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ARTCULO DE REVISIN

Clnica y gentica en el sndrome de QT largo

Argelia Medeiros-Domingoa,c, Pedro Iturralde-Torresb y Michael J. Ackermanc
Unidad de Biologa Molecular y Medicina Genmica. Instituto de Investigaciones Biomdicas. Universidad Nacional Autnoma de Mxico. Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin Salvador Zubirn. Mxico. b Instituto Nacional de Cardiologa Ignacio Chvez. Mxico. c Departamento de Medicina/Servicio de Enfermedades Cardiovasculares. Mayo Clinic College of Medicine. Rochester MN. Estados Unidos.
a

El sndrome de QT largo (SQTL) es una canalopata arritmognica caracterizada por una grave alteracin en la repolarizacin ventricular, traducida electrocardiogrficamente por una prolongacin del intervalo QT. Predispone a muerte sbita por arritmias ventriculares malignas del tipo de torsade de pointes. A 11 aos de la identificacin de los principales canales afectados en esta enfermedad, se han descrito cientos de mutaciones distribuidas en hasta ahora 10 genes relacionados con el sndrome. El escrutinio gentico realizado desde entonces ha mostrado que, si bien la forma grave de la enfermedad es espordica, hay polimorfismos comunes en los genes relacionados con la enfermedad que pueden generar susceptibilidad individual al desarrollo de torsade de pointes, en particular con el uso de determinados frmacos; ms an, se han identificado polimorfismos con cualidades reguladoras que pueden exacerbar o silenciar la gravedad de una mutacin. El entendimiento de los procesos moleculares de la enfermedad ha permitido optimizar el tratamiento y mejorar la supervivencia de los afectados, generando as una importante correlacin genotipo-fenotipo-tratamiento. A pesar de los avances, una cuarta parte de los casos no tiene mutaciones en los genes descritos hasta el momento, por lo que el SQTL contina siendo motivo de investigacin. El presente artculo representa el anlisis de los principales conceptos clnicos y genticos desarrollados en los ltimos aos sobre esta singular enfermedad. Palabras clave: Sndrome de QT largo. Arritmias. Muerte sbita. Parada cardiaca. Sncope. Mutacin gentica. Torsade de pointes.

Clinical and Genetic Characteristics of Long QT Syndrome

Long QT syndrome (LQTS) is an arrhythmogenic ion channel disorder characterized by severely abnormal ventricular repolarization, which results in prolongation of the electrocardiographic QT interval. The condition is associated with sudden cardiac death due to malignant ventricular arrhythmias similar in form to the hallmark torsade de pointes. Eleven years after the identification of the principle cardiac channels involved in the condition, hundreds of mutations in, to date, 10 genes have been associated with the syndrome. Genetic investigations carried out up until the present have shown that, although the severe form of the disease is sporadic, there are a number of common polymorphisms in genes associated with the condition that may confer susceptibility to the development of torsade de pointes in some individuals, particularly when specific drugs are being administered. Moreover, some polymorphisms have been shown to have regulatory properties that either enhance or counteract a particular mutations impact. Understanding of the molecular processes underlying the syndrome has enabled treatment to be optimized and has led to better survival among sufferers, thereby demonstrating a key correspondence between genotype, phenotype and therapy. Despite these developments, a quarter of patients do not have mutations in the genes identified to date. Consequently, LQTS continues to be an area of active research. This article contains a summary of the main clinical and genetic developments concerning the syndrome that have taken place during the last decade. Key words: Long QT syndrome. Arrhythmias. Sudden death. Cardiac arrest. Syncope. Gene mutation. Torsade de pointes.

VASE EDITORIAL EN PGS. 675-82

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La Dra. Medeiros recibe soporte econmico de CONACyT y FUNSALUD. Correspondencia: Dra. A. Medeiros Domingo. Unidad de Biologa Molecular. Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin Salvador Zubirn. Vasco de Quiroga, 15. Tlalpan 14000 Mxico DF. Correo electrnico: argeliamed@yahoo.com

INTRODUCCIN El sndrome de QT largo (SQTL) se caracteriza por una grave alteracin en la repolarizacin ventricular traducida en el electrocardiograma (ECG) por un alargamiento en el intervalo QT que predispone a arritRev Esp Cardiol. 2007;60(7):739-52

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ABREVIATURAS AV: auriculoventricular. DAI: desfibrilador automtico implantable. ECG: electrocardiograma. QTc: QT corregido por frecuencia. SAT: sndrome de Andersen-Tawil. SQTL: sndrome de QT largo.

mias ventriculares malignas torsade de pointes y muerte sbita. Fue descrito clnica y electrocardiogrficamente en 19571 por Anton Jervell y Fred Lange Nielsen, quienes publicaron sus estudios en una familia de progenitores no consanguneos con 6 hijos, 4 de los cuales tenan sordera congnita y episodios sincopales, y 3 de ellos tuvieron muerte sbita. El ECG de los casos mostraba un intervalo QT inusualmente largo. Ambos progenitores estaban asintomticos, tenan un ECG normal y no presentaban problemas de audicin. En 1964, Romano y Ward publicaron de forma independiente un sndrome cardiaco familiar caracterizado por sncope recurrente, antecedente familiar de muerte sbita y prolongacin del intervalo QT sin sordera neuronal2. Los estudios genticos posteriores mostraron que el sndrome descrito por Jervell y Lange Nielsen, que se acompaa de sordera neuronal congnita, corresponde a mutaciones homocigotas, con un fenotipo muy grave y alto riesgo de muerte sbita. Por otro lado, el sndrome conocido como Romano-Ward corresponde a mutaciones generalmente heterocigotas, los pacientes no presentan trastornos en la audicin y la gravedad de la enfermedad es muy variable. Despus de casi medio siglo, en 19953,4 se describieron los principales genes asociados con la enfermedad y el SQTL se reconoci por primera vez como una canalopata cardaca; fue la primera en ser descrita como tal y es, quiz, la canalopata arritmognica mejor estudiada hasta el momento. El cuadro clnico es muy variable: el paciente puede cursar asintomtico, presentar sncope recurrente, crisis convulsivas o muerte sbita como primera manifestacin de la enfermedad. Inicialmente se catalog como un trastorno raro y, en efecto, la presentacin grave de la enfermedad es espordica, pero la incidencia de las mutaciones se estima en 1/3.000-5.000 casos5, cerca del 32% de los portadores asintomticos puede tener un QT corregido por frecuencia (QTc) en los lmites normales, transmiten la enfermedad a un 50% de su descendencia, son ms susceptibles a desarrollar arritmias malignas comparados con el resto de la poblacin y hasta un 20% puede volverse sintomtico6. El SQTL presenta gran heterogeneidad gentica y se han identificado ya ms de 500 mutaciones distribuidas hasta ahora en 10 genes: KCNQ1, HERG, SCN5A, KCNE1, KCNE2, ANKB, KCNJ2, CACNA1, CAV3 y
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SCN4B. A pesar de los avances en la materia, un 2530% de los pacientes permanece sin diagnstico gentico7,8. Es una enfermedad de presentacin principalmente monognica6; las variedades polignicas o compuestas suelen dar un fenotipo ms grave. La penetrancia casos que tienen la mutacin y el fenotipo oscila entre el 25 y 90%9 y con menos frecuencia puede haber variaciones en la expresividad de la enfermedad diversos fenotipos que puede dar una misma mutacin. Los estudios genticos moleculares desarrollados en los ltimos 11 aos han permitido realizar una importante correlacin genotipo-fenotipo y orientar as el tratamiento; tambin se han hecho interesantes observaciones en cuanto a susceptibilidad individual a desarrollar arritmias al estudiar los efectos de polimorfismos no sinnimos frecuentes en la poblacin, lo que ha motivado gran inters, sobre todo en el rea de la farmacogenmica. CLASIFICACIN DEL SNDROME DE QT LARGO Conceptos generales La clasificacin utilizada en el pasado se basa en la presentacin homocigota o heterocigota de la enfermedad, que dan lugar a los sndromes de Jervell-Lange-Nielsen (con sordera) y Romano Ward (sin sordera), respectivamente. La clasificacin actual enfatiza los hallazgos genticos, como se ilustra en la tabla 1. En 19951996 se describieron los 3 principales genes asociados con la enfermedad. Codifican para unidades formadoras del poro de los canales de potasio IKs e IKr y de sodio Nav 1,5; explican cerca del 65% de los casos. Si bien en los aos subsecuentes se han aadido 7 genes ms a la lista, stos explican tan slo cerca del 5% de los casos. Los canales inicos son protenas transmembranales encargadas de transportar iones a travs de la membrana celular; los canales implicados en el SQTL son selectivos o especializados en el transporte de un solo ion y dependientes de voltaje, es decir, su activacin ocurre a determinado voltaje intracelular (vara segn el subtipo de canal). Los fenmenos elctricos y contrctiles que suceden en el cardiomiocito son controlados por estas estructuras. Los canales inicos forman complejos macromoleculares; hay una unidad principal formadora del poro del canal y protenas auxiliares que lo regulan (fig. 1). La afeccin en la funcin de un canal en el SQTL se puede dar en estos 2 sitios: en la protena principal o en las protenas reguladoras (tabla 1). La afeccin en la unidad formadora del poro, conocida como alfa, genera los 3 subtipos ms comunes de SQTL: SQTL1 (afeccin en el canal de potasio IKs), SQTL2 (afeccin en el canal de potasio IKr) y SQTL3 (afeccin en el canal de sodio). Al ser los ms frecuentes, han sido mejor caracterizados clnicamente y ge-

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TABLA 1. Genes involucrados en el sndrome de QT largo

Tipo Locus Gen Protena Corriente Efecto Frecuencia (%)

Romano-Ward (autosmico dominante) SQTL1 11p15.5 SQTL2 7q35-36 SQTL3 3p21-p24 SQTL4 4q25-q27 SQTL5 21q22.1 SQTL6 21q22.1 17q23 SQTL7a 12p13.3 SQTL8b SQTL9 3p25 SQTL10 11q23

KCNQ1/KVLQT1 KCNH2/HERG SCN5A ANKB KCNE1/minK KCNE2/MiRP1 KCNJ8 CACNA1 CAV3 SCN4B

Principal, subunidad IKs Principal, subunidad IKr Principal, subunidad INa Accesoria, anquirina- Accesoria, subunidad IKs Accesoria, subunidad IKr Principal, subunidad Kir 2.1 Principal, subunidad Cav1.2 Accesoria, caveolina 3 Accesoria, subunidad 4 INa Principal, subunidad IKs Accesoria, subunidad IKs

K K INa Na/Ca K K K Ca tipo L Na Na K K

30-35 25-30 5-10 <1 <1 <1 <1 <1 <1 <1 > 90,5 < 0,5

Jervell-Lange-Nielsen (autosmico recesivo) KCNQ1/KVLQT1 JLN1 11p15.5 KCNE1/minK JLN2 21q22.1

a b

Sndrome de Andersen-Tawil. Sndrome de Timothy.

Fig. 1. Representacin esquemtica del complejo macromolecular. Los canales inicos son protenas transmembranales () reguladas por diversas protenas, una de ellas es la llamada subunidad .

nticamente. En la figura 2 se describe la correlacin fenotipo-genotipo de estas 3 principales formas. El sndrome llamado Jervell-Lange-Nielsen corresponde en la actualidad a las variedades de SQTL 1 y 5. De manera caracterstica, los pacientes cursan con sordera congnita y tienen mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas que afectan a la corriente IKs. El sndrome de Romano Ward abarca desde la variedad SQTL 1 hasta la 10 y no cursa con sordera. Sndrome de QT largo tipo 1 (SQTL1) Los pacientes con SQTL1 suelen presentar episodios de arritmia ventricular al realizar ejercicio o al estimular el simptico (68%)10; la natacin se ha descrito como un

deporte disparador de arritmias en el SQTL111. La penetrancia en este subtipo es cercana al 62%. Con frecuencia estos pacientes presentan una onda T de base ancha, con una duracin muy prolongada12,13 (fig. 2). Es el subtipo ms frecuente y explica 30-35% de los casos. El gen afectado es el KvLQT1 (o KCNQ1), localizado en el cromosoma 11 (11p15.5), codifica la subunidad , del canal de potasio IKs. El potencial de accin se prolonga por una disminucin de la corriente saliente de K+ durante fase 3 del potencial de accin. Sndrome de QT largo tipo 2 (SQTL2) Los pacientes con SQTL2 suelen presentan arritmias ventriculares en respuesta al estrs emocional
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Tipo

Corriente

Efecto funcional

Frecuencia entre los SQTL

ECG12,13

Desencadenante de evento cardiaco letal10 Ejercicio (68%) Emociones (14%) Sueo, descanso (9%) Otros (19%) Ejercicio (29%) Emociones (49%) Sueo, descanso (22%) Ejercicio (4%) Emociones (12%) Sueo, descanso (64%) Otros (20%)

Penetrancia*

SQTL1

Potasio

30-35%

62%

SQTL2

Potasio

25-30%

75%

SQTL3

Sodio

5-10%

90%

Fig. 2. Correlacin genotipo-fenotipo en los sndromes de QT largo ms frecuentes. *Se refiere a los casos que tienen la mutacin y manifiestan el fenotipo.

(49%) o estmulos auditivos sbitos por ejemplo, al reloj despertador y con menos frecuencia durante el sueo (22%) o el ejercicio (29%)10. Este subtipo es particularmente susceptible a presentar arritmias en el perodo posparto14. La penetrancia estimada es del 79% y significa que hasta un 20% de los casos pueden tener un ECG no diagnstico. En el SQTL2, la onda T suele ser de baja amplitud, bfida, con muescas12,13 (fig. 2). El gen afectado es el KCNH2 o HERG, localizado en el cromosoma 7 (7q35-36), el cual codifica la subunidad del canal de potasio IKr; explica 25-30% de los casos. La disfuncin de este canal disminuye la corriente saliente de K+ durante la fase 3 del potencial de accin, prolongando su duracin. Sndrome de QT largo tipo 3 (SQTL3) Los casos con SQTL3 tienen un riesgo mayor de presentar arritmias malignas durante el reposo (sueo) o bradicardia15. La penetrancia de las mutaciones en el gen SCN5A es cercana al 90%. El ECG en el SQTL3 suele mostrar onda T acuminada, de aparicin tarda, que deja observar con claridad el alargamiento del segmento ST12,13 (fig. 2). Estos pacientes suelen ser menos sintomticos que los casos con SQTL1 o SQTL2, pero los eventos son caractersticamente ms letales. El gen afectado en el SQTL3 es el SCN5A, que codifica para la subunidad del canal de sodio Nav1.5 (fig. 1), localizado en el cromosoma 3 (3p21-24); es causante de la enfermedad en el 5-10% de los casos. La inactivacin defectuosa del canal permite la entrada sostenida de Na+ durante la fase 2 del potencial de accin y prolonga su duracin.
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Sndrome de QT largo tipo 4 (SQTL4) Es una variedad rara y explica cerca del 1% de los casos. Condiciona un SQTL muy atpico con un gran espectro de arritmias que incluyen taquicardia ventricular polimrfica catecolaminrgica, fibrilacin auricular, trastornos en la conduccin intraventricular, disfuncin del ndulo sinusal y bradicardia16-18; con frecuencia, los casos tienen incluso el QTc en los lmites normales. El gen afectado es el ANKB, localizado en el cromosoma 4 (4q25-27), el cual codifica la sntesis de anquirina-, una protena estructural que vincula protenas de la membrana del cardiomiocito con protenas del citoesqueleto. Estas protenas son: la bomba Na/K ATP-asa, el intercambiador Na/Ca y el receptor a inositol trifosfato (InsP3R). Las mutaciones que causan prdida de la funcin de anquirina- resultan en un incremento de la concentracin de calcio intracelular, as como en una alteracin en la expresin de N/K ATP-asa y en el intercambiador Na/Ca. La elevacin de las concentraciones de calcio da lugar a posdespolarizaciones tempranas y tardas. De esta manera, las arritmias ventriculares observadas en las mutaciones del gen de anquirina- se deben a despolarizaciones espontneas generalmente en respuesta a la estimulacin catecolaminrgica. Sndrome de QT largo tipo 5 (SQTL5) Est condicionado por cambios de secuencia del gen KCNE1 localizado en el cromosoma 21 (21q22.1p22)19. Codifica la sntesis de la subunidad del canal IKs, conocida tambin como subunidad minK que regula al canal IKs. Explica menos del 1% de los casos.

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Sndrome de QT largo tipo 6 (SQTL6) El gen afectado es el KCNE2 localizado en el cromosoma 21 (21q22.1)20. Codifica la subunidad del canal de potasio, conocida tambin como subunidad MiRP1, que regula al canal IKr . Explica menos del 1% de los casos. Sndrome de QT largo tipo 7 o Andersen-Tawil (SQTL7) Los hallazgos dismrficos y las alteraciones electrocardiogrficas de este sndrome fueron descritos por primera vez en 1971 por el Dr. Andersen21 y recapitulados en 1994 por el Dr. Tawil22, pero la descripcin genticomolecular se public apenas en el ao 200123. El ahora conocido sndrome de Andersen-Tawil (SAT) es una alteracin autosmica dominante que se caracteriza por parlisis peridica, desarrollo esqueltico anormal, arritmias ventriculares del tipo de la extrasistolia ventricular frecuente con susceptibilidad particular a desarrollar fibrilacin ventricular, sobre todo en el sexo femenino. Los trastornos del ritmo descritos en el SAT son: extrasstoles ventriculares (41%), taquicardia ventricular polimrfica no sostenida (23%), taquicardia ventricular bidireccional (68%) y torsades de pointes (3%)24. Algunos de los rasgos dismrficos observados incluyen: estatura corta, escoliosis, clinodactilia, hipertelorismo, implantacin baja de orejas, micrognatia y frente amplia. La expresividad de la enfermedad es variable, lo que complica el diagnstico oportuno23,25. El 70% de los casos se explica por mutaciones en el gen KCNJ2 localizado en el cromosoma 17 (17q23) que codifica la sntesis del canal rectificador de potasio Kir 2,1; este canal participa en la fase 4 del potencial de accin. Varios autores cuestionan la inclusin de este gen dentro del grupo causal de SQTL, pues el intervalo QTc en este sndrome se encuentra ligeramente prolongado o incluso normal, pero la onda U suele ser prominente, lo que ha dado lugar a la sobrevaloracin del intervalo QT. El lector encontrar que algunos autores proponen que las mutaciones en KCNJ2 generan el SAT1 y no el SQTL724. Sndrome de QT largo tipo 8 (SQTL8) Resulta de mutaciones en el gen CACNA1 que codifica el canal de calcio tipo L Cav1.2, localizado en el cromosoma 12 (12p13.3). Ocasiona el sndrome de Timothy26, caracterizado por malformaciones cardiacas, deficiencia inmunolgica, hipoglucemia intermitente, trastornos cognitivos incluido el autismo, fusiones interdigitales y QT largo que predispone a arritmias cardiacas y muerte sbita27. Explica menos del 0,5% de los casos. Sndrome de QT largo tipo 9 (SQTL9) Esta variedad resulta de mutaciones en el gen CAV3, localizado en el cromosoma 3 (3p25), que codifica la

sntesis de caveolina 3. La caveola es una invaginacin de la membrana plasmtica implicada en la endocitosis, la homeostasis de lpidos y la transduccin de seales. Un importante componente de esta estructura es la caveolina, de la cual se conocen 3 subtipos; el subtipo 3 es especfico de msculo esqueltico y cardiaco. Algunos canales inicos se colocalizan en la caveola, incluida la isoforma cardiaca de canal de sodio Nav1.5; recientemente se describieron diversas mutaciones en esta protena que alteran las propiedades biofsicas del canal de sodio Nav1,5 in vitro, generando un fenotipo similar al observado en el SQTL328. Se estima que explica < 1% de los casos. Sndrome de QT largo tipo 10 (SQTL10) Esta variedad fue notificada en un caso muy grave con un QTc > 600 ms, bradicardia fetal y bloqueo auriculoventricular (AV) 2 1. Resulta de mutaciones en el gen SCN4B, localizado en el cromosoma 11 (11q23) que codifica para la subunidad 4 de canal de sodio. Se han descrito 4 distintos subtipos de subunidades que interaccionan y regulan las diversas isoformas de canal de sodio, pero slo el subtipo 4 se ha asociado hasta ahora con arritmognesis29. La incidencia de mutaciones en este gen no ha sido explorada, pero se estima < 1%. Mutaciones de la variedad Jervell-Lange-Nielsen Esta grave forma de SQTL est causada por mutaciones homocigotas30 o heterocigotas compuestas en los genes KCNQ1 y/o KCNE1 que codifican la corriente IKs, es decir, se trata de una variedad muy grave de las formas SQTL1 o SQTL5. Se asocia de manera caracterstica con sordera congnita. Los pacientes suelen tener un QTc > 500 ms, sncope recurrente y alto riesgo de muerte sbita. Los progenitores de los pacientes con esta variedad son generalmente heterocigotos y manifiestan una enfermedad menos grave, o incluso pueden ser asintomticos31. DIAGNSTICO DEL SNDROME DE QT LARGO ndice de puntuacin de Schwartz En 1985, Schwartz et al32 publicaron los criterios diagnsticos para el SQTL, modificados en 1993, que representan una importante gua en la evaluacin inicial de los casos potenciales. Utilizan una puntuacin del 1 al 9 segn la historia familiar y los hallazgos clnicos y electrocardiogrficos. Si el ndice de puntuacin es 1, la probabilidad de presentar la enfermedad es baja, si es 2-3 la probabilidad es intermedia, y si 4, es alta (tabla 2).
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TABLA 2. Puntuacin de Schwartz para el diagnstico del sndrome de QT largo (1993)

Variable Puntos

Electrocardiograma QTc msa 480 460-470 450 (varones) Torsades de pointes Alternancia en onda T Muescas onda T 3 derivaciones Bradicardiab Historia clnica Sncope Con estrs Sin estrs Sordera congnita Historia familiarc Familiares con SQTL confirmadod Muerte sbita inexplicada en familiares de primera lnea < 30 aos
a

3 2 1 2 1 1 0,5

Mosaicismos gonadales para SQTL se han asociado con prdidas fetales recurrentes durante el tercer trimestre del embarazo35. Si la sospecha de la enfermedad es muy alta, la amniocentesis a partir de las 16 semanas de gestacin puede ser de utilidad para el diagnstico, que resulta sencillo cuando alguno de los progenitores es conocido como portador de una mutacin determinada36. ESTUDIO DEL PACIENTE CON SNDROME DE QT LARGO Historia clnica

2 1 0,5 1 0,5

QTc calculado con la frmula de Bazett (QTc = QT/ RR). Frecuencia cardiaca en reposo por debajo del segundo percentil para la edad. El mismo familiar no debe considerarse en ambos. d Puntuacin Schwartz 4: < 1 punto: baja probabilidad; 2-3 puntos: probabilidad intermedia; 4 puntos: alta probabilidad.
b c

Los antecedentes familiares y/o personales de muerte sbita son de crucial importancia, tanto para el diagnstico del SQTL como para la estratificacin de riesgo. Asimismo, los factores precipitantes y el contexto del sncope pueden sealarnos el subtipo de SQTL. En la valoracin inicial de un caso sospechoso se debe descartar el uso de frmacos que pudieran prolongar el intervalo QT. Intervalo QT: cunto es lo normal? El intervalo QT se debe medir de manera preferente en las derivaciones II o V537, donde se ha documentado que tiene mayor poder predictivo38. Traduce la duracin de la repolarizacin ventricular y se mide desde el inicio de la onda Q hasta el final de la onda T. Convencionalmente, se utiliza la frmula de Bazett39 para corregir la duracin del intervalo de acuerdo con la frecuencia cardiaca (QTc = QT/ RR, expresado en segundos). Si bien la medicin de este intervalo parece sencilla, en un estudio multicntrico realizado por Viskin et al40, menos del 40% de los mdicos no cardilogos, menos del 50% de los cardilogos y ms del 80% de los arritmilogos supieron medirlo correctamente. Es aconsejable que el mdico realice una medicin manual y no confiar en las mediciones automatizadas que, si bien son tiles para otros intervalos, suelen ser imprecisas en el clculo del intervalo QT. Es un intervalo dinmico y los lmites normales dependen de varios factores. Si bien se ha considerado anormal un intervalo QTc 440 ms en los varones y 460 ms en las mujeres, en este rango podemos encontrar tanto a portadores de mutaciones como a sujetos sanos (fig. 3). Vincent et al41 demostraron que, en familias con SQTL1, ningn caso con genotipo positivo tuvo un QTc < 410 ms y ninguno con genotipo negativo tuvo un QTc > 470 ms. Monnig et al38 mostraron recientemente que un QTc > 440 ms es eficaz para detectar a pacientes con mutaciones asociadas SQTL, un QTc > 470 ms es til para detectar a pacientes en riesgo de desarrollar sntomas, y un QTc > 500 ms se encontr en pacientes sintomticos en tratamiento.

Diagnstico prenatal de sndrome de QT largo La bradicardia fetal puede ser una de las primeras manifestaciones clnicas del SQTL. En series retrospectivas se ha documentado que hasta un 70% de los pacientes diagnosticados en la infancia tiene este antecedente, que suele ir acompaado de hidrops fetalis33. La evaluacin de la repolarizacin cardiaca fetal entre las semanas 14 y 39 es un mtodo til para el diagnstico oportuno del SQTL34.

5.000

Personas

Mujer

Varon es es

1 Normales SQTL 340 360 380 340 420 440 460 480 500 520 540 560 580 600 620 QTc (ms)

Fig. 3. Modelo de distribucin de intervalo QT corregido por frecuencia (QTc) en pacientes con mutaciones en KVLQT1, HERG, or SCN5A y sus familiares no afectados. La curva de la izquierda describe la distribucin de los no afectados y la de la derecha la de los afectados.

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Fig. 4. Alteraciones electrocardiogrficas en el sndrome del QT largo. A: alternancia elctrica de la onda T. B: bloqueo auriculoventricular 2:1. C: torsade de pointes autolimitada.

Otras alteraciones electrocardiogrficas asociadas al sndrome de QT largo Los pacientes con SQTL pueden presentar mltiples alteraciones en la onda T: alternancia en la polaridad, apariencia bifsica, variaciones en la amplitud, muescas, entre otras42. La alternancia de la onda T (fig. 4A) se define como la variacin latido a latido de la amplitud, la morfologa y la polaridad de la onda T en ritmo sinusal, sin variaciones en el complejo QRS. Constituye un indicador de inestabilidad elctrica43, refleja dispersin regional en la repolarizacin ventricular y en ocasiones precede a la fibrilacin ventricular44. Los pacientes con SQTL pueden cursar con signos de disfuncin del ndulo sinusal, bradicardia y/o pausas45. Los subtipos SQTL1 y SQTL3, particularmente este ltimo, presentan con frecuencia bradicardia sinusal46, mientras el SQTL4 se ha asociado con disfuncin del ndulo sinusal18. Desde las dcadas de 1970-1980 se observ la coexistencia de trastornos en la conduccin AV con el SQTL47 (fig. 4B). El bloqueo AV 2:1 es una manifestacin infrecuente pero de mal pronstico, que puede presentarse desde la etapa fetal en forma de bradicardia persistente. La incidencia ha sido comunicada en el 4-5%48 y se asocia con una alta mortalidad a pesar del tratamiento con bloqueadores beta y/o marcapasos49,50. Este fenmeno puede explicarse por la exagerada duracin del potencial de accin. Al alargarse el perodo refractario ventricular, el siguiente impulso procedente de la actividad sinusal es bloqueado por encontrar a los ventrculos an en perodo refractario. Esta alteracin parece ser particular del SQTL, pues el perodo refractario ventricular es mayor que en el sistema de conduccin AV51. El complejo QRS es usualmente angosto y el bloqueo se ha localizado en la zona infrahisiana46,51,52, pero el sitio de bloqueo podra de-

pender del genotipo. Hasta el momento, 4 genes han sido relacionados a bloqueo 2:1 en el contexto de SQTL: HERG(SQTL2)53,54, SCN5A(SQTL3)52, CACNA1 (SQTL8)26 y SCN4B(SQTL10)55. La arritmia ventricular caracterstica del SQTL es la conocida torsade de pointes (fig. 4C). Se presenta cuando el intervalo QT se prolonga, independientemente de la etiologa. Es una taquicardia ventricular polimrfica por reentrada, caracterizada electrocardiogrficamente por un giro continuo del eje del QRS sobre una lnea imaginaria. Suele estar precedida de una pausa seguida de una extrasstole intervalo RR corto-largo-corto, como se muestra en la figura56-58. Puede culminar en fibrilacin ventricular y muerte sbita. Si esto no sucede, el paciente puede experimentar slo un sncope o incluso, si el episodio es breve, puede pasar desapercibido. Holter El estudio Holter permite una valoracin amplia y dinmica del intervalo QT; en ocasiones pueden registrarse episodios espontneos de arritmia ventricular asintomtica, as como posibles episodios de disfuncin del ndulo sinusal o bloqueo AV. Prueba de esfuerzo Los pacientes con SQTL no suelen alcanzar la frecuencia mxima esperada calculada para la edad. Asimismo, el intervalo QT al esfuerzo puede tener un comportamiento paradjico, alargndose en lugar de acortarse59,60. El comportamiento electrocardiogrfico durante la prueba de esfuerzo ser diferente segn el subtipo SQTL. Los pacientes con SQTL1, adems de no llegar a la frecuencia cardiaca mxima calculada para la edad, con frecuencia
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alargan el intervalo QT, mientras que los que tienen un SQTL2 suelen alcanzar la frecuencia cardiaca esperada y prolongar slo discretamente el intervalo QT, o incluso no prolongarlo61,62. Los pacientes con SQTL3 tienen, en general, una respuesta fisiolgica al ejercicio, esto es, un acortamiento normal del intervalo QT63. Este estudio tambin puede ser til para valorar la respuesta al tratamiento y estratificar el riesgo en los casos asintomticos o que presentan dudas acerca de los factores precipitantes de las arritmias. Tamizaje gentico El estudio gentico en el SQTL ha sido limitado el los ltimos aos a laboratorios de investigacin; sin embargo, la informacin derivada de ste es de gran utilidad en el tratamiento de los enfermos, en particular en los casos de alto riesgo. La principal aplicacin es, quiz, el consejo gentico, pero tambin tiene importantes implicaciones en el tratamiento, que puede orientarse segn el canal afectado. La localizacin precisa de una mutacin dada puede otorgar informacin adicional en cuanto a la evaluacin del riesgo. Las mutaciones en la regin transmembranal de KCNQ1 (IKs) tienen mayor probabilidad de presentar eventos arrtmicos que las mutaciones en la regin C-terminal64, as como las mutaciones en la regin del poro de KCNH2 o HERG65 comparadas con mutaciones en la regin N o C-terminal66. El escrutinio inicial quiz se pueda limitar a los genes KCNQ1, HERG y SCN5A, con posibilidad de encontrar mutaciones en un 65% de los casos; en caso de obtener resultados negativos se puede ampliar el tamizaje a los genes KCNE1, KCNE2, ANKB, KCNJ2, CACNA1, CAV3 Y SCN4B, lo que permitir incrementar la posibilidad de resultados positivos en un 5-10%. Tamizaje gentico post mortem Interesante ha sido el hallazgo de mutaciones en genes que condicionan SQTL en casos de nios con muerte sbita infantil y en casos de muerte sbita inexplicable en el adulto joven. El estudio gentico post mortem en pacientes con muerte sbita y autopsia negativa ha mostrado mutaciones que condicionan SQTL en porcentajes variables67-69 cercanos al 10% en la muerte sbita infantil y al 35% en la muerte sbita del adulto joven70-72. Sobre la base de estos resultados, se ha propuesto realizar un ECG sistemtico en todos los neonatos73,74. El estudio gentico post mortem, tambin conocido en la literatura cientfica como autopsia molecular, adems de tener repercusiones legales, tiene importantes implicaciones en los familiares de los casos que pudieran estar afectados sin saberlo.
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Polimorfismos reguladores Se han descrito diversos polimorfismos frecuentes en la poblacin, distribuidos en prcticamente todos los genes asociados al SQTL. Si bien estos cambios no son aparentemente patognicos, algunos pueden tener los siguientes efectos75-78: 1. Generar susceptibilidad individual para desarrollar arritmias. 2. Favorecer el efecto patognico de otro cambio no sinnimo. 3. Disminuir el efecto patognico de otro cambio no sinnimo. Como el polimorfismo K897T en KCNH2 (HERG), con una frecuencia en la poblacin de hasta un 15%, que no slo se ha asociado con susceptibilidad a determinados frmacos79, tambin favorece el efecto patognico de mutaciones en el mismo gen78. Otro ejemplo es el polimorfismo S1103Y en el gen SCN5A encontrado principalmente en la poblacin de raza negra, con una incidencia cercana al 13% y asociado con un incremento en el riesgo de muerte sbita infantil80. Interesante tambin ha sido la descripcin de dos sitios de procesamiento alternativo en el producto del gen SCN5A que codifica la isoforma de canal de sodio cardiaco Nav1,5 en el ser humano, que genera 2 tipos de canales de sodio: uno con 2.016 aminocidos que contiene una glutamina en la posicin 1077 (Q1077), y otro con 2.015 aminocidos que carece de esta glutamina (Q1077del). Transcritos de estos 2 procesamientos alternativos estn presentes en un mismo corazn humano a razn de 2:1 y diversos polimorfismos frecuentes tendrn un efecto distinto en la funcin del canal dependiendo del contexto Q1077 o Q1077del. Esto se demostr inicialmente con el polimorfismo H558R de SCN5A, presente hasta en un 30% de la poblacin; al expresar H558R en el contexto de Q1077 se observ una profunda disminucin de la corriente inica81. Un efecto similar se document con el polimorfismo S524Y82. Estos hallazgos han dado elementos para explicar la variabilidad de la gravedad de la enfermedad, as como los distintos fenotipos de una misma mutacin observados en algunas familias77. Prueba farmacolgica con adrenalina La prueba farmacolgica con adrenalina en dosis bajas es una alternativa til y segura para desenmascarar los casos sospechosos de SQTL con un QTc limtrofe. Es particularmente eficaz para detectar formas asintomticas de SQTL1, con una sensibilidad del 92,5% y una especificidad del 86%; un valor predictivo positivo del 76% y un valor predictivo negativo del 96%. Puede ser til tambin en el diagnstico del SQTL2, con menor sensibilidad y especificidad. No es til para el

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SQTL3 u otras formas de SQTL. En condiciones normales, la estimulacin simptica induce la fosforilacin del canal de potasio IKs, optimizando su funcin y dando lugar a un acortamiento del potencial de accin. En pacientes con SQTL, en particular el tipo 1, se observa una respuesta paradjica a la administracin de dosis bajas de adrenalina (0,025-0,2 g/kg/min) que alargan el intervalo QT ms de 30 ms83-86. PROLONGACIN DEL INTERVALO QT Y TORSADE DE POINTES INDUCIDA POR FRMACOS Gran variedad de frmacos utilizados en diversas especialidades mdicas pueden ocasionar el alargamiento del intervalo QT de forma iatrognica. Incluso, algunos medicamentos han sido retirados del mercado por este indeseable efecto (p. ej., el astemizol y la cisaprida, entre otros; para mayor detalles consultar el portal de internet www.qtdrugs.org)87,88. Las arritmias ventriculares secundarias a frmacos no antiarrtmicos se presentan en menos de un caso por cada 10.000-100.000 expuestos. Considerando que los estudios clnicos incluyen entre 2.000 y 3.000 sujetos, es fcil que este indeseable y fatal efecto secundario escape a la deteccin como un efecto adverso en la fase clnica del desarrollo de frmacos89. Este punto ha generado enorme inters en lo que se refiere a aspectos de seguridad en el estudio y la generacin de nuevos frmacos. Los factores relacionados con la susceptibilidad individual son: sexo femenino, hipocalcemia, hipomagnesemia, bradicardia, insuficiencia cardiaca congestiva, poscardioversin, fibrilacin auricular, hipertrofia ventricular izquierda, SQTL no detectado, polimorfismos predisponentes y altas concentraciones sricas de los frmacos predisponentes90. El canal que por excelencia interacciona con frmacos es el IKr, codificado por el gen KCNH2 (HERG). Esto se debe a la estructura molecular de este canal, mientras que otros canales de potasio tienen 2 residuos prolina que se inclinan en forma angulada hacia el poro del canal disminuyendo su lumen. IKr carece de ellos, lo que genera un vestbulo del poro ms amplio y facilita su exposicin a grandes molculas. Por el contrario, tiene dos residuos aromticos (tirosina y fenilalanina) que facilitan enlaces con molculas aromticas presentes en diversos frmacos capaces de bloquear el canal91. Como mencionamos anteriormente, el SQTL tiene penetrancia incompleta y hay portadores asintomticos de mutaciones que pueden manifestar arritmias malignas al recibir alguno de estos frmacos. Por otro lado, polimorfismos considerados frecuentes en la poblacin confieren susceptibilidad individual a desarrollar torsades de pointes con el uso de frmacos, como sucede con el polimorfismo R1047L, el segundo observado con ms frecuencia en KCNH2 y que se ha asociado

con torsades de pointes con el uso del frmaco dofetilida92. Se han descrito por lo menos 20 polimorfismos en sujetos sanos en el gen KCNH2 y su efecto en la susceptibilidad individual a desarrollar arritmias malignas relacionadas con frmacos est por determinar93. En el canal de sodio Nav1.5 tambin se han documentado polimorfismos que pueden conferir susceptibilidad a desarrollar arritmias ventriculares, como sucede con el polimorfismo H558R, que se presenta hasta en un 30% de la poblacin, o el S1103Y, frecuente en afroamericanos80,81,90,94,95 y cuya implicacin en la susceptibilidad a determinados frmacos no ha sido explorada. SNDROME DE QT LARGO Y EMBARAZO El consejo gentico es importante en esta enfermedad, pero en trminos generales no hay contraindicacin para el embarazo en las pacientes portadoras de SQTL, aunque cada caso en particular es diferente y debe evaluarse en su apropiado contexto. Se ha observado que el riesgo de presentar arritmias ventriculares malignas disminuye durante la gestacin. Por el contrario, hasta 9 meses despus del parto se ha comunicado una mayor vulnerabilidad a presentar arritmias malignas, en especial en las pacientes portadoras de SQTL2. Este riesgo disminuye de forma importante con el tratamiento con bloqueadores beta96. ESTRATIFICACIN DEL RIESGO La evolucin en el SQTL es muy variable y est influida por la duracin del intervalo QTc, los factores ambientales, la edad, el genotipo y la respuesta al tratamiento97,98. Las arritmias ventriculares son ms frecuentes en SQTL1 y SQTL2, pero son ms letales en SQTL399. Como mencionamos, en el posparto las mujeres son particularmente susceptibles a las arritmias malignas14. Debe considerarse de alto riesgo el SQTL asociado con: 1. Sordera congnita (sndrome de Jervell-LangeNielsen). 2. Sncope recurrente por taquiarritmias ventriculares malignas. 3. Antecedentes familiares de muerte sbita. 4. QTc > 500 ms. 5. Bloqueo auriculoventricular 2:1. 6. Alternancia elctrica en la onda T. 7. Genotipo de SQTL tipo 3. Los estudios realizados por Priori et al97 en 647 pacientes mostraron que la probabilidad de presentar un evento mayor (sncope, paro cardiaco, muerte sbita) antes de los 40 aos es alto (> 50%) cuando el QTc > 500 ms en SQTL1, SQTL2 o bien en los varones cuando existe SQTL3. Recientemente se ha comunicado el
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anlisis del registro internacional de SQTL. Se analiz el riesgo de muerte sbita en 2.772 adolescentes con la enfermedad y se concluy que 3 eventos se asocian con mayor riesgo en esta poblacin: QTc > 530 ms, historia de sncope en los ltimos 10 aos y sexo; los varones de 10-12 aos tuvieron mayor riesgo que las mujeres, pero en el rango de edad de 13-20 aos, el riesgo era el mismo100. TRATAMIENTO Los pacientes sintomticos que no reciben tratamiento tienen una mortalidad del 20% al ao y del 50% a los 10 aos despus de un primer evento de arritmia ventricular. Si bien est claro que en presencia de sntomas hay que instaurar un tratamiento, la conducta que se debe seguir en los pacientes asintomticos es an motivo de debate. Se ha documentado que la parada cardiaca puede ser la primera manifestacin de la enfermedad en el 9% de los casos48, y 12% de los casos asintomticos desarrollar sntomas e, incluso, muerte sbita. El tratamiento inicial sern los frmacos bloqueadores beta y deben iniciarse en todo paciente con SQTL como medida inicial; la restriccin en el ejercicio ser recomendable pero, sin duda, los marcadores clnicos y electrocardiogrficos de riesgo son de gran utilidad en la toma de decisiones. Siempre ser importante informar a los pacientes sobre el riesgo de la utilizacin de los diversos frmacos que, como hemos mencionado con anterioridad, pueden prolongar el intervalo QT y propiciar as arritmias ventriculares. El diagnstico gentico, adems de permitir un apropiado consejo familiar en relacin con la enfermedad, ayuda a evaluar el pronstico y permite orientar de forma especfica el tratamiento. Bloqueadores beta Constituyen la primera lnea de tratamiento; todo paciente con diagnstico de SQTL debe recibir bloqueadores beta de forma inicial101. Esta terapia reduce el riesgo de eventos hasta en un 64%100. Son eficaces, en particular, en los pacientes con mutaciones en el canal IKs (SQTL1)102, regulado de forma importante por el sistema simptico. No modifican el intervalo QT, pero s su dispersin103. Se ha demostrado que, si bien los bloqueadores beta disminuyen la incidencia de eventos cardiovasculares104,105, un 10% de los pacientes con SQTL1, un 23% con SQTL2 y un 32% con SQTL3 tendrn sntomas a pesar del tratamiento106. En particular, los pacientes con SQTL3 no parecen obtener un beneficio importante; de hecho, este grupo de frmacos deber usarse con cautela, pues los episodios de arritmia ventricular en el SQTL3 son ms comunes con frecuencias cardiacas bajas. En trminos generales, el 32% de los pacientes
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sintomticos antes del inicio del tratamiento con bloqueadores beta tendr recurrencia de los sntomas en los primeros 5 aos, y el 14% de los que fueron rescatados de un episodio de muerte sbita presentar otro evento similar en 5 aos si slo reciben esta terapia107. Se han utilizado diversos bloqueadores beta en el tratamiento del SQTL: nadolol (0,5-1 mg/kg/da), propranolol (2-4 mg/kg/da), metoprolol (0,5-1 mg/kg/da) y atenolol (0,5-1 mg/kg/da), principalmente. Este ltimo podra no ser beneficioso en el SQTL, pues se ha notificado que al menos el 75% de los casos que no respondieron a la terapia con bloqueadores beta reciba atenolol, aunque este hallazgo podra estar relacionado con el uso de dosis subptimas104. Para establecer la dosis adecuada es til la prueba de esfuerzo. La frecuencia cardiaca mxima no debe superar los 130 lat/min en tratamiento. Bloqueadores de los canales de sodio Las mutaciones en el canal de sodio que ocasionan el SQTL3 producen una inactivacin defectuosa del canal; los bloqueadores de los canales de sodio en estos pacientes han mostrado ser de utilidad. Estudios realizados con flecainida muestran que mejora la frecuencia cardiaca, las alteraciones en la onda T y el intervalo QT108. La mexiletina tambin ha mostrado mejorar los marcadores electrocardiogrficos de riesgo63,109,110. Estudios in vitro con ranolazina han mostrado que disminuye los efectos deletreos condicionados por mutaciones comunicadas en el humano111. Si bien los resultados son alentadores, hay que considerar que no hay un estudio a largo plazo que evale esta terapia, ni se ha comunicado en un nmero importante de pacientes. Los bloqueadores de los canales de sodio no se deben administrar si no hay un diagnstico gentico confirmado. Potasio suplementario y frmacos que facilitan su disponibilidad El suplemento de potasio y/o la utilizacin de frmacos ahorradores de potasio, como la espironolactona, pueden disminuir el intervalo QTc hasta en un 24% de los casos112,113. Los frmacos que favorecen la apertura de los canales de potasio, como apricalium, leveromakalium, nicornadil y pinacidil, han mostrado ser tiles en el tratamiento del SQTL. Los subtipos que en particular se benefician son el SQTL1 y el SQTL2114. Marcapasos y desfibrilador La estimulacin con marcapasos ha sido utilizada en los pacientes con arritmia dependiente de pausa115,116. Los pacientes con un SQTL3 suelen beneficiarse ms de este tratamiento, pues la prevalencia de bradicardia es mayor. Se indica estimulacin DDD en los casos

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con arritmia dependiente de pausa o bloqueo AV 2 1 o de alto grado. Las frecuencias programadas por debajo de 70 lat/min117 no son tiles para prevenir las arritmias ventriculares. Se recomienda programar el sensor a una respuesta rpida, pues estos pacientes suelen tener una aceleracin inapropiada de la frecuencia cardiaca en respuesta al ejercicio. Todas las funciones que impliquen la presencia de pausas deben ser apagadas, como la histresis y la funcin nocturna. El PVARP (perodo refractario auricular posventricular) debe ser lo ms corto posible. La funcin de regulacin de frecuencia debe ser encendida para prevenir la pausa postextrasistlica. Hay que recordar que el sobresensado de la onda T y los fallos en la captura tambin pueden dar lugar a pausas. El desfibrilador automtico implantable (DAI), junto con la terapia con bloqueadores beta, disminuye de forma importante la incidencia de muerte sbita118-120. Su indicacin es clara en los casos catalogados como de alto riesgo121. La programacin del dispositivo variar segn las necesidades del caso pero, en general, hay que evitar administrar tratamiento en los eventos autolimitados asintomticos; para este fin, se indica un tiempo de deteccin > 15 s. Una complicacin de la terapia con DAI es la tormenta arrtmica; se ha comunicado que cerca del 15% de los pacientes pueden presentarla y se debe, en buena parte, al incremento del tono simptico despus de la descarga del DAI118; este problema puede tratarse con un incremento en la dosis de bloqueadores beta. Si esta medida no es til se debe considerar realizar una reseccin de la cadena ganglionar simptica. Simpatectoma izquierda Desde 1971 se introdujo la gangliectoma simptica como opcin teraputica til en estos pacientes122. En 1991, Schwartz et al123 publicaron la primera serie de 85 casos con escasa respuesta al tratamiento con bloqueadores beta, en los que se realiz estelectoma izquierda con resultados alentadores, pues se logr una supervivencia a los 5 aos del 94%. Actualmente se ofrece esta opcin teraputica a pacientes de alto riesgo cuando, a pesar del tratamiento con bloqueadores beta y/o marcapasos, el paciente persiste con sncope, o bien, si una vez implantado el desfibrilador, hay descargas frecuentes. El procedimiento consiste en realizar la reseccin de la porcin inferior del ganglio estrellado y de las cadenas ganglionares torcicas simpticas izquierdas T2 a T4, ya que la simple estelectoma izquierda ha mostrado no ser suficientemente efectiva. Se ha utilizado la toracoscopia microinvasiva con buenos resultados124,125. De manera reciente se ha publicado la serie ms importante de pacientes tratados con este mtodo, la cual mostr una reduccin significativa en los episodios de sncope o muerte sbita, as como

una supervivencia a los 5 aos del 95%. En pacientes con sncope previo, la supervivencia a los 5 aos fue del 97%, con un 11% de posibilidades de recurrencia, que en su mayora consistieron en un nico evento sincopal aislado. Asimismo, se encontr una reduccin significativa del segmento QT posterior a la simpatectoma izquierda. A pesar de los buenos resultados, la prevencin de muerte sbita no es completa, pero se logra reducir a un 3%. En pacientes portadores de un DAI en los que se realiz la ciruga por la presencia de mltiples descargas, la media de eventos fue de 25 a 0, con una reduccin del 95%. En el SQTL1, se confirm el efecto benfico. Probablemente, el beneficio sea menor en pacientes con SQTL2. Hasta ahora no se ha logrado establecer su efectividad para el SQTL3126. Ablacin Se ha comunicado que es posible realizar ablacin de la extrasstole, que en algunos casos inicia la arritmia ventricular, con mejora en la incidencia de episodios127. Sin embargo, no hay estudios a largo plazo ni con un nmero de pacientes apropiado que justifique la utilizacin esta tcnica de forma sistemtica.

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