O ciclo celular

OBJETIVOS
Denir o que ciclo celular. Listar e caracterizar as quatro fases que compem o ciclo celular. Descrever o mecanismo bsico de controle do ciclo pelas ciclinas e quinases associadas a ciclinas (Cdks). Conceituar o que so e onde se situam os pontos de checagem. Relacionar a protena p53 ao surgimento de tumores malignos. Conceituar G0.

a u l a

Pr-requisito
Sinalizao celular (Aulas 13 e 14 de Biologia Celular I)

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INTRODUO

O ciclo celular, que voc estudar agora do ponto de vista celular, j foi estudado na disciplina Gentica. Ao longo de toda a vida de um organismo, mesmo depois de terminado o perodo de crescimento, vrias de suas clulas continuaro se dividindo, seja para renovao de tecidos, como o epitlio intestinal e as clulas sangneas, seja para reparo de leses, como um corte na pele ou a fratura de um osso. A etapa de diviso celular, que voc estudar na Aula 2, compreende a mitose, na qual o DNA dividido em duas cpias idnticas, e a citocinese, quando a membrana plasmtica se estrangula, dividindo o citoplasma, suas organelas e estruturas, entre as clulas-lhas. Cada clula-lha entra ento no perodo de intrfase. O nome intrfase induz idia de que esse perodo apenas o intervalo entre duas divises celulares. Quando os perodos do ciclo celular foram denominados, os pesquisadores realmente consideravam a intrfase apenas como o intervalo entre duas divises, porque eram as divises celulares que mais chamavam a ateno, eram mais fceis de observar, por isso mais estudadas. Com o tempo, cou claro que durante a intrfase que a clula desempenha todas as suas funes. Nesse perodo, ocorre a sntese de componentes celulares citoplasmticos e a duplicao do DNA. Uma diviso sempre precedida de uma intrfase e aps a intrfase muitas vezes sobrevm uma diviso. Essa , em essncia, a dinmica do ciclo celular (Figura 1.1).

Figura 1.1: O ciclo celular de uma clula de mamfero dura, em mdia, 24 horas, e composto por um perodo de crescimento e uma diviso. A clula leva cerca de uma hora para se dividir. O perodo de sntese inclui uma fase de crescimento (G1) , a duplicao do DNA (S) e um segundo perodo de crescimento (G2).

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A Figura 1.1 sintetiza as principais caractersticas do ciclo celular de uma clula de mamfero tpica. A fase M, ou de diviso celular, em geral dura apenas cerca de uma hora, mas muito impactante, pois vemos ao microscpio ptico, em tempo real, a condensao e movimentao dos cromossomos, a separao das clulas-lhas etc. (pea ao tutor para mostrar a voc algumas animaes na Internet). J na intrfase, que corresponde s restantes 23 horas do ciclo, a simples observao ao microscpio ptico no d nenhuma indicao da intensa atividade que ocorre nesse perodo. A intrfase compreende trs fases: G1, S e G2. As fases G1 e G2 correspondem a intervalos (G de gap, espao em ingls) onde a clula cresce para recuperar o volume que a clula-me tinha antes da diviso. Nesse perodo, so sintetizadas membranas para o complexo de Golgi, o retculo e para incorporao membrana plasmtica. Alm disso, organelas celulares como mitocndrias crescem e se clivam. Sem esse acrscimo de volume, a cada diviso, as clulas-lhas seriam menores (veja a Figura 1.3). Na fase S (de Sntese), o DNA duplicado. Como voc pode perceber, a mitose s se inicia depois de garantida a herana que cada clula-lha vai receber. Nisso consiste a beleza do ciclo celular: cada fase s tem incio depois de cumprida a tarefa anterior. Isso evita que sejam produzidas clulas onde possa estar faltando alguma parte do genoma. De forma anloga, a clula no consegue formar membrana plasmtica, retculo ou Golgi, a no ser pela incorporao de elementos estrutura preexistente. Assim, cada clula-lha precisa herdar parte do Golgi, do retculo e tambm mitocndrias da clula-me. Num organismo adulto, cada tipo celular tem o ciclo com uma durao diferente, desde algumas horas, at anos. Nesses ciclos, o que tem durao varivel a fase G1. As fases S e M tm durao aproximadamente constante em cada organismo. A fase M, especialmente, curta, durando cerca de uma hora. Veja a comparao da durao do ciclo em diferentes tipos celulares na Figura 1.2.

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AULA

AS FASES DO CICLO CELULAR

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Figura 1.2: Em A, a representao do ciclo celular de uma clula epitelial; em B, de um hepatcito. Embora clulas epiteliais se dividam a cada 24 horas, aproximadamente, e clulas hepticas apenas uma vez a cada dois anos, o tempo gasto pelos diferentes tipos celulares nas fases S, G2 e M aproximadamente igual. O que varia a durao de G1.

Multiplicao sem crescimento. Ser que pode?

No incio do desenvolvimento embrionrio, o zigoto, ou clulaovo, sofre ciclos sucessivos de mitose em que as clulas-lhas so cada vez menores. Nessa fase, diz-se que o ovo est sofrendo clivagem e, embora o nmero de clulas aumente, o volume do embrio quase igual ao da clula inicial (Figura 1.3). Esta uma situao especial em que o ciclo celular uma sucesso de fases S e M, sem parar em G1 e G2. Isso acontece porque a clula-ovo tem, quando comparada s clulas do indivduo adulto, um grande volume citoplasmtico, e nesse citoplasma h um estoque das molculas necessrias, o que permite que a clula se divida muitas vezes sem precisar esperar que essas molculas sejam sintetizadas de novo durante a intrfase. Em conseqncia disso, as divises so rpidas, mas o volume das clulas-lhas vai diminuindo, embora o do ncleo permanea constante. Num determinado momento, o estoque citoplasmtico de molculas acaba cando abaixo do necessrio para disparar a duplicao do DNA e a mitose. A partir da, nas etapas seguintes do desenvolvimento, essas clulas continuaro no apenas a se dividir, mas comearo a se diferenciar nos diversos folhetos e anexos embrionrios.

Figura 1.3: No incio de seu desenvolvimento, o zigoto sofre sucessivas clivagens, um tipo de ciclo celular no qual a intrfase curta e no ocorre crescimento das clulas-filhas.

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Mesmo para um leigo, as imagens de uma clula em diviso so sempre surpreendentes: a sincronia do afastamento dos cromossomos na anfase, o estrangulamento que separa as clulas-filhas, a recomposio do envoltrio nuclear, tudo parece orquestrado como num teatro onde os invisveis coordenam os movimentos dos bonecos, no caso, as clulas. Essa seqncia ordenada de eventos no se restringe mitose, ela caracterstica de todo o ciclo celular: o DNA s vai se duplicar aps a fase de sntese e crescimento celular, e a mitose s se inicia se o DNA estiver duplicado e a clula tiver o tamanho correto. Concluindo: o disparo de cada etapa do ciclo celular feito durante a etapa anterior. como o ciclo de uma mquina de lavar: encher lavar enxaguar centrifugar. A mquina possui sensores para medir o nvel de gua, temporizadores para que cada etapa dure apenas o necessrio... Mas e na clula? Quais so os sensores que liberam a etapa seguinte? Esse mistrio comeou a ser elucidado a partir de experimentos com ovcitos de sapo (Xenopus). Como j comentamos na Figura 1.3, o zigoto dos animais normalmente uma clula grande, e no caso do Xenopus (Figura 1.4 mede mais de 1mm! Figura 1.4)

Figura 1.4: O ovcito de Xenopus mede mais de 1mm. (Foto de Tony Mills, publicada em Molecular Biology of the Cell, Garland Pub. Co.)

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AULA

CONTROLE DO CICLO CELULAR

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CONTROLE INTERNO DO CICLO

Quinases

A princpio, acreditava-se que o controle do ciclo celular estava

So enzimas que catalisam uma reao em que uma outra protena fosforilada, isto , um fosfato vindo do ATP liga-se a um de seus aminocidos. Essa reao pode ser rapidamente revertida pela ao de um outro tipo de enzima as fosfatases. A adio ou remoo de grupos fosfato uma das maneiras mais freqentes de ativao e inativao de molculas (Aulas13 e 14 de Biologia Celular I).

no ncleo das clulas, mas um experimento crucial demonstrou que o controle exercido por molculas do citoplasma. O experimento consistia em retirar com uma agulha bem na uma poro do citoplasma de um ovcito fecundado (zigoto) e injetar o contedo em um ovcito no fecundado (Figura 1.5). Pois bem, a clula que recebia esse extrato citoplasmtico entrava imediatamente em mitose (embora fosse haplide!). Injetando-se o extrato citoplasmtico de uma clula na fase G2, no produzia nenhum efeito no ovcito. Concluiu-se, ento, que no citoplasma do zigoto havia um fator promotor de mitose ou MPF (de M-phase promoting factor). Quando o MPF foi purificado, constatou-se que ele continha uma nica enzima: uma protena quinase (veja o boxe). Ao fosforilar protenas-chave, eventos caractersticos da mitose como a condensao dos cromossomos, desagregao do envoltrio nuclear e outros eram disparados.

Injeo de extrato de citoplasma de zigoto na fase M Ncleo Formao de fuso mittico

Injeo de extrato de citoplasma de clula em intrfase

Ovcito inicia mitose

Ovcito no se divide

Figura 1.5: Demonstrao experimental da presena do fator de promoo de mitose. Apenas o extrato do citoplasma de clulas na fase M capaz de induzir a diviso de um ovcito no fecundado.

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MPF era cclica (Figura 1.6). Como poderiam essas quinases estarem ativadas apenas em determinado momento?

Figura 1.6: Aps injeo do extrato citoplasmtico de Xenopus, a atividade da MPF aumenta rapidamente, caindo abruptamente ao final da mitose.

Essa pergunta no foi respondida atravs de experimentos feitos com ovos de Xenopus e sim ovos de mariscos. Nesses organismos, foram detectadas protenas cuja concentrao ia aumentando gradativamente durante a fase S, caindo abruptamente quando a clula entrava na fase M (Figura 1.7). Essas protenas foram batizada de ciclinas.

Figura 1.7: A concentrao citoplasmtica da ciclina disparadora da mitose aumenta gradativamente durante a intrfase, caindo abruptamente ao final da mitose. A concentrao da quinase promotora da mitose constante ao longo de todo o ciclo celular, apenas sua atividade varia.

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de Xenopus em todas as fases do ciclo celular, enquanto a ativao do

Um fato intrigante que essas quinases estavam presentes no ovo

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Concluiu-se assim que o MPF , na verdade, um complexo de protenas: uma ciclina e uma quinase dependente dela, ou Cdk (cyclin dependent kinase) (Figura 1.8). Aps a descoberta da ciclina e da Cdk disparadoras da mitose M-ciclina e M-Cdk foram identicadas outras ciclinas (e respectivas Cdks) disparadoras de outros eventos do ciclo celular. Assim, embora as Cdks estejam presentes o tempo todo, sua atividade regulada pela presena, ou no, da ciclina que a ativa.

Figura1.8: Para que determinada fase do ciclo celular se inicie, necessria a ativao da Cdk por uma ciclina especfica. A Cdk ativa, por sua vez, vai fosforilar outras molculas e provocar Ciclina mudanas na clula, como a condensao dos cromossomos, a formao do fuso mittico etc. Quinase dependente de ciclina (Cdk)

Tambm cou mais clara a dinmica de ativao das Cdks: as ciclinas da mitose, por exemplo, comeam a ser sintetizadas no incio da fase G1. Sua concentrao citoplasmtica vai aumentando at atingir a concentrao reativa. Isso ocorre imediatamente antes de a clula entrar na fase M. Nesse intervalo, a clula estar cumprindo o roteiro de atividades das fases G1 (crescimento), S (duplicao do DNA) e G2 (crescimento), sempre pela ativao de Cdks especcas dessas etapas, que vo sendo ativadas por ciclinas cuja concentrao reativa alcanada primeiro.

CONTROLE EXTERNO DO CICLO: A ORDEM DOS FATORES ALTERA O PRODUTO

Um ponto fundamental para o ciclo celular dar certo que cada evento s seja iniciado quando for concluda a fase anterior (o mesmo princpio da correta lavagem de roupas: nada de enxaguar antes de ensaboar). No difcil prever as conseqncias desastrosas de entrar em mitose antes de concluda a duplicao do DNA, ou da entrada na fase S sem que a clula tenha crescido o suciente. Por isso, ao longo

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cumprido, o ciclo celular no avana. Veja na Figura 1.9 quais so esses pontos de checagem.

Figura 1.9: Ao longo do ciclo celular existem trs pontos de checagem: em G1, G2 e em M. Em cada um desses pontos, so checados os itens correspondentes s perguntas contidas nas caixas. Se todos estiverem corretos, a clula passa etapa seguinte, cumprindo a ordem inserida na caixa sombreada.

Uma clula pode car muito tempo em G1 se no houver nutrientes sucientes para manter um nmero maior de clulas. Do mesmo modo, a disponibilidade de espao tambm limita a proliferao celular. Alm disso, mesmo com nutrientes e espao sucientes, as clulas no se dividem se no receberem de outras a informao de que devem se dividir. Esta informao vem na forma de molculas sinalizadoras chamadas fatores de crescimento, detectadas por receptores de superfcie. O somatrio de sinais, que engloba os nutrientes, o espao disponvel e os fatores de crescimento, constitui a resposta para a pergunta O ambiente favorvel? feita na checagem de G1. Em G1 a clula precisa crescer para recuperar o volume perdido ao ter o citoplasma dividido entre as clulas-lhas. Esse crescimento, naturalmente, depende de um ambiente favorvel para a obteno de

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AULA

etapa seguinte, cada item da etapa anterior checado e, se no estiver

do ciclo celular existem diversos pontos de checagem. Para passar

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nutrientes, de temperatura e pH adequados realizao dos processos metablicos. No se sabe como a clula consegue calcular que o volume do citoplasma em relao ao ncleo atingiu a proporo correta, mas quando isso acontece a clula ca liberada para entrar na fase S, de sntese do DNA. A deciso de entrar na fase S da intrfase conhecida como ponto de Start, pois inicia um processo que irreversvel a partir desse ponto. Depois que uma clula inicia a duplicao do genoma, ter de se dividir ou morrer. O segundo ponto de checagem est em G2. A o tamanho e o ambiente so novamente conferidos. Embora o maior crescimento ocorra em G1, a clula pode crescer mais um pouco em G2. Entretanto, o ponto mais importante a ser conferido se o DNA est total e corretamente duplicado. Nesse ponto, vrias anomalias genticas, como mutaes e delees, podem ser detectadas e corrigidas, ou as clulas defeituosas podem ser eliminadas. Uma falha nesse ponto pode levar ao desenvolvimento de tumores malignos. A ltima chance de eliminar uma clula defeituosa no ponto de checagem que antecede a sada da fase M. Enquanto todos os cromossomos no estiverem alinhados na placa metafsica, a diviso celular no prossegue para a anfase e para a citocinese (separao das clulas-lhas). Isso visa a garantir que cada clula-lha receber uma cpia exata do genoma da clula-me.

CICLINAS E CDKS: PRECISO ALGO MAIS

J compreendemos que a clula entrar na fase M quando a M-Cdk formar um complexo com a M-ciclina, cuja concentrao citoplasmtica aumenta gradativamente a partir de G1. Para garantir que a M-Cdk no comece a fosforilar as protenas da fase M antes da hora, o complexo M-ciclina-M-Cdk inicialmente inativo. Para que a Cdk se torne ativa, precisa ser fosforilada. Duas quinases fosforilam a M-Cdk. Uma fosforila um stio que inibe a atividade da M-Cdk, a outra fosforila o stio de ativao da enzima. Assim, o complexo s se tornar ativo depois de ter um desses fosfatos (o inibidor) removido pela ao de uma fosfatase. A partir da, o complexo ciclina-Cdk (ou MPF) se torna ativo e capaz de catalisar inclusive a ativao dos complexos ainda inativos (Figura 1.10).

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M-ciclina MPF inibido Quinase inibitria Fosfato inibidor

Fosfato ativador M-Cdk M-Cdk Quinase ativadora

Figura 1.10: O complexo promotor de mitose depende da fosforilao de um stio e da defosforilao de outro da Cdk para que o complexo se torne ativo.

Fosfatase ativadora

MPF ativado

VOC UM HOMEM OU UM COGUMELO?

(O pequeno prncipe Antoine de Saint-xupery)

Enquanto o ciclo celular era estudado em ovos de sapos e mariscos, as leveduras, formas unicelulares de alguns fungos (como o fermento de po), foram escolhidas como clula eucaritica modelo para estudar os genes que controlam o ciclo celular. Apesar de serem clulas eucariticas, as leveduras levam quase o mesmo tempo que uma bactria para se duplicar. Seu ciclo celular todo leva cerca de uma hora. Associado a isso, foram produzidas muitas formas mutantes de leveduras que interrompiam o ciclo celular em diferentes pontos, permitindo identicar que genes estavam envolvidos.

seres complexos como os mamferos, ou seja, eu, voc e todos ns!

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AULA

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Anal, o que as Cdks fosforilam?

As Cdks de cada etapa do ciclo celular catalisam a fosforilao de diferentes protenas com diferentes resultados. A M-Cdk, por exemplo, atua, entre outras, sobre as seguintes protenas (que so, claro, seus substratos): catalisa a fosforilao das laminas, filamentos intermedirios que formam uma rede que reveste o envoltrio nuclear (Aula 22 de Biologia Celular I e Aula 3 de Biologia Celular II). As laminas fosforiladas despolimerizam, provocando a fragmentao da lmina nuclear e a vesiculao (e desaparecimento) do envoltrio nuclear. A fosforilao de uma outra protena, a condensina, promover a condensao dos cromossomos observada na mitose (Aula 2). A fosforilao de protenas associadas aos microtbulos tambm promover sua reorganizao para formar o fuso mittico (Aula 2).

Cada etapa do ciclo depende de ciclinas diferentes

O disparo de cada etapa do ciclo celular depende da ativao de complexos ciclina-Cdk especcos daquela etapa (Figura 1.11).

Cdk

Ciclina mittica

Cdk

Ciclina de G1

MPF a

Substratos a serem fosforilados na mitose

Quinase start

Substratos a serem fosforilados em START d

Figura 1.11: Cada complexo ciclina-Cdk capaz defosforilar vrias protenas (substratos) relativas quela fase.

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se lembrou do mecanismo de degradao de protenas em proteassomas, estudado na Aula 18 de Biologia Celular I. Ao m de cada etapa as ciclinas so ubiquitinadas e direcionadas para rpida destruio nos proteassomas (Figura 1.12). Os substratos do MPF, como as laminas, as condensinas, as protenas associadas a microtbulos etc., que tinham sido fosforilados no incio da fase M, sero defosforilados no nal dessa fase por fosfatases que so ativadas ainda pelo prprio MPF, imediatamente antes da degradao das ciclinas.
Disparo da mitose Ciclina degradada em proteassomas

M-ciclina

M M-Cdk G2 G-Cdk

G1

G-ciclina Ciclina degradada em proteassomas

Iniciar duplicao do DNA

Figura 1.12: Em cada etapa do ciclo celular, diferentes Cdks so ativadas por ciclinas especficas. Finda a etapa, as ciclinas so destrudas em proteassomas. No esquema, esto representados apenas a ativao da duplicao do DNA e o disparo da diviso celular.

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interrompida a atividade dessas quinases? Respondeu certo quem

Em contrapartida, uma vez encerrada aquela etapa, como

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Desastre vista? O ciclo celular pode ser interrompido

Que o ciclo celular constitudo de etapas (G1, S, G2 e M), voc j sabe. Que cada uma dessas etapas disparada pela formao de complexos ciclina-Cdk, voc tambm j sabe. Que cada etapa regulada pela etapa anterior, onde existem pontos de checagem, tambm j foi comentado. Agora, como que o processo pode ser interrompido, caso em algum ponto de checagem a clula no passe na vistoria? Em cada ponto de checagem existem freios moleculares capazes de impedir o prosseguimento do ciclo. Porm, a maioria dessas molculas pouco conhecida, ou mesmo desconhecida. Uma exceo so as protenas inibidoras de Cdks, que bloqueiam a formao ou a atividade de complexos ciclina-Cdk. No ponto de checagem de G1, danos na estrutura do DNA induzem o aumento da concentrao e da atividade da p53, protena reguladora da atividade gnica. Quando ativa, a p53 estimula a transcrio de um gene que codica a p21, uma protena inibidora de Cdk. A protena p21 se liga aos complexos ciclina-Cdk da fase S, responsveis por levar
leso no DNA p53 inativa Ativao da p53

a clula fase S, bloqueando sua ao (Figura 1.13). A parada na fase G1 d oportunidade clula de reparar seu DNA antes de replic-lo. Mutaes na p53 so incapazes de impedir a replicao
mRNA p21

DNA

p53 ativa A p53 ativada liga-se regio reguladora do gene p21 p21 gene Transcrio Traduo p21 (protena inibidora de Cdk)

de DNA lesado. No portanto surpreendente que diversos tipos de clulas tumorais possuam mutaes no gene que codica essa protena, o que evidencia sua relao com o desenvolvimento de cncer.

ATIVO complexo ciclina-Cdk de fase S

INATIVO complexo ciclina-Cdk p21 de fase S

Figura 1.13: Mecanismo de inibio da atividade do complexo ciclina-Cdk provocado por uma leso no DNA.

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A partir do estgio de oito clulas, j tm incio os processos de diferenciao celular de um embrio. Algumas iro constituir os anexos (placenta, saco amnitico e saco vitelnico), outras faro parte dos folhetos embrionrios. Nessa etapa, todas as clulas se dividem intensamente. No indivduo adulto, alguns tecidos, como a pele, o sangue e os ossos, renovam-se constantemente. Isso implica a permanncia, na idade adulta, de linhagens de clulas capazes de se dividir e se diferenciar nos diferentes tipos celulares encontrados nesses tecidos as clulastronco, assunto de uma outra aula nesta disciplina. No epitlio intestinal, as clulas se dividem a cada 24 horas, aproximadamente. J no fgado, que tido como um rgo com grande capacidade de regenerao, os hepatcitos se dividem, em condies de normalidade, apenas uma vez por ano! Clulas com grau ainda maior de especializao, como os neurnios e as clulas musculares, em princpio no se dividem. Via de regra, quanto mais especializada a clula, menor a freqncia com que ela entra em diviso. Uma clula que no mais se dividir, como os neurnios e as clulas musculares, abandona o ciclo celular durante a fase G1 e entra num estado particular, denominado G0 ou quiescncia. Uma clula pode permanecer no estado G0 por tempo indenido. No caso dos neurnios, para sempre. Nos hepatcitos, o perodo G0 pode atingir dois anos, mas eles continuam podendo voltar G1 e reentrar no ciclo.

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Dividir ou no dividir, eis a questo

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Dividir at quando?
Cada tipo celular que compe um organismo parece j ter uma programao intrnseca de quantas vezes vai se dividir antes de morrer. Tomando como exemplo um broblasto humano: se ele for retirado de um embrio e mantido em cultura de clulas em condies ideais de nutrio e espao, vai se dividir cerca de 80 vezes; j um broblasto humano retirado de um adulto de 40 anos, mantido nas mesmas condies, vai se dividir cerca de 40 vezes apenas. Essa observao coloca em evidncia uma possvel relao entre o controle do ciclo celular e o envelhecimento e a longevidade. Procurando o mecanismo de controle do nmero de divises que uma clula capaz de realizar, os achados apontam para a replicao do genoma. A cada replicao, a ponta do cromossomo, o telmero, precisa ser restaurada por uma enzima, a telomerase. Nas clulas humanas, o gene que codica a telomerase no expresso em clulas somticas do adulto. Por isso, a cada diviso celular, o telmero ca mais curto, at que no mais possvel replicar o cromossomo corretamente. Clulas podem se manter nessa situao, denominada senescncia celular, por longo tempo realizando perfeitamente suas funes antes de morrer. A manuteno das propores corporais depende da entrada e sada, no ciclo celular, de cada clula do organismo no momento exato. Alm da velocidade com que as clulas se dividem, outro fator importante no controle do nmero de clulas de um organismo a apoptose ou morte celular programada, que ser discutida na Aula 14 de Biologia Celular II.

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RESUMO
O ciclo celular constitudo por uma intrfase, subdividida em G1, S e G2, e uma fase de diviso, denominada M. O controle interno do ciclo celular exercido por molculas citoplasmticas: as ciclinas, que vo se acumulando em cada fase do ciclo, e as quinases dependentes de ciclina (Cdk), presentes em quantidades constantes por todo o ciclo. Quando as ciclinas atingem concentraes reativas numa fase, elas se combinam com as quinases, promovendo a passagem para a prxima fase. O complexo formado pela M-Cdk e a M-ciclina se chama MPF e dispara a mitose, fosforilando vrias protenas, dentre elas as que compactam os cromossomos, as que desmontam o envoltrio nuclear e as que levam os microtbulos a formar o fuso mittico. No nal de cada fase do ciclo, as ciclinas so degradadas em proteassomas. O ciclo celular tambm tem um controle externo, dado pela disponibilidade de nutrientes, de espao e de fatores de crescimento. Em conjunto, os controles interno e externo formam os pontos de checagem: no nal de G1, a clula precisa ter o volume suciente e o ambiente favorvel para entrar em S. No nal de G2, alm do ambiente e do volume favorveis, preciso que o genoma esteja correta e completamente duplicado. Na metfase, os cromossomos precisam estar todos alinhados para que a diviso prossiga. Clulas bastante diferenciadas, como neurnios e msculos, escapam do ciclo celular em G1 e permanecem num estado de quiescncia chamado G0, a partir do qual podem at voltar ao ciclo em algum momento.

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EXERCCIOS
1. O que e quais so as fases que compem o ciclo celular? 2. O que so ciclinas? Como atuam? 3. O que so Cdks? Como atuam? 4. O que MPF? 5. O que acontece com as ciclinas de uma determinada fase do ciclo quando a mesma se encerra? 6. Como feito o controle externo do ciclo celular? 7. O que so pontos de checagem? 8. O que G0?

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