Definisi Steril, Sterilitas, dan Sterilisasi

Steril adalah suatu keadaan yang mutlak bebas dari mikroorganisme patogen maupun non patogen, baik vegetatif maupun sporanya, tidak setengah atau hampir setengah.

Sterilitas adalah karakteristik yang diisyaratkan untuk sediaan farmasetik yang bebas dari mikroorganisme hidup meliputi metode, wadah atau rute pemakaian.

Sterilisasi adalah suatu proses mengurangi, menghilangkan, menghancurkan, membunuh mikroorganisme dan sporanya dari sediaan untuk mencapai suatu keadaan yang steril.

Bangunan
-

Produk steril diolah diruang produksi yang dirancang bangun dan

dikontruksi secara khusus, terpisah dari daerah produksi lain. Daerah masingmasing jenis pekerjaan yang berbeda seperti penyiapan bahan awal dan komponen lain, penyiapan larutan, pengisian larutan dan sterilisasi hendaklah terpisah.
-

Dalam area bersih, semua permukaan yang terpajan harus licin, kedap

air dan tidak retak untuk memperkecil pelepasan atau penumpukan partikel atau mikroba dan memungkinkan penggunaan bahan pembersih dan desinfektan secara berulang jika digunakan.

Untuk mengurangi penumpukan debu serta memudahkan pembersihan

tidak boleh ada bagian tersembunyi dan sukar dibersihkan. Sudut yang menonjol, rak, lemari, peralatan yang dapat bergerak maupun tidak bergerak dan tampuk lampu listrik hendaklah sesedikit mungkin. Sudut antara dinding, lantai didaerah steril dan daerah bersih hendaklah dibuat melengkung. ruang atas. Pipa dan saluran dipasang dengan tepat sehingga tidak ada bagian Langit-langit hendaklah ditutup rapat untuk mencegah pencemaran dari

tersembunyi yang sukar dibersihkan. Pipa dan saluran tersebut dibenamkan didalam dinding yang dilaluinya. Suplai udara tersaring harus digunakan untuk memelihara tekanan

positif dan aliran udara terhadap area sekitarnya dan tingkat yang lebih rendah dalam semua kondisi pelaksanaan; udara ini harus mengaliri area tersebut secara efektif. Ruang dengan tingkat yang berbeda yang berdekatan harus memiliki perbedaan tekanan sekitar 10-15 pascal. Saluran pembuangan dihindarkan didaerah steril kecuali bila sangat

diperlukan. Jika dipasang hendaklah dilengkapi dengan jebakan yang efektif dan mudah dibersihkan, berisi udara penyangga untuk mencegah aliran balik. Semua saluran lantai terbuka, cukup dangkal dan mudah dibersihkan serta dihubungkan dengan saluran pembuangan luar untuk mencegah kemungkinan pencemaran mikroba.

Suhu

ruangan dan kelembaban dijaga pada tingkat yang tidak

menyebabkan karyawan berkeringat secara berlebihan dalam pakaian kerjanya.

-

Pintu ruang penyangga udara tidak boleh dibuka secara serentak. Sistem

interlock dan sistem peringatan visual dan audio dapat dipasang untuk mencegah pembukaan lebih dari satu pintu secara serentak.

Ruangan
Daerah pengolahan produk steril harus dipisahkan dari daerah produksi lain serta dirancang dan dibangun secara khusus. Ruangan harus bebas debu, dialiri udara yang melewati saringan bakteri. Saringan tersebut harus diperiksa (di-verifikasi) pada saat pemasangan serta dilakukan pemeriksaan secara berkala. Tekanan udara di dalam ruang pengolahan produk steril harus lebih tinggi dibanding dengan ruangan sebelahnya yang dibuktikan dengan perbedaan tekanan yang ditunjukkan oleh alat magnehelic dan dicatat secara teratur. Pembuatan produk steril memerlukan 3 kualitas ruangan yang berbeda, yaitu :
1. Ruang ganti pakaian. Pakaian yang dipakai dari rumah tidak boleh dibawa kedaerah

bersih. Karyawan yang masuk keruang ganti harus sudah memakai pakaian pelindung kerja standar.
2. Ruang bersih, yaitu ruang persiapan komponen dan pembuatan larutan serta ruang

untuk produk yang akan disterilisasi akhir.

3. Ruang steril, digunakan untuk kegiatan steril, Petugas yang akan masuk keruangan

ini harus melalui ruang penyangga udara atau dibawah aliran udara laminer Ruang produksi Steril (White zone) -

Lantainya terbuat dari epoksi atau poliuretan Dinding terbuat dari bata atau blok beton yang dilapisi dengan epoksi Langit-langit terbuat dari beton yang dilapisi epoksi Pertukaran udara 20-40 kali/jam Suhu ruangan 5-25 C Efisiensi saringan udara 99,99 % Kelembaban nisbi 45-55% Dilengkapi dengan monometer Ruang produksi non steril

Lantai ruang produksi adalah ubin atau teraso Dinding terbuat dari bata atau beton padat yang dilapisi epoksi Langit-langit merupakan panel jenis gantung Pertukaran udara 5-20 kali/jam

Suhu ruangan 20-28 C Kelembaban nisbi 45-55% Efisiensi saringan udara 90-95%

Persyaratan standar lingkungan produksi menurut CPOB terkini (2006) untuk pembuatan produk steril

Area bersih untuk pembuatan produk steril digolongkan berdasarkan karakteristik lingkungan yang dipersyaratkan. Tiap pelaksanaan pembuatan

membutuhkan suatu tingkat kebersihan lingkungan yang sesuai dengan tahapan pelaksanaan untuk memperkecil risiko kontaminasi partikel atau kontaminasi mikrobiologis terhadap produk atau bahan yang sedang ditangani.

At Rest (Saat Istirahat) In Operation (Saat Operasi) Maksimum permitted number of particles/m3 equal to or above ISO 14644-1 Class I A (UDF) (jumlah partikel maksimum yang diperbolehkan/m3) 0,5 m 3.500 0,5 m 30 0,5 m 3.500 0,5 m 30

I B (Turb) II C III D IV

3.500 350.000 3.500.000 35.000.000

30 3.000 30.000 300.000

35.000 3.500.000 35.000.000 Not defined

300 30.000 300.000 Not defined

Keterangan ; Turb : Turbulent or Non uni Direction Flow UDF : Laminar Air Flow or Uni Direction Flow Saat istirahat : Keadaan ketika instalasi telah selesai, dan peralatan produksi telah dipasang dan dioperasikan, tetapi tidak ada karyawan yang melaksanakannya.
-

Saat operasi

: Kondisi ketika semua instalasi sedang berfungsi sesuai dengan cara pelaksanaan yang ditetapkan dan sejumlah tertentu karyawan ada.

Tingkat A

: Zona lokal untuk pelaksanaan yang berisiko tinggi, contohnya pengisian dan pembuatan koneksi aseptis. Umumnya kondisi tersebut dilengkapi dengan lingkungan kerja aliran udara laminar (Laminar Air Flow, LAF). Sistem LAF harus memberikan kecepatan udara yang homogen sekitar m/detik 20 % (nilai rujukan) pada posisi kerja. 0,45

Tingkat B

: Dalam penyiapan dan pengisian yang aseptis, tingkat B merupakan lingkungan latar untuk zona tingkat A.

Tingkat C dan D

: Area bersih untuk melaksanakan tahap yang kurang penting untuk pembuatan.

Personalia
- Jumlah karyawan yang bertugas didalam area bersih harus dibatasi; hal ini sangat penting selama proses aseptis. Inspeksi dan pengawasan harus dilakukan dari luar area tersebut sejauh mungkin. - Karyawan yang bekerja didaerah bersih dan daerah steril hendaknya diperiksa untuk memastikan mereka dapat bekerja dengan disiplin dan tidak menderita suatu

penyakit atau memiliki kondisi kesehatan yang dapat menimbulkan pencemaran mikroba terhadap produk.

Pakaian
Pakaian yang dipakai dan mutunya harus sesuai dengan proses dan tingkat area kerja (tempat kerja). Pakaian tersebut harus dipakai sedemikian rupa untuk melindungi produk dari kontaminasi. Persyaratan pakaian untuk tiap tingkat adalah sebagai berikut :
- Tingkat D

Rambut, janggut dan kumis harus ditutupi. Pakaian pelindung dan sepatu atau penutup sepatu yang sesuai harus dipakai. Tindakan yang tepat harus di lakukan untuk menghindari setiap kontaminasi dari luar area bersih. - Tingkat C Rambut, janggut dan kumis harus ditutupi. Pakaian model terusan atau celana panjang-baju, yang diikat di pergelangan tangan dan yang dapat disatukan dengan bagian leher, dan sepatu atau penutup kaki yang dapat disatukan dengan bagian leher, dan sepatu atau penutup kaki yang sesuai harus dipakai. Pakaian tidak boleh melepakan serat atau bahan partikel. - Tingkat A dan B

Penutup kepala harus menutupi rambut seluruhnya, janggut dan kumis juga harus ditutupi. Pakaian model terusan atau celana panjang-baju, yang diikat dipergelangan tangan dan yang dapat disatukan dengan bagian leher baju. Masker wajah harus dipakai untuk mencegah pelepasan tetesan. Sarung tangan plastik atau karet yang sesuai yang telah disterilisasi, dan tidak mengandung serbuk serta alas kaki yang telah disterilisasi atau didesinfeksi harus dipakai. Bagian bawah celana panjang harus diselipkan ke dalam alas kaki dan ujung lengan baju diselipkan ke dalam sarung tangan. Pakaian pelindung tidak boleh melepaskan serat atau bahan partikel dan harus menahan partikel yang dilepaskan oleh tubuh.
- Pakaian yang dipakai dari rumah tidak boleh dibawah ke dalam ruang ganti yang

berhubungan dengan ruangan tingkat B dan C. Untuk setiap pekerja dalam ruangan tingkat A dan B, pakaian pelindung yang disterilisasi bersih atau yang disanitasi secara memadai harus disediakan pada tiap sesi kerja atau, sedikitnya sekali sehari bila hasil pemantauan membenarkan hal tersebut. Sarung tangan harus didesinfeksi secara berkala selama pelaksanaan. Masker dan sarung tangan harus diganti sedikitnya pada tiap sesi kerja. Penggunaan pakaian sekali pakai mungkin diperlukan.
- Pakaian yang digunakan dalam area bersih harus dicuci atau dibersihkan sedemikian

rupa sehingga pakaian tidak mengumpulkan kontaminan partikel tambahan yang nantinya dapat lepas. Fasilitas pencucian yang terpisah untuk pakaian tersebut sangat dibutuhkan. Bila serat dirusak oleh pembersihan atau sterilisasi yang tidak

sesuai, peningkatan risiko pelepasan partikel dapat terjadi. Pelaksanaan pencucian dan sterilisasi harus memenuhi prosedur yang berlaku.

Air Handling Unit (AHU)

Merupakan seperangkat alat yang dapat mengontrol suhu, kelembaban, tekanan udara, tingkat kebersihan (julah partikel mikroba), pola aliran udara, jumlah pergantian udara dan sebagainya, diruang produksi sesuai dengan persyaratan ruangan yang telah ditentukan. Pada dasarnya AHU terdiri atas : 1. Cooling coil Berfungsi untuk mengontrol suhu (temperature) dan kelembaban relative udara yang didistribusikan ke ruangan produksi. Hal ini dimaksudkan agar dapat dihasilkan output udara, sesuai dengan spesifikasi ruangan yang telah ditetapkan 2. Static Pressure Fan (Blower) Berfungsi untuk menggerakkan udara di sepanjang system distribusi udara yang terhubung dengannya.

3. Filter

Berfungsi untuk mengendalikan dan mengontrol jumlah partikel dan mikroorganisme (partikel asing) yang mengkontaminasi udara yang masuk ke dalam ruang produksi 4. Ducting Berfungsi sebagai saluran tertutup tempat mengalirnya udara 5. Dumper Berfungsi untuk mengatur jumlah debit udara yang dipindahkan ke dalam ruangan produksi.

Air Untuk Produksi (Water Sistem)

Air merupakan salah satu aspek kritis (vital) dalam pelaksanaan c-GMP. Hal tersebut disebabkan karena air merupakan bahan baku dalam jumlah besar, terutama untuk produk sirup, obat suntik cair, cairan infus, dan lain-lain. Bila tercemar, beresiko sangat fatal bagi pemakai (pasien). Tujuan dari pengolahan air untuk produksi adalah menghilangkan pencemaran sesuai dengan standar kualitas air yang telah ditetapkan. Kualifikasi Air

Grade I Fungsi

: Raw Water : Untuk Pemadam Kebakaran, menyiram tanaman, dll

Pembuatan

: Air sumur, PDAM, dll

Grade II Fungsi

: Potable Water (PW) : Cuci pakaian, cuci alat non steril, pembersihan ruangan cuci tangan, kamar mandi, dll

Pembuatan

Grade III: Aquademineralisata Fungsi Pembuatan : Cuci akhir container, Produksi syrup/tablet/coating :

 Grade IV Fungsi

: Water for Injektion (WFI) : Cuci akhir container steril, cuci vial/ampul, produksi steril, laboratorium, dll

Pembuatan

Kualitas air yang digunakan untuk produksi tergantung dari persyaratan air yang digunakan produk yang dibuat, misalnya air murni atau air untuk injeksi. Berikut standar air yang digunakan untuk produksi sesuai dengan persyaratan CPOB terkini (2006) :
Highly Purified Water (European Pharmacopeia)

Purified Water (Eur. Pharm. + USP)

Water For Injection (Eur. Pharm.) USP

Conductivity at 25C Heavy Metals Nitrate Total Organic Carbon Microbial Limit Endotoxines

1.3 S/ cm < 500 ppb < 100 cfu/ ml -

1.3 S/ cm 0.1 ppm 0.2 ppm < 500 ppb < 10 cfu/ ml < 0.25 Eu/ ml

1.3 S/ cm 0.1 ppm 0.1 ppm < 500 ppb < 10 cfu/ ml < 0.25 Eu/ ml -

Water For Injeksion (WFI)

Pengolahan air untuk injeksi berasal dari purified water system, yang selanjutnya dilakukan destilasi (penyulingan) dengan terlebih dahulu melewati lampu UV untuk membunuh bakteri. Sesuai dengan persyaratan CPOB terbaru, proses destilasi menggunakan enam (6) kolom destilasi, artinya air yang digunakan untuk produkproduk steril tersebut mengalami 6 kali proses destilasi. Dengan unit ini diperoleh air untuk injeksi yang memenuhi pesyaratan Water For Injection (WFI). Selanjutnya WFI yang dihasilkan kemudian disimpan dalam storage tank pada suhu 70-80 C sebelum didistribusikan untuk produksi produk steril.

Sanitasi
- Sanitasi area bersih sangat penting. Area ini harus sering dibersihkan secara

menyeluruh berdasarkan program tertulis yang telah disetujui. Pemantauan harus dilakukan secara berkala untuk mendeteksi munculnya galur mikroba yang resisten. Karena efektivitasnya terbatas, sinar ultraviolet tidak boleh digunakan sebagai pengganti desinfeksi kimia.
- Untuk mengendalikan kebersihan secara mikrobiologi pada berbagai tingkat

pelaksanaan, area bersih harus selalu dipantau. Ketika pelaksanaan secara aseptik dilakukan, pemantauan harus sering dan metode seperti setle plates, udara volumetric, dan pengambilan sampel permukan (contohnya apusan dan contact plates) harus digunakan. Zona tersebut tidak boleh terkontaminasi melalui metode

pengambilan sampel yang digunakan dalam pelaksanaan. Hasil pemantauan harus dipertimbangkan ketika peninjauan dokumentasi bets untuk pelulusan produk jadi. - Tingkat (batas) pendeteksian kontaminasi mikrobiologis harus ditetapkan untuk tujuan berjaga-jaga dan tindakan yang harus dilakukan, serta untuk memantau kecenderungan mutu udara dalam fasilitas tersebut. Batas yang dinyatakan dalam unit pembentuk koloni (colony-forming-unit, CFU) untuk pemantauan secara mikrobiologi di area bersih selama pelaksanaan trdapat pada table. Metode pengambilan sampel dan nilai numeric terdapat dalam table tidak dimaksudkan untuk menunjukkan spsifikasi, namun hanya untuk informasi saja. Tingkat Sampel Udara (CFU/m3) Settle plates (diameter 90mm) (CFU/4jam) A B C D <3 10 100 200 <3 5 50 100 Contact plates (diameter 55 mm) (CFU/plate) <3 5 25 50 <3 5 Glove print (5 jari) (CFU/glove)

Pengolahan Limbah Industri Farmasi Klasifikasi Limbah 1. Limbah cair

Secara visual : keruh, warna air, rasa, bau yang timbulkan, dll. Secara lab

: perubahan sifat kimia air

Limbah cair mengandung : Antibiotik - lactam non - lactam Non antibiotik Persenyawaan yg sering dijumpai dlm air Padatan terlarut mis : gol. Senyawa alkali, spt : karbonat Padatan tersuspensi / tidak larut Seny. Kimia baik dlm btk organik maupun anorganik terapung maupun mengendap didalam air Mikroorganisme, dll

2. Limbah Padat Diklasifikasikan sebagai : limbah padat yang mudah dibakar limbah padat yang sukar dibakar limbah padat yang bisa hancur limbah padat yang tidak bisa hancur limbah berupa debu

3. Limbah Gas / debu partikel (debu) Pencemar melalui udara gas

partikel adl butiran halus dan terlihat o/ mata spt : asap, kabut, debu gas, dapat dirasakan melalui penciuman ataupun akibat langsung, spt : NO2,

4. Kebisingan Berasal dari suara mesin pabrik, genset Sumber Limbah 1. Limbah Cair

Kegiatan Produksi

Pencucian mesin, alat-alat produksi, pencucian kemasan

(botol), baju Sanitasi ruangan cair antibiotik cair non antibiotik, mis : botol Sanitasi karyawan produksi mis : mandi, cuci tangan, dll Kegiatan Laboratorium Pencucian alat Sanitasi ruangan Sanitasi karyawan (mandi, cuci tangan, dll) Limbah cair sisa pemeriksaan ~ cairan antibiotik ~ cairan non antibiotik, mis : pereaksi kimia

pencucian

Proses pemurnian air Cairan non antibiotik Kegiatan sarana penujang Oli bekas mesin dan solar bekas Kegiatan sanitasi kantor Kegiatan kantin

2. Limbah Padat

Obat-obat Kadaluarsa Kegiatan Produksi Kegagalan produksi

Debu bahan formulasi yang terkumpul dari dust collector dan vacuum cleaner Bekas kemasan bahan baku dan kemasan yang rusak

Kegiatan Laboratorium Agar Sampel kadaluarsa, sisa sampel, kotoran hewan Kegiatan kantin karyawan ~ Kotoran / sampah dapur, sisa makanan ~ Botol

Kegiatan Administrasi Perkantoran Arsip-arsip kadaluarsa, koran bekas Kegiatan Sarana Penunjang kaleng bekas oli, dsb padatan tidak bisa dibakar / hancur Sampah kebun / halaman daun, kayu tanaman padatan bisa dibakar

3. Limbah Gas
Kegiatan Laboratorium Gas uap asam, gas CO2 dan NH3 Kegiatan Produksi dari proses granulasi dari proses pencetakan tablet dari proses coating dari proses masa kapsul Kegiatan Sarana Penunjang gas dari sisa pembakaran bahan bakar

Proses Pengolahan Limbah Cair Menurut Karakteristiknya :

 Proses Fisika Proses Kimia Proses Biologi

dilakasanakan kombinasi secara

a.

Proses Fisika Penyaringan u/ memisahkan padatan larut padatannya tertahan dan filtratnya turun Perataan air / Pengadukan tujuannya : agar seragam mempercepat terjadinya reaksi pada saat pencampuran dengan bahan kimia Pengendapan/ sedimentasi tanpa menggunakan bahan kimia Pengapungan menggunakan pompa kompresor untuk memasukkan udara kedalam air limbah akan naik kepermukaan alat penangkap bahan yang terapung, dipasang diatas permukaan air

Filtrasi penyaringan padatan halus yang tidak terendapkan walaupun sudah ditambahkan bahan kimia menggunakan media spt : pasir, kerikil, butiran karbon aktif b. Proses Kimia menggunakan bahan kimia untuk mengurangi zat pencemar dalam limbah

Pengendapan menggunakan bahan kimia CaO + H2O Ca (OH)2 Ca (OH)2 + Ca (HCO3)2 2CaCO3 + 2H2O

Netralisasi

air limbah yang dalam kondisi asam atau basa harus dilakukan netralisasi sebelum atau sesudah treatment u/ treatment biologi, pH harus 6,5 8,5 kondisi baik u/ pertumbuhan m.o. Chlorinasi Bakteri patogen dapat dihancurkan dengan chlorinasi tergantung : temperatur, pH, waktu kontak dan konsentrasi chlor sisa chlor perlu dihilangkan dengan cara : menggunakan karbon aktif diikat menjadi asam chlorida, unsur karbon aktif membentuk CO2 C + 2Cl2 + 2H2O HCl + CO2 c. Proses Biologi Memanfatkan m.o (bakteri, fungi, algae, dll) untuk menguraikan senyawa organik dalam air limbah menjadi senyawa sederhana mudah, murah biaya keterbatasan : tersedia areal yang luas limbah yang diolah vol besar dipengaruhi o/ faktor : temp, pH air limbah,dll Cara Aerob kolam berbentuk segi empat & agak dangkal agar sinar matahari sampai ke dasar kolam digunakan algae untuk fotosintesa harus ada oksigen Cara Anaerob mengubah bahan limbah menjadi methane dan CO2 dalam keadaan hampa udara lumpur yang dihasilkan sedikit kondisi temperatur rendah ( 10oC 30oC )

Influent Proses Penyaringan kapur Proses Netralisasi NPK Proses An aerob NPK Proses Aerob Proses Pengendapan I Proses Pengendapan II Bak Bio Kontrol Efluent

Produk-produk steril
Produk steril adalah bentuk sediaan obat dalam bentuk terbagi-bagi yang bebas dari mikroorganisme hidup. Pada prinsipnya, yang termasuk dalam bentuk sediaan ini antara lain sediaan parental, preparat untuk mata dan preparat irigasi (misalnya infus). Sediaan parenteral merupakan jenis sediaan yang unik di antara bentuk sediaan obat terbagi-bagi, karena sediaan ini disuntikkan melalui kulit atau

membran mukosa ke bagian tubuh. Karena sediaan ini mengelakkan garis pertahanan pertama dari tubuh yang paling efisien, yaitu membran kulit dan mukosa, maka sediaan ini harus bebas dari kontaminasi mikroba dan dari bahan-bahan toksis lainnya, serta harus memiliki tingkat kemurnian yang tinggi. Semua bahan dan proses yang terlibat dalam pembuatan produk ini harus dipilih dan dirancang untuk menghilangkan semua jenis kontaminasi, apakah kontaminasi fisik, kimia atau mikrobiologis. Sediaan untuk mata (tetes mata maupun salep mata), meskipun tidak dimasukkan ke dalam rongga bagian dalam tubuh, namun ditempatkan berhubungan dengan jaringan-jaringan yang sangat peka terhadap kontaminasi. Oleh karenanya dibutuhkan standar sejenis dengan preparat (sediaan) steril lainnya. Larutan irigasi (infus) juga memiliki standar yang sama dengan larutan parenteral lainnya, karena selama pemberian sejumlah zat dari larutan dapat memasuki aliran darah secara langsung melalui pembuluh darah luka yang terbuka atau membran mukosa yang rusak.

Bahan-bahan Untuk Sediaan Steril

Bahan-bahan yang digunakan untuk produk steril, harus dapat dijamin tingkat kemurniannya, baik secara fisika maupun kimia. Sejumlah kecil kontaminan yang terdapat di dalam bahan yang digunakan untuk preparat steril, akan merusak produk. Bahkan untuk beberapa bahan tertentu (misalnya ascorbic acid atau kalsium

glukonat) yang digunakan harus memiliki tingkat khusus parentral (for injection use). Di samping itu, zat terlarut juga harus bebas dari kontaminasi mikroba dan pirogen. Hal ini tidak saja memerlukan kualitas kimia yang sesuai seperti diperoleh, tetapi juga kondisi penyimpanan yang dirancang untuk mencegah kontaminasi, terutama pada saat wadah dibuka. Bila memungkinkan, ukuran lot produksi dirancang untuk mengeluarkan seluruh isi kemasan.

Pembawa (vehicle)
Sejauh ini, pembawa yang paling sering digunakan untuk produk-produk steril adalah air, karena air merupakan pembawa untuk semua cairan tubuh. Pembahasan mengenai proses pembuatan air untuk injeksi (water for injection/WFI). Air yang digunakan untuk pembuatan produk-produk steril juga harus bebas pirogen. Pirogen merupakan produk metabolisme dari mikroorganisme (bakteri, virus atau jamur/kapang). Secara kimiawi, pirogen adalah zat lemak yang berhubungan dengan suatu molekul pembawa yang biasanya adalah merupakan polisakarida, tetapi terkadang bisa juga merupakan suatu peptida. Apabila pirogen ini masuk ke dalam tubuh manusia, kira-kira satu jam setelahnya, pirogen tersebut akan menaikkan suhu tubuh, demam (panas-dingin), sakit badan, vasokonstriksi pada kulit, dan kenaikan tekanan darah arteri. Untuk itu, seluruh preparat steril harus bebas dari pirogen. Sumber pirogen yang paling utama adalah air, zat terlarut (bahan aktif dan bahan tambahan) yang terkontaminasi, dan wadah/peralatan produksi. Untuk bebas dari pirogen, wadah

dan peralatan harus disterilisasi dengan pembersihan dan pemanasan yang memadai (sterilisasi cara kering pada suhu 2100C selama 3 sampai 4 jam).

Antioksidan
Penambahan antioksidan dimaksudkan untuk melindungi bahan aktif yang mudah teroksidasi, terutama pada kondisi yang dipercepat (sterilisasi panas). Berdasarkan mekanisme aksinya, bahan antioksidan dapat dibedakan menjadi empat kelompok, yaitu (1) zat pereduksi, misalnya asam askorbat, natrium bisulfit, natrium metabisulfit, dan natrium formaldehida sulfoksilat; (2) zat pemblokir, misalnya ester asam askorbat, BHT (buthyl hidroxy toluen) dan tokoferol; (3) sinergis (meningkatkan keefektifan antioksidan zat pereduksi), misalnya asam sitrat, asam fosfat dan asam tartrat; dan (4) zat pembentuk khelat, misalnya garam asam etilendiamintetraasetat.

Proses Pembuatan
Preparat steril dibuat dengan persyaratan khusus dengan tujuan untuk memperkecil resiko pencemaran mikroba, partikulat dan pirogen. Oleh karenanya dalam pelaksanaan pembuatan, semua tahapan proses produksi harus dilakukan dengan seksama dan hati-hati. Hal terpenting dalam proses pembuatan bentuk sediaan steril adalah keterampilan dan sikap dari personil yang terlibat dalam proses pembuatan obat. Personil yang bekerja di area bersih dan steril harus dipilih dengan seksama untuk memastikan bahwa mereka dapat diandalkan untuk bekerja dengan

penuh disiplin, tidak mengidap penyakit atau dalam kondisi kesehatan yang dapat menimbulkan bahaya bagi produk. Tahap-tahap dalam proses pembuatan bentuk sediaan salep mata adalah sebagai berikut : 1. Penyiapan ruangan dan fasilitas produksi

P en im b a n ga n

2. Pembuatan dan penanganan air untuk injeksi

F a s e A ir

3. Pembersihan/pencucian dan sterilisasi peralatan

F a s e M in y a k
P e l e l e h a n b-b h h n n aaaa

P4. n Pencucianndan h a n e c a m p u r a -b a sterilisasi wadah b

5. Pembuatan basis

P e n y a r in g a n

6. Pengilingan 7. Pencampuran

P e n c a m p u r a n -b a h a n b

P e n c a m p u r a n F a se A ir d a n F a s e 8. Pengemasan sekunder M in y a k
9. Pengujian selama proses produksi (In Process Control = IPC)

H o m o g e n is a s i, p e n d in g in a n d a n p e m va c u u m a n C ek C IP P e n g is ia n d a l a m t u b e C ek C IP
Sterilisasi zat aktif dan bahan penambah

(t u b fei l l i n) g

P e n g e m a sa n s e k u n d e r

C ek C IP

G udang O b at Jad i
A lu P r o s e se m b u a saan m a t a r P t le p

Contoh Formula sediaan salep mata Formula Asli

Rancangan Formula Kloramfenikol Salep Mata Tiap 3,5 gram salep mata mengandung

Kloramfenikol -tokoferol Klorobutanol Basis Parafin cair Lanolin anhidrat Vaselin kuning Master Formula Nama produk Jumlah produk Tanggal formulasi Tanggal Produksi Tanggal Kadaluarsa No. Reg : : : : : :

1% 0,05% 0,5% ad 100% 10% 10% 80%

Nor-Chlor Salep Mata 120 tube @ 3,5 gram 19 September 2009 19 Oktober 20098 19 Oktober 2010 DKL 0901400132 A1

Penyiapan Ruangan dan Fasilitas Produksi

Sebelum di lakukan proses produksi, ruangan harus di bersihkan dengan seksama dan tidak ada sisa partikel bekas produk sebelumnya yang tertinggal.

Selanjutnya ruangan disterilisasi dengan menggunakan gas (gas formaldehida atau etilen oxide). Cara lain adalah dengan menggunakan lampu ultra violet (UV) yang ditempatkan untuk memberikan intensitas penyinaran yang memadai pada luas permukaan yang maksimum. Sinar ultra violet (UV), terutama digunakan untuk menyinari permukaan tangki pemprosesan bagian dalam dan permukaan yang terpapar, permukaan di bawah tutup, permukaan ban berjalan, dan permukaan tertentu yang sulit di sterilkan jika tidak dengan penyinaran.

Pembersihan / Pencucian dan Sterilisasi Peralatan

Alat dan wadah yang akan digunakan dalam pemprosesan suatu produk steril harus benar-benar bersih, tidak berdebu, dan tidak berserat. Beberapa alat yang canggih sekarang ini telah dilengkapi dengan pembersihan di tempat (cleaning in place/CIP). Pembersihan ini menggunakan tekanan tinggi yang dilakukan otomatis di dalam peralatan tersebut. Selanjutnya alat dan wadah untuk pemprosesan produk steril, dilakukan sterilisasi dengan cara yang sesuai.

Sterilisasi zat aktif dan bahan tambahan

TABEL STERILISASI

N0. 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Nama Bahan Betamethasonum Cetomacrogolum-1000 Cetostearylalcoholu m Parafin Cair Vaselin Album Tube

Metode Sterilisasi Oven, 160o, selama 1 jam Oven, 1500C, selama 1 jam

Pustaka Martindale : 461 Martindale : 373

Oven, 160o, selama 1 jam Oven, 160o, selama 1 jam Otoklaf, 115-116 C
0

Scoville : 423 Scoville : 423, RPS 1471 FI: 20

Penimbangan
Bahan aktif ditimbang di ruang steril, sedangkan basis ditimbang di ruang non steril. Bahan yang telah ditimbang dilabel penimbangan.

Pembuatan basis
Basis untuk salep berupa campuran lemak atau minyak yang dibuat dengan cara peleburan, setelah melebur (cairan) disaring dengan saringan nylon 200 mesh. Kemudian disterilkan dalam oven pada suhu 150-1700C selama 1 jam. Ruangan tempat pembuatan basis ini diatur temperatur 20 - 28C dan kelembabannnya 45 - 70%.

Penggilingan
Proses penggilingan massa menggunakan colloid mill sampai massa habis, dalam proses ini penggilingan dilakukan di bawah LAF.

Pencampuran

Pencampuran dilakukan di bawah LAF dan massa yang telah halus dimasukkan ke dalam container stainless steel, kemudian diaduk dengan mixer selama 1 jam dengan suhu massa berkisar 40-50 0C. Pada tahap ini dilakukan IPC berupa pemerian (massa salep, warna salep), homogenitas, kadar zat aktif, dan viskositas serta diberi label dalam proses dan dibuat memo pemeriksaan ke Bagian Pengelolaan Mutu.

Pengisian
Proses pengisian dilakukan di bawah LAF setelah ada persetujuan dari bagian QC, dilakukan pengisian dengan mesin pengisi ke dalam pengemas primer (tube). Pada proses ini dilakukan IPC berupa pemeriksaan bobot, tes kebocoran, uji sterilitas, kebenaran no batch, tanggal kadaluarsa dan kerapian pelipatan.

Pengemasan sekunder
Produk ruahan yang telah lulus uji (memenuhi persyaratan) dikemas dengan pengemas sekunder (box karton). IPC yang dilakukan meliputi pemeriksaan kebenaran jumlah, nomor batch, dan tanggal kadaluarsa.

Gudang obat jadi

Produk yang telah melalui semua proses produksi dari awal sampai pengemasan selanjutnya dibawa dan disimpan di gudang obat jadi.

Pengujian Selama proses Produksi ( In Process Control=IPC)

Uji Kebocoran Salep Mata Pilih 10 tube salep mata, dengan segel khusus jika disebutkan. Bersihkan dan keringkan baik-baik permukaan luar tiap tube dengan kain penyerap. Letakkan tube pada posisi horizontal di atas lembaran kertas penyerap, dalam oven dengan suhu yang diatur pada 60 + 3 0C selama 8 jam. Tidak boleh terjadi kebocoran yang berarti selama atau setelah pengujian selesai (abaikan bekas salep yang diperkirakan berasal dari bagian luar dimana terdapat lipatan dari tube atau bagian luar dari ulir tutup tube). Jika terdapat kebocoran pada satu tube tapi tidak lebih dari satu; ulangi pekerjaan dengan tambahan 20 tube salep. Persyaratan ini memenuhi jika tidak ada satupun dari 10 tube uji pertama dan kebocoran yang diamati tidak lebih dari satu dari 30 tube yang diuji. Uji Partikulat Keluarkan isi dari 10 tube salep. Pertama-tama lebur dalam cawan Petri datar dan kemudian biarkan memadat lalu diamati di bawah mikroskop tenaga rendah yang dilengkapi dengan micrometer lensa mata untuk partikel yang berukuran 50 m atau lebih besar dalam beberapa dimensi. Syarat-syaratnya diterima jika jumlah

total dari partikel logam dalam seluruh 10 tube tidak lebih dari 50 dan jika tidka lebih dari satu tube ditemukan mengandung delapan partikel yang sama. Uji Sterilisasi Uji untuk sterilisasi produk seperti salep mata telah dipermudah dengan penggunaan steril membran bacteria-retaining (yang mempunyai porositas 0,45 atau 0,22 m yang umumnya digunakan). Untuk salep yang larut dalam isopropyl miristat (pelarut yang digunakan tes official untuk sterilisasi), sampel dilarutkan dalam pelarut tes steril. Untuk salep yang tidak larut dalam isopropyl miristat disuspensikan dalam pembawa cairan yang cocok yang mengandung bahan pendispersi dan uji dengan Prosedur Umum Konvensional.

DAFTAR PUSTAKA
1. _______., (2005)., Pemastian Mutu Obat Volume 2., Diterjemahkan oleh Hanif,

Amalia. Penerbit Buku Kedokteran EGC, Jakarta.101-102,112-116.

2. Priyambodo, Bambang., (2000 )., Manajemen Farmasi Industri, Penerbit Global

Pustaka Utama, Yogjakarta. 49-50, 53-60, 61.

3. ______., (2001)., Pedoman Cara Pembuatan Obat Yang Baik, Badan Pegawasan

Obat dan Makanan.