50 no grupo experimental e 60 no grupo-controle. Embora a recomendao fosse a ingesto diria de duas latas de suplemento, a ingesto mdia observada nos dois grupos foi 1,4 lata por dia. Aps quatro e oito semanas, o peso

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e a massa magra dos pacientes mantiveram-se estveis, mas no houve diferena entre os dois grupos. No entanto, no grupo experimental, ganho de peso e principalmente de massa magra foram observados entre os pacientes que ingeriram entre uma lata e meia a duas latas de suplemento. No houve diferena no tempo de sobrevida entre os dois grupos. Os autores concluram que o uso de suplemento oral hipercalrico e hiperproteico, enriquecido ou no com AG n-3 e antioxidantes, esteve associado estabilizao do peso nos pacientes com caquexia, sugerindo maior benefcio do uso do suplemento com mega-3, quando ingerido na dose recomendada14. Jatoi et al. publicaram, em 2004, estudo em que 431 pacientes adultos com cncer avanado foram divididos aleatoriamente em trs grupos: o primeiro grupo usou suplemento contendo 1,09g de EPA, oferecido duas vezes ao dia e placebo; o segundo grupo recebeu 600mg diariamente de acetato de megestrol e suplemento isocalrico e isonitrogenado, tambm duas vezes ao dia; e o terceiro grupo recebeu ambos os suplementos. O ganho de peso, a melhora do apetite, a sobrevida e a qualidade de vida no foram diferentes entre os trs grupos de tratamento. A toxicidade entre os grupos foi semelhante, exceto pelo aumento de casos de impotncia relacionados com o uso do megestrol19. Esse estudo recebeu crticas por ter colocado excessiva nfase no ganho absoluto de peso. O aumento de peso proporcionado pelo acetato de megestrol conseguido pelo aumento de outros tecidos, que no o muscular e, muitas vezes, por acmulo de gua. Assim sendo, o benefcio desse aumento incerto. O efeito principal do EPA na composio corporal parece ser a modulao da perda da massa magra. O grau de ganho de peso considerado no estudo - mais de 10% como resultado de acrscimo de massa muscular no resultado realstico para a maioria dos pacientes com cncer avanado20. A dose de EPA suplementada no estudo tambm foi criticada por ter sido inferior proposta em outros trabalhos21. Brown et al. acreditam que, apesar dos estudos que sugerem efeito modulador dos AG n-3 sobre as citocinas pr-inflamatrias, as protenas hepticas de fase aguda, os eicosanoides e os fatores tumorais, mais pesquisas so necessrias para se definir a via de administrao mais efetiva, a dose adequada para promover a manuteno do peso e limitar os efeitos colaterais22. CIRRGICOS A utilizao dos AGs n-3 nos pacientes cirrgicos tem sido foco de poucos trabalhos. O potencial benefcio da utilizao dos AGs n-3 nesses pacientes a diminuio da magnitude da resposta inflamatria tpica do trauma.

Braga et al. so dos poucos autores que tm estudado o papel da imunonutrio no preparo pr-operatrio de pacientes com cncer abdominal. No entanto, nesses estudos foram utilizadas frmulas contendo outros nutrientes como arginina, glutamina e cido ribonucleicoRNA, alm do AG n-3. Seus resultados apontam para a importncia de tal teraputica na diminuio de complicaes, dias de internao e custos23. Uma das complicaes mais frequentes em pacientes com cncer e subnutridos a demora na cicatrizao das feridas cirrgicas. Ferreras et al. conduziram estudo com o objetivo principal de comprovar os efeitos da imunonutrio no pr-operatrio de pacientes que seriam submetidos a tratamento cirrgico por cncer gstrico. Foram avaliados 60 pacientes, randomizados em dois grupos para receber imunonutrio no pr-operatrio (frmula suplementada com arginina, AG n-3 e RNA) ou suplemento isocalrico e isonitrogenado. Os autores analisaram o contedo de hidroxiprolina em cateter colocado no subcutneo e a presena ou no de complicaes na ferida cirrgica. Os pacientes que receberam a imunonutrio mostraram nveis locais maiores de hidroxiprolina e menor nmero de complicaes relacionadas ferida cirrgica, quando comparados com o grupo que recebeu a frmula controle24. Heller et al ., em ensaio clnico prospectivo, randomizado e duplo-cego, estudaram 44 pacientes submetidos a operaes abdominais de grande porte. Os pacientes foram alocados aleatoriamente em dois grupos: o primeiro, 20 pacientes, recebeu nutrio parenteral suplementada com leo de soja (1,0g/kg de peso corporal por dia) durante cinco dias, no psoperatrio; o segundo grupo, 24 pacientes, recebeu combinao de leo de soja e leo de peixe (leo de soja 0,8g/kg e leo de peixe 0,2g/kg) tambm por cinco dias, no perodo ps-operatrio. Os pacientes do segundo grupo mostraram significativa diminuio de TGO, TGP, LDH e lipase. Alm disso, ficaram menos dias na unidade de cuidados intensivos e no apresentaram perda de peso no ps-operatrio. Os autores concluram, portanto, que a suplementao com leo de peixe aps operaes de grande porte para tumores abdominais melhora as funes heptica e pancretica, provavelmente contribuindo para recuperao mais rpida desses pacientes25.

USO DOS CIDOS GRAXOS N-3 NOS PACIENTES ONCOLGICOS

DISCUSSO
Os artigos analisados expem a controvrsia existente sobre o beneficio de dieta rica em AG n-3 de cadeia longa na preveno e no tratamento do cncer. Essencialmente, no tratamento, o uso desses AGs nos pacientes portadores de diversos tipos de cncer tem sido utilizado com finalidades diferentes, como retardar

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a progresso da doena, melhorar as complicaes do ps-operatrio e/ou tratar a caquexia. Embora os estudos in vitro e com animais fossem bastante promissores, os estudos clnicos, tanto epidemiolgicos como os ensaios, tm mostrado resultados conflitantes. Essas disparidades podem estar associadas a diversos fatores, entre os quais se salientam: aqueles relacionados ao tipo de peixe consumido (com maior ou menor teor de gordura); a quantidade total de gordura ingerida; a razo AG n-3/AG n-6; a dosagem da suplementao de EPA e DHA, seja por via oral, enteral ou parenteral; o tempo de administrao da dieta ou do suplemento; o tipo e o estadiamento do cncer estudado; o tamanho da amostra analisada; a presena de outros fatores dietticos, por exemplo, a ingesto de vitamina E; outros fatores de risco envolvidos, tais como: obesidade e prtica de atividades fsicas; o tempo de seguimento e, provavelmente, o gentipo individual. A maioria dos autores concorda que o beneficio potencial no deve ser negligenciado, e que estudos clnicos com mtodos adequados devem ser incentivados.

CONCLUSO
Os benefcios do uso de suplementos contendo AGs n-3 em pacientes oncolgicos parecem claros. Considerando-se ainda os poucos efeitos colaterais relatados, acreditamos que a suplementao desse nutriente esteja indicada nessa populao. Ademais, como forma de preveno, a ingesto de peixes ricos em mega 3 deve ser estimulada dentro dos hbitos nutricionais adequados. Declarao de Conflito de Interesses: Nada a Declarar.

REFERNCIAS
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mega-3 e Cncer

Abstract Increased evidence, from in vitro studies, animal and human trials, indicates that n-3 fatty acids, especially the long-chain polyunsaturated fatty acid eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid present in fatty fish and fish oil impact on cancer. They seem to inhibit carcinogenesis, slow tumor growth, reduce inflammatory response, increase the efficacy of various cancer chemotherapy drugs and also radiation therapy against cancer. Another potential benefit of n-3 fatty acid supplementation is the effect of these fats on cancer induced cachexia. Several molecular mechanisms, whereby n-3 fatty acids may modify the carcinogenic process, have been proposed. These include the suppression of arachidonic acid-derived eicosanoids biosynthesis; the influence on the transcription factor activity, gene expression and signal transduction pathways; the alteration of estrogen metabolism; the increased or decreased production of free radicals and reactive oxygen species and; the mechanisms involving insulin sensitivity and membrane fluidity. The study aimed at describing the primary benefits of nutritional therapy based on AG n-3 supplementation usage on oncology patients, essentially approaching this fatty acid pathway. Although in vitro and animal studies have shown that n-3 fatty acids could be useful in cancer prevention and treatment, clinical trials on the impact of cancer treatment have shown conflicting results. Key words: Fatty Acids, Unsaturated; Eicosanoids; Docosahexaenoic Acids; Neoplasms; Cachexia; Nutrition Therapy; Evaluation Resumen Los cidos grasos poliinsaturados de cadena larga eicosapentaenoico (EPA) y docosahexaenoico (DHA), presentes en el pescado rico en grasa y en el aceite de pescado, tienen un impacto sobre el cncer. Pueden inhibir la carcinognesis, retardar el crecimiento de tumores y aumentar la eficacia de la radioterapia y de varias drogas quimioterpicas, conforme demostrado en estudios in vitro, experimentales con animales y algunos ensayos clnicos. Los cidos grasos omega 3 (AG n-3), especialmente los EPA, parecen tener un papel importante en la caquexia inducida por el cncer. Varios mecanismos de accin se han propuesto para explicar cmo los AG n3 pueden modificar el proceso de carcinognesis, tales como: supresin de la biosntesis de los eicosanides derivados del cido araquidnico; influir en la actividad de factor de transcripcin nuclear, en la expresin gentica y en el proceso de transduccin de seales, alteracin del metabolismo del estrgeno, aumento o disminucin de la produccin de radicales libres y especies reactivas de oxgeno, e influencia en los mecanismos envolviendo la resistencia a la insulina y la fluidez de las membranas. Los objetivos de este estudio fueron describir los principales beneficios de la teraputica nutricional basada en el uso de la suplementacin de AG n3 en pacientes oncolgicos, abordando esencialmente la vida metablica de ese cido graso. Aunque los estudios in vitro y los experimentos con animales han mostrado que los AG n-3 pueden ser tiles en el tratamiento y la prevencin del cncer, los ensayos clnicos, con respecto al tratamiento, son pocos y han mostrado resultados contradictorios. Palabras clave: cidos Grasos no Saturados; Eicosanoides; cidos Docosahexaenoicos; Neoplasias; Caquexia; Terapia Nutricional; Evaluacin

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