Farmacoterapia del Trastorno Afectivo Bipolar: Nuevos Descubrimientos Fisiopatolgicos, Evidencia Clnica y Bsqueda de Nuevos Estabilizadores del nimo

Johan Andrs Castaeda Sanabria1, 2 Juan Camilo Marn Loaiza1, 3 Mara Cristina Gonzlez Guevara1, 4
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Universidad Nacional de Colombia, Departamento de Farmacia. jacastanedas@unal.edu.co jcmarinlo@unal.edu.co mcgonzalezgu@unal.edu.co

Resumen El trastorno afectivo bipolar (TAB) es una enfermedad psiquitrica severa y persistente que tiene serias consecuencias para la vida de los pacientes. Actualmente no se tiene cura y los tratamientos disponibles no son ptimos. Se caracteriza por cambios constantes en los estados de nimo, especficamente entre estados depresivos y maniacos, que pueden llegar a ser incapacitantes. An no se ha llegado a un acuerdo acerca de la fisiopatologa del TAB y existen numerosas investigaciones en curso para dilucidarla. Las principales propuestas utilizadas se

Abreviaturas: TAB, Trastorno afectivo bipolar; GSK-3, glicgeno sintasa 3; Proteinquinasa C, PKC; AA, cido araquidonico; BDNF, Factor neurotrfico cerebral derivado; BAD, Bipolar Affective Disorder; DSM-IV-TR, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth Revision; TC, Tomografa Computarizada; MRI, Imgenes de Resonancia Magntica; SNARE, Receptores de protenas solubles de unin al factor sensitivo de Nmetilmaleimida; PET, Tomografa de emisin de protones; FDA, Food and Drugs Administration; Wnt, acrnimo que viene del gen wingless en Drosophilla; IGF-I, Factor de crecimiento similar a la insulina; VEGF, Factor de crecimiento endotelial vascular; IMP, Inositol mono fosfato; IMPa, Inositol monofosfatasa A; IPPa, inositol polifosfatasa; PIP2, fosfatidil inositol 2-fosfato; DGKH, diacilglicerol quinasa ; PLA2, fosfolipasa A2; DHA, cido docosahexaenoico; Acsl, Sintasa de AcilCoA de cadena larga; cPLA2, fosfolipasa A2 citoslica; sPLA2,fosfolipasa A2 secretoria; iPLA2, fosfolipasa A2 independiente de calcio; COX-2, Cicloxigenasa 2; PGE2, Prostaglandina E2; NICE, National Institute of Clinical Excellence; SIGN, Scottish Intercollegiate Guidelines Network; APA, American Psychiatric Association; CANMAT, Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments; SSRI, Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina;TCA, Antidepresivos triciclicos;DARE, Database of Abstracts of Reviews of Effects; ECCA, Estudio clnico controlado aleatorizado; CREB, elemento de respuesta de unin al cAMP; SAR, Relaciones estructura actividad.

enfocan en estudiar las alteraciones en la fisioanatoma del paciente y en estudiar los mecanismos de accin de los frmacos estabilizadores del nimo (terapia de mantenimiento). El objetivo teraputico de estos ltimos es prevenir la aparicin de episodios maniacos, hipomaniacos, depresivos o mixtos agudos. Las principales teoras apuntan a cascadas fisiolgicas relacionadas con la homeostasis neuronal, especficamente la plasticidad sinptica, axonognesis, sinapsognesis, procesos inflamatorios y neurodegeneracin, entre otros. Dichas cascadas incluyen las de la quinasa de la glicgeno sintasa 3 (GSK-3), la protenquinasa C (PKC), el cido Araquidnico (AA) y el factor neurotrfico derivado cerebral (BDNF), cada una con diferentes tipos de evidencia que permiten soportar su implicacin en la patognesis del TAB, temtica que ser abordada en este documento. Adicionalmente y debido a que la farmacoterapia actual no es ptima se realiz la revisin de varias guas de tratamiento internacionales y se compararon las diferencias en las recomendaciones de manejo, se valor la evidencia existente y se propusieron oportunidades de mejoramiento de la misma, concluyndose que es imperativo buscar nuevos y mejores estabilizadores de nimo, ya que los actuales no protegen frente a los distintos cambios de nimo con la misma eficacia. Adems, sus perfiles de reacciones adversas pueden afectar considerablemente la adherencia al tratamiento. Finalmente, se hizo una revisin de las estrategias que estn siendo utilizadas actualmente en el desarrollo de nuevos estabilizadores del nimo para el tratamiento del TAB.

Palabras Clave: Trastorno Afectivo Bipolar - Estabilizadores del nimo - Depresin bipolar Desarrollo de frmacos Litio Valproato - Carbamazepina - Lamotrigina.

Summary The bipolar affective disorder (BAD) is a severe persistent non-healable psychiatric illness that has serious consequences in the life of patients and that has not an optimum treatment. It is characterized by constant mood swings between manic and depressive episodes that may be disabling. The physiopathology of BAD is not agreed on and there are many ongoing researches in order to elucidate it. The principal approaches that are being utilized in this matter are to study the physiologic and anatomic disturbances in patients and to study the action mechanisms of the mood stabilizer drugs (maintenance therapy) whose therapeutic goal is to prevent the apparition of acute manic, hypomanic, depressive or mixed episodes. The principal theories point neuronal homeostasis related physiological cascades, principally those associated with axonogenesis, synaptogenesis, inflammatory processes and neurodegeneration, among others. Such cascades include glycogen synthase kinase 3 (GSK-3), protein kinase C (PKC), arachidonic acid (AA) and the brain-derived neurothrophic factor (BDNF). Those have different kinds of supporting

evidence that they are involved in BAD pathogenesis and they are discussed in this paper. Current pharmacotherapy is not optimal and because of that, some international treatment guidelines in order to compare management differences, appraise the available evidence and to point out improvement opportunities were revised. There was found that it is imperative to find new and better mood stabilizers since the existing drugs do not protect patients from the different mood swings with the same efficacy and their adverse reactions profile can likely affect patients treatment adherence. Finally, it was carried out a revision of the drug development strategies that are currently being utilized in the search of new mood stabilizers in BAD treatment. Keywords: Bipolar affective disorder - Mood stabilizers - Bipolar Depression - Drug Development Lithium Valproate Carbamazepine - Lamotrigine.

1. Introduccin El trastorno afectivo bipolar (TAB) es una enfermedad psiquitrica severa y persistente que tiene serias consecuencias para la vida de los pacientes y cuyo tratamiento actualmente no es ptimo (1). El TAB se caracteriza por cambios constantes en los estados de nimo, especficamente entre estados depresivos y maniacos, que pueden llegar a ser incapacitantes. Para el 2006 en Amrica Latina y el Caribe se estimaba que 4,7 millones de personas mayores de 15 aos haban sido diagnosticados con TAB en algn momento de su vida (2). A nivel internacional, un porcentaje entre el 0,3 y el 1,5% de los habitantes han sido diagnosticados con esta patologa por lo menos una vez (1). El TAB est asociado con altas tasas de morbimortalidad que no son resultado simplemente de sntomas psiquitricos o suicidio (aunque ste se ve aumentado de 5 a 17 veces en comparacin con la poblacin normal), sino que tambin son debido a condiciones mdicas generales, como enfermedades cardiovasculares, obesidad y diabetes mellitus (3). Con base en su sintomatologa, el TAB ha sido clasificado de acuerdo a los criterios del DSMIV-TR (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth Revision) como sigue (4): Bipolar I: ciclos de mana y depresin. Bipolar II: Ciclos de hipomana (forma menos severa de mana que no incluye sntomas psicticos o conlleva alteraciones serias de la funcin social u ocupacional) (1) y depresin. Ciclotimia: Corresponde a los pacientes que no han tenido ningn episodio depresivo mayor, maniaco o mixto pero han tenido numerosos episodios con sntomas hipomaniacos o depresivos al menos por dos aos en adultos y un ao en nios, con ningn periodo libre de sntomas mayor a dos meses. Desorden Bipolar No Clasificable: Para aquellos pacientes que tienen humor lbil y sntomas hipomanacos y depresivos pero que no son clasificables dentro de las categoras

anteriores. Sin embargo, no existe evidencia de que estas divisiones hagan referencia a entidades nosolgicas verdaderas (4). 2. Fisiopatologa del TAB La fisiopatologa y la etiologa del TAB no han sido definidas an, o por lo menos no hay un consenso sobre las mismas (1,3). Lo que si se ha establecido es que esta enfermedad tiene un componente gentico importante y que son mltiples los alelos que incrementan el riesgo de padecerla (3,5). Para generar informacin que permita explicar la fisiopatologa y la etiologa del TAB se han empleado dos aproximaciones. La primera consiste en realizar estudios en pacientes con TAB y compararlos con pacientes sanos con el fin de hallar alteraciones fisiolgicas y anatmicas. La segunda se basa en realizar estudios farmacolgicos sobre los mecanismos de accin de los frmacos denominados comnmente como estabilizadores del nimo que han probado ser efectivos en la prevencin de ataques agudos de mana (incluyendo hipomana) o depresin (3). A continuacin se da una descripcin de ambas estrategias.

2.1. Estudios fisiopatolgicos en pacientes con TAB En pacientes y en estudios post mortem se han encontrado mltiples alteraciones anatmicas y fisiolgicas (3). Los estudios de imgenes diagnsticas cerebrales han permitido detectar varias anormalidades en los cerebros de pacientes con TAB relacionadas con alteraciones en circuitos neurales clave distribuidos en un amplio arreglo de estructuras neuronales, incluyendo la amgdala y los ncleos lmbicos relacionados, la corteza medial prefrontal, el cingulado anterior, el tlamo medial y las regiones relacionadas de los ganglios basales (6). Adicionalmente, con tomografa computarizada (TC) e imgenes de resonancia magntica (MRI) se han evidenciado
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reducciones en el volumen de la materia gris en varias regiones cerebrales, incluyendo disminuciones en el volumen cortical frontal y aumentos en el tamao ventricular. Otras alteraciones como hiperintensidades de la materia blanca y una alta disfuncin mitocondrial tambin han sido descritas. Aunque se sabe que el trastorno bipolar no es un desorden mitocondrial per se, los trastornos bioqumicos encontrados pueden estar asociados a alteraciones en el funcionamiento normal de la mitocondria neuronal (organelo implicado en la regulacin de la apoptosis, los niveles intracelulares de calcio y la plasticidad sinptica) conllevando generalmente a una anormalidad en la expresin de genes mitocondriales (6). Igualmente, se han reportado variaciones en protenas implicadas en la funcin sinptica que sugieren anormalidades en los mecanismos de plasticidad sinptica. Otros hallazgos reportados han sido una disminucin en los niveles de GAP-43, un marcador de la plasticidad neuronal que regula la morfologa axonal y la plasticidad sinptica en el cerebro maduro de individuos sanos, tanto en la corteza cingulada como en el hipocampo. Tambin se han observado cambios en los niveles de sinapsinas, los receptores de protenas solubles de unin al factor sensitivo de N-metilmaleimida (protenas SNARE) y el mRNA de netrinas en pacientes con TAB. Las dos primeras protenas estn relacionadas con la fusin de las vesculas sinpticas con la membrana presinptica y las ltimas con la regulacin axonal. Lo anterior ha sido determinado en regiones cerebrales concretas relacionadas con el control de las emociones (6). Revisiones recientes utilizando la tcnica de imgenes diagnsticas de difusin de tensor han demostrado alteraciones en la materia blanca de los pacientes con trastorno bipolar. Tales estudios sugieren una prdida de la conectividad de la materia blanca en las regiones frontales y prefrontales y las fibras comisurales, asociativas y de proyeccin. La evidencia de este fenmeno en los lbulos subcorticales y no frontales es escasa y menos consistente. Sin embargo, no son
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claros los posibles roles de los lbulos parietal, temporal, occipital y de las regiones corticales en el TAB (7). Estudios recientes que utilizaron tomografa de emisin de protones (PET) para comparar ciertos aspectos de la fisiologa cerebral de pacientes con mana bipolar con la de pacientes sanos, permitieron encontrar un hipermetabolismo de reposo lmbico y paralmbico simultneo a un hipometabolismo tambin de reposo prefrontal (8). Por su parte, estudios con resonancia magntica estructural han mostrado una reduccin en el grosor del manto cortical, ampliacin de los surcos corticales y una dilatacin de los ventrculos cerebrales laterales; adems de una progresin de la atrofia, dependiente de la recurrencia de los sntomas (3).

2.1.1. Alostsis y Carga Alosttica en el TAB La alostsis es entendida como el conjunto de procesos mediante el cual el organismo mantiene el equilibrio mediante el cambio asociado a situaciones no estrictamente fisiolgicas como el hambre, el sueo, la vigilia, etc. Relacionado con esto, la carga alosttica se refiere a las consecuencias fisiolgicas que el cambio constante trae al organismo, que se pueden pensar como un deterioro progresivo de los mismos por la hiperactividad o hipoactividad crnica de los sistemas fisiolgicos involucrados en la regulacin cuando la alostsis se vuelve extrema o ineficiente (9). Cuando existe una carga extra de eventos impredecibles, la carga alosttica puede aumentar dramticamente y generar una sobrecarga alosttica que est asociada a cambios fisiopatolgicos. La utilidad de esta teora puede estar en explicar hallazgos aparentemente no relacionados en pacientes con TAB, tales como la vulnerabilidad al estrs, el deterioro cognitivo y tasas ms altas de comorbilidades fsicas y mortalidad. Por tanto, el TAB podra ser concebido como una enfermedad acumulativa de estados alostticos donde la sobrecarga alosttica incrementa progresivamente a medida que los factores estresantes, estados maniacos y

depresivos y el abuso de drogas ocurren en el transcurso de la enfermedad (9).

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2.2. Estudios farmacolgicos de los agentes estabilizadores del nimo Hasta el momento, la FDA (Food and Drugs

Administration) ha dado su aprobacin como terapia de mantenimiento para el tratamiento del TAB a los frmacos litio, aripiprazol, lamotrigina y olanzapina, cuyas estructuras se observan en la figura 1 (1). La carbamazepina y el divalproato (una mezcla 1:1 de cido valprico y valproato Sdico), tambin han sido estudiados y usados para esta indicacin, pero solo han obtenido la aprobacin de la FDA como tratamientos en episodios maniacos y mixtos agudos (1). Los estabilizadores del nimo (mood stabilizers) se
Figura 1. Estructura de algunos frmacos usados como terapia de mantenimiento en el TAB. Adaptado de Dipiro et al, 2008.

definen como aquellos frmacos que protegen contra la aparicin de episodios agudos de mana y de depresin (1), pero la experiencia clnica ha mostrado que la mayora de

estos frmacos no tienen la misma eficacia en la prevencin de ambos polos, por lo que se recomienda evitar el uso de este trmino para su denominacin. En Colombia, el litio y el aripiprazol han recibido la aprobacin para el tratamiento de mantenimiento. El divalproato est indicado para el tratamiento de episodios maniacos o episodios mixtos agudos refractarios a otras terapias. La lamotrigina est indicada en el TAB cuando el componente mayor es el depresivo. La carbamazepina est indicada en trastorno bipolar pero no tiene especificado claramente su uso. Por ltimo, la olanzapina est indicada para el tratamiento agudo de la mana bipolar refractaria a otros tratamientos (10).
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El litio, al ser tan efectivo y tan ampliamente usado, ha sido objeto de un gran nmero de investigaciones para dilucidar sus blancos moleculares y la posible fisiopatologa del TAB. Sin embargo, a la fecha, el mecanismo de accin del litio a nivel del SNC no ha sido completamente esclarecido. Mltiples blancos moleculares se ven afectados por la administracin de litio, y en general por la administracin de la mayora de los frmacos usados en la terapia de mantenimiento, pero es an incierto cules de ellos corresponden a los distintos componentes de la actividad teraputica (6). A continuacin se har una breve revisin de algunos posibles blancos moleculares del litio, que son compartidos por otros estabilizadores del nimo.

2.2.1. Efectos sobre GSK-3 y la plasticidad sinptica La GSK-3 es una proteinquinasa de serina y treonina que tiene una amplia distribucin en el organismo y que es componente clave de varias rutas enzimticas actuando como inhibidor. Algunas de las rutas que modula ejerciendo un papel antagnico incluyen las de Wnt (acrnimo que viene del gen wingless en Drosophilla, ver figura 2), insulina, neurotrofinas adems del bloqueo de la enzima glicgeno sintasa. Tambin desempea un papel crtico en mltiples procesos celulares, incluyendo metabolismo, proliferacin, diferenciacin, desarrollo,

sinapsognesis, axonognesis y apoptosis (11). Los efectos comportamentales de la ruta bioqumica de la GSK-3 y los efectos sobre la plasticidad sinptica y neuronal han sido descritos detalladamente por otros autores e incluyen estimulacin de la neurognesis en el hipocampo e incrementos en el rea de los conos de crecimiento neural (11-13). Se ha encontrado que estos efectos se ven favorecidos con la administracin de litio y divalproato (6). Adems, la GSK-3 fosforila las -cateninas y promueve su degradacin por los proteosomas, complejo proteico

encargado de activar la transcripcin de factores neurotrficos como IGF-I (Factor de crecimiento similar a la insulina), IGF-II, BDNF (Factor neurotrfico cerebral derivado), y VEGF (Factor de crecimiento endotelial vascular) (14). La GSK-3 es inhibida naturalmente por la insulina y de manera indirecta por la Wnt, con el fin de superar la funcin antagnica que tiene corriente abajo de las vas pertenecientes a tales inhibidores. Ya que el litio inhibe in vitro la GSK-3 a concentraciones teraputicas, es de esperar que sus efectos fisiolgicos sean similares a los de la insulina, los de Wnt, los de inhibidores naturales o exgenos de la GSK-3 o a los esperados cuando existen alteraciones genticas de esta ltima. Sin embargo, la inhibicin de la GSK-3 por parte del litio ocurre en el extremo final de su ventana teraputica por lo que surge el interrogante de si se deben atribuir tales efectos a la inhibicin, por lo menos directa, de la GSK-3 ya que in vivo tales concentraciones serian txicas (11). Otra discrepancia que se presenta es que la inhibicin de la GSK-3 por parte del litio es rpida, mientras que muchos efectos teraputicos del litio se dan es con la administracin crnica (13). Se ha propuesto que el litio podra tener un modo de inhibicin secundario de la GSK-3

Figura 2. Ruta de Wnt y GSK-3 y efectos de litio sobre la misma Adaptado de Schloesse, et al 2008

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favoreciendo la inhibicin directa que tiene sobre la misma. Presumiblemente, esta inhibicin secundaria se debe a la facilitacin de la fosforilacin N-terminal de la enzima, evento que se ha observado en clulas mononucleares perifricas de pacientes tratados con litio. Otras teoras de inhibicin secundaria son la facilitacin de la autofosforilacin activadora de un residuo de treonina e inhibicin de la fosfatasa de la GSK-3 (11). Existe evidencia farmacolgica aportada por estudios realizados en ratones donde se estableci que la reduccin de la actividad de la GSK-3 generada por el litio aumenta las seales bioqumicas mediadas por -cateninas y la expresin de genes mediada por Wnt. De manera similar, estudios con inhibidores especficos de la GSK-3 muestran resultados comportamentales muy semejantes a los encontrados con el litio (11). Adems, se ha encontrado que el litio aumenta la expresin de IGF-II y que los antidepresivos aumentan la expresin de IGF-I y BDNF (14). Los efectos del litio y otros estabilizadores del nimo sobre el BDNF y la plasticidad sinptica sern revisados ms adelante. Se ha encontrado que la gran mayora de los estabilizadores del nimo y los antipsicticos modulan de alguna manera la actividad de la GSK-3. Los resultados con el valproato y el haloperidol son contradictorios, debido a la poca reproducibilidad de los ensayos donde se ha buscado demostrar la capacidad de estos frmacos de inhibir la enzima (13). No obstante, se ha establecido que la administracin crnica de litio y de valproato provoca un aumento en las cateninas de la corteza frontal en ratas, sugiriendo algn grado de modulacin de la ruta de la GSK-3 por parte de estos agentes (3). Frmacos como clorpromazina, lamotrigina, olanzapina, risperidona, quetiapina y ziprasidona han logrado disminuir los efectos de la GSK-3 por distintos mecanismos, efectos que no son apreciables para la carbamazepina. (13).

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Con base en lo anterior y teniendo en cuenta que se sabe que las mutaciones en la GSK-3 no son responsables de la aparicin del trastorno bipolar, se propone que la GSK-3 permitira prever la eficacia de los tratamientos, al estar sta involucrada en la accin molecular de los mismos (13). Finalmente, el hecho de que la gran mayora de los frmacos usados para el tratamiento de esta patologa modulan esta va, hace de la GSK-3 un blanco teraputico relevante, por lo menos para el tratamiento sintomtico (13). 2.2.2. Efectos sobre la neuroproteccin La administracin crnica de litio induce la produccin de protenas neuroprotectoras y neurotrficas, incluyendo Bcl-2 y el BDNF. Adems el litio ha mostrado ser neuroprotector en modelos animales de Alzheimer, Parkinson, VIH y otras enfermedades neurodegenerativas (6). Hay evidencia de que los cambios en los niveles de Bcl-2 y BDNF pueden estar mediados por el cido araquidnico, ya que en ratas privadas de la administracin de cidos grasos polinsaturados n-3 por 15 semanas se apreci la disminucin de los niveles de BDNF corticales frontales (15). Tambin se ha encontrado que pacientes, medicados o no, en estados agudos y severos de mana o depresin tienen niveles plasmticos elevados de la neurotrofina 3 (NT-3) que es una mediadora de la plasticidad sinptica que se acopla a las mismas vas de traduccin del BDNF. Relacionado con esto, tambin se han demostrado cambios en los niveles plasmticos de NT-3 relacionados muy probablemente con cambios en los niveles cerebrales debido al amplio paso de esta sustancia por la barrera hematoencefalica (16). Con respecto a su implicacin en el TAB, se presume que NT-3 es expresado temporal y espacialmente cuando los niveles de BDNF se ven disminuidos en ciertas poblaciones neuronales (17). Reforzando esta idea, la infusin de NT-3 incrementa la expresin del mRNA de BDNF (18) e induce efectos similares al BDNF lo que

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promoviendo la fosforilacin de enzimas relacionadas (19). Por otro lado, se ha demostrado en modelos animales de mana que el litio y el divalproato modulan los niveles de NT-3 en el hipocampo y en el plasma (20). Finalmente, es importante mencionar que las seales en las que se ven implicadas las neurotrofinas son claves para la plasticidad y supervivencia celular (16,21). 2.2.3. Efectos sobre la cascada del fosfoinositol y la PKC La proteinquinasa C (PKC) tiene como funcin el regular la neurotransmisin pre y pos sinptica, la excitabilidad neuronal, la liberacin de neurotransmisores y la coordinacin de las seales intracelulares resultantes de la activacin externa por parte de los mismos. Adicionalmente, modula cambios a largo plazo en la expresin de genes y la plasticidad neuronal (22). El litio inhibe in vitro el paso de inositol monofosfato (IMP) a mioinositol al inhibir la inositol monofosfatasa A (IMPa) y la inositol polifosfatasa (IPPa). Sin embargo, in vivo no se ha observado una disminucin de los niveles de fosfatidil inositol 2-fosfato (PIP2) (ver figura 3). Por otro lado, el litio y el divalproato disminuyen los niveles de las isoenzimas y de PKC en el sistema lmbico y en reas relacionadas al mismo en el cerebro. (6). Es interesante sealar que ciertos agentes que provocan mana ejercen el efecto contrario, aumentando la actividad de PKC. Adems el gen diacilglicerol quinasa (DGKH), que codifica

Figura 3. Ruta del fosfatidilinositol y efectos de litio sobre la misma Tomado de Schloesse et al 2008.

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para una protena que regula la actividad de la PKC cascada arriba, se concibe como un factor de riesgo para el TAB. Todo lo anterior permite pensar en la PKC como un potencial blanco teraputico, tal es el caso del tamoxifeno un farmaco empleado en la terapia antihormonal para el tratamiento del cancer de seno, que a alta concentraciones inhibe la PKC. Este frmaco tambin ha sido investigado para el tratamiento de la mana obtenindose resultados alentadores (22). No obstante, existe evidencia que se opone a esta teora. Por ejemplo, estudios farmacolgicos en animales muestran que la reduccin de los niveles de inositol no es el evento responsable de los efectos teraputicos del litio (11). Con respecto a la carbamazepina, se ha encontrado que esta aumenta la actividad de la IPPa a concentraciones micromolares, contrario al efecto encontrado con el litio (3). Adicionalmente, se ha observado la inhibicin in vitro de la PKC por parte de la carbamazepina en cortezas cerebrales de rata a una concentracin de 1mM valor que esta por encima de su estrecho rango teraputico (0.017 a 0.051 mM) (3,23). Por ltimo, son interesantes los hallazgos de que la PKC es activada por cidos grasos insaturados, como el cido araquidnico (AA), que son liberados por la fosfolipasa A2 (PLA2) desde los fosfolpidos de membrana. Por otro lado, la PLA2 es activada por la fosforilacin mediada por PKC (24). Como se ver ms adelante, la importancia de estos eventos radica en que los componentes de la cascada del AA tambin han sido relacionados con la fisiopatologa del TAB, 2.2.4. Efectos comunes sobre la cascada del cido araquidnico El cido araquidnico (AA) y el cido docosahexaenoico (DHA), son cidos grasos

polinsaturados que son esterificados en el cerebro para formar parte de los fosfolpidos de
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membrana y que al no poder ser sintetizados por los vertebrados, deben ser consumidos en la dieta. El AA plasmtico entra al cerebro y es activado por la sintasa de AcilCoA de cadena larga (Acsl) y puede ser esterificado en la posicin sn-2 de los fosfolpidos neurales (25). La fosfolipasa A2 (PLA2) libera el acido araquidnico de los fosfolpidos en la membrana durante la sinapsis normal permitiendo su metabolismo y la produccin de numerosos efectos biolgicos, entre ellos la modificacin del comportamiento y el sueo. Muchos de esos efectos son

modulados por el DHA y los compuestos de su ruta bioqumica. Parte del cido araquidonico sale del cerebro a la circulacin sangunea, por lo que este rgano mantiene un recambio constante del mismo (25). En condiciones patolgicas se liberan cantidades excesivas de AA que, junto con los lisofosfolpidos derivados de su biotransformacin, pueden provocar daos neuronales por mltiples mecanismos (3). El mecanismo de liberacin de AA durante la sinpsis implica el acoplamiento de la PLA-2 a ciertos neuroreceptores postsinpticos como los muscarnicos

M1,3,5., dopamingicos similares a D2, serotoninrgicos 5-HT2A/2C , NMDA, adrenrgicos 2, entre otros. La administracin crnica de litio, carbamazepina y valproato, cada uno por separado, provoc en ratas una reduccin marcada del recambio de AA cerebral, mientras que el recambio

Figura 4. Efectos de algunos estabilizadores del nimo sobre la cascada del cido araquidnico. Adaptado de Rappaport et al 2009.

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de DHA permaneci intacto. Por otro lado, la lamotrigina despus de su administracin crnica no afect este recambio sino que disminuy la entrada de AA al cerebro (3,25). Los estabilizadores del nimo han mostrado efectos a lo largo de toda la cascada del AA, incluyendo la disminucin de la expresin de ciertos tipos de PLA2 y la alteracin de la actividad de ciertos subtipos de COX, aunque los blancos moleculares directos no son los mismos para los cuatro frmacos. De igual forma se han observado cambios en la actividad de neuroreceptores, lo que podra resultar en la modificacin de los efectos mediados por el AA (3). Particularmente, el litio disminuye la transcripcin o la actividad de diversas enzimas y metabolitos en ratas y en cultivos celulares de astrocitos. Alguna de las enzimas afectadas son: la cPLA2 (citoslica), sPLA2 (secretoria), iPLA2 (independiente de calcio), COX-2 (Cicloxigenasa 2) y PGE2 (Prostaglandina E2). La disminucin de la cPLA2 por parte del litio, que es especfica para la liberacin de AA cerebral, se atribuye probablemente a la disminucin de la afinidad de la AP-2 (Protena activadora) por el DNA y la disminucin en la actividad de PKC (25). Con respecto a otros estabilizadores del nimo, la carbamazepina comparte solamente los efectos sobre la cPLA2, COX-2 y PGE2, mientras que el divalproato solamente sobre COX-2 y la PGE2. La lamotrigina disminuido el coeficiente de incorporacin cerebral del AA pero no el recambio neto (25). Adems, el divalproato inhibe la sintasa de acil-CoA de cadena larga (Acsl), lo que podra explicar sus efectos sobre el recambio cerebral de AA. En la Figura 4 se puede observar la ruta del AA y los efectos de algunos estabilizadores del nimo sobre la misma. Por otro lado, se ha demostrado con el uso de frmacos distintos a los estabilizadores del nimo que los sntomas bipolares surgen de un exceso de actividad dopaminrgica y glutamatrgica, una disminucin en la actividad colinrgica y una alteracin de la actividad serotoninrgica;

desbalance que puede ser corregido por los estabilizadores del nimo si este involucra el AA
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como segundo mensajero. Tambin se ha reportado que los cambios entre depresin y mana provocados por ciertos antidepresivos estn relacionados con el recambio de AA cerebral (3). La implicacin del AA en el TAB ha sido evidenciada en modelos animales donde se ha observado neuroinflamacin y excitotoxicidad cuando se administraron crnicamente dosis subconvulsivas de NMDA que resultaron en un aumento del recambio del cido araquidnico. Adems se ha encontrado que las ratas muestran agresin, depresin e incrementos en la locomocin cuando el recambio del DHA se disminuye en un 30%, pero no se reporta que desarrollen la sintomatologa bipolar. En estudios pos-mortem, se ha descrito un aumento de los niveles proticos y del mRNA codificante para cPLA2, sPLA2 y COX-2, efectos contrarios a los ya mencionados observados con la administracin de litio (3). Recientemente, Igarashi et al no encontraron alteraciones en los niveles de AA o DHA en estudios cerebrales pos mortem, aunque no se descarta aun alguna alteracin metablica de estos compuestos en los pacientes con TAB (26). De acuerdo con lo anteriormente enunciado, se puede afirmar que la cascada del AA, al ser un proceso comn de accin para los cuatro estabilizadores del nimo aprobados actualmente, ser postula quizs como una fuente de blancos teraputicos bastante promisoria en la bsqueda de nuevos tratamientos para el TAB. Adems, la relacin de la cascada de AA con la activacin de la PKC genera mayores expectativas en la bsqueda de alternativas teraputicas. 3. Farmacoterapia del Trastorno Afectivo Bipolar

En relacin con la farmacoterapia, se ha reportado que los agentes usados como monoterapia no producen respuestas a largo plazo en la mayora de los pacientes y que la adherencia al

tratamiento por parte de los mismos es difcil de alcanzar (3). Los objetivos en el tratamiento del
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TAB incluyen el tratar episodios maniacos, depresivos o hipomaniacos agudos, lograr la adherencia del paciente, usar los medicamentos con la menor cantidad y severidad de interacciones y reacciones adversas, tratar la comorbilidad del consumo de sustancias psicoactivas y prevenir la aparicin de episodios posteriores de mana o depresin (4). La farmacoterapia del TAB consta de dos partes a) la usada para el tratamiento de los episodios agudos de mana, hipomana, depresin o mixtos, y b) la usada para el tratamiento a largo plazo o de mantenimiento. A la fecha son pocas las guas de tratamiento clnico publicadas, encontrndose slo dos en aos recientes (2009) y las otras datan de aos anteriores al 2007. Haciendo nfasis en las recomendaciones para las terapias de mantenimiento y para los fines de este documento se compararon las Guias de NICE (National Institute of Clinical Excellence del Reino Unido) (27), SIGN (28), APA (29) junto con el suplemento de actualizacin del 2005, Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists de Australia y Nueva Zelanda (30) , CANMAT (Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments) (31) y British Association for Psychopharmacology (32). En la Tabla 1 se resumen los frmacos usados para el tratamiento del TAB y los usos aprobados por la FDA. Tabla 1. Frmacos actualmente aprobados por la FDA para el tratamiento del trastorno afectivo bipolar. Tomado de Soref, 2009. Frmaco Valproato Carbamazepina Lamotrigina Litio Aripiprazol Ziprasidona Risperidona Asenapina Maniaco Mixto Mantenimiento Depresivo X X X X X X X X X X X X X X X
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Quetiapina Clorpromazina Olanzapina Olanzapina/Fluoxetina

X X x

X X x X

3.1. Tratamiento de los Episodios Agudos Manicos, Hipomanicos y Mixtos Segn las guas consultadas los antipsicoticos atpicos y algunos estabilizadores del nimo (divalproato y litio) son el estndar para el tratamiento de los episodios agudos de mana, hipomana y mixtos cuando el paciente no est tomando alguna medicacin en el momento de los sntomas. Cuando el paciente est en tratamiento con un estabilizador del nimo, se prefiere en general ajustar la dosis y si esto no funciona adicionar un segundo agente. Las guas reportan que la gran mayora de los agentes antipsicticos atpicos han demostrado eficacia significativamente superior frente al placebo y que su uso depende de el contexto clnico particular, haciendo las consideraciones necesarias relacionadas con el costo y la seguridad de la terapia (27-32). Sin embargo, stas difieren en el criterio de uso de monoterapia o terapia combinada en tales episodios. En el 2007, un metanlisis concluy que la terapia concomitante con antipsicticos (olanzapina, quetiapina, risperidona y ziprasidona) y estabilizadores del nimo es en general

mucho ms efectiva que la monoterapia con estabilizadores del nimo, lo que se ve reflejado en reduccin en los puntajes de mania, mayores tasas de respuesta y menores abandonos a la farmacoterapia por fallo teraputico (33). Sin embargo, se sugiere considerar la eficacia de los tratamientos, su seguridad y aspectos farmacoecnomicos aunque a la fecha los autores no han encontrado alguna evaluacin farmacoecnomica vlida para ser tenida en cuenta en las recomendaciones) en el momento de la eleccin del tratamiento (33) . Como se puede apreciar, las recomendaciones brindadas por las guas consultadas acerca del uso de monoterapia en episodios agudos de mana en pacientes que no reciban medicacin previa es discutible; en el
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sentido de que actualmente existe evidencia cientfica que apoya el uso de la terapia coadyuvante de un antipsictico atpico tanto en casos leves como en severos de mana. Sin embargo, continua siendo razonable la afirmacin de que si el episodio puede ser controlado con un solo agente no es necesario incluir otro. Cabe mencionar que la evidencia farmacoeconmica slo es reportada por NICE, donde se indica que no existe una diferencia econmica apreciable entre los distintos tratamientos disponibles para los episodios de mana aguda en el momento de la revisin (27). 3.2.Tratamiento de Episodios Agudos Depresivos El tratamiento de los episodios agudos depresivos con antidepresivos ha sido debatido durante largo tiempo, debido a la tendencia que presentan estos medicamentos de provocar el fenmeno de switching (cambio de episodio a maniaco o hipomaniaco), aunque se ha encontrado que los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (SSRI, por sus siglas en ingls) producen menos este efecto que los antidepresivos triciclicos (TCA, por sus siglas en ingls)(27). Por lo tanto, todas las guas consultadas concuerdan en que la monoterapia con antidepresivos no es recomendable y son unnimes en afirmar que el tratamiento concomitante de un estabilizador del nimo con notables propiedades antimaniacas y un SSRI (de los cuales fluoxetina y paroxetina son de los ms estudiados) debe ser considerado como de primera lnea (27-32). Por ltimo cabe mencionar que las guas de la British Association for Psychopharmacology y las de CANMAT hacen recomendaciones adicionales a sus tratamientos de primera lnea (31,32). 3.2.1. Quetiapina para episodios agudos de depresin La British Association for Psychopharmacology y CANMAT recomiendan el uso de quetiapina como monoterapia en los episodios agudos de depresin. Lo anterior es soportado por un anlisis
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combinado de dos ensayos clnicos controlados aleatorizados (ECCA) publicado en el 2008 (31, 32) en donde la administracin de quetiapina en muestras aleatorizadas de cerca de 1000 pacientes resultaron en una notable y temprana atenuacin de los sntomas depresivos en comparacin con el placebo. Es necesario aclarar que esta evidencia surgi despus de la publicacin de las otras guas. (31,32). 3.2.2. Lamotrigina para episodios agudos de depresin En este aspecto, un metanlisis del 2009 concluy que los pacientes tratados con lamotrigina tenan una probabilidad ms alta de responder al tratamiento que los tratados con el placebo (34). Sobre este metanlisis, DARE concluy que debido a errores metodolgicos no era claro si la Lamotrigina era til para tratar episodios agudos de depresin (35). Las guas de la British Association for Psychopharmacology concuerdan con DARE en este aspecto, pero aclaran que se podra recomendar en pacientes con bipolar II con o sin cambios rpidos de fase afectiva debido a la eficacia demostrada en la misma (32).Con respecto a la seguridad de la lamotrigina, la gua llama la atencin sobre los riesgos de rash severos que comnmente conllevan al sndrome de Stevens-Johnson (32). 3.3. Terapia de Mantenimiento La terapia de mantenimiento en el TAB es aquella que previene los cambios de afecto, tanto depresivos como maniacos, hipomaniacos o mixtos. Una vez diagnosticados con TAB los pacientes deben de realizar de por vida el tratamiento con los estabilizadores del nimo (4). En la tabla 2 se muestra el resumen de las recomendaciones encontradas. Al comparar las guas consultadas se aprecia que todas coinciden en recomendar el litio como terapia de primera lnea en pacientes con TAB. Sin embargo, las guas tambin concuerdan en
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resaltar que ste es ms eficaz en la prevencin de las recadas maniacas e hipomaniacas que en las recadas depresivas. Con respecto a la lamotrigina, es apreciable como sta considerada es una terapia de primera lnea para algunas guas y de segunda o tercera lnea para otras. En todos los casos las guas generan consenso al afirmar que la lamotrigina presenta mayor eficacia en la prevencin de estados depresivos que de estados maniacos. De hecho, en ECCAs donde se comparaba el litio con la lamotrigina, el primero tenda a proteger en mayor grado frente a estados manicos, mientras que la segunda brindaba mayor proteccin frente a estados depresivos (36). 3.3.1. El uso de divalproato en la terapia de mantenimiento La colaboracin Cochrane en 2001 realiz una revisin de la literatura disponible y basndose en un ECCA de n=347 sujetos concluy que no era posible realizar alguna afirmacin sobre la eficacia del divalproato como terapia de mantenimiento en pacientes con TAB comparado con litio o con el placebo, debido a que ste presentaba diversas deficiencias metodolgicas (37). No obstante, la APA, las guas de Nueva Zelanda y Australia, y CANMAT afirman que su eficacia ha sido demostrada, pero las otras guas no (27-32). Recientemente, CANMAT, evalu a travs de un metanlisis de 14 ECCAs la evidencia disponible y concluy que el litio, el divalproato, la quetiapina y la lamotrigina probaron ser significativamente ms efectivos que el placebo en la prevencin de cualquier cambio de humor (31). Sin embargo, el divalproato y la lamotrigina mostraron una prevencin significativamente mayor de los estados depresivos (31). Por lo tanto, el divalproato posee evidencia que respalda su eficacia, pero el litio contina siendo el frmaco de eleccin.

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3.3.2. El uso de antipsicticos atpicos en la terapia de mantenimiento Las dos guas ms recientes (las de CANMAT y las de British Association for Psychopharmacology) se diferencian de las anteriores en esta parte del tratamiento ya que presentan nueva evidencia sobre el uso de los antipsicticos atpicos. La quetiapina y la risperidona (en la forma farmacutica de inyeccin de larga duracin) han demostrado ser eficaces en monoterapia. De igual manera se emplea la quetiapina en terapia combinada con litio para la prevencin de cualquier recurrencia anmica (31,32). Por otro lado, el aripirazol y la ziprasidona slo han demostrado ser eficaces en la prevencin de estados manacos. Las guas canadienses llaman la atencin sobre el riesgo de episodios de diabetes mellitus tipo II observado con el consumo de antipsicticos atpicos. 3.3.3. El uso de olanzapina como terapia de mantenimiento Algunas de las guas consultadas respaldan el uso de la olanzapina como terapia de primera lnea en el mantenimiento del TAB, mientras que algunas ni si quiera la mencionan ya que la evidencia que demuestra su eficacia es ms reciente que las mismas. Con el fin de evaluar esta recomendacin se consult una revisin de la colaboracin Cochrane del 2009 donde se

incluyeron 5 ECCAs que en conjunto reunan a 1165 participantes. El autor concluye que la olanzapina ha mostrado eficacia en el mantenimiento de pacientes que han respondido previamente a la misma en episodios maniacos o mixtos, o en pacientes que no responden al litio

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Tabla 2. Resumen de las recomendaciones de las guas clinicas consultadas sobre las terapias de mantenimiento. Gua de Tratamiento NICE (2006) Usar litio, olanzapina o Adicionar litio, olanzapina o divalproato. divalproato o reemplazar el estabilizador del nimo por alguno de ellos. SIGN (2005) Usar ltio Usar carbamazepina o No hay recomendaciones. Prescribir lamotrigina (especialmente en pacientes con bipolar II) o Primera Lnea Segunda Lnea Tercera Lnea

carbamazepina.

lamotrigina. British Association for Psychopharmacol ogy (2009) Predomina polo maniaco: Predomina litio, polo maniaco: Terapia de combinacin.

aripiprazol, Carbamazepina

quetiapina, divalproato u Predomina polo depresivo: Litio olanzapina. Predomina depresivo: lamotrigina polo quetiapina,

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Australian New (2004) APA (2002)

and Litio, lamotrigina,

Usar otro estabilizador del nimo en monoterapia o usar terapia de combinacin. Lamotrigina,

No hay recomendaciones

Zealand divalproato o carbamazepina. Litio o divalproato

carbamazepina, Adicionar otro estabilizador del nimo, un antipsictico atpico o un antidepresivo.

oxcarbamazepina.

CANMAT (2009)

Litio,

monoterapia

de Carbamazepina, (poca +divalproato,

litio Fenitoina, clozapina, ECT, topiramato, litio acidos grasos omega 3, oxcarbazapina litio o o gabapentina como coadyuvantes

lamotrigina evidencia mania), olanzapina, terapia risperidona duracin,

previniendo +carbamazepina,

divalproato, divalproato + olanzapina, litio+ quetiapina, risperidona, litio + lamotrigina, combinada, olanzapina + fluoxetina. de larga y

aripiprazol

ziprasidona coadyuvante.
NICE (National Institute of Clinical Excelence), SIGN (Scottish Intercolegiates Guidelines Network), APA (American Psychiatric Association) CANMAT (Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments) , ECT (Terapia Electro-Convulsiva)

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o al valproato y resalta que la evidencia del litio es ms fuerte como primera lnea en la terapia de mantenimiento (38). 3.4. Oportunidades de Mejoramiento La terapia de mantenimiento de eleccin contina siendo el litio a pesar de las desventajas que presenta tales como la necesidad de controlar los niveles plasmticos y la naturaleza de los efectos adversos que afectan la adherencia al tratamiento farmacolgico (4). Recientemente se han aprobado otros agentes como los antipsicticos atpicos olanzapina y aripiprazol para la terapia de mantenimiento (la quetiapina ha demostrado eficacia pero no ha sido aprobada an) (1,31). No obstante, el aripiprazol no ha mostrado eficacia en la proteccin frente ambos polos y la olanzapina ha sido asociada con efectos adversos serios como una ganancia considerable de peso, hiperglicemia y aumento de la mortalidad en ancianos (39). En la tabla 3 se resumen las caractersticas de eficacia y seguridad de los principales estabilizadores del nimo. Resumiendo, en este momento ningn agente estabilizador del nimo tiene unas caractersticas completamente satisfactorias y debido al alto costo econmico y emocional que tiene esta patologa en la sociedad. es imperativo buscar nuevos agentes estabilizadores del nimo ms eficaces y ms seguros. 4. El desarrollo de nuevas terapias para el TAB

Como ya se mencion, la ruta de la GSK-3 (estrechamente relacionada con los factores neutrotrficos BDNF y la plasticidad sinptica) y la ruta del cido araquidnico son dos de los procesos fisiopatolgicos que muestran evidencia de estar implicados en la patognesis del TAB al ser blancos moleculares comunes de muchos de los agentes estabilizadores del nimo usados actualmente. Basado en lo anterior se ha realizado una revisin de los principales avances en el
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desarrollo de frmacos que acten sobre estos procesos y puedan ser utilizados en un futuro para el tratamiento de esta patologa. Es importante mencionar tambin que la investigacin en la PKC, que ha mostrado ser afectada en algn grado por la administracin de litio y valproato, se centra principalmente en los ensayos de tamoxifeno en el tratamiento de episodios agudos. 4.1. Inhibidores de la GSK-3 Estudios recientes han determinado las diferencias entre las dos isoformas de la GSK-3 ( y ), pero las diferencias en cuanto a funcin en los distintos tejidos entre ambas esperan por ser esclarecidas. Las dos isoformas hasta ahora conocidas de la GSK-3 son codificadas por genes diferentes y poseen sitios catalticos muy similares pero varan en sus regiones N-terminales y Cterminales (40). Distintas tcnicas se han usado en el proceso de descubrimiento de frmacos como inhibidores de la GSK-3. El uso de tcnicas computacionales como estudios de docking protena-protena usando pptidos derivados del substrato CREB (elemento de respuesta de unin al cAMP) han revelado detalles de la estructura del sitio cataltico de la enzima (41). En el diseo de inhibidores competidores del ATP como las maleimidas, se han usado estudios de relacin estructura actividad (SAR) de la estaurosporina (alcaloide bisindlico inhibidor de quinasas por este mismo mecanismo) (41). Inhibidores competitivos del ATP con diversas estructura quimicas han sido diseados y han mostrado actividad antidiabtica, antidepresiva o actividad teraputica en alzheimer (40).

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Tabla 3. Informacin sobre los frmacos usados para la terapia de mantenimiento.(1,4) Grupo Farmacolgico Litio Litio Varios metanlisis demuestran su eficacia Tiene una ventana teraputica bastante estrecha. en la prevencin de recadas tanto Es frecuente la aparicin de diarrea, Frmacos Consideraciones sobre Eficacia Consideraciones sobre seguridad

maniacas como depresivas, sin embargo incontinencia urinaria, nuseas y polidipsia. En parece que es ms eficaz previniendo algunos casos se presentan acn, ganancia de episodios maniacos que depresivos. peso y disturbios en la conduccin cardiaca y la funcin renal. Antipsicticos Atpicos Risperidona Ziprasidona Olanzapina Aripiprazol Quetiapina No todos han demostrado eficacia en la Poseen un menor riesgo de prevencin de ambos polos. Para mayor piramidales que los clsicos. detalle ver la seccin 3.3.2. sntomas extraAlgunos estn

asociados con efectos adversos a largo plazo serios como hipogonadismo, aumento

considerable de peso o resistencia a la insulina.

Lamotrigina Slo se ha demostrado su eficacia en la En general es bien tolerada. Las reacciones Anticonvulsivantes prevencin del polo depresivo. adversas ms frecuentes incluyen: mareo, ataxia,

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somnolencia, dolor de cabeza, diplopa, visin borrosa, vmitos y rash. Divalproato La evidencia mostrada en las guas es Las nuseas, los vmitos, la alopecia, las contradictoria. Sin embargo, las guas infecciones, los temblores y otras reacciones son ms recientes lo recomiendan basndose relativamente comunes. A altas dosis puede en un metanlisis en donde demostr originar trombocitopenia. Reacciones fatales eficacia en la prevencin de ambos polos. como pancreatitis, falla heptica y sangrado han sido reportadas pero son raras. Carbamazep Los estudios indican que son al menos Las nuseas y los vmitos son comunes. Las ina Oxcarbazep ina igual de efectivos que el litio. Por tanto reacciones severas son raras pero no fatales en la pueden ser considerados como mayora de los casos. Tiene interacciones clnicamente relevantes con los antipsicticos.

alternativas cuando el litio no funciona.

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Los inhibidores de la GSK-3 preferiblemente deberan competir por el substrato de la enzima en vez de hacerlo por el sitio de unin ATP ya que el primero presenta mayor variabilidad que el segundo entre las distintas proteinquinasas humanas. Muchos inhibidores de la GSK-3 diseados hasta ahora actan por el segundo mecanismo por lo que su selectividad podra ser un factor en contra de los mismos. No obstante los inhibidores competitivos del ATP ms importantes han mostrado una selectividad alta frente a la GSK-3 cuando han sido probados con otras

proteinquinasas humanas (40). Otra caracterstica deseable que deberan presentar estos inhibidores es una afinidad moderada con la enzima teniendo en cuenta que la actividad de la misma es vital para el organismo y la activacin excesiva de la GSK-3 que se da en esta patologa no excede de dos a tres veces de la actividad de la misma en condiciones fisiolgicas. Para el diseo de inhibidores, debido a que el sitio activo de la GSK-3 tiene la particularidad de requerir prefosforilacin del substrato, se pens que pequeos pptidos fosforilados podran cumplir este papel. Este principio llev a desarrollar el pptido L803-mts, al que se le agreg una cadena de cido mirstico en el extremo N-terminal para aumentar su permeabilidad celular (42). El L803-mts result ser bastante especfico para la GSK-3 y ha probado ser efectivo en modelos animales de diabetes, depresin, esquizofrenia, parkinson y alzheimer (40). 4.2. Blancos Moleculares en la Cascada del cido Araquidnico La inhibicin de la produccin de metabolitos inflamatorios del cido araquidnico ha sido tradicionalmente realizada bloqueando las enzimas implicadas en el final de la cascada, especialmente las distintas COX, conllevando a una disminucin en la produccin de eicosanoides. Sin embargo, se ha encontrado que la inhibicin de las COX desplaza la produccin de metabolitos inflamatorios hacia la produccin de leucotrienos, lo que conlleva a

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que en algunos casos se presenten efectos adversos serios. Debido a esto, se ha propuesto una inhibicin simultnea de estas vas inflamatorias bloqueando la accin de las PLA2 (43). Esta inhibicin podra tener valiosos efectos en el desarrollo de nuevas terapias para el TAB. En este sentido, se sabe que las enzimas de la familia PLA2 cumplen funciones vitales en las clulas de los mamferos, por lo que seran deseables inhibidores selectivos del tipo especfico de PLA2 implicado en la patognesis (43). Como ya se mencion la cPLA2 es especfica para la liberacin de cido araquidnico en el cerebro, por lo que a primera vista sera un blanco teraputico bastante apropiado. Sin embargo, ciertos estudios in vitro en cultivos neuronales con inhibidores simultneos de la cPLA y la iPLA2 y con inhibidores selectivos para la iPLA2 mostraron una disminucin del crecimiento de neuritas y la viabilidad neuronal (44). Aunque estos efectos podran resultar de la inhibicin no selectiva de estas fosfolipasas, los efectos adversos de la inhibicin de las distintas PLA2 podran obstaculizar su utilizacin como blanco teraputico dada la evidencia existente sobre su papel en la homeostasis neuronal (44). Hasta ahora han sido diseados numerosos inhibidores de la cPLA2 mostrando especificidades variables, pero los conocimientos sobre su utilidad teraputica son escasos. En modelos que utilizan la neurotoxicidad mediada por cido kainico, se incrementan considerablemente las actividades y las inmunoreactividades de las isoformas de la PLA2. Se ha encontrado que inhibidores de estas enzimas como la quinacrina, la cloroquina, la trifluorometil araquidonil cetona, la bromoenol lactona, las 5-difosfoaminas de la citidina y la vitamina E, no solamente disminuyen la actividad y la inmunoreactividad de la PLA2 sino que previenen la neurodegeneracin, sugiriendo que la PLA2 est involucrada en el proceso neurodegenerativo (45). Recientemente Antonopoulou y colaboradores han diseado inhibidores derivados de

cadena larga de la 2-oxoamida bastante especficos para la cPLA2 en los macrfagos utilizando
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estudios de SAR

(46). Igualmente, mediante tcnicas de modelado molecular, Ripka y

colaboradores han diseado inhibidores bastante selectivos y potentes de la cPLA2 porcina pancretica (47). Otra posible estrategia a emplear dentro de esta misma cascada sera la disminucin de la produccin de PGE2, debido a que como ya se mencion, al administrar ciertos estabilizadores del nimo disminuyen los niveles de esta prostaglandina en el cerebro. Esto se podra lograr inhibiendo las sintasas de PGE2 citoslicas (cPGES) o microsomales (mPGES) o antagonizando sus receptores (EP1-EP4) (48) La disminucin de los niveles o la actividad de COX-2 tambin podran tener efectos

beneficiosos en el tratamiento del TAB. De hecho, se ha demostrado que los inhibidores de la COX-2 son eficaces en aliviar la depresin mayor y la esquizofrenia en ratones (49). A pesar de que ya existen inhibidores especficos de la COX-2 en el mercado, se estn usando distintas tcnicas como diseo de frmacos asistido por computador para buscar nuevas molculas debido al incremento en el riesgo de eventos cardiovasculares con el consumo de los mismos. Sumado a lo anterior, el rofecoxib y el valdecoxib han sido retirados del mercado por los mltiples infartos del miocardio causados con su uso crnico (50). 5. Conclusin

El trastorno afectivo bipolar es una enfermedad psiquitrica poco entendida y tratada de manera sub-ptima que plantea grandes necesidades de investigacin. Primero, es necesario realizar investigaciones profundas sobre la fisiopatologa para que con base en esta informacin se desarrollen terapias ms eficaces y seguras. El poco xito que ha tenido esta tarea hasta ahora se refleja en el hecho de que ningn frmaco ha sido diseado especficamente para tratar esta patologa. En cambio, los frmacos que se utilizan actualmente para este fin han sido diseados o comnmente utilizados para tratar otras patologas y se ha encontrado fortuitamente que son
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tiles tambin para tratar el TAB. En general, pocos frmacos de uso psiquitrico han sido producto de una investigacin con enfoque ptimo, con blancos moleculares validados y otras caractersticas deseables cuando se desea buscar frmacos innovadores (51). Algunos blancos teraputicos como las cascadas relacionadas con la GSK-3 y el BDNF, la PKC y el cido araquidnico han mostrado ser relevantes al ser modificados con la administracin de muchos de los estabilizadores del nimo utilizados actualmente y ofrecen la oportunidad de usar un enfoque racional para el desarrollo de nuevos estabilizadores del nimo. Tambin es necesario mejorar la calidad de los ensayos clnicos y realizar muchos ms ya que las guas de tratamiento clnico sealan errores metodolgicos en muchos de los ensayos existentes y tambin una falta importante de evidencia para realizar recomendaciones de tratamiento certeras (27). Las guas de tratamiento coinciden en afirmar que el litio es la primera lnea en la terapia de mantenimiento en el TAB, pero las ms recientes muestran nueva evidencia relacionada con la eficacia de los antipsicticos atpicos en este mismo aspecto de la terapia. Sin embargo, la terapia con ninguno de estos agentes es satisfactoria, ya que o tienen un perfil de seguridad regular (ej. litio, olanzapina) o no muestran la misma eficacia en la proteccin frente a ambos polos (ej. lamotrigina, aripiprazol) (4); por lo que es imperante las bsqueda de nuevos estabilizadores del nimo ms eficaces y ms seguros. Algunos blancos moleculares como la GSK-3 para los que ya se han desarrollado inhibidores muy probablemente estn implicados en otras patologas como la diabetes y el alzheimer. Algunos de estos inhibidores han mostrado eficacia en modelos de depresin y esquizofrenia (40), resultados que son esperanzadores. Tambin se han diseado inhibidores de la cPLA2 con efecto neuoprotectivo en modelos de neurodegeneracin, sin embargo es necesario evaluar con cuidado este blanco teraputico debido a que estas fosfolipasas desempean un papel crucial en la homeostasis neuronal. De hecho, estudios in vitro han

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mostrado que la inhibicin de ciertas isoformas de la PLA2 tiene efectos deletreos sobre la viabilidad neuronal (44). Es de esperar entonces que la aparicin de la primera terapia de mantenimiento basada en el conocimiento exacto de la fisiopatologa del TAB tarde un poco. Sin embargo, las nuevas investigaciones esclarecen cada vez ms esta intrincada patologa.

6. Agradecimientos A mi familia por brindarme su apoyo, en especial a mi abuela Alejandrina, que sin su sacrificio no podra estar donde estoy; a mis padres que me apoyaron bastante con esfuerzo y dedicacin. A mis amigos que me ensearon muchas cosas de la vida y tuvieron siempre una palabra agradable para m. Por ltimo y no menos importante, a la Universidad Nacional de Colombia por brindarme tantos aos de crecimiento intelectual y personal.

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