DOSSIER TECHNIQUE

COMMUN
FORMAT CTD
L'objectif de l'valuation
Mettre en vidence un risque
potentiel pour la sant publique
associ la qualit scurit et
efficacit.

.
,
1,:

DEMONSTRATION DE LA QUALITE
Evaluation des dossiers d'enregistrement
et d'homologation:
des produits pharmaceutiques
Mdicaments chimiques
Mdicaments biologiques et ceux issus
des biotechnologies
(vaccins, HBPM )
des dispositifs mdicaux
LIGNES DIREeTRICES
des produits pharmaceutiques est
base sur tes Rfrentiels:
Monographies (USP.BP,Ph Eur)
SRP N13 le contenu de la pubMcattoo relve de
la seule responsabilit des auteurs ,l'Algrie a
apport sa contribution (LNCPP )
SRT OMS (prodUits biologiques)
Notes explicatives et projets adopts par
les ICH (UE,USA.JAPON)
valuation et gestion de la
qualit
1
4
vatuatlorl du dossier permanent de la
substan active(DS)=>DMF
Examen du CEP (monographie Ph Eur)
2- valuabon de la qualit du produit f1nt (OP)
]-Evaluation des tudes de stilb< t de la
substance active et du produit fini (un organisme
National dsignera la wne dllTlatkjue adapte fi
1'-
4- Evaluation de la documentation non dlnique
(prdinlque) pour Je princeps

.
,
.
valuation et gestion de la qualit
5-Evaluation de la bioquivalence
(gnriques)
6-Evaluation du protocole rcapitulatif de
fabrication et de contrle pour chaque
nouveau lot de vacdn reu (check Ust
prpare partir de l'valuation du dossier
d'enregistrement ).
7-Evatuation des exercices de comparabilit
des biosimilaires par rapport la molcule
de rfrence (qualit, scurit, efflcadt)
PROBLEMATIQUE DE L'ETUDE
D'UN DOSSIER TECHNIQUE
1- Structuration Incomptte du dossier;
2-DonneS insuffisantes au niveau des
dossiers techniques;
3-les modiftcations non dposes dans les
dlais requis. Ex le mme lot d'un produit
X dont la dure de validit est diffrente
d'un pays Il un autre.
PROBLEMATIQUE DE L'ETUDE
D'UN DOSSIER TECHNIQUE
ces diffrentes raisons constituent une
contrainte dans l'valuation technique,
ce titre l'OMS recommande
l'application du format cro,
le LNCPP commence appliquer ce
fORMAT HARMONISE en donnant
un dlai d'adpption.

MOOULf2
'=- --
-
-
CTD
1 "-
- -
"-
-
s.;,:-
c - - - - - - - ~ = = = = = = = = = = - - - - - - - ~ ~

MODULE l ; informations administratives

(exIgences rgionales)
Table des matires
.Formulaire de demande
.RCP, notice et tiquetage, maquettes
.Informations relatives aux experts et
signatures
aEJ6gences spcifiques (similarit
essentielle)

1
Module 3
information _ qualit
..:
, -

1
1
1
l
MODULE 3
./ Particularits
- Distinction entre deux rubriques :
Substance active et produit fini,
- Mme organisation entre les deux
rubriques:
Dveloppement, procd de
fabrication, contrle .... .
MODULE 3 dossier pharmaceutique
3.2.5 SUBSTANCE ACTIVE '
./ CHAPITllE 3.2.5. SUBSTANCE AcnYE
./ 3.2.s.1InfonNltion physlco-
chlmlqll8l)
./ 3.25.2 f.brn;.tion(Jdlem;ll de syt'Itnbe, proc:d
,validation ..... )
./ 3.25.3 caracrisatlon(stl'\lClure ,Impuretb)
./ 3.25.4 COntrkl (SpcifICationS, proddures
.n.lytiqlleS et ...)
./ J.2S.S SubsUnli de Rfrence
./ J.25.6 Conditionnement
./ 3.25.7 Sblbilltl1i
MODULE 3 dossier pharmaceutique
3.2.5 substance active
IMPURETES
Impurets de synthse
Dpendantes de la vole de synthese de chaque
producteur
-Impurets de dgradabons
lles la 1'l"lOtctJIe, Indpendantes de la voie de
synthse.
- Autres solvants utiliss pour la fabriCation de la
SA.
,
MODULE 3 dossier pharmaceutique
./ CHAPITRE 3.2.P PRODUIT FINI
./ 3.l.P.l Descnption et composition du PF
.1 3.2P.2. Dvel.oppement pharmace\ltlque
(formulaboo,dVe\Oppement du procd
./ J.l.P.3. Fabrication (procd,valldatlon... )
./ 3.2.P.4. Contrle des excipients
./ 3.2.P.S Contrle du produit fini (pnxdures
analytiques,valldatlon, lmpurets,rsultats ilr.alyse
de Iots- conformes aux spcificatlOrtS)
.1 3.2.P.6 Substances de rfren.
./ J 2.P.7 Conchtmnement
.1 3.2.P.8 Stabilit
MODULE 3 dossier pharmaceutique
3.2.P.4 produit fini
bclp6MtI il err.t .......
On eooleMl pIN' EEfIC. toull dont '- ~ - ' - ~ des
prcatoClOn. c1'etl'IlIeI poor _maa o ~ p a ~
lie PMientl rlit;doM dia DWtal....s-t. _lllla
Remarques sur la partie 3.2.P
./ fonne reconstitue ou lyophilise: une
partie 3.2.P pour la poudre et une partie
3.2.P rutilisable pour le solvant.
./ spcialits avec deux dosages diffrents:
un seul module 3 avec 2 modules 32.P

MODULE 4
Pr SECURITE
./ Pharmacologie
./ Pharmacocintique
./ Toxicologie
MODULE 5
Rapports des tudes cliniques _ EFFICACITE
Toutes les phases des essais cliniques sont
prsentes (phase l , phase II, phase III )
... Rsums tabuls des essais
.. Rapports exhaustifs des essais clinIques
... Rfrences bibliographiques
Expnences aprs la mise sur le march (le cas
chant)
Cas particulier des gnriques
./ parties pertJrlerls du !l'lCIdule 1
, ...,"
2.1lable <les
2.2 IntroductIOn
2.3 Rsufno!, gloI:laj de: la Ql.JilIItl!
./ MocluIe): sur III qwlltl! ( dossier
.1 Module de'< dorIr!s!llXklologlques
.1 S;
5.1 Table des matires
S.2 de: toutes ... tudes dinIques
5.3./.2 RavIlOrtS <les tu;1es <le
el Ill! biqulva!il
5,41Wrvls llibIklg'.pIIoQueS

E-"I*tIM ba" ... III Rjl..-

Nol,x ~ et MO!lOgrlIp/, ...
~ . -
EVALUATION DES
GENERIQUES
Les gnriques sont valus
Dcision d'enregistrement
dossier et procdure
E,"UCI' .
1
1
Cette harmonisation doit profiter aux
acteurs qui ne sont pas partenaires des
!CH.

1
1
1
1
1
1
!
!
1
1
1
1
1
1
FORMAT CTD (dossier technique commun)
MODULE 1 ; Renseignements d"ordre administratif (propre chaque pays)
1.0 lettre de demande
1.1 table des matires (exhaustive des modules t 5 du dossier)
1.2 Formulaire de d(:mande
Le mdicament qui fail l'objet de la demande est identifier par son nom ct le nom de la ou
des substance (s) active (s) ,ainsi la forme pharmaceutique ,la voie dadministration.Je
dosage et la prsentation ,y compris
Le demandeur indique son nom et son adresse,le nom el J'adresse du ou des fbricant (s)et
des sites impliqus aux diffrents stades de la production (incluant le producteur Ju produit
fini et Je ou les fabricants de la ou des substances actives et, Je cas tcbant . le nom ct
l'adresse de l'importateur.
1.3 Information sur le produit
1.3.1 Rsum des caractristiques du produit. tiquetage et notice
1.3.2 Maquettes
1.3.3 chantillons
1.3.4 Consultation a\ cc un groupe de patient cible
1.3.5 Infonnation sur le produit approuv par l'autorit comptente
1.3.6 Braille
1.4 informations concernant les experts
1.4.1 Qualit
Qualit
ame of the expert: Signature:
Address: J......... . .
Date
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1.4.2 Non Clinique
Nm.JCLlNICAL (phannacology, phannacokinetic. toxicology):
Name of the expert: Signature:
Address: _ ' .
Date:
1.4.3 Clinique
Les experts doivent fournir des rapports dtaills de leurs observations sur les documents qui l
constituent le dossier d'enregistrement et en particulier les modules 3,4 elS .Ies experts sont 1
tenus de procder une valuation critique d ~ la qualit du mdicament, el des essais raliss
sur l'animal el sur l'homme el de mettre en ~ i d e n c e toutes les donnes pertinentes de
l'valuation.
Une dclaration signe par les experts et une brve description des diplmes ,de la formation
et des activits professionnelles.
1.5 les exigences spcifiques pour diffrents types de demandes:
Certains mdicaments prsentent des caractres spcifiques tels que toutes les exigences du
dossier de demande d'autorisation de mise sur le march tablies. Pour tenir compte de ces
situations particulires, les demandeurs respectent une prsentation approprie et adapte du
dossier.
Donnes supplmentaires exiges dans des situatitMS spcifiques
Mdicaments essentiellement similaire
Associations mdicamenteuses fixes
Documentation pour les demandes d'autorisations dans des circonstances
exceptionnelles.-
Demandes mixtes d'autorisation de mise sur le march
1
1
1
1
1
1
1.6 valuation du risque pour l'environnement:
Les demandes de mise su le march .comportent sous forme de rsum dtaill ,une
valuation des risques portant sur les risques ventuels que prsentent pour I"environnement
"utilisation et/ou "limination du mdicament et comportant des propositions pour des
modalits d'tiquetage appropri
MODULE2 :
./ Rsumer les donnes prsentes dans les modles 3,4 et 5
.
,
./ Ouality averall summary (OOS)
table globale des matires
Le module 2 contient une table des matires de la documentation scientifique soumise dans
les modules 3,4et 5.
Introduction:
L'information sur la classe phannacologique ,le mode d'action el l'utilisation clinique
propose du mdicament pour lequel une AMM est dcmande est fournie.
Rsum lobaI de la ualit
Un rsum global de la qualit passe en revue l'information lie aux donnes chimiques.
phannaceutiques et biologiques.
Les paramtres et les points critiques essentiels relatifs aux aspects de la qualit sont mis en
vidence.
Dans le cas on les lignes directrices ne sont pas suivies ceci doit faire l'objet de
justifications. '
La porte et les contours de ces documents refltent ceux des donnes dtailles
correspondantes prsentes dans le module 3.
Rsum dtaill non clinique
Il est exig une valuation intgre et critique de l'valuation non clinique du mdicament
chez l'animal in vitro
Rsum dtaill clinique
Il a pour objet de fournir une analyse critique des donnes cliniques figurant dans le rsum
clinique et le module 5 .la dmarche par rapport au dveloppement clinique du mdicament et 1
.y compris la conception de l'tude critique ,les dcisions relatives aux tudes et la ralisation
de ces dernires est prsentes. 1
MODULE 3 :
infonnations chimique, phannaceutique et biologique pour les mdicaments contenant des
substances chimiques et fou biologique ;
3. Format ct prsentalion
Le plan gnral du module 3 sc prsente comme suit:
3.1 table des matires
3.2 corps des donnes
1 3.2.S SUBSTANCE ACTIVE 1
3.2. S.1 Information gnrale
3.2. S.1.1 Nomenclature
3.2. S.1.2 Structure
3.2. S.1.3 Proprits gnrales
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
a) une information sur la nomenclature de la substance active, et notamment
la DCI recommande,la dnomination de la PEur cas chant, la
dnomination chimique est fournir.
La formule dveloppe, la structure molculaire, masse molculaire relative
sont fournir.
Une liste des proprits physico chimiques et des autre proprits
pertinentes de la 8A est fournir.
b) on entend par matires de dpart toutes les matires partir desquelles la
8A est fabrique ou extraite.
3.2. 8.2 Fabrication
3.2. 8.2.1 Fabricant(s)
3.2. 8.2.2 Description du procd de fabrication et des contrles en cours
3.2. 8.2.3 Contrle des matires .
,
3.2. S.2.4 Contrle des tapes critiques et des produits intermdiaires
3.2. 8.2.5 Validation et fou valuation de procd
3.2. 8.2.6 Dveloppement du procd de fabrication;

-
1
1
1
a) la description du procd de fabrication de la SA reprsente l'engagement
concemanlla fabrication de la SA du demandeur. pour dcrire de faon adquate le procd
de fabrication el les contrles du procd.
c) informations concernant les substances biologiques.
d) les essais et les critres d'acceptation pour chaque tape critique, l'information sur la
qualit et le contrle des produs inlemldiaires et la validation du processus et lou les tudes
d'valuation sont indiquer le cas chaut
e) si la prsence d'agents adventices potentiellement pathogne est invitable, le matriel
n'est utijis que dans les cas ou la sue des traitements assure leur limination et "uu leur
inactivation. ceci tant valid dans la secJ.ion traitant de l'valuation de la scurit virale.

.
'"
b) toutes les matires ncessaires poUf fabriquer la ou les substances actives sont numrer
en identifiant quel(s) stade(s) chaque matire est utilise dans le procd. une infonnalion
sur la qualit et le contrle est fournir .une information dmontrant que les matires sont
conformes aux nonnes appropries pour "usage auquel elles sont destines est fournir.
Sont indiqus le nom el l'adresse et la responsabilit de chaque fabricant et chaque site de
production propos ou chaque installation associ la fabrication et aux essais.
3.2. 8.4.1 8pcification
3.2. 8.4.2 Procdures analytiques
3.2. 8.4.3 Validation des procdures analytiques
3.2. 8.4.4 Analyses de lots
3.2. 5.4.5 Justification de la spcification
La structure de la ou des substances actives sur la base de toute mthodes physico
chimique et fou immunochimique et Jou biologique est confirmer et une information
sur les impurets est fournir.
3.2. 8.3 Caractrisation:
- 3.2.8.3.1 Elucidation de la structure et d'autres caractristiques
- 3.2.8.3.2 Impurets
3.2. 8.4 ContrOie de la substance active:

Une information dtaille sur les spcifications pour le contrle de routine de la ou

des substances actives, avec une justification du choix de ses spcifications, les
mthodes analytiques et leur validation sont fournir.
3.2. S.5 Normes ou substances de rfrence
,
Les prparations et normes de rfrence sont identifier et dcrire en dtail .Ie cas 1
chant,la SCR est utiliser.
3.2. S.6 Conditionnement et Systme de fermeture de la substance active
Une description du conditionnement et du ou des systmes de fermeture ,y
compris l'identit de chaque conditionnement primaire et leurs spcifications sont
fuurnir. ;
3.2. S.7 Stabim :
3.2.8.7.1 Rsum et conclusions concernant la stabilit;
3.2. S.7.2 Protocole de stabilit post autorisation et engagement en matire de
stabilit;
3.2. S.7.3 Donnes sur la stabilit.
a) les types d'tudes ralises, les protocoles utiliss et les rsultats des tudes
sont exposer.
b) Les rsultats dtaills des tudes de stabilit. y compris l'information sur les
'"
procdures analytiques utilises pour obtenir les donnes et la validation de ces
procdures, sont exposer.
c) Le protocole de stabilit aprs autorisation et l'engagement de stabilit sont
fournis.

3.2.P PRODUIT FINI

3.2.P.1 Description ct composition du produit fini

Une description de la forme pharmaceutique et de la composition uvec tous les composants
du produit fini, leur quantit par unit. la fonction des composants de :
- la ou les substances actives,
- du ou des composants de l'excipient quelle que soit la nature ou la quantit utilise.y
compris les colorants ,conservateurs.adjuvanls,stahilisants,aromatisams .
- ces indications sont compltes par tout renseignement utile sur le conditionnement ct. le
cas chant. sur son mode de fenneture.
3.2.P.2 Dveloppement pharmaceutique
Les renseignements portent sur les domaines suivants: 1
- compatibilit de la SA avec les excipients ainsi que ces caractristiques physico chimiques 1
(hygroscopie,taille des particules,solubilit,polymorphisme) qui peuvent avoir une influence sur
le produit fini;
- compatibilit entre les SA si plusieurs sont prsente!> ;
- choix de la fonnulation dfinitive et diffrence avec les fonnulations des mdicaments pour
les essais cliniques; les rsultats des tudes comparatives in vitro (dissolution) ou in vi\-'o
(bioquivalence) doivent tre fournis et discuts;
- slection et justification de la mthode de dissolution et limites fixs pour la SA indiquer It:s
profils de dissolution pour au moins trois lots conscutifs fabriqus selon la formulation et les
procdures de fabrication dfinitives;
- bref rsum des tudes de dveloppement menes au regard de la voie d'administration el de
la destination du PF ;
- justificatif du choix des excipients. fonction de chacun dans la fonnulation et concentration:
- le choix et l'optimisation des des procds de fabrication en paniculier pour tapes critiques;
si applicable. le choix de la mthode de strilisation justification des surdosages introduits
dans la fonnulation ;
- si appropri, le statut microbiologique du produit,le choix du contenant utilis,le choix de
l'efficacit du conservateur utilis;.. J
- un tableau rcapitulatif de la formulation des lots de p ~ utiliss pour les essais cliniques .les
tudes de stabilit et les tudes de bioquivalences.
3.2.P.2.1 Constituants du produit fmi :
3 . 2 . P . 2 ~ 1 . 1 Substance active
3.2.P.2.1.2 Excipients
3.2.P.2 .2 Produit fini

3.2.P.2.2. 1 Dveloppement de la [annulation

3.2.P.2.2.2 Surdosages
3.2.P.2.2.3 proprits physico-chimiques et biologiques
3.2.P.2.3 dveloppement du procd de fabrication
3.2.P.2.4 systme de fermeture du conditionnement
3.2.P.2.S attributs de la qualit microbiologique
3.2.r.Z.6 compatibilit
3.2.P.3 Fabrication
3.2.P.3.! Fabricant(s)
3.2.P.3.2 Composition
J.2.P.3.3 Description du procd de falSrication el des contrles des oprations
3.2.P.JA Contrle des tapes critiques et des intermdiaires
3..2.P.3.5 Validation et lou valuation de procd
Cette description comprend au minimum:
a)
- la mention des diverses tapes de la fabrication ,y compris des contrles des oprations et
de critres d'acceptation correspondants, permettant d"apprcier si les procds employs
pour la mise en forme pharmaceutique n'ont pas pu provoquer l'altration des composants,
- en cas de fabrication en continu, tous renseignements sur les garanties d'homognit du
PF,
- pour les produits striles ,les renseignements sur les procdures aseptiques ct/ou des
procds de strilisation mis en uvre,
- une composition dtaille.

Le nom ,l'adresse ,et la responsabilit de chaque fabritant ,y compris les sous traitants ,et
chaque site de production propos ou chaque i n s t a l l ~ i o n associe la fabrication et aux
essais sont indiquer.
b) les renseignements concernant les essais de contrle du produit qui peuvent tre raliss
un stade intermdiaire du procd de fabrication ,en vue de garantir la cohrence du
procd de production sont indiquer.
c) une description, une documentation et des rsultats des tudes de validation pour les
tapes critiques ou les dosages critiques utiliss dans les procds de fabrication sont
fournir. 4
3.2.P.4 Contrle des excipients
:
1
3.2.PA,1 spcifications
3.2.P.4.2 procdures analytiques
3.2.PA.3 validation des procdures analytiques
3.2.P.4A justification des spcifications
3,2,P.4.S excipients d'origine humaine ou animale
3.2.PA.6 excipients nouveaux
Le demandeur doit fournir pour chaque excipient ,une liste des essais .des mthodes et des
critres d'acceptation pour les rsultats ,y compris pour les matriaux qui ne constituent
pas le mdicament (solvants,solutions pour l'ajustement du PH, enrobage ,coque de glule
et encre imprim sur la forme pharmaceutique).Ies mthodes d'essai doivent tre dcrites
de
manire suffisamment dtaille pour qu'elles puissent tre reproduites par un autre
laboratoire.
Si la substance est contrle sur la base <!"une monographie d'une pharnlacope.il suffit de
fournir une copie de la monographie accompagne des mthodes d'essai rfrences mais
non reproduites dans la monographie.
Si d'autres contrles en plus de ceux prescrits dans la monographie ou si il n'existe pas de
monographie pour cet excipient des prcisions sur les spcifications choisies doivent tre
apportes par le demandeur.
Dans le cas des excipients d'origine naturelle: 1
pour les excipients d'origine animale ,le demandeur doit galement fournir des
renseignements sur la source biologique ,les contrles effectus et notamment le contrle des 1
agents pathognes non conventionnels tels que ceux des encphalopathies spongiforrncs
transmissibles .des documents attestant "innocuit de ces produits doivent tre fournis. 1
pour les produits d'origine vgtale (soja ou arachide), le demandeur doit galement fournir
des renseignements sur:
les essais visant dterminer les contaminations fongique et microbienne .y compris les
anatoxnes et les infestations parasitaires et les limites admises;
les essais pour rechercher les mtaux toxiques ainsi que les contaminants (pesticides) el
les produits de falsification ventuels,
3.2.P.S Contrle du produit fini
3.2.P.S.! Spcification (5)
3.2.P.S.2 Procdures analytiques
3,2,P.S.3 Validation des procdures analytiques
3.2.P.S.4 Analyse de loIs

3.2.P.S.6 Justification de spcification(s)

3.2.P.S.S Caractrisation des impurets
Pour le contrle du PF ,le lot d'un mdicament est l'ensemble des units d'une forme
d'opration de fabrication et fou de strilisation oU,dans le cas d'un processus de production en
continu ,l'ensemble des units fabriques dans un temps dtermin.
une liste des essais ,des rfrences des mthodes analytiques et des critres
d'acceptation POUT juger des rsultats. 1
les mthodes d'essai doivent tre dcrites de manire suffisamment dtaille pour quOellcs
puissent tre reproduites par un autre laboratoire .si le mdicament est test sur la base d'une
monographie d'une phannacope ,il suffit de faire rfrence la dite phannacopc
accompagne des mthodes d'essai internes complmentaires .des prcisions sur toutes
spcifications s'ajoutant celles de la pharmacope doivent tre apportes.
les renseignements concernant les talons ct les substances de rfrence utiliss doivent
tre fournis, s'ils n'ont pas t dcrits dans la partie sur les substances actives.
.

pharmaceutique provenant d'une mme quantit initiale et ayant t soumis la mme srie
les rsultats des tudes de validation des mthodes analytiques pour les essais de routine sur
la libration et la dure de conservation du PF ces rapports doivent comprendre une
description dtaille du protocole de validation des mthodes analytiques pour les essais de
routine sur la libration el la dure de conservation du PF . ces rapports doivent comprendre
une description dtaille du protocole de validation utilis, les donnes analytiques pour
chacun des paranltres de validation et une discussion des rsultats .pour les mthodes de la
pharmacope il est ncessaire de fournir des donnes dmontrant quc la mthode est
applicable cette formulation.
les rsultats d'au moins deux analyses de lot de production de chaque forme posologie
avec date de fabrication, s i t ~ de fabrication, taille de lot et utilisation.
pour les associations doses fixes, les spcifications doivent tenir compte de la ligne
directrice OMS.
3.2.P.6 Normes ou substances de rfrence
3.2.P.7 Systme de fermeture du conditionnement

',e demandeur doit fournir les infonnations pour dmontrer que le conditionnement choisi
est bien adapt pour le stockage, le transport et l'utilisation. le demandeur doit;
dOlmer une description dtaille du conditionnement,
fournir les spcifications (description et identification) pour toute ou partie du
rcipient/systme de [ennemIe entrant en contact direct avec le produit (conditiolmel1lCllt
primaire) ou servant:i le protger ou l'administrer.
La description dtaille doit inclure J'identification des fournisseurs. les dimensions. le"
dessins. la composition/la nature des matriaux et tOUI traitement additionnel des
du conditionnement.
Les produits pour usage parentral et pour usage ophtalmique ,tous les matriaux entrant en
contact avec n'importe quelle partie du produit et n'importc quel stade doivcnt satisfaire
aux eXgences d'une des pharmacopes (USP,Pcur .BP) les mthodes ne correspondant pas
rune des (avec validation) inclure.
dcrire les autres conditiormements ( exp. : extrieurs) et spcifier les matriaux dans
lesquels ils sont fabriqus.
montrer que les matriaux de conditionnement sont appropris en terme de protection
contre la temprature, la lumire et l'humidit ,et compatibles avec le produit ,) compris en
temle de migration des sub::;tances,aeti\'cs ou non,vers les malriaux du conditionnement et
inversement ,de scurit des matriaux tiliss t:t de performances (exp: reproductibilit de
l'administration raide d'un dispositif doseur).
3.2.P.8 Stabilit
3.2.P.8.1 rsum et conclusion en matire de stabilit
3.2.P.8.2 protocole de stabilit posl autorisation et engagement en matire de stabilit
3.2.P.8.3 donnes concernant la stabilit
La conception des tudes de stabilit doit tre base sur les cOMaissances du
comportement et des propnts de la substance active d de la forme phannaceutique
choisie, elles doi"ent tre conues pour dtecter loute variation dans le temps des
paramtres de qualit. les lments sui\'ants doi\-ent tre foumis :
les rsultats des tudes de stabilit ralises pour les lots d'une mme fonnulation dan':>
chacun des conditionnements commerciaux proposs.
La mthodologie utilise pour les tudes de stabilit, les essais appliqus sur le produit
fini ,les produits de dgradation identifis ventuellement lors du dveloppement .si
elle est identique Wle mthodologie dcrite dans une autre section du dossier .un
renvoi cette section suffit .si une mthodologie diffrente a t utilise. le demandeur
doit fournir la validation des essais appliqus sur le produit fini.
Le protocole post autorisation tt l'engagement de stabilit sont foumir.

Il
1
3.2.A Annexes:
3.2.A.I installations et equipemcnlS (mdicaments biologiques uniquement)
3.2.A.2 Evaluation des agents adventices au regard de la sl.:u;it
Les donnes de scurit \irale portant sur les virus conwntionnels et sur les agents
transmissibles non conventionnels responsables d" encphalopathies spongifomll'S
3.2.A.3 Excipients
Informations communautaires supplmentaires
programme de validation des procds pour les mdicaments
dispositif mdical
certificat(s) de conformit
mdicaments contenant ou utilisant, dans le procd de fabrication,des matires
d"origine animale et/ou humaine (procdure EST - Encphalopathie Spongifonne
transmissibles)
Rfrences dans la littrature
MODULE 4 ; Rapports non cliniques
Format et prsentation
Le plan gnraJ du module 4 se prsente comme suit:
Table des matires
Rapports d'tudes
phamlacologie :
pharmacodynamie primaire
pharmacodynamie secondaire

pharmacologie de scurit
interactions phannacod) namiques
pharmacocintique :
mthodes analytiques et rapports de validation
absorption
distribution
mtabolisme
excrtion
interactions phannacocintiques
toxicit par administration ritre
gnotoxicit :
in vitro
in vivo (y compris valuations toxicologiques d'appui)
,
Carcinognicit :

-
i
1
1
1

PROBLEMATIQUES DU DOSSIER
D'ENREGISTREMENT
N
les dispositions juridiques et rglementaires
relatives la mise sur le march des
mdicaments ont pour but de garantir la
quaht,l'efficadt et du produit
destin tre dlivr au
(Art. 174 de la loi WOB13 du 20
200S)
La mise sur le march d'un
mdicament est
subordonne une dcision
d'enregistrement dlivre par le MSPRH
l'Art 175 et 176 de la 101 WD8-13 du 20 ju!llel
et compltant la loi du W85-
Ifs du 16 fvrier 1985 relal:ve ala protection
t la..promotion de la sant
,
--=

Procdure d'enregistrement
Les conditions d'enregistrement des
produits pharmacelJtiques j'usage de la
mdecine humaine sont:.dfinies par le
*,et N"92-284 du 06 Jumet 1992
,
Le laboratoire pharmaceutique doit faire
officiellement la demande d'enregistrement
au ministre de la sant sur un formulaire
tabli cet effet et jOindre un dOSSIer
stieobfique et technique
;09 du dcret excutif W92-284 du 06
uml'l: 1992)
Le dOSSier d'enregistrement
le format eTD
dossier technique commun
dasslQue en application des
,. : FI-AR 02 ,FI-AR 03 et FI-AR 04 ;

Recevabilit de la demande
... Cette tape nous permet de s'assurer que
toutes les Informations exiges pour une
demande de DE sont Incluses .Des check-
FI-AR 02 ,FI-AR 03 et FI-AR 04;
- SOnt ubtlses comme modle adapt aux
locales,pour ddder de la
abllit de la demande
'
L'tude de recevabilit
Responsabiliser le pharmaden directeur
ted'vlIque sur le oontenu du dossier
d'enregIStrement ;
Application de la l'W)te (
!'f"173/LNCPPIAR/MSP/2008) du 19/03/2008,
N pgJ.Jr la totalit des producteurs les trois lots de
vaHdaon ; une pn:lf)OSlOOn pour deux lots de
WJIldation est en roors d'approbation avec le
.MSPRH

Une tude de recevabilit

Applicatlon de la note (
N"OO5/LNCPP/AR/MSP/2007) du
30/12/2007 dure de valicflt du gnrique
n'excdant pas celle du pnnps;
N'314jlNCPP/DTR/DG/2008) du 06/10/2008
- fjcat de libration de lot pour les produits
i
,
,
1
1
1
1
Les chantillons
Echantillon principe actif + BA fabricant +BA
fournisseur ( conditionnement)
Echantillons produit fin): 0310ts de validation +
BA PF Application de la note (
N'173/lNCPP/AR/MSP/2008) du 19/03/2008.
de la note (N"020/DTI\IDG/2007)
correlation des dures de vie substance active et
produit fini
/
1
1

.. L'tude de recevabilit ne constitue pas une
tape de l'valuation du dossier
1
d'enregistrement.
... L'valuation commence suite l'acceptation
1'", de la demande. Elle permet une
technique et
1
rorsskmnelle,alors que l'tape
.rf.dente,i1 s'agissait d'une apprciation
, dmir'listrative.
, .
1
1
1
Traitement des dossiers

;::
1
... Evaluation de la documentation
... C,pni;rle de la qualit et de la scurit
X
"
1
1

1
Le contenu du dossier technique
... il doit disposer d'une table des matires
avec mention de la pagination adopte afin
de permettre l'valuateur d1dentifier
\
l'emplacement des Informations
. sur la Quaht,11nnocuit et r'efflcadt du
>rod!J;l
Traitement des dossiers
... Traitement du dossier sekln la pnxdu"e PRM04
... Sance de travail en prsence des pharmaciens
directeurs techniques suite aux
constates dans les dossiers.
... .Je...<D!ltr'1e de qualit programm sur
lIite,perjTlettant d'ldenbfler les anomalIeS du
de qualit et: pourvoir aux amlIOrations
jlarwo sens et d'auditer le laboratoire de contrle
j leqUl'Ht.
Evaluation technico-rglementaire
(anomalies constates)
les AMM, O'P et a.v plus en vigueur, non aduallss,
dure dl! validit expire, en pmyenan cie pays
d1ffn:f't du dem'ndeur ,ne COfT"eSIXlI'lCk PM au
pt'(lJlt fIIll ;
des mentions AMM/CPP et le dossier
hl tl&l[llQue;
'. -c.ertitkat d'exploitatlon du site de fabrication ne
l2S la fOllTle pharmavtlqut
, 1 produite, iJU posltIoonernent de 110tervenlInt 5I.JI" les
t .-MM;
,
.
,
1
...
1
1
1
1
1
1
1
1
,
Evaluation technico-rglementaire
(anomalies constates)
Les BPF/ GMP plus en vigueur (dlaIS
d1nspectlon de routine non respect)
Les rserves mises par les autorits samtalres.
des pays exportateurs non transmises.
foonula+re de demande . les formes, dosage,
1
. (primaire et secondaire) et
fabrlCi:Jnts diffrents, voir Inexistants.
AbSence du rtfficat d'exploitation du site de
, rWde de bOoqulvaJen ;
1"
.. Acet effet,le demandeur doit indIquer:
Le nom et l'adresse de tous les Sites de fabncation
qUI partlopent la PrOOuctton du produit flm;
Les opfabons reallSes sur chaque
$lte{production,rondltionnement,.bquetage,
IibrationJ:alnsi que les Sites chal'Qs
j
tap1PdflQlJelf3bric.atiofl de produit

le nom et l'adresse chaque SIte dans
la fabrication;
re un certifICat BPF et la lettre d'acr.s.
Substance active
,. OMF ( partie ouverte) (proposition aux
fabricants de transmettre la partIe ferme)
)0 Le CEP :Ies modifications (variations) la
de rvisions.

Produit fini
.:. La dure de validit:
d1frente sur les chantillons et le dossier
te"v""..,
largement celle de la substance
.aifive ;
Pour les gnrJQues suprieure acelle du
princeps ;
La libration des produits
pharmaceutiques vers le MSPRH : ,.
" Un avls est: mis portant sur la quaht du
prodUit pharmaceutique et la demande
d'enregIStrement (FIAR OS)
" AWhcabon de la noI:e
1t: fi (N"OOS/LNCPP/AR/MSP/2007) du
3ff!12/2007 dure de va'lcht du gnrIQUe
n:etcdant pas cene du princeps;
.""
La Iibratlon des prodUits
pharmaceutIques vers le MSPRH :
Rserves techniques mises ventuellement
tendant, rgulariser le dossier
avant la commerdahsatlon
du produit fini .

Modification de la DE
N
~ , ~
--''0' ._
.............,'._:10.0
Modification de la DE
.
,
... Aspect pharmaceutique du proouit visant
amliorer la qualit ;(oontrle de la qualit
mthodes analytiques,la fabrication:
tlPmognit d'un lot un autre,la dure de
conservation: stabilit)
nformation sur le produit ( mIse jour sur
d \'l'effets Indsi",bles)
,
/-