UNIVERSITE DU DROIT ET DE LA SANTE LILLE 2 FACULTE DE MEDECINE HENRI WAREMBOURG

Anne : 2008 Thse pour lobtention du DIPLOME DETAT DE DOCTEUR EN MEDECINE

Prdisposition gntique aux effets indsirables des antirtroviraux : tude du syndrome dhypersensibilit labacavir et prsence de lallle HLA-B*5701 dans une cohorte de patients infects par le virus de limmunodficience humaine suivis en Martinique.

Prsente et soutenue publiquement Le 9 Juin 2008 Au sein de lUniversit et de la Facult de Mdecine des Antilles et de la Guyane Au CHU de Fort-de-France

Par Mathieu NALPAS N le 6 Fvrier 1979 Seclin

Directrice de thse Madame le Docteur Sylvie ABEL

Membres du jury Monsieur le Professeur Yazdan YAZDANPANAH Monsieur le Professeur Serge ARFI Monsieur le Professeur Pierre COUPPIE Madame le Docteur Odile BERA Monsieur le Docteur Raymond CESAIRE Prsident Juge Juge Juge Juge

(The Caribbean) has, in song and verse, in political philosophy and action, long been a source for the articulation of both the lamentations and aspirations of black people everywhere. When Africans were wrenched from their continent, they carried Africa with them and made the Caribbean a part of Africa. Nelson Mandela

Monsieur le Professeur Yazdan Yazdanpanah Professeur dUniversit Praticien Hospitalier Chef du service Universitaire de Maladies Infectieuses et Tropicales Chef du ple Mdecine Centre Hospitalier de Tourcoing Je vous adresse ma profonde reconnaissance pour lhonneur que vous me faites en prsidant le jury de ma thse de mdecine gnrale et je vous remercie sincrement de vous tre dplac quelques milliers de kilomtres de la Facult de Mdecine de Lille pour juger ce travail.

Monsieur le Professeur Serge Arfi Professeur dUniversit Praticien Hospitalier Chef du service de Mdecine Interne Chef du ple Mdecine Centre Hospitalier Universitaire de Fort-de-France Veuillez trouver lexpression de ma profonde gratitude davoir accept de faire partie du jury de cette thse. Merci infiniment pour votre dynamisme et votre investissement dans la formation des internes. Soyez assur de mon respect le plus complet.

Monsieur le Professeur Pierre Couppi Professeur dUniversit Praticien Hospitalier Chef du service de Dermatologie Chef du ple Mdecine Centre Hospitalier de Cayenne Soyez assur de ma sincre reconnaissance et de mon profond respect pour avoir pris le temps de juger ce travail.

Madame le Docteur Odile Bra Praticien Hospitalier Service de Virologie Centre Hospitalier Universitaire de Fort-de-France Je vous remercie tout particulirement pour avoir toujours pris le temps de rpondre mes questions. Merci pour votre aide prcieuse et votre soutien si spontan.

Monsieur le Docteur Raymond Csaire Praticien Hospitalier (Professeur dUniversit partir de Septembre 2008) Chef de Service de Virologie Centre Hospitalier Universitaire de Fort-de-France Veuillez trouver lexpression de ma vive reconnaissance pour avoir accept de juger ce travail. Je vous remercie sincrement de mavoir accueilli dans le laboratoire de Virologie.

Madame le Docteur Sylvie Abel Praticien Hospitalier Service de Maladies Infectieuses et Tropicales Centre Hospitalier Universitaire de Fort-de-France Ton investissement personnel dans ce travail, ta disponibilit, ton dynamisme, la richesse de tes connaissances et de tes qualits humaines resteront pour moi et pour longtemps un modle de professionnalisme. Je te suis profondment reconnaissant de mavoir si bien accompagn tout au long de la rdaction de cette thse. Je naurais pu avoir de meilleure directrice de thse !

Remerciements

Monsieur le Docteur Andr Cabi Chef du service de Maladies Infectieuses et Tropicales du Centre Hospitalier Universitaire de Fort-de-France Centre dInvestigation Clinique - Epidmiologie Clinique (CIC-EC) Antilles Guyane Je vous adresse ma profonde gratitude pour avoir accompagn ce travail tout au long de sa gestation. La qualit de vos conseils et de vos enseignements ont mnormment aid dans la ralisation de cette thse. Soyez assur de mon respect le plus sincre.

Monsieur le Docteur Bernard Liautaud La curiosit intarissable dont tu fais preuve, la richesse de tes connaissances mdicales et la gnrosit avec laquelle tu les partages sont un modle suivre pour ma future vie de mdecin. Merci pour ta prcieuse contribution ce travail et pour ton aide dans sa prparation.

Madame le Docteur Sandrine Pierre-Franois Monsieur le Docteur Guillaume crazy surfer doudou Braud Monsieur le Docteur Patrick Hochedez Mademoiselle Claire Godart Sbillotte, Monsieur le Docteur Nicolas Etor Merci pour vos conseils et votre prcieuse contribution ce travail. Travailler vos cts fut un vrai plaisir et une source denrichissement personnel et professionnel.

Madame le Docteur Laure Paturel Merci pour ton aide prcieuse dans la ralisation de ce travail, pour la qualit de tes conseils et de tes observations. Je te remercie davoir toujours pris le temps de mencadrer au laboratoire.

Mademoiselle Clarence Nalpas Merci pour ta contribution talentueuse la ralisation de certaines illustrations de ce travail

A toute lquipe de lhpital de jour du 0D (Martine, Foufou, Eliane, Vronique, Jeanne, Vronique, Catherine, Sylvie, Rgine, Marie Cline, Frantz, Chantal, Marie Germaine, Carole et tous ceux que jai crois depuis 1 an et demi) Cette thse naurait pas t possible sans votre travail et sans votre investissement si spontan dans ltude CARABA. Vos qualits dcoute et de prise en charge des patients furent une source riche denseignements pour moi. Merci pour tous ces excellents moments passs ensemble! Man ka ddi thse ta la spcialmen ba zot !

A toute lquipe du Laboratoire dHistocompatibilit du CHU de Fort-de-France et tout particulirement aux techniciennes du HLA Merci pour votre accueil et votre contribution essentielle ce travail

Aux patients de lhpital de jour du CHU de Fort-de-France Merci davoir rendu ce travail possible

Merci la Facult de Mdecine des Antilles et de la Guyane Katy Foulmann, Madame Alexandrine, merci pour votre aide Merci Patrick et Aurore Abel pour votre accueil si sympathique !

A mes parents, merci pour votre confiance, votre soutien et vos encouragements constants tout au long de mes tudes. Je vous suis tellement reconnaissant de mavoir offert cette chance ! Merci pour la relecture de ce travail A Xavier, Charles, Clarence, Tatyana et Izkali, merci pour vos encouragements malgr la distance qui nous spare A mes grands-parents A mes amis dici et de l-bas, merci pour votre soutien et vos encouragements tout au long de mes tudes Aux internes Antilles Guyane, merci pour le soutien, pour les conseils et tous les bons moments passs ensemble en Martinique et en Guyane Merci toutes les personnes qui mont accompagn tout au long de mes tudes

SOMMAIRE
Liste des abrviations et des molcules antirtrovirales .............................................................................. 13

I. II.
A.

INTRODUCTION ........................................................................................................... 15 DONNEES ACTUELLES - RAPPELS...................................................................... 17

LINFECTION PAR LE VIH ............................................................................................... 18
1. a) b) c) d) e) 2. a) b) c) d) e) f) g) 3. a) b) c) d) e) Donnes pidmiologiques et accs aux traitements ......................................................................... 18 Situation mondiale [93]................................................................................................................. 18 Situation en Afrique ...................................................................................................................... 20 Situation dans la Carabe............................................................................................................... 20 Situation en France et dans les Dpartements Franais dAmrique (DFA) [47, 19] ................... 22 Situation en Martinique................................................................................................................ 24 Histoire naturelle du VIH................................................................................................................... 27 Dfinition ...................................................................................................................................... 27 Structure ........................................................................................................................................ 28 Pntration du virus dans lorganisme .......................................................................................... 29 Cycle de rplication....................................................................................................................... 29 Transmission du virus ................................................................................................................... 30 Les stades de linfection par le VIH.............................................................................................. 30 Dfinition du stade SIDA en France ............................................................................................. 33 Traitement de linfection par le VIH.................................................................................................. 34 Intrt et description des antirtroviraux....................................................................................... 34 Complexit des traitements antirtroviraux................................................................................... 38 Recommandations actuelles (selon le rapport Yeni 2006) ............................................................ 39 Le syndrome de restauration immunitaire..................................................................................... 41 Effets indsirables des antirtroviraux .......................................................................................... 41

B.
1. 2. 3.

INTOLERANCE MEDICAMENTEUSE ET CARACTERISTIQUE GENETIQUE .... 45

Un problme de sant publique.......................................................................................................... 45 Variabilit de rponse aux mdicaments............................................................................................ 45 Pharmacogntique ............................................................................................................................ 47 a) b) c) Dfinition ...................................................................................................................................... 47 Pharmacocintique ........................................................................................................................ 47 Un exemple, le polymorphisme du cytochrome P450................................................................... 49

d) e) 4. a) b) c) d) 5. a) b) 6. a) b) c) d) 7. a) b) c)

Applications pratiques de la pharmacogntique .......................................................................... 50 Limites des applications de la pharmacogntique ....................................................................... 50 Pharmacogntique et antirtroviraux................................................................................................ 51 Exemples au sein de la classe des INNTI...................................................................................... 51 Exemples au sein de la classe des IP............................................................................................. 52 Exemple au sein de la classe des INTI .......................................................................................... 53 Applications pratiques de la pharmacogntique des antirtroviraux ........................................... 53 Hypersensibilit mdicamenteuse...................................................................................................... 55 Dfinition ...................................................................................................................................... 55 Mcanismes physiopathologiques de lallergie mdicamenteuse ................................................. 56 Le systme HLA [27]......................................................................................................................... 57 Dfinition ...................................................................................................................................... 57 Les deux types de molcules HLA : HLA de classe I et II............................................................ 58 Le polymorphisme ........................................................................................................................ 60 Mthodes dtude du systme HLA .............................................................................................. 61 Systme HLA et raction dhypersensibilit mdicamenteuse .......................................................... 62 HLA-B*5801 et allopurinol .......................................................................................................... 62 HLA-B*1502 et carbamazepine.................................................................................................... 62 HLA-DRB1*0101 et nvirapine ................................................................................................... 63

C.
1.

Intolrance labacavir et HLA-B*5701 ............................................................................. 64

Abacavir............................................................................................................................................. 64 a) b) c) d) e) f) g) 2. a) b) c) d) e) f) g) h) i) j) Structure chimique ........................................................................................................................ 64 Pharmacocintique ........................................................................................................................ 64 Prsentations commerciales .......................................................................................................... 65 Posologie....................................................................................................................................... 65 Recommandations dutilisation..................................................................................................... 65 Efficacit ....................................................................................................................................... 66 Toxicit ......................................................................................................................................... 66 Raction dhypersensibilit labacavir ............................................................................................ 66 Dfinition ...................................................................................................................................... 66 Mcanismes physiopathologiques de lhypersensibilit labacavir ............................................ 66 Frquence de survenue .................................................................................................................. 67 Dlais de survenue ........................................................................................................................ 68 Prsentation clinique : le syndrome dhypersensibilit labacavir.............................................. 68 Facteurs de risque de survenue dune hypersensibilit labacavir.............................................. 70 Rintroduction de labacavir aprs intolrance ............................................................................. 70 Prophylaxie ................................................................................................................................... 71 Diagnostic de lhypersensibilit labacavir ................................................................................ 71 Les tests picutans : aide au diagnostic dhypersensibilit labacavir ...................................... 71

10

3. a) b) 4. 5. 6.

HLA-B*5701 et hypersensibilit labacavir.................................................................................... 72 Contexte de cette dcouverte......................................................................................................... 72 Deux tudes la base de cette dcouverte..................................................................................... 73 Dpistage prospectif de lallle B*5701 ............................................................................................ 74 Frquence de lallle B*5701 ............................................................................................................ 75 Questions en suspens ..................................................................................................................... 77

D.

INTOLERANCE A LABACAVIR ET HLA-B*5701 EN MARTINIQUE : CONTEXTE

DE LETUDE .................................................................................................................................. 79
1. a) b) c) d) 2. Particularits de la Martinique [2]..................................................................................................... 79 Gographie .................................................................................................................................... 79 La population martiniquaise.......................................................................................................... 80 Histoire dune population mtisse [2, 64].................................................................................... 80 Particularits de linfection par le VIH en Martinique [19] .......................................................... 84 Justification de notre tude ................................................................................................................ 85

III.
A.
1. 2.

ETUDE CARABA ................................................................................................ 88

OBJECTIFS............................................................................................................................ 89
Objectif principal ............................................................................................................................... 89 Objectifs secondaires ......................................................................................................................... 89

B.
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

MATERIEL ET METHODE ................................................................................................ 90

Type dtude et population tudie .................................................................................................... 90 Critres dinclusion dans ltude........................................................................................................ 90 Critre dexclusion de ltude ............................................................................................................ 90 Formulaire de consentement pour la participation ltude et la ralisation du test gntique ......... 91 Droulement de ltude...................................................................................................................... 91 Technique du typage HLA au laboratoire dHistocompatibilit du CHU de Fort-de-France ............ 92 Recueil des donnes ........................................................................................................................... 94 Donnes recueillies ............................................................................................................................ 95 a) b) c) 9. Donnes dmographiques ............................................................................................................. 95 Donnes en rapport avec linfection par le VIH............................................................................ 95 Donnes thrapeutiques................................................................................................................. 96 Analyse statistique ............................................................................................................................. 97

C.
1. 2.

RESULTATS .......................................................................................................................... 98
Caractristiques de la population ....................................................................................................... 98 Caractristique du typage HLA-B...................................................................................................... 99

11

3. 4. 5. a) b) c) d)

Statut thrapeutique concernant labacavir dans la population tudie............................................ 103 Analyse des syndromes dhypersensibilit concernant les 394 patients exposs labacavir ......... 106 Analyse des patients inclus dans ltude selon leur origine gographique....................................... 109 Analyse des patients exposs labacavir avant le typage (groupe 1) ........................................ 109 Analyse des patients exposs labacavir aprs ralisation du HLA-B (groupe 2a) .................. 110 Analyse des patients non exposs labacavir (groupe 2b) ........................................................ 111 Arrts de labacavir ..................................................................................................................... 111

IV.
1.

DISCUSSION............................................................................................................ 113
Frquence de lallle HLA-B*5701 dans une cohorte de patients infects par le VIH suivis en Martinique ................................................................................................................................................. 114 2. 3. Polymorphisme des allles HLA-B.................................................................................................. 116 Distribution des allles B*57 dans une cohorte de patients infects par le VIH suivis en Martinique 117 4. Le syndrome dhypersensibilit labacavir dans une cohorte de patients infects par le VIH suivis

en Martinique ............................................................................................................................................ 117 5. 6. Raction dhypersensibilit labacavir ? Ou non ? La rponse reste difficile... ............................ 119 Lallle HLA-B*5701 : premier marqueur pharmacogntique valid des traitements de linfection

par le VIH.................................................................................................................................................. 120 7. 8. 9. Conduite tenir en cas de survenue dun syndrome dhypersensibilit........................................... 122 Dpistage de lallle HLA-B*5701 et nouvelles recommandations de prescription de labacavir .. 123 Intrt du dpistage gntique dans la survenue des arrts prcoces de labacavir.......................... 125

V. VI. VII.

CONCLUSION.............................................................................................................. 127 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES................................................................. 130 Index des figures ....................................................................................................... 138 Index des tableaux................................................................................................. 139 ANNEXES ................................................................................................................. 140

VIII. IX.

12

Liste des abrviations

ABC : abacavir ADN : acide dsoxyribonuclique AES : accident dexposition au sang

HAART : highly active antiretroviral therapy HLA : human leukocyte antigen HSR : IC : hypersensitivity reaction intervalle de confiance

AMM : autorisation de mise sur le march ARN : acide ribonuclique ARV : antirtroviraux ATP : adnosine triphosphate

INNTI : inhibiteur non nuclosidique de la transcriptase inverse INTI : inhibiteur nuclosidique/nuclotidique de

ATU : autorisation temporaire dutilisation CD4 : CD8 : cluster of differentiation 4 cluster of differentiation 8

la transcriptase inverse IP : inhibiteur de protase

OMS : organisation mondiale de la sant ONU : organisation des nations unies OR : PCR : RCP : odds ratio polymerase chain reaction rsum des caractristiques du produit

CDC : center for control disease CHU : centre hospitalier universitaire CMH : complexe majeur dhistocompatibilit CROI : conference on retroviruses and opportunistic infections DFA : dpartement franais dAmrique

SIDA : syndrome dimmunodficience acquise SNP : SSO : SSP : single nucleotide polymorphism sequence specific oligoprobes sequence specific primers

DHHS : department of health and human services DOM : dpartement doutre-mer EACS : european AIDS clinical society FDA : food and drug administration

WHO : world health organization VIH : virus de limmunodficience humaine

Les molcules antirtrovirales

RTV : ritonavir (NORVIR) NFV : nelfinavir (VIRACEPT) SQV : saquinavir (INVIRASE) ATV : atazanavir (REYATAZ) TPV : tipranavir (APTIVUS) FAV : fos-amprenavir (TELZIR) TMC 114 : darunavir (PREZISTA) Inhibiteur de fusion : T-20 : enfuvirtide (FUZEON) Anti-intgrase MK-518 : raltgravir (ISENTRESS) Inhibiteur dentre : Anti-CCR5 : maraviroc (CELSENTRI)

INTI : AZT : zidovudine (RETROVIR) 3TC : lamivudine (EPIVIR) ddI : didanosine (VIDEX) d4T : stavudine (ZERIT) FTC : emtricitabine (EMTRIVA) ABC : abacavir (ZIAGEN) TDF : tnofovir (VIREAD) INNTI : NVP : nvirapine (VIRAMUNE) EFV : efavirenz (SUSTIVA) TMC 125 : etravirine IP : IDV : indinavir (CRIXIVAN)

13

14

I.

INTRODUCTION

Le traitement de linfection par le virus de limmunodficience humaine (VIH) a connu des progrs dcisifs depuis lutilisation en association de plusieurs molcules antirtrovirales puissantes. Dune volution inluctable vers le Syndrome dImmunoDficience Acquise (SIDA) et le dcs, cette infection est dsormais considre, grce aux multithrapies antirtrovirales, comme une maladie chronique. Cependant, en 2007, environ 6800 personnes taient encore nouvellement infectes par le VIH chaque jour et le SIDA tait responsable de prs de 5700 dcs chaque jour. Dans ce contexte, les antirtroviraux sont trs largement utiliss. Ltude de la tolrance de ces mdicaments prescrits au long cours et des mcanismes de leurs effets indsirables est devenue indispensable. Labacavir est un mdicament antirtroviral indiqu dans le traitement de linfection par le VIH. Il appartient la classe des inhibiteurs nuclosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Son utilisation est limite par la survenue ventuelle dune intolrance potentiellement grave dans les premires semaines de traitement. Cette raction dite dhypersensibilit disparat dans les heures suivant larrt de cette molcule mais la mise en jeu du pronostic vital est possible en cas de rintroduction. Lassociation entre cette raction dhypersensibilit et la prsence de lallle HLA-B*5701 a t dcrite en 2002 par les quipes de Mallal (56) et de Hetherington (40). En effet, 48% 61% des patients porteurs de lallle B*5701 dvelopperaient une raction dhypersensibilit labacavir. La frquence du portage de cet allle dans les populations dorigine europenne est estime environ 5 6% mais varie selon lorigine gographique des populations tudies. Depuis, plusieurs tudes ont montr que le dpistage prospectif de ce marqueur pharmacogntique et la non prescription de labacavir ces personnes taient en mesure de rduire la frquence de survenue dune hypersensibilit labacavir. Mais les tudes lorigine de ces conclusions taient limites par le faible nombre de patients inclus, et par le fait que les populations tudies taient essentiellement dorigine europenne. Le bassin cariben est la deuxime rgion la plus touche par lpidmie de VIH dans le monde aprs lAfrique sub-saharienne. Au sein de cette rgion, les trois dpartements franais dAmrique (Guyane, Guadeloupe et Martinique) font face une situation proccupante et difficile contrler, malgr des moyens de lutte et un accs aux traitements antirtroviraux

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comparables ceux engags en France mtropolitaine. En Martinique, labacavir est largement utilis chez les patients infects par le VIH. En 2006, une tude rtrospective des cas dhypersensibilit labacavir survenus chez les patients infects par le VIH et suivis au Centre Hospitalier Universitaire (CHU) de Fort-de-France a t mene. Des typages HLA-B ont t raliss au Laboratoire dHistocompatibilit du CHU de Fort-de-France afin de rechercher la prsence de lallle B*5701 chez les patients suspects dune intolrance labacavir. Dans cette tude, peu de syndromes dhypersensibilit suspects (10 sur 414 patients traits par abacavir) ont t retrouvs et ils concernaient majoritairement des patients dorigine europenne. Or, la population martiniquaise, linstar des autres peuples de la Carabe, est une population mtisse compose dune majorit dindividus dont les anctres sont originaires dAfrique sub-saharienne. La frquence de portage de lallle B*5701 nest pas connue dans les populations vivant dans les les de la Carabe. Il nous est apparu essentiel de dterminer si le petit nombre de ractions dhypersensibilit labacavir observ dans notre cohorte tait le reflet dune faible frquence du portage de lallle B*5701 dans la population de patients suivis en Martinique. Pour cela nous devions dterminer la frquence de cet allle dans cette population. Compte-tenu des rsultats des premires tudes de Mallal, nous avons dcid, pour les patients qui navait jamais reu dabacavir, de rechercher le B*5701 avant le dbut dun ventuel traitement par abacavir, et de ne pas prescrire ce traitement aux patients porteurs de lallle B*5701. Dans le mme temps, dbutaient deux grandes tudes internationales prvoyant dinclure des patients dorigines gographiques et ethniques varies pour tenter de confirmer les premires donnes. Nous avons commenc une tude dont lobjectif principal tait de dterminer la frquence de lallle B*5701 chez des patients infects par le VIH suivis au CHU de Fort-deFrance. Nous avons aussi observ les causes darrt prcoce de labacavir et la survenue de possible raction dhypersensibilit ce mdicament. Lobjectif de cette thse est de dcrire le contexte dans lequel cette tude a t initie et den prsenter la mthode et les rsultats.

16

II.

DONNEES ACTUELLES - RAPPELS

17

A.

LINFECTION PAR LE VIH

1.

Donnes pidmiologiques et accs aux

traitements

a)

Situation mondiale (93)

En 2007, on estime que 33,2 millions [30,6 36 ,1 millions] de personnes vivent avec le VIH et 2,5 millions [1,8 - 4,1 millions] le nombre de nouvelles infections par an.

En 2007, 2,1 millions [1,9 2,4 millions] de personnes sont dcdes du SIDA. Le nombre de personnes dcdant de maladies lies au SIDA a toutefois baiss au cours des deux dernires annes grce, notamment, aux antirtroviraux. Le SIDA reste cependant lune des premires causes de mortalit dans le monde (91).

Selon le dernier rapport pidmiologique conjoint de lONUSIDA et de lOMS sur linfection par le VIH dans le monde, en Dcembre 2007, la prvalence mondiale du VIH sest stabilise et le nombre de nouvelles infections a chut (93). Mais le nombre total de personnes vivant avec le VIH dans le monde augmente du fait de la survenue continuelle de nouvelles infections, associes des temps de survie prolongs, dans une population gnrale qui saccrot sans cesse.

18

Figure 1: Lpidmie du VIH dans le monde en 2007 (93).

Figure 2: Prvalence mondiale de linfection par le VIH en 2006 (92).

19

b)

Situation en Afrique

La rgion la plus svrement touche dans le monde est lAfrique subsaharienne o 22 ,5 millions [20,9 24,3 millions] de personnes vivent avec le VIH (sur les 33,2 millions de personnes vivant avec le VIH dans le monde en 2007), soit 68% du total mondial. En Afrique, le SIDA est, en 2007, la premire cause de mortalit tout ge confondus. A elle seule, cette rgion compte prs du tiers (32%) de toutes les nouvelles infections VIH et des dcs lis au VIH dans le monde en 2007.

En 2007, la prvalence du VIH dans la population adulte (15 49 ans) est estime 5% [4,6 5,5] avec de grandes variations selon les rgions concernes. Elle va de moins de 2% dans certaines rgions du Sahel plus de 15% dans huit pays africains (Botswana, Lesotho, Mozambique, Namibie, Afrique du Sud, Swaziland, Zambie et Zimbabwe).

Contrairement aux autres rgions du monde, la majorit des personnes infectes sont des femmes (61%). On estime le nombre dorphelins directement lis lpidmie de VIH dans cette rgion 11,4 millions [10,5 14,6 millions].

c)

Situation dans la Carabe

La Carabe est la deuxime rgion dans le monde la plus touche par lpidmie du VIH aprs lAfrique sub-saharienne avec une prvalence de la population adulte proche de 1% [0,9 1,2]. En 2007, on estime 230000 le nombre de personnes vivant avec le VIH [210000 270000]. Dix-sept mille personnes ont t nouvellement infectes en 2007 et 11000 [9800 18000] personnes sont dcdes du SIDA.

Parmi les personnes ncessitant un traitement antirtroviral dans cette rgion du monde, moins de 1 sur 4 (23%) en recevaient en 2005 (OMS/UNAIDS 2006) (92).

Les deux pays les plus touchs sont Hati (prvalence estime 2,2% en 2005) et la Rpublique Dominicaine. Tandis qu Cuba, la prvalence est estime moins de 0,2% de la population.

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Une surveillance pidmiologique insuffisante ne permet malheureusement pas de fournir de donnes mises jour pour tous les pays de la Carabe et notamment dans les zones les plus rurales.

Les rapports sexuels constituent le principal mode de transmission du VIH dans la rgion. Linjection de drogues sans respect des rgles dasepsie nest responsable que dune minorit des infections VIH. Les rapports sexuels non protgs entre hommes sont un facteur de risque significatif dans la rgion mais ce fait est largement masqu par la stigmatisation qui leur est associe.

Figure 3: Prvalence de linfection par le VIH chez ladulte en Amrique Latine et dans la Carabe en 2005 (92).

21

d) Situation en France et dans les Dpartements Franais dAmrique (DFA) (19, 47)

(1)

Situation gnrale en 2006

Daprs les derniers rsultats de la surveillance de linfection VIH en France, coordonne par lInstitut de Veille Sanitaire (InVS), le nombre de nouveaux diagnostics dinfections par le VIH identifis en 2006 est en lgre baisse (6300 infections contre 6700 en 2005) (47). Ces rsultats confirment la tendance observe entre 2004 et 2005.

Lanalyse des donnes en 2006 mettent en vidence un dpistage et une prise en charge plus prcoce.

En effet, la proportion de diagnostics prcoces augmente (10% au stade de primo-infection en 2006 contre 7% en 2003) et celle des diagnostics tardifs rgresse (20% au stade SIDA en 2003 contre 14% en 2006).

La diminution du nombre de cas de cas de SIDA porte essentiellement, dune part sur les personnes traites par antirtroviraux avant le SIDA, en lien avec lefficacit de ces traitements et dautre part sur les personnes non dpistes avant le SIDA, du fait de la diminution des dpistages tardifs.

(2)

Sexe

En France, la proportion dhommes a progressivement augment parmi les dcouvertes de sropositivit, passant de 58% en 2003 64% en 2006. Cette masculinisation est principalement lie laugmentation constante de la proportion dhommes contamins par rapports homosexuels.

22

(3)

Age

Lge moyen au diagnostic dinfection VIH en 2006 est de 37,7 ans pour lensemble des cas, les femmes tant plus jeunes (34,9 ans) que les hommes (39,3 ans). On note une tendance laugmentation de lge moyen, de 36,6 ans en 2003 37,7 ans en 2006.

(4)

Nationalit

Les personnes de nationalit trangre reprsentent 37% des dcouvertes de sropositivit en 2006 (56% chez les femmes et 27% chez les hommes). Les trois-quarts des personnes trangres sont de nationalit dun pays dAfrique sub-saharienne.

(5)

Mode de transmission

Le mode de contamination le plus frquent sont les rapports sexuels htrosexuels (47,8% des dcouvertes de sropositivit en 2006). Le risque de transmission de linfection VIH demeure trs lev dans la population masculine homosexuelle (29% des nouveaux diagnostics en 2006) et la prvalence du VIH y est 100 fois suprieure la moyenne nationale. Le mode de transmission par injections de drogues reprsente 1,8% des modes de transmission. 0,6% des causes de contamination sont considres comme autres et 20% sont inconnues .

(6) Situation dans les dpartements franais dAmrique (DFA) Les ingalits face au risque dinfection concernent les populations vivant dans les dpartements franais dAmrique, o le taux de positivit est nettement suprieur la moyenne mtropolitaine ; plus de 10 fois pour la Guyane, de 2 4 fois pour la Martinique et la Guadeloupe (figure 4, page suivante).

23

Figure 4: Proportions de srologies positives pour 1000 tests par dpartements franais Rseau laboVIH, 2006, InVS (21).

e)

Situation en Martinique

(1) Suivi des patients infect par le VIH au CHU de Fort-de-France En 2006, la Martinique, 774 personnes infectes par le VIH ont t suivies dans les tablissements de soins. 724 personnes au CHU de Fort-de-France, dont 16 Unit de Consultations et de Soins Ambulatoires (UCSA) du centre pnitentiaire de Ducos, et 50 personnes au centre hospitalier du Lamentin. Le nombre de personnes suivies en ville nest pas connu avec prcision mais ne serait pas trs lev.

24

(2)

Sexe

Depuis le dbut de lpidmie, le sex-ratio est stable et infrieur celui observ en France hexagonale : il est en 2006 de 1.7 homme pour une femme.

(3)

Age

Lge moyen augmente progressivement (44.7 ans en 2006), avec une moyenne dge infrieure chez les femmes que chez les hommes. Les moins de 30 ans reprsentent 10% des patients, tandis que les plus de 50 ans et les plus de 60 ans reprsentent, respectivement, 27 et 10% des patients suivis au CHU de Fort-de-France.

(4)

Mode de transmission

Depuis le dbut des annes 1980, la transmission du VIH se fait en Martinique, comme dans le reste de la Carabe, principalement par voie sexuelle, et le plus souvent la suite de rapports htrosexuels.

Chez les hommes, 48% des cas de transmission sont lis des relations homo ou bisexuelles. Ce type de sexualit est probablement souvent non dclar par les patients. La transmission par toxicomanie intraveineuse concerne les patients contamins en France mtropolitaine.

(5)

Le SIDA en Martinique

La figure 5, page suivante, montre lvolution du nombre annuel de nouveaux cas de SIDA depuis 1990, et lvolution de la prvalence du SIDA dans la cohorte de patients suivis au CHU de Fort-de-France depuis 1997. Les donnes 2006 confirment la stabilisation de lincidence du SIDA observe depuis la baisse spectaculaire de 1996 (introduction des multithrapies). Malgr la disponibilit des traitements antirtroviraux en Martinique, et alors quil nexiste aucun obstacle financier leur accs, entre 20 et 30 patients par an continuent voluer vers le SIDA. On observe par ailleurs une augmentation de la prvalence du SIDA, lie principalement la diminution du nombre de dcs (augmentation du pool des patients ayant atteint le stade SIDA du fait de 25

leur plus longue survie grce aux traitements), et lafflux permanent et rgulier de patients nouvellement dpists. Lpidmie de SIDA est donc insuffisamment contrle la Martinique.

Figure 5: Evolution de lincidence et de la prvalence du SIDA entre 1990 et 2006 chez les patients suivis au CHU de Fort-de-France.

26

2.

Histoire naturelle du VIH

a)

Dfinition

Le Virus de lImmunodficience Humaine est un rtrovirus de la famille des lentivirus dcouvert en 1983.

La maladie qu'il cause chez l'Homme est le Syndrome d'Immuno-Dficience Acquise (SIDA).

Un virus est un micro-organisme intracellulaire strict ne pouvant se multiplier qu' l'intrieur d'une cellule hte en utilisant sa machinerie cellulaire. Il contient une information gntique (sous forme d'ADN ou d'ARN), et une structure de protection souvent protique.

Les rtrovirus sont des virus dun diamtre de 110 125 nanomtres, trs rpandus dans le monde animal. Dans lespce humaine, ils sont lorigine de diffrentes formes de cancers, de dgnrescences du systme nerveux central et dimmunodficiences, dont le SIDA. Leur gnome sintgre sous forme dADN dans celui de la cellule hte, pour ensuite sexprimer pendant toute la vie active de la cellule. Les lentivirus (ou Lentiviridae) font partie de cette famille. Ces virus sont responsables de pathologies volution lente.

Particule virale qui se dtache de la surface dune cellule (photo prise au microscope lectronique). ( H.R. Gelderblom, Robert-Koch-Institut, Berlin).

27

b)

Structure

On distingue actuellement deux types de VIH : le VIH-1 et le VIH-2. Ces deux virus sont trs proches (42 % d'homologie au niveau de leur gnome). Le VIH-1 est le plus rpandu.

Le VIH se compose d'un matriel gntique (ARN) accompagn de quelques protines, le tout contenu dans deux "coques" protiques (les capsides), elles-mmes entoures d'une membrane compose dune bicouche lipidique et portant des protines spcifiques.

Le gnome du virus du SIDA se compose d'un ARN simple brin de 9181 nuclotides. Il comporte trois gnes principaux (Gag, Pol, et Env), ainsi que quelques gnes de rgulation, de petite taille. Il comporte de plus des squences spcifiques, situes ses extrmits.

Figure 6: Schmatisation de la structure du VIH

28

c)

Pntration du virus dans lorganisme

Les cellules dendritiques sont des leucocytes qui prsentent les antignes aux lymphocytes T (par exemple les cellules de Langerhans, prsentes dans la peau et les muqueuses pluristratifies). On les trouve principalement dans les rgions cutano-muqueuses et dans le systme lymphatique. Elles transportent le virus vers les rgions T des ganglions drainants.

d)

Cycle de rplication

Le VIH prsent dans le sang est capable de se fixer plusieurs cellules particulires du systme immunitaire et notamment aux lymphocytes T CD4+ (mais galement aux monocytes et aux macrophages). Linteraction entre ces cellules et le virus se fait grce aux rcepteurs CD4 des lymphocytes T, des co-rcepteurs et la glycoprotine gp 120 de la membrane virale. La fixation de gp 120 au CD4 permet de dmasquer une autre protine membranaire virale : la glycoprotine gp 41. Celle-ci s'insre alors dans la membrane du lymphocyte, permettant alors la fusion des deux membranes, et ainsi l'entre du virus dans la cellule.

Il sen suit une dcapsidation intra cytoplasmique et une rtrotranscription de lARN viral en ADN grce la transcriptase inverse prsente dans le virus. LADN proviral rentre alors dans le noyau de la cellule infecte. Il est intgr au gnome de la cellule grce une intgrase et la transcription de lADN en ARN peut alors commencer.

Une partie de lARN synthtis sera alors excis et piss puis traduit par la machinerie enzymatique de la cellule (ribosomes, appareil de Golgi, etc...) en protines qui pourront sassembler grce des protases.

Le nouveau virion bourgeonne et finit par se dtacher de la cellule en emportant un fragment de membrane cellulaire qui contient les protines membranaires virales. Les nouveaux virus librs peuvent alors infecter de nouveaux lymphocytes CD4.

29

Figure 7: Cycle de rplication du VIH. Daprs B.S. Taylor (89).

e)

Transmission du virus

Trois modes de transmission du VIH sont possibles : sanguine, sexuelle et maternoftale. Certains facteurs augmentent le risque de transmission du virus : une charge virale leve, une maladie sexuellement transmissible associe, le type de rapport sexuel (par ordre croissant de risque : rapport vaginal/anal insertif, vaginal rceptif et anal rceptif). Les rapports oraux-gnitaux sont aussi risque.

f)

Les stades de linfection par le VIH

(1)

Stade de primo-infection

Aprs contact avec le virus, le systme immunitaire tente d'liminer le virus sans y parvenir. Au cours de la phase de sroconversion, des anticorps anti-VIH sont synthtiss et ne seront pas dtects par les tests de dpistage (srologie positive pour le VIH) avant 3 semaines aprs la transmission virale. Cette phase est accompagne dans les 2/3 des cas de symptmes le plus souvent mineurs et non spcifiques, do un diagnostic difficile tablir cette priode de la maladie.

30

(2)

Stade asymptomatique

Le virus se multiplie ensuite dans l'organisme au sein des lymphocytes T auxiliaires. Cette persistance du virus actif est responsable d'une dsorganisation du systme immunitaire marque par une diminution lente du taux de lymphocytes CD4, qui passe progressivement de valeurs normales suprieures 700/mL des valeurs infrieures 500/mL et par une augmentation de la charge virale. Cette phase est de dure trs variable avec une volution totale de l'infection pouvant aller de quelques mois plusieurs annes (volution moyenne autour de 10 ans).

Cette phase est caractrise par l'absence de symptmes dus l'infection et passe inaperue si un dpistage srologique n'est pas ralis. Des pathologies (candidoses buccales par exemple) commencent apparatre signant la fin de la phase asymptomatique.

(3)

Stade SIDA

Lorsque la dpltion lymphocytaire devient profonde, des maladies opportunistes majeures se dclarent. Elles signent la phase volue de l'infection au VIH avec une immunodpression acquise svre. La multiplication virale et la diminution du taux de lymphocytes CD4 s'acclrent, prcipitant l'volution de l'infection. Ces maladies opportunistes sont le plus souvent des infections virales, bactriennes ou parasitaires, mais aussi des tumeurs, qui ne peuvent se dvelopper que si le systme immunitaire est trs dficient. Ces maladies ne surviennent en rgle gnrale que pour des taux de CD4 infrieurs 500/mL. Le risque est croissant en dessous de 350/mL et majeur en dessous de 200/mL.

Les maladies opportunistes sont trs majoritairement responsables de la mortalit de l'infection par le VIH, elles dfinissent le SIDA :

- Candidose bronchique, trachale ou pulmonaire - Candidose de l'sophage - Cancer invasif du col - Coccidioidomycose, dissmine ou extrapulmonaire

- Cryptococcose extrapulmonaire - Cryptosporidiose intestinale > 1 mois - Infection CMV (autre que foie, rate ou ganglion) - Rtinite CMV - Encphalopathie due au HIV

31

- Infection herptique chronique ou viscrale - Histoplasmose dissmine ou extrapulmonaire - Isosporidiose chronique - Maladie de Kaposi - Isosporidiose chronique - Maladie de Kaposi - Lymphome de Burkitt - Lymphome immunoblastique - Lymphome crbrale primitif - Infection M. avium ou kansasii, dissmine

ou extrapulmonaire - Infection M. tuberculosis - Infection mycobactrie dissmine ou Extra-pulmonaire - Pneumonie Pneumocystis carinii - Pneumopathie bactrienne rcurrente - Leuco-encphalite multifocale progressive - Septicmie Salmonelle non typhi rcurrente - Toxoplasmose crbrale - Syndrome cachectique d au VIH.

ARN plasmatique (log copies /ml) et CD4 (x 100 /ml) 7 6 5 4 3 2 1 0

ARN

Lymphocytes
6 mois Primo-infection 10 12 ans Asymptomatique 2 3 ans SIDA

Figure 8: Evolution naturelle de la charge virale et des lymphocytes CD4 en labsence de traitement.

32

g)

Dfinition du stade SIDA en France

Le Syndrome dImmunodficience Humaine Acquise correspond un ensemble de manifestations infectieuses opportunistes ou tumorales lies le plus souvent une dpltion profonde de limmunit cellulaire. Le degr dimmunodpression conditionne le risque de survenue des infections opportunistes. La classification CDC/OMS de 1993 regroupe trois catgories cliniques de linfection par le VIH (A, B et C) et prend en compte le nombre de CD4. Cette classification est hirarchique, c'est--dire quun sujet B ne peut passer dans la catgorie A lorsque les signes cliniques ont disparu.

(A)
Nombre de Lymphocytes CD4 Asymptomatique, primo-infection ou adnopathies diffuses chroniques.

(B)
Asymptomatique sans critres (A) ou (C)

(C) SIDA C1 C2 C3

500/mm3 200 499/mm3

A1 A2 A3

B1 B2 B3

< 200/mm3

Tableau 1: Dfinition du stade SIDA en France. Classification CDC93.

33

3.

Traitement de linfection par le VIH

a)

Intrt et description des antirtroviraux

Les antirtroviraux sont des molcules de synthse qui inhibent la rplication virale diffrentes tapes du cycle du VIH. Ils sont virostatiques et ne permettent pas lradication du virus. Lutilisation des Highly Active Antiretroviral Therapy dits HAART - ou traitement antirtroviral hautement actif - a permis linfection par le VIH de passer au stade de chronicit.

(1)

Bref historique

Mis sur le march en 1987, la zidovudine (AZT) est le premier antirtroviral capable dapporter une amlioration clinique des patients infects par le VIH. Il sagit dune molcule de la classe des inhibiteurs nuclosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Son efficacit reste limite dans le temps et il ne peut enrayer tout seul lvolution fatale de la maladie.

Au dbut des annes 1990, de nouveaux INTI font leur apparition sur le march et apportent une amlioration, encore une fois transitoire, aux patients en chec thrapeutique sous AZT.

En 1994, lessai ACTG 076/ANRS024 dmontre que lutilisation de lAZT chez la femme enceinte permet de diminuer de deux tiers le risque de transmission virale de la mre lenfant. En octobre 1995, les bithrapies dINTI se rvlent plus efficaces que les monothrapies.

Dbut 1996, les inhibiteurs de protases (IP) rvolutionnent le traitement de linfection par le VIH. Lapparition de la trithrapie (association de 2 INTI et dun IP) permet enfin de contrler linfection en induisant une baisse prolonge de la charge virale et une remonte des lymphocytes CD4. Il en dcoule une baisse sans prcdent de la mortalit et de lincidence des infections opportunistes (67).

34

Figure 9: Taux de mortalit et combinaison de traitements contenant un inhibiteur de protase parmi des patients infects par le VIH avec un taux de lymphocytes CD4 infrieur 100/mm3 entre Janvier 1994 et Juin 1997. Daprs Franck J. Palella (67).

En 1997, une nouvelle classe dantirtroviral fait son apparition avec les inhibiteurs non nuclosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). En 2001, les inhibiteurs de fusion sont disponibles puis les anti-intgrases en 2007.

(2)

Site daction des antirtroviraux

Les antirtroviraux agissent en bloquant le cycle de rplication du VIH. Ils sont classs selon le niveau et le mode de leur action. Cinq classes dantirtroviraux sont disponibles en 2008 (en noir sur la figure 10 ci dessous) tandis que dautres sont en phase dessai (en vert sur la figure 10). Chacune agit un niveau diffrent de linteraction entre le virus et la cellule.

Figure 10: Site daction des antirtroviraux actuels et en dveloppement dans le cycle de linfection par le VIH (89).

35

(3)

Antirtroviraux disponibles en 2008

(a) Les inhibiteurs nuclosidiques/nuclotidiques et non nuclosidiques de la transcriptase inverse Ils inactivent la transcriptase inverse, enzyme permettant la synthse dADN complmentaire partir de lARN viral.

(b)

Les inhibiteurs de protase

Ils inactivent les enzymes ncessaires au clivage des prcurseurs polypeptidiques constitutifs des particules virales. Les inhibiteurs de protase conduisent la production de virions immatures non infectieux et donc linterruption du cycle viral.

(c)

Les inhibiteurs de fusion

Ils bloquent la fusion entre le virus et la cellule hte par inhibition comptitive en se liant la gp41.

(d)

Les anti-intgrases

Ils inhibent l'intgrase. Il sagit dune enzyme virale qui catalyse l'insertion du gnome viral dans le gnome hte aprs la phase de transcription inverse.

(4) Antirtroviraux bientt disponibles et en dveloppement

(a)

Les inhibiteurs dentre

Ces molcules bloquent le CCR5, lun des co-rcepteurs qui permet laccrochage du virus VIH sur la cellule T4. La FDA (Food and Drug Administration) amricaine a approuv la commercialisation du premier anti-CCR5 en septembre 2007 (le maraviroc). Ce

36

mdicament a reu lautorisation de mise sur le march (AMM) au niveau europen dbut 2008. En France, ce mdicament bnficie actuellement dune Autorisation Temporaire dUtilisation (ATU) et pourrait obtenir lAMM prochainement. Dautres molcules anti-CCR5 sont en cours dvaluation dans des essais cliniques. Il semblerait que les premiers rsultats concernant lefficacit et la scurit de ces molcules soient encourageants.

(b)

Les inhibiteurs dpissage

Des chercheurs franais ont mis au point une molcule, l'IDC16 (drive de l'indole), capable de bloquer l'infection par le virus en empchant l'pissage des ARN du virus, qui est une tape de la maturation du virus (10). Cette tape de la maturation est entirement ralise au sein de la cellule infecte. Les chercheurs ont ralis des essais in vitro sur des cellules du sang priphrique prleves chez des humains et infectes par des souches de VIH1 de laboratoire et aussi sur des cellules isoles chez des patients qui expriment un haut niveau de rsistance aux inhibiteurs de la transcriptase inverse et aux anti protases. Dans les deux cas, la molcule a inhib la multiplication du virus dans les cellules.

(c)

Nanotechnologie et antirtroviraux

Des chercheurs sont en train de dvelopper un mdicament antirtroviral ne prendre ventuellement quune fois par mois (90). Un INNTI exprimental, la rilpivirine, a t formul avec des nanoparticules. Les rsultats sur les animaux suggrent que des injections mensuelles pourraient tre suffisantes pour bloquer la rplication du VIH.

(d)

Un mot sur le vaccin

Aucun vaccin nest aujourdhui capable de fournir une protection contre le VIH. Lessai le plus prometteur (essai STEP) a t arrt brutalement en Septembre 2007 par la Data Safety and Monitoring Board (DSMB) anglo-saxonne en raison dun nombre

37

dinfections par le VIH plus importantes dans le groupe de personnes vaccines que dans le groupe placebo. Lanalyse des rsultats de cet essai vaccinal de phase II a t prsente lors de la Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) en fvrier 2008 Boston (80). Il en ressort, quen ltat actuel des connaissances, le vaccin nest pas ralisable.

b)

Complexit des traitements antirtroviraux

Les antirtroviraux doivent tre imprativement utiliss en association (multithrapie) pour obtenir un niveau suffisant defficacit et rduire le risque dmergence de mutants rsistants. Ladhrence au traitement, pouvant comporter entre 2 et parfois plus de 10 comprims par jour, la tolrance court, moyen et long termes, la recherche de la meilleure qualit de vie possible pour les patients sont des lments trs importants prendre en compte tant dans le choix dun traitement antirtroviral que dans sa surveillance.

(1) Plus de 25 antirtroviraux et spcialits combines disponibles en 2007 La liste des antirtroviraux actuels et bientt disponibles au CHU de Fort-de-France avec leur posologie et le cot journalier en Euros (en avril 2007 au CHU de Fort-de-France) peut tre consulte dans les annexes (annexe 1, pages 140 et 141).

(2)

Premires lignes de traitements

Selon le Rapport dexperts franais 2006, lobjectif principal du traitement antirtroviral est de diminuer la morbidit et la mortalit de linfection par le VIH en restaurant un nombre de lymphocytes CD4 suprieur 500/mm3. En pratique, cela est possible grce une rduction maximale de la rplication virale (charge virale plasmatique < 50 copies/ml) (96). Les schmas valids reposent sur une association de 3 antirtroviraux actifs (multithrapie). Les deux schmas thrapeutiques prfrer sont :

2 INTI + 1 IP boost 2 INTI + 1 INNTI

38

(3)

Stratgies dutilisation multiples

Les options valides en terme defficacit immuno-virologique sont nombreuses dans le choix dun traitement antirtroviral. Les lments prendre en compte sont la tolrance immdiate, la tolrance long terme, la simplicit de prise en fonction des conditions de vie des patients, les consquences dun chec sur les options ultrieures, lobservance, le cot sur le long terme.

c) Recommandations actuelles (selon le rapport Yeni 2006)

Les recommandations thrapeutiques sont dsormais bien tablies et sans cesse actualises. Les recommandations amricaines (1) et europennes (29) sont proches de celles dcrites dans le dernier rapport dexperts franais. Ce rapport recommande aussi que toute prescription dantirtroviraux initiale soit hospitalire, quune prescription hospitalire soit ralise au minimum de manire annuelle, et que les discussions de mise en place ou de modification dun traitement le soit en runion de concertation pluridisciplinaire laquelle participent cliniciens, virologues et pharmaciens.

(1)

Indication du traitement antirtroviral

Selon les dernires recommandations franaises (rapport Yeni 2006), le traitement antirtroviral est indiqu chez :

Tout patient symptomatique, c'est--dire prsentant des complications en rapport avec le dficit immunitaire (symptmes directement lis au VIH ou tmoignant dune infection opportuniste).

Tout patient asymptomatique dont le taux de lymphocytes CD4 est infrieur 200/mm3.

39

Chez les patients dont le taux de lymphocytes CD4 se situe entre 200 et 350/mm3, il est recommand denvisager de dbuter un traitement antirtroviral. Le patient doit alors tre prpar la mise sous traitement.

Chez les patients asymptomatiques dont le taux de lymphocytes CD4 est suprieur 350/mm3, lintroduction dun traitement antirtroviral nest habituellement pas recommande. Il peut nanmoins senvisager dans certaines circonstances (par exemple lorsque la charge virale plasmatique est suprieure 100000 copies/mL).

(2)

Autres lments prendre en compte

Un pourcentage de lymphocytes CD4 infrieur 15% des lymphocytes totaux est considr comme une situation risque dinfection opportuniste et doit tre pris en compte au mme titre que le nombre absolu des lymphocytes CD4. Ces deux valeurs peuvent tre discordantes chez certains patients.

Le risque de progression est plus rapide chez les patients dbutants le traitement aprs 50 ans.

Chez les femmes, les perspectives de grossesse doivent tre voques afin de discuter des risques et contraintes de suivi dune grossesse selon que cette grossesse est dbute avant ou aprs la mise sous antirtroviraux.

(3) Ladhsion et la prparation du patient au traitement Elles sont essentielles dans le succs thrapeutique. Elles peuvent tre values soit directement, soit indirectement par la mesure de la charge virale ou des lymphocytes CD4 aprs 6 mois de traitement antirtroviral. Lefficacit de consultations spcifiques, dducation thrapeutique et daide lobservance a t dmontre en matire de succs immunovirologique. Avant de dbuter le traitement antirtroviral, linformation et lducation du patient sont indispensables pour optimiser ladhsion la stratgie thrapeutique envisage. Les lments suivants doivent tre discuts avec le patient :

40

Le caractre chronique et potentiellement fatal de linfection par le VIH. Les buts des traitements antirtroviraux. Limportance du premier traitement antirtroviral, qui est associ aux meilleures chances de succs immunovirologique. La possibilit deffets indsirables. Les bnfices dune bonne observance et les consquences dune mauvaise observance (rsistances aux antirtroviraux, efficacit moindre des schmas thrapeutiques ultrieurs).

d)

Le syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infects par le VIH et prsentant un dficit immunitaire svre au moment de linstauration du traitement par association dantirtroviraux, une raction inflammatoire des infections opportunistes asymptomatiques ou rsiduelles peut apparatre et entraner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptmes. De telles ractions ont t observes au cours des premires semaines ou mois suivant linstauration du traitement par association dantirtroviraux.

e)

Effets indsirables des antirtroviraux

Comme tous les mdicaments, les antirtroviraux peuvent tre lorigine deffets secondaires. Les checs rcents de plusieurs essais de vaccination annulent les espoirs de vaccins efficaces court et moyen termes. Les progrs de la thrapeutique antirtrovirale et labsence dradication du virus impliquent dsormais de concevoir le traitement de la maladie VIH comme un traitement chronique qui devra tre administr sur plusieurs dizaines dannes. La bonne connaissance des effets indsirables des antirtroviraux est indispensable au suivi des personnes infectes par le VIH. Leur tolrance au long cours est dsormais un enjeu majeur pour le contrle durable de cette infection chronique.

41

Les effets indsirables suivants sont rapports avec les antirtroviraux :

(1)

Anomalie de la rpartition des graisses

Ces anomalies sont regroupes sous le terme de lipodystrophie. Il existe deux prsentations cliniques : La lipoatrophie ou fonte adipeuse, est situe plus volontiers au niveau de la graisse sous-cutane du visage (aspect maci), des fesses et des membres. La lipohypertrophie ou accumulation de tissu adipeux, sige prfrentiellement au niveau du tronc avec une augmentation du tissu graisseux intra abdominal, une augmentation du volume des seins, du cou et de la rgion cervicale (bosse de bison). Les deux formes peuvent coexister chez un mme patient.

Les analogues thymidiniques de la transcriptase inverse (zidovudine et stavudine) sont les INTI les plus frquemment incrimins dans les lipodystrophies.

(2)

Anomalie du mtabolisme lipidique

Les anomalies lipidiques sous traitement antirtroviral sont frquentes. Il peut sagir dune hypertriglycridmie, dune hypercholestrolmie, lie une lvation du cholestrol LDL, associe ou non une diminution du cholestrol HDL. Ces anomalies sont variables selon les antirtroviraux utiliss, lge et ltat nutritionnel, ltat dimmunodpression et dinflammation chronique. La physiopathologie de ces modifications des paramtres lipidiques reste partiellement incomprise en raison de la multiplicit des mcanismes invoqus. Certains IP sont tout particulirement impliqus dans la survenue de ces troubles. Des troubles lipidiques peuvent galement se voir sous INTI et INNTI.

(3)

Anomalie du mtabolisme glucidique

Par leur action au niveau du tissu adipeux, certains antirtroviraux peuvent induire une insulino-rsistance susceptible dvoluer vers une intolrance au glucose puis un diabte.

42

La vitesse dvolution de ces troubles est lie au traitement antirtroviral mais galement au patient. En effet, outre la toxicit des ARV sur ladipocyte, le vieillissement des patients, les antcdents familiaux et personnels danomalies glucidiques et lexistence dune obsit tronculaire majorent le risque de diabte de type 2.

(4)

Toxicit mitochondriale

La toxicit mitochondriale peut se manifester sur un mode aigu et mettre en jeu le pronostic vital (acidose lactique) ou se prsenter sur une forme plus chronique de toxicit dorgane. Les manifestations peuvent alors tre aussi varies que des myopathies, neuropathies, statoses hpatiques, pancratites, tubulopathies rnales, lipodystrophies, atteintes hmatologiques et crbrales. Lun des mcanismes physiopathologique serait linhibition par les INTI de lADN polymrase gamma au niveau des tissus cibles. Il en rsulte des anomalies de production de certaines protines de la chane respiratoire dans ces tissus et donc une altration de la production dATP. La physiopathognie de ces manifestations est probablement multifactorielle, impliquant aussi le VIH lui-mme et le terrain gntique sous-jacent (35).

(5)

Atteinte cardio-vasculaire

Il sagit, dune part dun sur risque cardiovasculaire li la conjugaison de divers facteurs dont le tabagisme et les troubles mtaboliques (lipidiques et glycmiques) chez une population qui vieillit et, dautre part, des phnomnes daltration de la paroi vasculaire en rapport avec le VIH lui-mme. Il en dcoule une augmentation de la prvalence des vnements cardio et crbro-vasculaires chez les patients infects par le VIH.

(6)

Manifestations osto-articulaires

Des complications osto-articulaires type dostopnie et dostoporose peuvent se voir chez les patients infects par le VIH et traits par antirtroviraux. Lostoncrose est plus rare mais peut galement se rencontrer. Ltiologie est considre comme multifactorielle (incluant lutilisation de corticodes, la consommation dalcool, une immunosuppression

43

svre, un indice de masse corporelle lev). Cependant, des cas dostoncrose ont t rapports, en particulier, chez des patients un stade avanc de la maladie lie au VIH et/ou ayant un traitement par association dantirtroviraux au long cours.

(7) Manifestation allergique et dhypersensibilit Des ractions allergiques et dhypersensibilit ont t rapportes avec quasiment toutes les molcules antirtrovirales existantes. Les antirtroviraux les plus souvent associs ce type dintolrance sont labacavir dans la classe des INTI, la nvirapine, lefavirenz, le TMC125 dans la classe des INNTI, le fosamprnavir dans la classe des IP et le T20 dans la classe des inhibiteurs de fusion (70).

44

B. INTOLERANCE MEDICAMENTEUSE ET CARACTERISTIQUE GENETIQUE

1.

Un problme de sant publique

Les mdicaments, mme lorsquils sont prescrits selon les rgles, sont une cause importante de morbidit et de mortalit.

Une tude franaise a montr quenviron 10 20% des malades admis dans un service de soins durgence ltaient pour une cause iatrogne (76).

En 2000, en France, les effets indsirables des mdicaments seraient responsables denviron 128000 hospitalisations par an (soit environ 3,2% des hospitalisations), pour un cot global annuel d'environ 320 millions d'euros (74).

En 1998, aux Etats-Unis, les rsultats dtudes rtrospectives montraient que les effets indsirables des mdicaments taient responsables de lhospitalisation de plus de deux millions de personnes par an pour un cot annuel d aux hospitalisations et aux arrts de travail denviron 100 milliards de dollars (53). Ils seraient lorigine du dcs de plus de 100000 personnes, ce qui place la thrapeutique mdicamenteuse au 4me rang des causes de mortalit dans ce pays.

Ces tudes dmontrent limportance du problme en matire de sant publique.

2.

Variabilit de rponse aux mdicaments

La rponse aux mdicaments est variable d'un individu l'autre, ce qui rend souvent leur utilisation difficile. La variabilit de rponse aux mdicaments peut avoir de nombreuses causes. Outre les erreurs dindication, de posologie ou dutilisation des mdicaments (problme dadhrence et dobservance), cette variabilit peut avoir :

45

une origine physiologique (sexe, ge, grossesse).

une origine pathologique (atteinte hpatique, rnale, pathologies associes).

une origine environnementale (alimentation, alcool, tabac, co-administration de mdicament).

une origine gntique. En effet, des facteurs gntiques peuvent moduler la pharmacocintique des mdicaments et modifier leurs effets.

De nombreux polymorphismes gntiques affectant les gnes codant pour des enzymes, des transporteurs et des rcepteurs ont t dcrits. Leurs consquences sur la biodisponibilit et l'effet d'un grand nombre de mdicaments ont t lucides (6).

Observance Mauvaise utilisation Age

Pathologies associes (hpatique, rnale)

Sexe
Rponse un mdicament

Interactions Md.

Grossesse

GENETIQUE

Alimentation Tabac, alcool

Figure 11: Illustration de la rponse multifactorielle aux mdicaments.

46

3.

Pharmacogntique

a)

Dfinition

La pharmacogntique tudie les mcanismes d'origine gntique intervenant dans la rponse aux mdicaments.

Elle a pour finalit doptimiser les dcisions thrapeutiques, tant en matire d'efficacit que de scurit d'emploi, ce qui devrait amliorer la prise en charge des malades et contribuer limiter le problme de sant publique que pose actuellement les variations interindividuelles de rponse aux mdicaments

A linverse de la pharmacogntique qui tudie linfluence du patrimoine gntique sur le sort des mdicaments, la pharmacognomique a pour objet ltude des effets des mdicaments sur le gnome humain. Il est cependant frquent que les deux termes soient utiliss indistinctement.

Cette branche de la pharmacologie sest impose il y a plus de 50 ans lorsqua t dmontr le caractre hrditaire de rponses anormales certains mdicaments. Les soldats amricains dorigine africaine taient plus risques de dvelopper des anmies hmolytiques aprs la prise dantipaludens (primaquine) que les soldats dorigine europenne. 10% de ces sujets prsentaient un dficit hrditaire en glucose-6-phosphate dshydrognase (14).

b)

Pharmacocintique

(1) Mtabolisme, transport des mdicaments et variabilits gntiques Aprs leur introduction dans lorganisme, les mdicaments pntrent dans le compartiment vasculaire. Il sen suit une phase de transport vers leur cible puis une phase de transformation. La plupart des molcules sont mtabolises par le foie. Toutes ces tapes sont assures par des

47

transporteurs et des enzymes dont lexpression peut varier en fonction du polymorphisme du gne concern. Les enzymes du mtabolisme hpatique peuvent tre divises en deux catgories : les enzymes de phase I qui rendent les molcules plus polaires par hydroxylation et les enzymes de phase II qui gnrent des mtabolites encore plus hydrophiles par conjugaison avec divers radicaux (acide glucuronique, sulfate, gluthation, groupement mthyle ou actyle). La grande majorit des ractions de phase I sont catalyses par la famille des cytochromes P450. Les mtabolites ainsi forms peuvent tre vacue hors de la cellule, selon leur structure avec ou sans laide dun transporteur puis limines dans la bile et les urines. Ces transporteurs sont des protines de phase III, elles appartiennent la mme famille que la P-gp : les protines ABC (ATP-binding cassette).

Figure 12: Les phases du mtabolisme des xnobiotiques.

48

(2) Polymorphisme gntique et rponse aux mdicaments La qualit et la quantit des enzymes mtabolisant les mdicaments dpendent en grande partie de leur expression gntique. Les gnes peuvent prsenter des mutations (anomalies de squences) : mutations ponctuelles ou SNP (single nucleotide polymorphism), dltions partielles ou totales, voire des duplications ou amplifications. Ces diffrentes versions du mme gne dfinissent des allles. Chaque individu possde deux versions allliques dun mme gne, identiques ou diffrents, dterminant le gnotype. Au sein de la population gnrale, lexistence de ces versions allliques, donc de diffrents gnotypes dfinissent un polymorphisme gntique. Les mutations portes par ces gnes sont lorigine de variation dexpression et/ou dactivit des protines, ce qui peut entraner une diminution, un dficit, une augmentation ou labsence de la protine enzymatique. Les polymorphismes gntiques sont exprims dans la population gnrale sous la forme de phnotypes mtaboliques. Selon ce polymorphisme, les patients peuvent tre regroups en mtaboliseurs lents ou limits (activit enzymatique diminue), mtaboliseurs rapides ou extensifs (activit enzymatique normale) et mtaboliseurs ultra rapides (activit enzymatique augmente). La frquence des diffrents phnotypes est variable dans les populations en fonction de lenzyme polymorphe et en fonction de lorigine ethnique (34, 75).

c) Un exemple, le polymorphisme du cytochrome P450

Le polymorphisme gnique du Cytochrome P450 a t trs tudi (11). Plus de 70 allles ont t dcrits (54). Il a t montr que la prsence dun certain allle codant pour le cytochrome P450 (le CYP2C9) entrane une moins bonne rponse aux effets anti-coagulants de la Coumadine et augmente le risque hmorragique (4). Il a aussi t montr que la prsence du CYP2D6 est associ une variation des effets des antidpresseurs tricycliques (17).

49

d)

Applications pratiques de la pharmacogntique

En France, plusieurs tests sont proposs par les units de pharmacogntique molculaire hospitalires (5). Ces tests permettent, avant la mise en route dun traitement mdicamenteux, didentifier les individus risque et donc de modifier ou dadapter la prescription et les modalits de surveillance dun mdicament en fonction du statut gntique du patient.

e)

Limites des applications de la pharmacogntique

De nombreux polymorphismes gntiques des molcules entrant en interaction avec les mdicaments ont t identifis. Cependant, lidentification dun gne est souvent rendue difficile par le caractre variable des effets indsirables dun mdicament, par les traitements comportant plusieurs mdicaments et par les multiples tableaux cliniques possibles dans leur forme et leur intensit. Une autre limite lutilisation plus large des marqueurs gntiques est labsence de larges tudes prospectives contrles, randomises en double aveugle ayant dmontr lintrt de dpistages prospectifs dans la pratique clinique quotidienne. Le nombre de tests utiliss en routine est donc relativement restreint pour le moment.

50

4.

Pharmacogntique et antirtroviraux

Une mauvaise observance est souvent la cause dun chec virologique. Mais de nombreuses tudes pharmacogntiques ont montr quil pouvait exister des variabilits pharmacocintiques interindividuelles pouvant jouer un rle important dans la rponse de lorganisme un mdicament antirtroviral (26). Dautres tudes ont rapport des diffrences gntiques chez les patients infects par le VIH expliquant des rponses variables en ce qui concerne la toxicit et lefficacit aux antirtroviraux. Toutes les classes dantirtroviraux sont concernes par cette variabilit interindividuelle et de nombreux effets indsirables des traitements antirtroviraux sont aujourdhui partiellement expliqus grce la pharmacogntique.

Nous en donnons quelques exemples ci-dessous :

a)

Exemples au sein de la classe des INNTI

(1)

Efarivenz et toxicit neuropsychiatrique

Lefavirenz est un antirtroviral de la classe des INNTI. Plusieurs essais comparatifs ont montr lefficacit de lassociation dun INNTI et de deux INTI, tant sur le plan immunovirologique, que sur la bonne tolrance clinico-biologique (8, 62). Il a cependant t rapport au cours des premires semaines de traitement sous efavirenz, des effets indsirables touchant le systme nerveux central. Ces effets peuvent se manifester par des vertiges, une insomnie, des troubles de la concentration, une somnolence, des cauchemars et des pisodes dpressifs svres. Lefavirenz est mtabolis dans le foie par le cytochrome P4502B6 (CYP2B6). Une tude a montr comment le polymorphisme gnique de cette enzyme pouvait tre associe aux effets indsirables de ce mdicament et sa pharmacocintique (37). Il a t mis en vidence quun allle du CYP2B6 tait plus souvent retrouv dans les populations afro-amricaines que dans les populations dorigine europennes et que cet allle tait significativement associs des concentrations plasmatiques plus importantes defavirenz. Les diffrences interindividuelles

51

dans le mtabolisme de ce mdicament pourraient donc expliquer la susceptibilit certains effets indsirables neurologiques.

(2)

Nvirapine et hypersensibilit

Une hypersensibilit la nvirapine survient environ dans 5% des cas et peut se manifester par une fivre, un rash cutan et une cytolyse hpatique au cours des six premires semaines de traitement (85). Les rsultats dune tude australienne suggrent une association entre un taux de lymphocytes CD4 suprieur 25%, la prsence de lallle HLA-DRB1*0101 et un risque environ 17 fois plus important de dvelopper une hypersensibilit la nvirapine (60).

b)

Exemples au sein de la classe des IP

(1) Atazanavir et hyperbilirubinmie non conjugue Latazanavir est un IP dont lutilisation peut tre associe une hyperbilirubinmie non conjugue dans 20 50% des cas et un ictre clinique dans environ 6% des cas (18). Cet effet indsirable est attribu une inhibition, par latazanavir, de lUDP glucuronosyl transfrase 1A1 (52). Il a t observ que les patients porteurs de la mutation UGT1A1*28 du gne codant pour lUDP glucuronosyl transfrase sont plus risque de dvelopper une hyperbilirubinmie, notamment chez les patients atteints de la maladie de Gilbert chez qui la prsence de lallle UGT1A1*28 explique dj une activit enzymatique rduite et une hyperbilirubinmie asymptomatique (43, 81).

(2)

Ritonavir et dyslipidmie

Lutilisation des inhibiteurs de protase chez les patients infects par le VIH, en particulier le ritonavir, est frquemment associe lapparition de troubles lipidiques type dhypertriglycridmie, hypercholestrolmie et augmentation des taux plasmatique de lapolipoprotine B (45). Il a galement t observ une variabilit interraciale en ce qui

52

concerne la susceptibilit ces anomalies lipidiques induites par les antirtroviraux (33). Des tudes ont montr une association entre la prsence dallles codant pour les apolipoprotines E et C3 et le risque dhypertriglycridmie svre chez des patients caucasiens infects par le VIH et traits par inhibiteurs de protase (31, 88)

c)

Exemple au sein de la classe des INTI

(1)

Tnofovir et nephrotoxicit

Une atteinte tubulaire proximale se manifestant par une acidose, une glycosurie et une protinurie a t observ chez des patients infects par le VIH sous tnofovir au long cours (25). Des tudes ont conclu une association entre la survenue de cette nphrotoxicit et le polymorphisme de gnes codant pour certaines protines impliques dans le mtabolisme du tnofovir (MRP2 et OAT-1) (15, 48).

d) Applications pratiques de la pharmacogntique des antirtroviraux

Comme nous lavons dit prcdemment, les applications simples en routine de la recherche en pharmacogntique sont fortement limites. Elles le sont, dans la plupart des cas, par le manque dassociation forte et uniforme entre un polymorphisme et les observations clinico-biologiques constates (taux plasmatique, efficacit et tolrance dun mdicament) (57). Les associations observes le sont souvent dans de petits chantillons de population et leur extrapolation plus grande chelle et des groupes ethniques plus varis na pas ou peu t tablie. La sensibilit et la spcificit des associations rapportes peuvent galement varier dune tude lautre en raison de ces facteurs. Ces lments entretiennent donc une incertitude quand lutilit clinique du dpistage gntique des marqueurs mis en vidence.

53

Selon Simon Mallal, les facteurs dterminants pour le succs des tests pharmacogntiques en pratique clinique sont (57) :

Tests rapides et conomiques

Fortes valeurs prdictives

Facilit dutilisation en pratique quotidienne

Connaissance des signes cliniques qui en justifient lutilit

Bnfices cliniques pour le patient et pour son bien tre.

54

5.

Hypersensibilit mdicamenteuse

a)

Dfinition

Selon lAcadmie Europenne dAllergologie et la World Allergy Organization, lhypersensibilit est dfinie comme tout symptme ou signe, objectivement reproductible, provoqu par une exposition un stimulus dfini et une dose habituellement tolre par les sujets sains (49, 50). Lallergie, elle, est dfinie comme une raction dhypersensibilit toujours associe un mcanisme immunologique quil soit dorigine humorale ou cellulaire. LAcadmie Europenne dAllergologie propose de parler dhypersensibilit mdicamenteuse pour toute raction ressemblant cliniquement de lallergie mais dont le mcanisme na pas encore t lucid. Les allergies mdicamenteuses sont toujours associes un mcanisme immunologique o peuvent tre mis en vidence des anticorps et/ou des lymphocytes T activs dirigs contre les mdicaments. Les hypersensibilits constituent une part non ngligeable des intolrances mdicamenteuses, responsables d'une mortalit, dune morbidit et de surcots mal valus. Leurs manifestations sont multiples, allant dune lgre raction urticarienne au grand choc anaphylactique ou au dcollement cutan parfois mortel.

Hypersensibilit

Allergie mdicamenteuse (mcanisme immuno. prouv).

Hypersensibilit mdicamenteuse non allergique

Mdie par IgE

Non mdie par IgE

Figure 13: Hypersensibilits mdicamenteuses allergiques et non allergiques.

55

b) Mcanismes physiopathologiques de lallergie mdicamenteuse

Les mcanismes de lallergie mdicamenteuse sont multiples et varis. Les mdicaments sont capables dinduire tous les types de ractions immunologiques de Gell et Coombs.

Classification de Gell et Coombs I II III IV

Hypersensibilit immdiate lie aux IgE. Hypersensibilit par cytotoxicit lie aux IgM et/ou IgG. Hypersensibilit semi-retarde, par complexes immuns IgM et/ou IgG. Hypersensibilit retarde, lie au recrutement et lactivation de lymphocytes T spcifiques.

Tableau 2: Classification des types d'hypersensibilit selon Gell et Coombs.

Lallergie raginique mdie par les IgE (type I de Gell et Coombs) est la forme la plus commune, rsultant de linteraction entre le mdicament et les IgE spcifiques prsentes la surface des mastocytes et basophiles. Ce mcanisme immunologique est responsable des ractions immdiates anaphylactiques (chocs anaphylactiques, urticaires/angio-oedmes, bronchospasmes). Les mdicaments ou leurs mtabolites peuvent galement activer directement la prolifration lymphocytaire T, responsable des ractions immunologiques allergiques retardes, de type IV de Gell et Coombs (ruptions maculo-papuleuses, eczmas de contact, photosensibilisation). Les ractions faisant intervenir le complment (type II et III de Gell et Coombs) sont plus rares. Elles sont notamment responsables de cytopnies, de maladies sriques, de glomrulonphrites, de fivres prolonges et de certaines urticaires. La plupart du temps, les mtabolites sont inconnus et parfois plusieurs mcanismes allergiques interviennent (type I et IV par exemple) et sassocient dautres mcanismes, volontiers toxiques . Ils dpendent la fois du mdicament et de lhte.

56

6.

Le systme HLA (27)

a)

Dfinition

Abrviation de Human Leucocyte Antigen , le systme HLA fut dcouvert par Jean Dausset en 1958 et dsigne en immunologie un systme de reconnaissance du soi prsent chez la plupart des vertbrs. Dans les autres espces (mais aussi chez lhomme), on parle globalement du Complexe Majeur dHistocompatibilit (CMH). Les antignes HLA se trouvent la surface de presque toutes les cellules de lorganisme et jouent un rle important dans la dfense immunitaire. Le systme HLA est impliqu dans le contrle du rejet de greffe.

Les gnes codant pour le systme HLA se trouvent sur le bras court du chromosome 6.

Figure 14: Le systme HLA sur le chromosome 6.

57

b) Les deux types de molcules HLA : HLA de classe I et II

(1)

Molcule HLA de classe I

Au sein du complexe majeur dhistocompatibilit, on distingue les molcules HLA de classe I, codes par des gnes de type A, B C, E, F ou G. Elles sont prsentes sur toutes les cellules nucles de lorganisme. Elles ont comme rle de prsenter les peptides issus de la dgradation des protines cellulaires endognes aux lymphocytes T CD8+. Ces derniers les reconnaissent comme faisant parti du soi . Les protines encodes par les gnes A, B et C sont des glycoprotines de membrane qui "flottent" dans la membrane cellulaire fluide et sont composes de deux chanes polypeptidiques : La chane lourde , qui est une protine glycosyle, peut tre divise en trois rgions : cytoplasmique, transmembranaire et extrieure. La partie extrieure forme 3 domaines (1, 2 et 3). La chane lgre est commune toutes les molcules HLA : c'est la 2-microglobuline, dont le gne nest pas sur le chromosome 6.

Figure 15: Structure dune molcule HLA de classe I.

58

(2)

Molcule HLA de classe II

On distingue les molcules HLA de classe II, codes par les gnes DR, DQ, DP et DM. Elles sont exprimes par les cellules prsentatrices de lantigne (lymphocytes B, cellules dendritiques, monocytes, macrophages) et par les lymphocytes T activs. Elles ont pour rle de prsenter les peptides issus de la dgradation des protines exognes aux lymphocytes T CD4+. Ces derniers les reconnaissent comme faisant partie du non soi et dclenchent la raction immunitaire. Les molcules de classe II sont composes de deux chanes ( et ).

Figure 16: Structure dune molcule HLA de classe II.

59

c)

Le polymorphisme

La plupart des gnes existant dans une espce donne sont uniques. En s'exprimant, ils sont traduits en une protine qui se retrouvera identique chez tous les individus de l'espce considre : ces gnes sont des gnes monomorphes. Certains gnes peuvent exister sous plusieurs formes qu'on appelle allles. Leur position au niveau dun gne sappelle un locus. C'est ainsi que dans le systme ABO des groupes sanguins, le gne responsable existe sous deux formes allliques : A et B. Ces gnes sont faiblement polymorphes. Le systme HLA a la caractristique de prsenter un trs haut degr de polymorphisme, c'est dire quun gne donn est polyalllique. Selon lAnthony Nolan Research Institute (http://www.anthonynolan.org.uk/HIG/), le nombre dallles HLA diffrents mis en vidence est aujourdhui estim 3187. Le nombre dallles HLA-B est estim 1029. La distribution des diffrents allles de classe I et II varie selon lorigine gographique des populations.

Figure 17: Nombre dantignes et dallles du systme HLA identifis de 1968 mars 2008. (http://www.anthonynolan.org.uk/HIG/).

60

d)

Mthodes dtude du systme HLA

On appelle typage HLA la dtermination des allles prsents chez un individu donn. Deux approches sont utilises pour la ralisation dun typage HLA :

La srologie (utilisation danticorps anti-HLA) permet une reconnaissance directe des antignes HLA prsents la surface cellulaire. Cette mthode permet un niveau de rsolution dit gnrique (par exemple HLA-B27).

La biologie molculaire, par une tude directe des gnes, permet dobtenir un typage gnrique mais permet aussi dobtenir un typage dit de haute rsolution ou alllique. Un typage gnrique en biologie molculaire est dsign par 2 chiffres suivant lindication du locus associ un astrisque (ex : HLA-A*02). Un typage alllique est dsign par 4 chiffres aprs le locus, associ un astrisque, ou plus (ex : HLA-B*5701, HLA-DRB1*1405).

Les techniques de biologie molculaire sont trs diverses et variablement utilises selon les laboratoires. Selon lindication clinique, elles permettent indiffremment de typer le systme HLA en gnrique ou spcifique.

PCR/SSO PCR/SSP Cytomtrie de flux (technologie Luminex) Squenage alllique ou bi-alllique

La dtermination dun typage gnrique en biologie molculaire peut tre ralise par PCR/SSO (Polymerase Chain Reaction / Sequence Specific Oligoprobes). Dans cette technique fonde sur le principe de lhybridation inverse, des sondes oligonuclotidiques sont hybrides aux fragments dADN qui ont dans un premier temps t dnaturs et amplifis. La dtermination dun typage alllique est possible grce, en particulier, la technique de PCR/SSP (Sequence Specific Primers). A laide de couples damorces spcifiques dun allle ou dun groupe dallles utiliss pendant la PCR, la combinaison des squences amplifies permettront la discrimination dun allle par rapport un autre pour un gne donn. Le choix de la technique est fonction du niveau de rsolution requis selon lindication clinique.

61

7.

Systme HLA et raction dhypersensibilit

mdicamenteuse
Le systme HLA est impliqu dans de nombreux domaines : dfense immunitaire antiinfectieuse, rejet de greffe, maladies auto-immunes. Il peut exister une relation entre certains allles HLA et une susceptibilit leve certaines maladies. Lun des premiers exemples dune telle association fut dcrit en 1973 entre lallle HLA-B27 et la spondylarthrite ankylosante (16). Le systme HLA peut aussi tre impliqu dans les phnomnes dhypersensibilit aux mdicaments. Plusieurs tudes ont rapport des associations fortes entre des allles des molcules HLA et la survenue de ractions dhypersensibilits mdicamenteuses (23).

a)

HLA-B*5801 et allopurinol

Lallopurinol est un anti-goutteux hypouricmiant agissant en diminuant luricmie et luraturie par une diminution de la synthse de lacide urique (inhibition de la xanthineoxydase par lallopurinol et par son mtabolite actif, loxypurinol). Dans de rare cas, lallopurinol peut tre lorigine dune raction cutane svre type de syndrome dhypersensibilit, dun syndrome de Steven-Johnson et dune ncrolyse pidermique toxique. Le taux de mortalit face cette raction peut alors tre de 26% (7, 9). En 2005, une tude cas-tmoins chinoise Taiwan a mis en vidence une forte association entre la survenue de cette raction cutane svre chez les patients chinois Han et la prsence de lallle HLA-B*5801 (46).

b)

HLA-B*1502 et carbamazepine

La carbamazepine est un antipileptique ayant un effet antalgique dans certaines douleurs et un effet thymorgulateur et antimaniaque. Son utilisation peut tre associe dans de rare cas la survenue dun syndrome de StevenJohnson et dune ncrolyse pidermique toxique.

62

Une tude conduite rcemment Taiwan a mis en vidence une association trs forte entre lallle HLA-B*1502 et la survenue dun syndrome de Steven-Johnson sous carbamazepine chez des patients chinois Han (59).

c)

HLA-DRB1*0101 et nvirapine

Une hypersensibilit la nvirapine survient environ dans 5% des cas et peut se manifester par une fivre, un rash cutan et une cytolyse hpatique au cours des six premires semaines de traitement (85). Les rsultats dune tude australienne suggrent que lassociation entre un taux de lymphocytes CD4 suprieur 25% et la prsence de lallle HLA-DRB1*0101 est associe un risque 17 fois plus important de dvelopper une hypersensibilit la nvirapine (60).

63

C.

Intolrance labacavir et HLA-B*5701

1.

Abacavir

Le sulfate dabacavir est un antirtroviral de la classe des inhibiteurs nuclosidiques de la transcriptase inverse. Cest un analogue de la guanosine. Son autorisation de mise sur le march date de mars 1999.

a)

Structure chimique

Figure 18: Structure chimique de l'abacavir.

b)

Pharmacocintique

Labacavir est principalement mtabolis au niveau hpatique. Environ 2 % de la dose administre sont excrts au niveau rnal sous forme inchange. Chez lhomme, labacavir est principalement mtabolis par lalcool dshydrognase et la glucuronyl-transfrase. Ces deux voies sont indpendantes du cytochrome p450. Ceci conduit la formation de lacide 5carboxylique et du 5-glucuro-conjugu qui reprsentent environ 66 % de la dose administre. Les mtabolites sont excrts dans les urines. Labsorption digestive est bonne (83%), peu influence par lalimentation. La demi-vie intracellulaire est de 21 heures. Llimination est urinaire 83% (dont 66% de mtabolite). 64

c)

Prsentations commerciales

L'abacavir a t commercialis pour la premire fois en Europe en 1999, sous le nom commercial Ziagen. Aprs la commercialisation de ce mdicament, le laboratoire pharmaceutique a dvelopp une association triple dabacavir, de lamivudine et de zidovudine sous le nom Trizivir commercialis en 2001, puis une association simple avec la lamivudine sous le nom Kivexa (Epzicom aux Etats-Unis), commercialis en 2005 (Laboratoire GlaxoSmithKline).

d)

Posologie

Labacavir se prsente sous la forme de comprim 300 mg ou de solution buvable 20 mg/ml. La posologie chez ladulte est de 600 mg en une ou deux prises par jour. Chez lenfant de 3 mois 12 ans, la posologie est de 8 mg/kg deux fois par jour sans dpasser 600 mg par jour. Le moment de prise est indiffrenci. Labacavir est viter en cas dinsuffisance hpatique modre et il est contre-indiqu en cas dinsuffisance hpatique svre. Aucun ajustement de dose nest ncessaire en cas dinsuffisance rnale. Toutefois, labacavir est viter en cas dinsuffisance rnale au stade terminal.

e)

Recommandations dutilisation

Labacavir est indiqu en association avec dautres agents antirtroviraux pour le traitement des patients infects par le VIH. Selon les dernires recommandations doctobre 2007 de lEuropean AIDS Clinical Society (EACS), en premire intention, un traitement antirtroviral devra comporter une association dantirtroviraux comportant au moins de labacavir ou du tnofovir (29). Ces recommandations peuvent tre consultes dans les annexes (annexe 2, page 142).

65

f)

Efficacit

Une activit synergique est obtenue en prsence dAZT, de 3TC, de ddI, dinhibiteurs non nuclosidiques de la transcriptase inverse ou dinhibiteurs de protase.

g)

Toxicit

Labacavir est peu toxique sur lhmatopose et ninhibe que faiblement lADN polymrase gamma mitochondriale, il est donc peu impliqu dans les cytopathies mitochondriales. Les tudes cliniques ont confirm labsence de toxicit mitochondriale de labacavir, notamment pour le systme nerveux priphrique, les adipocytes, le foie ou le pancras. Cependant, son utilisation peut tre limite par la possibilit de survenue de ractions dhypersensibilit.

2.

Raction dhypersensibilit labacavir

a)

Dfinition

La raction dhypersensibilit labacavir est une raction dintolrance apparaissant dans les premires semaines dun traitement par abacavir. Cette raction peut mettre en jeu le pronostic vital. Elle se manifeste cliniquement sous la forme du syndrome dhypersensibilit labacavir.

b) Mcanismes physiopathologiques de lhypersensibilit labacavir

Bien que le mcanisme exact de la raction dhypersensibilit labacavir soit encore inconnu, lhypothse immunologique est la plus probable. En revanche, son explication ne rentre pas dans le cadre des hypersensibilits dorigines immunologiques classiques.

66

Un taux lev de lymphocytes T CD8 est retrouv dans la peau des patients prsentant un rash cutan et ayant un test picutan labacavir positif (pour explications sur le test picutan voir chapitre page 70) (72). De plus, un taux lev de lymphocytes T CD8 est rapport comme un facteur de risque dhypersensibilit labacavir (30). Cela suppose un rle des lymphocytes T CD8 dans la pathogense de cette raction.

Les travaux les plus rcents sur le sujet suggrent que labacavir ou lun de ses mtabolites jouerait le rle de lantigne dclenchant une libration de cytokines partir des lymphocytes T CD8. En cas de prsence du B*5701, labacavir se conjuguerait avec un peptide endogne prsent habituellement par le HLA-B de la cellule CD8+. Les auteurs suggrent un rle trs immunogne de cette association abacavir/peptide endogne (61).

Il existe une association entre le portage de lallle HLA-B*5701 et lhypersensibilit labacavir. Les patients porteurs des allles spcifiques B*57 non 01 sont tolrants labacavir. Les dissimilitudes observes entre les bases azots et les acides amins correspondant aux diffrents allles spcifiques B*57 pourraient tre lorigine des mcanismes physiopathologiques de lintolrance labacavir (voir annexe 3, page 143)

c)

Frquence de survenue

Elle survient chez 5 8% des patients dans les populations caucasiennes (41). Dans les populations non caucasiennes, la frquence de survenue de lhypersensibilit labacavir a t moins tudie mais semble beaucoup moins importante. Elle serait estime de moins de 1% environ 2,5% dans les populations noires (30, 87). Il semble toutefois que le taux rapport dhypersensibilit labacavir vraie ait t surestim en raison de la faible spcificit clinique de sa dfinition (large spectre clinique pouvant ressembler des infections virales comme la grippe ou tre attribu dautres molcules chez des patients polymdiqus) (51). Des essais randomiss en double aveugle sur la tolrance de labacavir ont dcrit des taux dhypersensibilit de 2 7% dans les bras de patients non traits par abacavir (28, 36, 38, 84).

67

d)

Dlais de survenue

Plus de 90% des ractions dhypersensibilit labacavir surviennent dans les 6 premires semaines suivant lintroduction de ce mdicament. Les symptmes apparaissent en moyenne dans les 8 11 jours suivant le dbut du traitement (24, 42).

Figure 19: dlais de survenu de l'hypersensibilit l'abacavir. Daprs S. Hetherington (41).

e) Prsentation clinique : le syndrome dhypersensibilit labacavir

Les quatre symptmes les plus frquemment retrouvs sont la fivre, une ruption cutane (habituellement maculopapuleuse ou urticarienne), des troubles digestifs ( type de nauses et de vomissements) et une fatigue/ ou un malaise (41). Dautres signes moins frquents peuvent tre prsents : myalgies, arthralgies, cphales, douleurs abdominales, diarrhes, prurit et troubles respiratoires ( type de dyspne, toux et pharyngite).

68

Dans de plus rares cas, des troubles biologiques type dinsuffisance rnale ou hpatique, des oedmes et un choc anaphylactique peuvent survenir (41, 42). Dans 92% des cas il existe de la fivre et/ou un rash cutan. Dans 66% des cas, on retrouve de la fivre et un rash cutan et dans 34% des cas, il ny a pas de rash cutan (41). Les symptmes du syndrome dhypersensibilit saggravent avec le temps si le traitement est poursuivi, pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Au contraire, leur disparition survient habituellement dans les 48 heures suivant larrt de la prise dabacavir.

Figure 20: Frquence des signes cliniques dhypersensibilit initiale et aprs rintroduction de labacavir. Daprs P.G. Clay (24).

69

f) Facteurs de risque de survenue dune hypersensibilit labacavir

Plusieurs tudes ont retrouv des facteurs de risque de survenue du syndrome dhypersensibilit labacavir. Une origine europenne et un taux lev de lymphocytes CD8 au moment de lintroduction de labacavir (CD8>850 vs. CD8850 cellules/mm3) seraient significativement associs la survenue du syndrome dhypersensibilit labacavir (30). Dans cette mme tude, une origine africaine tait corrle une rduction de 40% du risque dhypersensibilit labacavir. Une tude franaise a montr que la survenue du syndrome dhypersensibilit tait plus frquente chez des patients ayant un antcdent dallergie la nvirapine et chez ceux nayant jamais t traits par des antirtroviraux pralablement (22). Selon une tude portant sur 197 cas dhypersensibilit labacavir sur un total de 5332 patients exposs cette molcule, les facteurs protecteurs de la survenue dune raction dhypersensibilit labacavir taient lorigine africaine et lexprience dun traitement antirtroviral antrieur la prise dabacavir (87).

g)

Rintroduction de labacavir aprs intolrance

La rintroduction de labacavir aprs une premire raction dhypersensibilit peut mettre en jeu le pronostic vital et provoquer le dcs. Des observations ont rapport, lors dune rintroduction, la survenue immdiate (dans les heures qui suivent) dune raction anaphylactique (dans 20% des cas) type dhypotension artrielle, dinsuffisance rnale et de bronchospasme (41, 42). Des tudes ont montr quil ny avait pas de risque surajout en cas dinterruption puis de reprise de labacavir en labsence dhypersensibilit initiale (13, 55). Dans tous les cas, la rintroduction de labacavir aprs une premire raction dhypersensibilit est formellement contre-indique. Tout patient qui dbute un traitement antirtroviral contenant de labacavir doit tre inform des effets indsirables possibles et doit tre duqu la reconnaissance des signes cliniques dhypersensibilit. La survenue dun ou de plusieurs de ces signes doit amener le patient consulter un mdecin dans les plus brefs dlais. La contre-indication de tous les mdicaments contenant de labacavir sera alors dfinitive. 70

h)

Prophylaxie

Une tude a valu lintrt une prophylaxie mdicamenteuse base de corticodes (prednisolone 40 mg par jour) pour prvenir la survenue dune hypersensibilit labacavir. Aucun bnfice de cette prophylaxie na t mis en vidence, aussi bien en terme dincidence que de survenue des signes de lhypersensibilit (95).

i)

Diagnostic de lhypersensibilit labacavir

Le diagnostic de lhypersensibilit labacavir est avant tout clinique. La prsence dau moins 2 signes cliniques (dont au moins de la fivre et/ou une ruption cutane) dans les six premires semaines suivant lintroduction dun traitement contenant de labacavir permet de suspecter trs fortement une hypersensibilit. Larrt de labacavir provoque une disparition des signes cliniques et un retour ltat de base dans les 48 heures.

j) Les tests picutans : aide au diagnostic dhypersensibilit labacavir

En raison de sa faible spcificit clinique, la raction dhypersensibilit labacavir peut tre confondue avec dautres pathologies et donc tre diagnostique tord. Pour cette raison, il existe des tests picutans utiliss comme outils de recherche clinique daide au diagnostic dhypersensibilit labacavir (72, 73). Ils ont t utiliss au sein dtudes cliniques pour confirmer les cas dhypersensibilit mdiation immunologique. Ces tests sont appliqus 6 8 semaines aprs la raction systmique initiale. Leur objectif est de confirmer la raction allergique ou la non raction l'abacavir en appliquant, sur la peau de la personne, une pommade contenant diffrentes dilutions d'abacavir. Le produit est recouvert d'un pansement, puis la raction de la peau est observe 24 et 48 heures. Le rsultat du test est d'interprtation difficile. S'il est positif (papule rythmateuse), le test confirme l'existence d'une raction allergique. Ils peuvent tre utiliss uniquement chez les patients ayant t exposs initialement labacavir et chez lesquels un diagnostic clinique dhypersensibilit a t pos. Un test positif confirme une hypersensibilit labacavir. Un test ngatif ne peut lliminer. Ces tests nont pas t valids comme marqueurs cliniques dhypersensibilit labacavir.

71

Une telle valuation supposerait une rintroduction systmique de labacavir chez les patients porteurs dun test positif ou ngatif. Le risque de mise en jeu du pronostic vital serait alors trop important pour le patient. Pour toutes ces raisons, les tests picutans ne peuvent tre utiliss comme outils dcisionnels dune ventuelle rintroduction de labacavir.

3.

HLA-B*5701 et hypersensibilit labacavir

Depuis 2002, une association forte entre la survenue dune hypersensibilit labacavir et la prsence de lallle HLA-B*5701 est connue. Deux tudes, menes par les quipes de Simon Mallal et de Seth Hetherington, sont lorigine de la dcouverte de cette association (40, 56).

a)

Contexte de cette dcouverte

Les premires observations avaient mis en cause de possibles facteurs gntiques lorigine de cette hypersensibilit et notamment le rle du Complexe Majeur dHistocompatibilit (CMH). Plusieurs arguments taient avancs pour tayer lhypothse gntique de lhypersensibilit labacavir :

o Seule une petite part des patients dbutant un traitement par abacavir prsentait cette hypersensibilit typiquement dans les six premires semaines de traitement. Les patients nayant pas dvelopp dhypersensibilit dans les six premires semaines restaient trs peu risque de prsenter un tel tableau.

o Une mta analyse de 25 tudes cliniques comprenant 5248 patients avait mis en vidence un risque plus faible dhypersensibilit chez les patients noirs dorigine africaine (39).

o Des cas familiaux dhypersensibilit labacavir avaient aussi t rapports (69).

72

o Il existait des preuves de limplication du CMH dans la physiopathologie de ractions dhypersensibilit mdicamenteuses systmique similaires, travers des mcanismes de prsentation par le CMH de mdicament ou de leur mtabolite (68, 97).

b)

Deux tudes la base de cette dcouverte

A Perth, en Australie, lquipe de S. Mallal fut la premire dcrire, en 2002, une association forte entre la prsence de lallle HLA-B*5701 et le risque de survenue dune raction dhypersensibilit labacavir (56). Les rsultats de typages HLA furent analyss parmi une cohorte de 200 patients infects par le VIH et expose labacavir. Un syndrome dhypersensibilit labacavir fut identifi chez 18 patients. Chez 167 patients, une tolrance labacavir suprieure 6 semaines avait limin le diagnostic dhypersensibilit. Chez 15 patients, des symptmes furent retrouvs mais ne rentraient pas dans le cadre prdfini du syndrome dhypersensibilit. Lallle B*5701 fut retrouv chez 14 (78%) des 18 patients ayant fait une hypersensibilit et chez 4 (2%) des 167 patients sans hypersensibilit (odds ratio : 117 [95% IC : 29-481], p<0,0001). Lhaplotype HLA-B*5701, HLA-DR7 et HLA-DQ3 tait prsent chez 13 patients (72%) des 18 avec une hypersensibilit et chez aucun patient nayant pas fait dhypersensibilit (OR : 822 [95% IC :43-15675], p<0,0001). Au sein de cette cohorte de 200 patients, en prsence de HLA-B*5701, HLA-DR7 et HLA-DQ3, la valeur prdictive positive dune hypersensibilit labacavir tait de 100% et la valeur prdictive ngative tait de 97%.

Au mme moment, aux Etats-Unis, avec une tude rtrospective cas-tmoins, lquipe de S. Hetherington mettait galement en vidence une association forte entre la prsence de lallle B*5701 et le risque de survenue dune raction dhypersensibilit labacavir (40). Dans une population de 84 patients infects par le VIH, ayant prsent une hypersensibilit labacavir, 39 patients (46%) taient porteurs de lallle B*5701. Dans la population de 113 patients tmoins, seuls quatre (4%) taient porteurs de lallle B*5701 (p<0,0001).

73

4.

Dpistage prospectif de lallle B*5701

A la suite de la dcouverte de cette association entre lallle B*5701 et la raction dhypersensibilit labacavir, plusieurs tudes ont valu la pertinence du dpistage de cet allle en tant que marqueur pharmacogntique de lhypersensibilit labacavir :

En Australie, entre janvier 2002 et juillet 2005, lquipe de A. Rauch ne rapporte aucun cas dhypersensibilit labacavir parmi 148 patients dpists HLA-B*5701 ngatifs (77). Dans cette mme tude, 3 patients ayant dbut labacavir avant davoir reu le rsultat du typage HLA-B (alors quils taient B*5701 positifs) ont tous dvelopp une raction typique dhypersensibilit cette molcule. Lincidence de lhypersensibilit tait passe denviron 8% avant le dpistage prospectif systmatique moins de 2% aprs sa mise en uvre (voir figure 21 ci-dessous). Les auteurs de cette tude rapportaient galement une rduction des arrts prcoces de labacavir en raison de symptmes ne rentrant pas dans les critres stricts dhypersensibilit de 8,5% avant le dpistage environ 4% aprs lintroduction du typage HLA.

Figure 21: proportion darrt prcoce de labacavir (dans les 6 premires semaines de traitement) avant et aprs lintroduction du dpistage prospectif de lallle B*5701. Daprs A. Rauch (77).

74

Dans une tude plus rcente au Royaume-Uni conduite par I. Reeves et son quipe, parmi 322 patients ayant dbut labacavir avant le dpistage gntique, 20 cas dhypersensibilit avaient conduit larrt dfinitif de ce mdicament (incidence de 6,2%). En revanche, dans le bras de 561 patients ayant bnfici du typage HLA-B, lincidence de lhypersensibilit labacavir ntait plus que de 0,5% (p<0,01) (78).

En France, en 2006, D. Zucman et son quipe ont valu lintrt du dpistage systmatique de lallle B*5701 avant de dbuter un traitement par abacavir et les consquences de ce dpistage sur la survenue de lhypersensibilit (98). Une premire observation rtrospective avait mis en vidence un taux dhypersensibilit labacavir suspecte cliniquement de 22,5%, soit 11 patients sur 49 exposs cette molcule (compose de 40 patients blancs et de 9 patients noirs). Six des 11 patients (tous dorigine europenne) taient porteurs de lallle B*5701. Aucun patient tolrant labacavir ntait porteur dun allle B*57 (p<0,0001 ; OR=91,95% ; IC : 4,5-1851,2). Les bonnes spcificits et valeur prdictive positive du dpistage de B*5701 (100% pour les 2) suggraient le possible bnfice du typage HLA dans cette cohorte franaise. Pendant 2 ans, un typage systmatique fut donc ralis pour chaque patient naf dabacavir devant dbuter un traitement. 137 patients ont bnfici du dpistage (106 patients dorigine europenne, 30 patients dorigine africaine et 1 patient dorigine asiatique). Lallle B*5701 a t retrouv chez 6 patients, tous dorigine europenne (prvalence de 4,4%) et labacavir fut donc contre-indiqu chez eux. Lallle B*5703 a t retrouv chez 3 patients, tous dorigine africaine. Ces 3 patients ont t tolrants labacavir. Chez les 128 patients B*57 ngatifs, labacavir fut prescrit et seul un arrt prcoce pour fivre fut observ (fivre attribue une infection par mycobactrie). Les 127 autres patients taient tolrants labacavir. Grce au typage, le taux dhypersensibilit suspecte avait chut de 22,5% moins de 1% (p<0,0001).

5.

Frquence de lallle B*5701

La frquence de lallle B*5701 varie selon les populations tudies. Sa rpartition est diffrente selon les origines gographiques.

75

Cest dans les populations occidentales que les donnes sont les plus nombreuses et portent sur le plus grand nombre de patients. La frquence du B*5701 dans ces populations est denviron 5 7%. En Australie, certaines cohortes de patients caucasiens quasiment exclusivement originaires dEurope du Nord-Ouest mettent en vidence une frquence de cet allle denviron 8% (77). Dans certaines populations indiennes, des tudes retrouvent une frquence de lallle B*5701 variant de 5 20% (65). A la Runion, un dpartement franais doutre-mer situ dans locan indien et dont une part importante de la population est originaire dInde, la frquence de lallle B*5701 est proche de 8%. Dans dautres populations dAsie de lEst, comme au Japon ou en Chine, certaines tudes rapportent une frquence de moins de 1% de cet allle. Une tude portant sur une population de chinois de Taiwan ne met en vidence quun seul allle B*5701 sur 320 patients (86). Dans les populations dorigine africaine les donnes sont moins nombreuses et portent sur de plus petits chantillons de population. Toutefois, les donnes disponibles rapportent toutes une frquence faible de lallle B*5701 denviron 2,5% chez les afro-amricains infrieure 1% en Afrique sub-saharienne. Dans les populations noires originaires dAfrique sub-saharienne, cest lallle B*5703 qui est le plus souvent retrouv (20). Dans ltude franaise de Zucman, dcrite dans le paragraphe prcdent, les 3 africaine (98). seuls allles B*5703 retrouvs le sont chez 3 patients noirs dorigine

Figure 22 : prvalence de l'infection par le VIH chez l'adulte et frquence de l'allle HLA-B*5701 dans le monde. Daprs Phillips (71).

76

6.

Questions en suspens

Ces tudes avaient mis en vidence lintrt dun marqueur pharmacogntique en pratique clinique quotidienne pour prvenir la survenue de lhypersensibilit labacavir. En effet, Le dpistage prospectif de cet allle et la contre-indication de labacavir chez les patients HLA-B*5701 positifs pouvaient rduire significativement lincidence de

lhypersensibilit ce mdicament dans des populations trs majoritairement caucasiennes (tude australienne de Rauch) mais galement dans des populations plus diversifies sur le plan ethnique (tudes britannique de Reeves et franaise de Zucman). Pour autant, la faible sensibilit du dpistage de lallle B*5701 face aux hypersensibilits suspectes cliniquement et des tudes limites en ce qui concerne le nombre de patients faisaient relativiser la porte et lapplicabilit de ces rsultats. Aucune grande tude prospective utilisant les patchs picutans afin de diffrencier les hypersensibilits suspectes cliniquement de celles mdiation immunologique confirme navait encore tait ralise. De plus, le bnfice dun dpistage systmatique de lallle HLA-B*5701 dans les populations non caucasiennes, notamment dorigine africaine, restait encore imprcis en raison des incertitudes concernant lassociation de cet allle et des risques dhypersensibilit labacavir dans ces populations (44). Les donnes disponibles ne portaient aussi que sur de petits chantillons de population.

Afin dvaluer plus largement le potentiel et lutilit dun dpistage systmatique de lallle B*5701, des tudes prospectives grande chelle et impliquant des populations varies, tant sur le plan ethnique que gographique, ont t commences en 2006.

En 2006, deux tudes se sont intresses ce sujet : ltude PREDICT-1 (European Prospective Randomised Evaluation of DNA Screening In a Clinical Trial) et ltude SHAPE (US Study of Hypersensitivity to Abacavir and Pharmacogenetic Evaluation) :

o PREDICT-1 tait une tude multicentrique randomise en double aveugle ralise pour valuer limpact du dpistage de lallle HLA-B*5701 sur lincidence de lhypersensibilit labacavir chez prs de 2000 patients adultes infects par le VIH et nafs dabacavir.

77

o SHAPE tait une tude rtrospective cas-tmoins valuant la pertinence de lallle HLA-B*5701 comme marqueur de dpistage de lhypersensibilit labacavir chez des populations dorigine caucasiennes et africaines. Lobjectif tait destimer plus prcisment la sensibilit et la spcificit du HLA-B*5701 dans ces deux populations.

78

D. INTOLERANCE A LABACAVIR ET HLA-B*5701 EN MARTINIQUE : CONTEXTE DE LETUDE

1.

Particularits de la Martinique (2)

a)

Gographie

Coordonnes gographiques (Fort-de-France) : 1436 N. 6132 W.

Distante de 6858 km de la France mtropolitaine, la Martinique est situe dans larchipel des petites Antilles ou les au vent . Elle est encadre lEst par locan Atlantique et lOuest par la mer des Carabes.

Sa superficie est de 1128 km. Elle mesure 70 km de longueur pour au plus 30 km de large.

79

b)

La population martiniquaise

Au recensement de 1999, la population martiniquaise tait de 381 427 habitants. Lestimation de la population au 01/01/2006 est de 399 002 personnes. La population de la Martinique est relativement jeune avec 25,9% de moins de 20 ans, 53,8% de personnes ges entre 20 et 59 ans et 20,3% de plus de 60 ans. Elle se compose approximativement de 90% de personnes originaires dAfrique subsaharienne, de 5 10% de personnes originaires dEurope occidentale et de 5% de personnes originaires dInde ou dextrme-Orient. Afin dviter toute discrimination, la loi franaise interdit de faire apparatre des critres dorigine, dethnie ou de religions dans des fichiers (informatiques ou non) utiliss dans une tude ou une enqute. Il est donc difficile de dcrire prcisment les caractristiques de la population martiniquaise. En Martinique, diffrentes populations se sont mlanges au cours des sicles, donnant le jour une socit mtisse. Ce mtissage est principalement le rsultat dun mlange de populations europennes avec des populations originaires dAfrique sub-saharienne. De part leur histoire commune, de nombreux peuples dautres les de la Carabe sont issues des mmes origines gographiques, dun brassage ethnique et de mtissage.

Le petit survol historique qui suit permet de comprendre les origines de la diversit de la Martinique.

c)

Histoire dune population mtisse (2, 64)

Les premiers occupants connus sont les Indiens Arawaks venus du bassin de lOrnoque (actuel Venezuela) vers 100 avant J-C. Leur arrive entre dans le cadre dun vaste mouvement qui a concern lensemble des les de la Carabe, jusquaux grandes Antilles.

Vers 1200 de notre re, une nouvelle civilisation amrindienne, provenant des ctes guyanaises, apparat dans les Antilles, ce sont les indiens Carabes. Aussi appels Kalinas, ces Amrindiens sont, loppos des Arawaks, trs agressifs. Leur arrive provoque un bouleversement dans lensemble de la Carabe, au rythme de leur conqute progressive de larc antillais. Ils exterminent la quasi-totalit des Arawaks lexception des femmes.

80

Christophe Colomb dcouvre la Martinique le 11 novembre 1493. Il dbarquera sur lle lors de son quatrime voyage, le 15 Juin 1502, le jour de la Saint Martin. Les Amrindiens appellent alors lle Madiana (lle aux fleurs). Christophe Colomb la rebaptise Martinique en lhonneur de Saint Martin.

En 1635, le cardinal de Richelieu, au nom du roi Louis XIII, cre la Compagnie des Isles dAmrique afin de coloniser les les des petites Antilles. Le normand Pierre Belain dEsnambuc stablit la Martinique le 1er Septembre 1635 avec une centaine de compagnons. Il dbarque lembouchure de la rivire Roxelane, sur le site de lactuelle commune de Saint Pierre. Cest ici quest fonde la ville du mme nom, premire capitale de lle. Le premier statut institutionnel de la Martinique est alors celui dune terre franaise administre et exploite par une compagnie vocation commerciale.

Au fur et mesure de la conqute de terres arables aux dpens des Carabes, le dveloppement de la culture de lindigo, du caf, de la canne sucre saccompagne de la mise en place dun systme conomique bas sur lesclavage. Devant la diminution de leurs terres, les Carabes opposent une forte rsistance aux Franais. Aprs plusieurs annes de conflits, ils finissent par tre chasss de lle et les survivants se rfugient en Dominique et Saint Vincent.

Les Espagnols sont les premiers importer des Africains dans leurs colonies afin de remplacer les populations amrindiennes, dcimes par les maladies, les conditions de travail accablantes et les massacres. En Martinique, les Franais dbutent la traite ngrire ds 1635 afin de fournir la main duvre ncessaire la culture de la canne sucre. De 1656 1814, Anglais et Franais occupent successivement la Martinique. Le trait de Paris de 1814 marque le rattachement dfinitif de la Martinique la France.

En 1673 est cre la Compagnie du Sngal, qui a pour objectif premier de dporter les esclaves noirs vers la Carabe et la Guyane franaise. La traite des noirs, via le commerce triangulaire, devient alors une vritable industrie.

En 1685, le Code Noir est promulgu linitiative de Colbert, ministre des Finances de Louis XIV ; il est destin rglementer lesclavage dans la colonie en donnant un statut spcial et 81

lgal au systme sur lequel repose lconomie de lle. Les esclaves sont dfinis comme des biens mobiliers, certains svices sont interdits tandis que dautres sont institutionnaliss.

Selon les estimations, plus de 700 000 esclaves sont dports vers la Martinique, la Guadeloupe et Saint-Domingue entre 1673 et 1789. En 1745, la Martinique elle seule compte environ 80 000 habitants dont 65 000 esclaves.

o La cte dOr, compose du Sngal (comptoir de Gore), Gambie, Guine, Sierra Leone, Libria et Cte-dIvoire, fournissait la moiti des captifs dans les annes 1740.

o La cte des Esclaves, du Nigeria au Togo, avec les comptoirs dOuidah et Bonny, tait le centre le plus actif au XVIIIme sicle.

o Le Congo et lAngola fournirent plus de 40% des esclaves dans la deuxime moiti du XVIIIme sicle.

o Aprs 1780, on alla chercher les esclaves jusquau Mozambique, sur la cte Sudest de lAfrique.

Victor Schoelcher, sous-secrtaire dEtat la Marine charge des colonies, est lun des auteurs du dcret dabolition de lesclavage du 27 Avril 1848 et confirm dans la constitution du 4 novembre 1848. Labolition de lesclavage est officiellement proclame en Martinique le 22 mai 1848.

Ce jour marque lacte de naissance du peuple martiniquais.

82

Auguste Franois Biard (1798-1882) L'abolition de l'esclavage dans les colonies franaises en 1848, huile sur toile (Salon 1849) Versailles, muse national du chteau et de Trianon, MV 7382 (C) Photo RMN / Grard Blot

La suppression de lesclavage pose alors dimportants problmes de main duvre sur laquelle reposait lconomie des plantations. Ainsi, de 1853 1885, la France importe plusieurs milliers de travailleurs immigrants (dnomms coolies ) partir des comptoirs franais en Inde. Ils signent pour travailler aux Carabes pour une dure de 5 ans. Certains restent sur place la fin de leur contrat, fondent une famille et deviennent martiniquais part entire. Vers la fin du XIXme sicle, un millier de Chinois dbarquent galement dans lle, puis des immigrants provenant de Syrie et du Liban.

En 1902, suite lruption de la montagne Pele (le 8 mai), qui dtruit la ville de Saint-Pierre et cause la mort de plus de 30 000 habitants en quelques minutes, une importante vague dmigration sensuit, tout particulirement vers la Guyane. Fort-de-France, dj capitale conomique, devient la capitale politique de la Martinique aprs la destruction de la ville de Saint-Pierre.

Le 19 mars 1946, lAssemble nationale franaise adopte la loi de dpartementalisation, transformant la Runion, la Guadeloupe, la Martinique et la Guyane en dpartements franais. La Martinique devient un dpartement doutre-mer (DOM). 83

d) Particularits de linfection par le VIH en Martinique (19)

(1)

Spcificits locales

(a) Dpartements franais les plus touchs par lpidmie de VIH La situation de lpidmie de VIH/SIDA en Martinique, dans les DFA et dans la Carabe est inquitante. En 2006, les dpartements franais dAmrique (Guadeloupe, Martinique et Guyane) taient les rgions du territoire franais les plus touches par lpidmie de VIH. Le taux dincidence des cas de SIDA par million dhabitants entre le 01/01/2006 et le 31/12/2006 tait lun des plus lev de France (47). La Martinique tant le moins touch des DFA avec une incidence (par million dhabitants) de 80 contre 43 en Ile-deFrance et de 3 19 dans les autres dpartements de France mtropolitaine. La Guyane et la Guadeloupe restent certainement les rgions les plus touches, bien que leurs taux naient pu tre calculs pour 2006. Le taux de srologies VIH positives est lev : 409 par millions dhabitants pour la mme priode en Martinique, 861 en Guadeloupe et 2077 en Guyane tandis que ces taux schelonnent de 29 492 en France hexagonale. Dans ces dpartements, linfection par le VIH a les caractristiques dune infection sexuellement transmissible comme une autre, touchant les deux sexes, tous les ges, et atteignant toutes les catgories sociales. La toxicomanie au crack, lalcoolisme, lexclusion sociale, lerrance, limmigration sont des situations frquemment observes dans ces rgions, et sont des facteurs de vulnrabilit vis--vis de linfection par le VIH.

(b)

Stigmatisation

Les personnes vivant avec le VIH/SIDA font encore lobjet, en 2006, dun rejet important dans les socits antillo-guyanaises. Ce comportement entrane une stigmatisation et une exclusion des patients qui, trop souvent, par crainte dune rupture de la confidentialit, choisissent de ne pas recourir aux soins.

84

(c)

La France, pays riche au sein de la Carabe

Dans la rgion Carabe, o la prvalence de linfection par le VIH dpasse 1%, les dpartements franais dAmrique (DFA) apparaissent comme des pays riches, disposant dun systme de sant performant, et particulirement attractif pour les populations voisines touches par le chmage et la pauvret.

(2)

Disparits entre la Mtropole et les DFA

Malgr la mise disposition dans les DFA de la plupart des moyens disponibles en France mtropolitaine, des disparits dans la prise en charge de linfection par le VIH existent entre les DFA et le reste de la France. Dans les DFA, lpidmie est moins contrle, les patients sont dpists et traits plus tardivement, et les multithrapies antirtrovirales donnent de moins bons rsultats (96).

2.

Justification de ltude

La Martinique est une le de la Carabe mais aussi un dpartement et une rgion franaise, o la prise en charge des patients infects par le VIH est identique celle dispense en France hexagonale. La plupart des personnes infectes par le VIH en Martinique sont suivies au CHU de Fort-de-France dans le ple de Mdecine Spcialits mdicales et plus particulirement dans service de Maladies infectieuses et Tropicales. Le traitement peut tre dlivr lantenne de la pharmacie situe dans le service et une consultation dobservance avant traitement est systmatique avant de dbuter un traitement antirtroviral. Labacavir est largement utilis en Martinique depuis sa mise disposition en 1999.et tait en 2006 lune des molcules les plus prescrites. La forte association entre la survenue dune hypersensibilit labacavir et le portage de lallle HLA-B*5701 a t dcrit dans les populations dorigines caucasiennes. En 2004, Hughes ne retrouve pas dassociation significative entre HLA-B*5701 et hypersensibilit chez les 78 sujets de race noire de son tude (44). En 2006, la mme association dans les populations dorigine africaine ntait toujours pas vidente,

85

principalement en raison dun nombre dtudes rduites ne concernant quun nombre limit de patients. La population de la Martinique est essentiellement issue dAfrique sub-saharienne. Une tude dOdile Bra ralise en 2001, retrouve une prvalence de lallle B*57 plus leve (12%) dans une population de 100 donneurs de sang martiniquais, compare 100 donneurs de sang prlevs en France mtropolitaine (12). Le laboratoire de Virologie du CHU travaille en troite collaboration avec le service de Maladies Infectieuses et la prsence dun laboratoire dhistocompatibilit agr au CHU a permis de mener les premires rflexions et deux tudes sur le HLA-B*5701 en Martinique. En effet, en 2006, les arrts de labacavir pour intolrances compatibles avec un diagnostic dhypersensibilit labacavir semblaient peu frquents dans le service de Maladies Infectieuses et Tropicales. Suite aux publications concernant lhypersensibilit labacavir et sa possible association avec le portage de lallle B*5701, Sylvie Abel et lquipe du service de Maladies Infectieuses et Tropicales du CHU de Fort-de-France, en collaboration avec le laboratoire dHistocompatibilit, ont analys les dlais et causes darrt de labacavir depuis le dbut dutilisation de cette molcule chez les patients infects par le VIH suivis dans ce service (3). Des typages HLA-B ont t raliss de manire rtrospective lorsque cela a t possible. De fvrier 1998 mars 2007, 414 patients, ont dbuts un traitement par abacavir au CHU de Fort-de-France. Trente six patients ont arrt leur traitement pour effets secondaires Parmi eux, 10/414 ont arrt labacavir pour suspicion dhypersensibilit soit 2,42% [95%IC 1,23-4,54%]. Cette proportion est plus faible que celle observe en Australie par Mallal et al : 9,7% [95%IC 6,02-15,16%] (56). Une recherche de lallle HLA B*5701 a pu tre effectue chez 8 des 10 patients suspects dhypersensibilit suivis en Martinique. Cet allle a t trouv chez 3 des 8 patients : deux caucasiens originaires dEurope occidentale et un patient originaire dInde. Les rsultats prliminaires de ltude rtrospective locale ralise ne mettaient en vidence quun nombre limit de ractions dhypersensibilit et lallle B*5701 navait t mis en vidence chez aucun des patients dorigine africaine. Ces rsultats taient cohrents avec les donnes de la littrature rapportant une prvalence de lallle HLA-B*5701 plus faible chez les populations dorigine africaine. Cependant, cette tude restait limite, notamment par le petit nombre de typage HLA-B ralis et incitait raliser une recherche sur un plus large chantillon de personnes. De plus, peu de donnes concernant la frquence de lallle HLA-B*5701 existent dans la rgion Carabe, deuxime rgion dans le monde la plus touche par lpidmie par le VIH. Alors 86

quen Hati, dont lorigine des habitants est proche de celle de la Martinique, des traitements antirtroviraux ont t dbuts chez des milliers de personnes depuis 2004. En revanche, peu de traitements par abacavir avaient t initi en 2006 en Hati (83). Une meilleure connaissance des syndromes dhypersensibilit et des groupes dallles retrouvs dans la rgion devenaient aussi intressant pour nos voisins de la Carabe. Pour toutes ces raisons, une deuxime tude a t initie pour dterminer la frquence de lallle HLA-B*5701 et des possibles hypersensibilits labacavir chez les personnes infectes par le VIH suivies au CHU de Fort-de-France.

Figure 23: Prvalence de l'infection par le VIH chez l'adulte et frquence de l'allle HLA-B*5701 dans le monde. Daprs Phillips (71).

87

III. ETUDE CARABA

CARabe ABAcavir

88

A.

OBJECTIFS

1.

Objectif principal

Dterminer la frquence de lallle HLA-B*5701 chez les patients adultes infects par le VIH suivis au CHU de Fort-de-France en Martinique.

2.

Objectifs secondaires

Dcrire la rpartition des allles HLA-B dans la population de patients infects par le VIH et suivi au CHU de Fort-de-France.

Analyser les caractristiques des arrts prcoces dun premier traitement par abacavir pour suspicion dhypersensibilit (au cours des 6 premires semaines de traitement) dans la population de patients infects par le VIH et suivis au CHU de Fort-de-France.

Comparer la frquence de larrt dun premier traitement par abacavir pour suspicion dhypersensibilit selon la connaissance du rsultat de la recherche de lallle HLAB*5701 avant ou aprs la prescription dabacavir.

89

B.

MATERIEL ET METHODE

1.

Type dtude et population tudie

Ltude CARABA tait une tude descriptive monocentrique, incluant de manire conscutive des patients adultes se prsentant dans le service de Maladies Infectieuses et Tropicales du CHU de Fort-de-France pour y effectuer un prlvement biologique dans le cadre du suivi de leur infection par le VIH et ayant ou non dj t exposs labacavir.

2.

Critres dinclusion dans ltude

Les critres dinclusion dans ltude taient dtre g de plus de 18 ans et dtre un patient infect par le VIH1 ou le VIH2 quelque soit le stade de linfection et quelque soit le statut thrapeutique.

3.

Critre dexclusion de ltude

Le patient ntait pas inclus dans ltude en cas de refus de sa part dy participer.

90

4.

Formulaire de consentement pour la participation

ltude et la ralisation du test gntique

Pralablement au prlvement, un consentement crit mentionnant la nature et la finalit de lexamen fut recueilli pour chaque patient inclus dans ltude (Selon larticle 16-10 du code civil modifi par la loi n2004-800 du 6 aot 2004 relative la biothique). Avant quil ne donne son consentement crit, une information claire et prcise sur la nature et la finalit du test pratiqu tait apporte chaque patient par lun des mdecins du service.

5.

Droulement de ltude

Ltude et la priode dinclusion se sont effectues sur 16 mois du 1er Novembre 2006 au 29 fvrier 2008 au sein de lhpital de jour du service de Maladies Infectieuse et Tropicales du CHU de Fort-de-France. Chaque patient venant dans le service dans le cadre du suivi de son infection par le VIH pour y raliser un prlvement biologique lors dune hospitalisation de jour tait systmatiquement sollicit pour participer cette tude. Dans un premier temps, un entretien individuel pralable avec un mdecin du service et la signature du consentement pour le prlvement gntique et la participation ltude taient obligatoires. Le prlvement sanguin ncessaire au typage HLA-B tait prescrit et ralis le jour mme ou tait programm raliser lors dune hospitalisation de jour ultrieure. Le prlvement ncessaire au typage HLA-B tait toujours associ un bilan biologique de suivi de linfection par le VIH.

Il tait prcis, en accord avec le comit des antirtroviraux (qui rassemble cliniciens, virologues, pharmaciens, conseillre en traitement, assistante sociale), quen cas dinstitution ou de modification de traitement, un traitement par abacavir serait prfrentiellement propos lexception des situations ci-dessous :

Prsence de lallle B*5701 Grossesse Prsence de lAg HBs

91

Participation un autre protocole thrapeutique Rsistance gnotypique labacavir Contre-indication labacavir Autre proposition thrapeutique du comit des antirtroviraux qui met un avis systmatique pralable la mise sous traitement antirtroviral

Traitement antirtroviral devant tre institu dans des dlais ne pouvant attendre les rsultats du typage HLA-B.

Au moment de la ralisation du typage HLA-B, le statut thrapeutique tait systmatiquement recueilli : Patient ayant ou non dj pris de labacavir

A la fin de ltude, au 29/2/2008, le statut thrapeutique tait nouveau recueilli : Patient ayant ou non pris de labacavir aprs la ralisation du typage HLA-B Parmi les patients nayant pas dbut dabacavir ni avant, ni aprs le typage HLA-B, patients ayant dbut ou non un traitement antirtroviral autre que labacavir et le motif de non prescription de labacavir.

Il tait stipul dans lentretien pralable que les rsultats seraient expliqus et remis chaque patient de manire individuelle, quun interne en mdecine effectuerait un travail avec les donnes en vue dune soutenance de thse.

6.

Technique du typage HLA au laboratoire

dHistocompatibilit du CHU de Fort-de-France

Tous les typages HLA ont t raliss au laboratoire dHistocompatibilit du CHU de Fort-de-France. Ce laboratoire est accrdit par lEFI (European Federation of Immunogenetics) depuis mars 2003 sous le numro 06-FX-003-997. Il rpond strictement des critres de qualit standardiss par cette institution. Il gre galement le Centre Donneur de Molle Osseuse de la Martinique cr en 2003 en conformit avec les standards de la WMDA (World Marrow Donor Association).

92

Le typage HLA par technique de biologie molculaire est effectu sur tube de sang contenant de lEDTA (acide thylne-diamine-ttraactique). Pour chaque patient, 2 tubes violets de 7 millilitres taient prlevs par une infirmire. Les 2 tubes EDTA taient ensuite envoys au laboratoire temprature ambiante dans un dlai infrieur 2 heures.

Lextraction de lADN permet disoler lADN de cellules ou de tissus. La technique dextraction utilise au laboratoire du CHU de Fort-de-France est fonde sur le principe de Salting Out ou relargage des protines force ionique leve . La premire tape consiste en une lyse des globules rouges par choc osmotique partir de lchantillon de sang recueilli sur tube EDTA. Dans un deuxime temps, une lyse des globules blancs permet la digestion des protines grce la protinase K et la libration de lADN. Il sen suit une tape de prcipitation des protines par une solution de chlorure de sodium (NaCl) sature. Aprs centrifugation, du propanolol est ajout au surnageant. LADN concentr devient ainsi visible sous forme de filaments blanchtres appels mduse . LADN est ensuite rcupr puis incub 37C pendant plusieurs heures. Une dernire tape est ncessaire pour contrler la puret de lADN obtenu et mesurer sa concentration. La valeur optimale pour un typage par biologie molculaire est de 100 g/ml.

o La technique de PCR/SSO (Polymerase Chain Reaction / Sequence Specific Oligoprobes) utilise est commercialise par la socit INNOGENETICS sous le nom INNO-LIPA HLA-B Multiplex Plus et Update Plus. Ce test est bas sur le principe de lhybridation inverse. Aprs amplification par une technique de PCR, lADN est dnatur chimiquement et les chanes spares sont hybrides laide de sondes oligonuclotidiques immobilises en bandes parallles sur bandelettes de nitro-cellulose. Lhybridation est suivie dun lavage afin dliminer tout matriel amplifi non appari puis dune tape de rvlation par raction colorimtrique. Le profil de ractivit des sondes est tabli et peut alors tre interprt par un logiciel informatique (LiRAS). Ce test rend un rsultat au niveau dun groupe dallles, il a une rsolution dite gnrique , 2 chiffres de prcision suivant lindication du locus (le rendu sera prsence de B*57 ou autre typage B*--). En cas dallle HLA-B*57 mis en vidence, un typage alllique spcifique par technique de PCR/SSP (Sequence Specific Primers) tait ralis.

93

o Le test Olerup SSP HLA-B*57 a t utilis pour dtecter les patients B*5701 parmi les B*57 positifs. La technique de PCR/SSP permet la discrimination des diffrents allles pendant ltape damplification de lADN. En effet, des couples damorces sont dfinis pour tre spcifiques dun seul allle ou dun groupe dallles. Dans des conditions trs prcises de PCR, le couple damorces spcifiques permet lamplification des squences cibles (rsultat positif), tandis que les couples damorces non complmentaires ne donnent pas damplification (rsultat ngatif). Aprs PCR, les fragments dADN amplifis sont spars par lectrophorse sur gel dagarose et visualiss par coloration avec le bromure dthidium sous lumire ultraviolette. Pour le kit SSP HLA B*57 utilis, des amorces spcifiques permettent lidentification des allles B*5701 B*5712.

Le rsultat tait rendu dans un dlai infrieur un mois de la date de ralisation du prlvement.

7.

Recueil des donnes

Dossier mdical informatis NADIS

Toutes les donnes dmographiques ( lexclusion du lieu de naissance et des origines gographiques du patient), cliniques, biologiques et thrapeutiques prsentes dans cette tude sont issues du dossier mdical informatis NADIS. Depuis juillet 2004, le suivi des patients infects par le VIH est assur au CHU de Fort-deFrance laide du dossier mdical informatis NADIS (Copyright Fdialis Mdica). Ce logiciel est issu du logiciel Addis dvelopp par le service dInfectiologie du CHU de Nice. Il sagit dun logiciel ddi aux services de soins pour la prise en charge des personnes porteuses du VIH ou dhpatites. Il permet aussi dassurer la prise en charge des expositions accidentelles aux sang et liquides biologiques. Il a t ralis en collaboration avec les services de Maladies Infectieuses de Marseille, Nantes, Nice, Paris (Piti-Salptrire), Toulouse, Tourcoing, et avec le soutien du laboratoire pharmaceutique Glaxo Smith Kline.

94

8.

Donnes recueillies

a)

Donnes dmographiques

Pour chaque patient inclus dans ltude, le sexe, lge, le lieu de naissance et les origines gographiques furent recueillis.

Lors de lentretien individuel, il tait demand lautorisation de recueillir les origines gographiques et le lieu de naissance du patient selon les catgories suivantes :

Afro-cariben cest--dire les personnes nes en Martinique ou dans la Carabe (autres les de la Carabe ou Guyane) ou dont les parents sont ns en Martinique ou dans la Carabe et originaires selon elles dAfrique sub-saharienne.

Cariben dorigine indienne pour les personnes nes en Martinique ou dans la Carabe (autres les de la Carabe ou Guyane) ou dont les parents sont ns en Martinique ou dans la Carabe et originaires selon elle dInde. Ces personnes pouvaient aussi avoir des origines africaines.

Europen/Cariben dorigine europenne pour les personnes nes en Europe occidentale ou en Martinique, dorigine europenne et nayant pas, selon elle, dorigines africaines ou indiennes.

Autres pour les personnes ne pouvant pas tre classes dans les trois premires catgories.

b)

Donnes en rapport avec linfection par le VIH

Le statut immuno-virologique des patients tait recueilli : le taux de lymphocytes CD4, CD8 (par mm3) et la charge virale exprime en copies par mL. Lanciennet de la sropositivit et le stade de linfection par le VIH, selon la classification CDC 93.

95

c)

Donnes thrapeutiques

Pour chaque patient inclus dans ltude, nous avons prcis son statut thrapeutique au moment du typage HLA-B.

Des groupes de patients ont t dfinis et analyss selon leur statut thrapeutique :

Groupe 1, les patients ayant dbut un traitement contenant de labacavir avant la ralisation du typage HLA-B.

Groupe 2, les patients nayant jamais reu dabacavir avant la ralisation du typage HLA-B . Parmi les patients inclus dans le groupe 2, il a t distingu la date darrt de ltude, soit au 29 fvrier 2008 :

Groupe 2a : un sous-groupe de patients ayant dbut un traitement contenant de labacavir aprs ralisation du typage HLA-B. En cas de B*5701 positif, labacavir tait contre-indiqu. Labacavir pouvait, en revanche, tre prescrit aux personnes porteuses dun allle B*57 non 01.

Groupe 2b : un sous-groupe de patients nayant pas dbut de traitement contenant de labacavir. Dans ce groupe, il tait distingu le nombre de patients nayant jamais dbut de traitement antirtroviral, les patients ayant pris un traitement antirtroviral ne comportant pas dabacavir et, parmi eux, ceux qui avaient dbut un traitement pendant ltude sans abacavir. Le motif de non prescription dabacavir tait recherch.

Dans les groupes 1 et 2a, nous avons analys les causes darrt prcoce de labacavir pour le premier traitement comportant de labacavir. Un arrt prcoce tait dfini comme un arrt de labacavir dans les 6 premires semaines de traitement. Parmi ces arrts prcoces, un syndrome dhypersensibilit labacavir tait suspect en prsence dau moins 2 signes cliniques dhypersensibilit dont au moins de la fivre ou un rash cutan. Les autres critres cliniques taient les troubles digestifs ( type de nauses et de vomissements), la fatigue et/ou un malaise, les myalgies, arthralgies, cphales, douleurs abdominales, diarrhe, prurit et les troubles respiratoires ( type de dyspne, toux et pharyngite). Pour les patients ayant fait une

96

intolrance labacavir antrieure linclusion, les dossiers manuscrits ont t confronts au dossier informatis NADIS et des prcisions ont pu tre demandes au patient de manire rtrospective. Toutes les causes darrt prcoce pour intolrances ou autres effets secondaires ont t vrifies et certaines ont t notes compatibles avec un syndrome dhypersensibilit tel que nous lavons dfini selon les donnes de la littrature.

9.

Analyse statistique

Lanalyse statistique a t faite grce au logiciel Statview.

97

C.

RESULTATS

1.

Caractristiques de la population

Entre le 1er Novembre 2006 et le 29 fvrier 2008, 617 patients ont t inclus. Deux patients ont refus de participer ltude. Un typage HLA-B a t ralis pour 617 patients adultes infects par le VIH.

Il sagissait de 384 hommes (62,2%) et de 233 femmes (37,8%). Lge mdian tait de 45 ans (de 18 83 ans).

160 140 120 Nombre 100 80 60 40 20 0 10 20 30 40 50 Age 60 70 80 90

Figure 24: Histogramme de rpartition des ges des 617 patients de ltude.

La population des 617 patients se composait de :

- 538 patients afro-cariben (87,2 %) (456 originaires de Martinique, 55 de Hati, 9 de Guadeloupe, 7 de Sainte-Lucie, 7 de Rpublique Dominicaine, 2 de Guyane, 1 de SaintVincent et 1 dAntigua).

- 17 patients Cariben dorigine indienne (2,8 %).

98

- 55 patients Europen/Cariben dorigine europenne (8,9 %) (54 originaires de France mtropolitaine et 1 du Monte Negro).

- 7 patients dits Autres (1,1 %) (1 patient originaire du Brsil, 1 du Surinam et 1 du Maroc, 3 patients ns en Afrique (2 originaires du Cameroun, 1 de Cte dIvoire) et une personne dorigine africaine ne en France mtropolitaine.

2.

Caractristique du typage HLA-B

617 typages HLA-B ont t raliss. Trente groupes dallles HLA-B diffrents ont t mis en vidence, compris entre B*07 et B*82 (tableau 3, page suivante).

Lallle le plus frquemment retrouv est le B*15 (n=149; frquence de 12,1 % parmi le nombre total dallles) prsent chez 140 patients, neuf patients tant homozygotes. Vingt-trois pour cent des patients de ltude sont porteurs de cet allle. Lallle B*53 est retrouv chez 131 patients (4 homozygotes) : 21% des patients de ltude portent cet allle. Les allles les moins souvent retrouvs sont le B*48 et le B*56.

Le groupe dallles B*57 est retrouv chez 66 patients. Un patient tait homozygote B*57. La frquence de portage de cet allle dans notre population est de 10,7%.

Lallle HLA-B*5701 est retrouv chez 7 personnes. Sa frquence dans la population tudie est de 1,1% (IC 95% : 0,5 2,4).

Lallle B*5703 est retrouv chez 50 patients. Lun de ces patients est homozygote. La frquence de portage de cet allle est de 8,1% dans la population tudie.

Parmi les 67 allles HLA-B*57 mis en vidence, il y avait aussi 8 allles B*5702 chez 8 patients (frquence de 1,3%) et 1 allle B*5704 (frquence de 0,2%). Aucun allle B*5705, B*5706, B*5707, B*5708, B*5709, B*5710, B*5711, B*5712 na t retrouv (figure 25, page suivante).

99

Nombre B*15 B*53 B*07 B*35 B*44 B*42 B*58 B*57 B*45 B*14 B*18 B*49 B*51 B*08 B*52 B*39 B*27 B*40 B*13 B*41 B*81 B*38 B*50 B*78 B*37 B*55 B*47 B*82 B*48 B*56 149 135 114 105 95 88 71 67 55 40 38 35 34 32 29 26 16 16 14 12 12 10 10 9 8 7 3 2 1 1

% 12,07 10,94 9,24 8,51 7,70 7,13 5,75 5,43 4,46 3,24 3,08 2,84 2,76 2,59 2,35 2,11 1,30 1,30 1,14 0,97 0,97 0,81 0,81 0,73 0,65 0,57 0,24 0,16 0,08 0,08

Tableau 3: Allles gnriques HLA-B retrouvs parmi les 1234 allles des 617 patients.
N=1 (1,5%) N=7 (10,6%) N=8 (12,1%)

B*5701 B*5702 B*5703 B*5704

N = 50 (75,8%)

Figure 25: Allles spcifiques B*57 retrouvs chez les 66 patients HLA-B*57.

100

Au sein de notre population de 617 patients, 67 allles B*57 sont retrouvs, chez 66 patients (dont lun est homozygote B*5703) :

7 allles B*5701, 8 allles B*5702, 51 allles B*5703 et 1 allle B*5704.

Lallle B*5701 est retrouv chez 5 patients Europen/Cariben dorigine europenne , chez un patient Cariben dorigine indienne et chez un patient Afro-cariben .

o Dans la population Europen/Cariben dorigine europenne , Lallle B*5701 est retrouv chez 5 patients (soit une frquence de 9,1% au sein de cette population de 55 patients). Un allle B*5703 est aussi retrouv dans cette population (frquence de 1,8%).

o Dans la population Afro-caribenne , lallle B*5703 est retrouv chez 46 patients, soit une frquence de 8,6% dans ce groupe de 538 patients. Lallle HLAB*5701 est retrouv chez une patiente soit une frquence de 0,2%. Lallle B*5702 est retrouv chez 8 patients, soit une frquence de 1,5% dans ce groupe. Lallle B*5702 est exclusivement retrouv dans le groupe afro-cariben . Lallle B*5704 nest mis en vidence que chez un patient, soit une frquence de 0,2% dans ce groupe.

o Dans la population Cariben dorigine indienne compose de 17 patients, lallle B*5701 chez un patient, soit une frquence de 5,9% dans cette population. Lallle spcifique B*5703 est prsent chez 2 patients..

o Dans la population Autre compose de 7 patients, un allle B*5703 est retrouv chez un patient n au Cameroun.

La rpartition des allles B*57 gnriques et spcifiques selon lorigine gographique est dtaille dans le tableau 4, page suivante.

101

Groupes ethniques

Lieu de naissance

B*57

B*5701

B*5702

B*5703

B*5704

Martinique Guadeloupe Guyane Hati

Afrocariben

456 9 2 55 7 7 1 1 538 54 1 55 17 17 1 1 1 2 1 1 7 617

45 2 1 7

36 2 1

Rp.Dom. Sainte-Lucie Saint-Vincent Antigua Sous-total France

56 6

1 5

46 1

Europen/ Cariben dorigine europenne Cariben dorigine indienne

mtroplitaine Monte Negro Sous-total Martinique Sous-total Brsil Surinam Maroc

6 3 3

5 1 1

0 0 0

1 2 2

0 0 0

Autre

Cameroun Cte dIvoire France origine africaine

Sous-total

1 66

0 7

0 8

1 50

0 1

Total

Tableau 4: Rpartition des allles gnriques et spcifiques HLA-B*57 dans la population de notre tude.

102

3.

Statut thrapeutique concernant labacavir dans la

population tudie
Parmi les 617 patients de ltude, 456 avaient dj reu des antirtroviraux (73,9%) au moment du typage HLA-B, et parmi eux 251 avaient dj reu de labacavir (40,7 %). Ces derniers patients appartiennent au groupe 1. Pour 47 patients de ce groupe (18,73%), labacavir faisait partie dun traitement antirtroviral prescrit pour la premire fois.

Trois cent soixante six patients navaient jamais reu dabacavir avant que ne soit ralis le typage HLA-B, soit 59,3% des patients de notre tude. Il sagit des patients constituant le groupe 2. Parmi ces 366 patients :

143 patients ont reu de labacavir pour la premire fois au cours de ltude : patients du groupe 2a. Ce mdicament ntait prescrit quaprs le rsultat du typage HLA-B et si le patient ntait pas porteur de lallle HLA-B*5701. Parmi ces patients, 72 avaient dj t traits par des antirtroviraux autres que labacavir au cours de leur vie (50,3 %) et 71 patients (49,7%) ont dbut un traitement comportant de labacavir alors quils navaient jamais t exposs aux antirtroviraux.

223 ne recevront pas dabacavir pendant toute la dure de ltude et nen avaient jamais pris avant ltude : patients du groupe 2b. Dans ce groupe, la fin de ltude : o 81 patients navaient encore jamais t traits par des antirtroviraux quel quils soient. o 133 patients avaient dj reu des antirtroviraux autres que labacavir avant le typage HLA-B. o 9 avaient dbut un traitement antirtroviral aprs le typage HLA-B et navaient pas t traits par abacavir pour les motifs suivants : 4 patients inclus dans un protocole imposant lemtricitabine (FTC) et le tnofovir (TDF) sous forme combine (Truvada) comme molcules.

103

2 patients taient co-infects par le virus de lhpatite B avec une hpatite volutive. Le tnofovir a t dbut, 2 patientes traites pour prvention de la transmission maternoftale pour lesquelles la zidovudine a t prfre labacavir, 1 patient portant lallle HLA-B*57 pour lequel son tat dimmunodpression important ne permettait pas dattendre le rsultat du typage spcifique qui sest finalement avr tre B*5703.

Au total, 536 des patients de notre tude (86,87%), ont t ou avaient dj t traits par des antirtroviraux et parmi eux 434 ont arrt leur premier traitement antirtroviral dont 102 (23,5%) pour effets secondaires; 81 nont jamais t trait par antirtroviraux.

Le nombre total de patients ayant reu de labacavir avant ou aprs le typage HLA-B tait de 394, soit 63,85% des patients de notre tude.

Du 01 novembre 2006

Au 29 fvrier 2008

Groupe 1 = ABC avant HLA

251 patients (40,7%)

617
patients
Groupe 2a = ABC aprs HLA
Groupe2 = Pas dABC avant HLA 366 patients (59,32%) 143 patients (22%)

Groupe 2b =
Pas dABC

Aprs HLA

223 patients (37,3%)

Figure 26: Rpartition des patients en fonction du statut thrapeutique dfini par ltude (n=617).

104

619 patients

G1
2 refus de typage HLA-B

G2a G2b

617 typages HLA-B

251 patients Dj reu ABC 366 patients Nafs ABC

Avant typage

205 patients Dj reu ARV Nafs ABC

161 patients Nafs ARV

133 patients Dj reu ARV Toujours nafs ABC

72 patients Modification de traitement avec ABC

71 patients Dbut ARV = dbut

ABC

9 patients Dbut ARV = autre que ABC

81 patients Toujours nafs ARV

Figure 27: Groupes dfinis par ltude pour les 617 patients.

105

4.

Analyse des syndromes dhypersensibilit

concernant les 394 patients exposs labacavir

Aucun arrt de labacavir survenant plus de 6 semaines aprs son introduction ntait compatible avec une possible hypersensibilit dans notre tude.

Parmi les 394 patients de ltude ayant reu de labacavir, 63 ont t exposs cette molcule moins de 6 semaines. Chez 16 de ces patients, il ne sagissait pas dun arrt prcoce car ils ont dbut labacavir pour la premire fois moins de 6 semaines avant la fin de notre tude. Ils nont pas t considrs comme des arrts prcoces de labacavir. Pour 47 de ces patients (11,93%) il sagissait bien dun arrt prcoce de labacavir. Les motifs darrt prcoce de labacavir sont prsents dans le tableau 5 ci- dessous.

Nombre Autres effets indsirables cliniques Possible syndrome dhypersensibilit Autres causes Dcision du patient Effets indsirables biologiques Dcs du patient

% 29,8 25,5 19,1 12,8 8,5 4,3

14 12 9 6 4 2 47

Total

100

Tableau 5: Motifs darrt prcoce de labacavir chez les 394 patients exposs cette molcule.

Parmi ces 47 patients, 2 sont dcds moins de 6 semaines aprs le dbut du traitement par abacavir (cachexie et accident vasculaire crbral).

Douze syndromes dhypersensibilit possibles (25,5%) ont t observs parmi les 47 arrts survenus dans les 6 premires semaines de traitement. La frquence du syndrome

106

dhypersensibilit labacavir dans la population de notre tude ayant t expos ce mdicament est donc de 3,2%. Le dlai mdian dapparition des symptmes tait de 15,5 jours. Les 16 patients ayant dbut labacavir moins de 6 semaines avant la fin de notre tude ne sont pas pris en compte dans ce calcul.

La symptomatologie clinique de ses 12 syndromes dhypersensibilit est rsume dans le tableau 6, page suivante. Pour 10 patients sur les 12 (85,7%), de la fivre et un rash cutan taient prsents. Quatre patients taient porteurs de lallle B*5701. Pour ces 4 patients, la fivre, un rash cutan, des signes digestifs et un malaise ou des cphales taient prsents. Trois dentre eux taient Europen/Cariben dorigine europenne et un patient tait Cariben dorigine indienne . Aucun patient afro-cariben ayant prsent un possible syndrome dhypersensibilit labacavir ntait porteur de lallle B*5701.

Lun de ces 12 patients ( afro-cariben ) avait bnfici dun typage HLA-B avant la prescription de labacavir dans le cadre de ltude et ntait pas porteur de lallle HLAB*5701.

Trois patients parmi les 12 ayant prsent un possible syndrome dhypersensibilit taient galement sous INNTI. Lun dentre eux avait dbut la nvirapine 6 mois avant de dbuter labacavir. Un patient sous nvirapine et un autre sous efavirenz avaient dbut ces mdicaments en mme temps que labacavir. Ils ont tous deux repris ensuite lINNTI avec une bonne tolrance.

Pour ces patients ayant fait un possible syndrome dhypersensibilit labacavir, le taux mdian des lymphocytes CD8 au moment de la premire prise dabacavir tait de 1086/ mm3 (tendu : 492 2066/mm3). Le taux mdian des lymphocytes CD4 tait de 157/mm3 (tendu : 37 810/mm3). La charge virale mdiane tait de 51600 copies/mL (tendue : 50 2214900 copies/mL). Ces chiffres ne prennent en comptent que 11 patients. Pour 1 patient, ces valeurs au moment de la premire prise dabacavir ntaient pas renseignes.

107

Sexe/ Age
Europen Europen Europen Fivre/Rash/Symptmes digestifs/cphales ABC-3TC-LPVr ABC-EFV-LPVr ABC-3TC-LPVr ABC-d4T-NFV ABC-TDF-ATVRTV ABC-d4T-NVPNFV ABC-3TC-NVP ABC-SQV-RTV ABC-3TC-TDFLPVr FTC-TDF-EFV FTC-TDF-LPVr d4T-NFV EFV-LPNr D4T-NVP-NFV AZT-3TC-NVP TDF-EFV-ATVRTV LPVr-ATV FTC-TDF-LPVr Fivre/Rash/Cphales Fivre/Rash/Douleurs abdominales Fivre/Rash Fivre/Rash/Malaise/Dyspne/ Myalgies Fivre/Rash/Fatigue/Vertige Fivre/Rash/Symptmes digestifs Fivre/Asthnie/Diarrhe Rash/Malaise/Fatigue/Myalgies Fivre/Rash/nauses&vomissements/ Malaise ABC-3TC Pas de traitement B*27, B*5701 B*51, B*5701 B*53, B*53 B*14, B*53 B*37, B*51 B*42, B*53 B*07, B*40 B*35, B*4501 B*35 B*53 B*15 B*53 Fivre/Rash/Symptmes digestifs&respiratoires/Malaise TZV AZT-3TC-NFV B*44, B*5701 Fivre/Rash/Symptmes digestifs&respiratoires/Cphales AZT-3TC-LPVr AZT-3TC-ABCLPVr B*51, B*5701

Dlai darrt (en jours) Symptomatologie clinique 1 1 1 1 1 2a 1 1 1 1 1 1 ARV au moment de lintolrance Typage HLA-B Groupe

Origine gographique

Traitement antirtroviral prescrit aprs lintolrance

H/56

12

F/41

16

H/41

30

H/27

11

5 Afrocariben Afrocariben Afrocariben Europen Afrocariben Afrocariben Afrocariben

F/52

10

Cariben dorigine indienne Afrocariben

H/61

11

H/41

15

F/30

10

H/45

18

10

M/53

28

11

H/45

26

12

H/37

AZT : zidovudine ; 3TC : lamivudine ; d4T : stavudine ; NVP : nvirapine ; EFV : efavirenz ; NFV : nelfinavir ; LPVr : lopinavir boost avec ritonavir ; TZV : trizivir ; ABC : abacavir ; SQV : saquinavir. ; TDF : tnofovir.

Tableau 6: Rsum des 12 possibles syndromes d'hypersensibilit l'abacavir survenus entre Fvrier 1998 et Janvier 2008.

108

5.

Analyse des patients inclus dans ltude selon leur

origine gographique

a) Analyse des patients exposs labacavir avant le typage (groupe 1)

Au sein du groupe 1, 251 patients ont reu de labacavir avant de faire le typage HLA-B. Aucun dcs nest survenu sous abacavir dans ce groupe. Cent soixante dix huit patients poursuivent toujours cette molcule avec une mdiane de 1373 jours et 73 ont arrt cette molcule. Parmi ces arrts, 30 taient dus un ou des effets secondaires la multithrapie prescrite (mdiane darrt : 17 jours). Vingt-deux patients ont arrt labacavir dans les 6 premires semaines de traitement et 11 dentre eux pour un possible syndrome dhypersensibilit labacavir (mdiane darrt de 15 jours).

Pour ces 22 patients, le taux mdian des lymphocytes CD8 au moment de la premire prise dabacavir tait de 730/ mm3 (tendu : 137 6327/mm3). Le taux mdian des lymphocytes CD4 tait de 173/mm3 (tendu : 11 810/mm3). La charge virale mdiane tait de 66600 copies/mL (tendue : 50 2920000 copies/mL).

Dans le groupe 1, 22 patients taient porteurs de lallle B*57 :

4 taient porteurs de lallle HLA-B*5701 : 3 Europen/Cariben dorigine europenne et 1 Cariben dorigine indienne , les 4 ont arrt labacavir pour suspicion dhypersensibilit.

14 taient porteurs de lallle B*5703 avec poursuite de labacavir pour 9 dentre eux. Aucun na prsent de syndrome dhypersensibilit.

4 taient porteurs de lallle B*5702, tous poursuivant labacavir la fin de ltude.

109

b) Analyse des patients exposs labacavir aprs ralisation du HLA-B (groupe 2a)
Pour les 143 patients du groupe 2a ayant reu de labacavir seulement sils ntaient pas porteurs de lallle HLA-B*5701 :

o 4 patients sont dcds alors quils taient traits par cette molcule. Deux sont dcds dans les 6 premires semaines dabacavir. Lun de ces 2 patients est dcd 21 jours aprs le dbut de labacavir, dune toxoplasmose crbrale volutive dans un contexte dimmunodpression profonde, daltration de ltat gnral, de cachexie majeure et dune mauvaise observance des traitements prophylactique et antirtroviraux. Il portait lallle B*5703. Le second patient avait des CD4 infrieurs 200/mm3 et est dcd dans les suites dun accident vasculaire crbral 9 jours aprs le dbut du traitement antirtroviral. Il ne portait pas lallle B*57.

o 130 patients taient sous abacavir la fin de ltude avec une bonne tolrance, avec une mdiane de suivi de 282 jours. Douze patients taient porteurs de lallle B*57 (2 B*5702, 9 B*5703, 1 B*5704).

o 9 patients ont arrt labacavir au cours de ltude : parmi eux, 3 patients ont arrt labacavir dans les 6 premires semaines de traitement, dont un pour effets secondaires. Chez ce patient, labacavir a t arrt en raison de signes cliniques compatibles avec un syndrome dhypersensibilit tel que nous lavons dfini. Il avait dbut labacavir depuis 11 jours et le cotrimoxazole 32 jours avant les symptmes cliniques (fivre, douleur abdominale, rash). Cette raction a impos larrt de tous les mdicaments. Le deuxime patient tait porteur de lallle HLAB*5703 et a arrt son traitement de sa propre initiative sans que lon ait de notion deffets indsirables. Pour ce patient, un traitement identique contenant de labacavir a t repris plus tard et a t bien tolr.

Aucun des patients de ce groupe ntait porteur de lallle B*5701.

110

c) Analyse des patients non exposs labacavir (groupe 2b)

Dans le groupe 2b, 223 patients nont jamais t expose labacavir jusqu la fin de ltude. Parmi eux, 3 patients taient porteurs de lallle HLA-B*5701 : 2 hommes Europen/Cariben dorigine europenne et une femme Afro-caribenne .

d)

Arrts de labacavir

Le nombre darrts de traitement par abacavir est rcapitul dans le tableau 7 cidessous. Il prend en compte le contexte darrt de labacavir et le groupe de traitement auquel appartiennent les patients (connaissance ou non du rsultat du typage HLA-B avant le dbut de traitement par abacavir).

Groupe 1 (n=251) Dcs sous ABC Arrts ABC (n) Arrt ABC pour effet indsirable Arrt ABC<6 semaines hypersensibilit possible 0 73 30 22 11

Groupe 2a (n=143) 4 9 3 3 1

Tableau 7: Contexte d'arrt de l'abacavir en fonction des groupes de patients exposs cette molcule (nombre de patients).

111

Nous avons compar la proportion darrts prcoces de labacavir (dans les six premires semaines de traitement) entre le groupe des patients traits par abacavir avant la ralisation du HLA-B ou aprs : 22 arrts prcoces dans le groupe abacavir avant HLA et 3 dans le groupe HLA avant abacavir (p=0,008, test de Fisher). La figure 28 ci-dessous indique la probabilit dtre encore sous traitement par ABC dans les six premires semaines de traitement selon la connaissance du type HLA-B avant le dbut du traitement. La probabilit darrt est significativement rduite par la connaissance du rsultat du test HLA-B (Logrank, p = 0,04).

%
1 ,9 ,8 ,7 ,6 ,5 0 5 10 15 20 25 30 35 40
jours

Figure 28: Probabilit dtre encore sous ABC ( 42 jours) selon la ralisation dun test HLA (triangles foncs) ou non (losanges transparents) avant linitiation du traitement. Logrank (MantelCox) p = 0,04.

112

IV. DISCUSSION

113

1.

Frquence de lallle HLA-B*5701 dans une cohorte

de patients infects par le VIH suivis en Martinique

Les caractristiques pidmiologiques des patients de ltude CARABA sont comparables celles de la file active des patients infects par le VIH suivis au CHU de Fort-de-France. La file active 2008 compte environ 150 patients de plus que le nombre de patients inclus dans ltude. Lorigine gographique des patients de ltude semble comparable celle de la file active et celle de la population de la Martinique. En effet, 8,91% des patients inclus dans ltude sont dorigine europenne. Il est toutefois trs difficile de dterminer de faon objective lorigine gographique dun individu dans une population. Nous avons considr la population martiniquaise de manire homogne et avons regroup les individus dans de grandes catgories selon leur origine gographique prtendue et selon leur lieu de naissance. Ce procd, simple mthodologiquement, est videmment critiquable dans une population ayant connu un certain brassage entre caucasiens et africains. Ce genre de regroupement est dautant plus arbitraire chez des individus mtisss ou ne connaissant pas lorigine de leurs ascendants directs.

Parmi les 617 typages raliss, nous retrouvons lallle B*5701 chez 7 patients. La frquence de lallle HLA-B*5701 dans cette population est donc de 1,1% (IC 95% : 0,5 2,4).

Les donnes connues ce jour sur la frquence de lallle HLA-B*5701 varient beaucoup selon les tudes et les rgions dans le monde. Ces donnes concernent le plus souvent des populations non infectes par le VIH. Les donnes rcentes issues dtudes de populations dorigine europenne infectes par le VIH rapportent une prvalence de lallle B*5701 comprise entre 5 et 6% (58). A la Runion, dpartement franais doutre-mer situ dans locan indien, 372 typages HLA raliss chez des patients infects par le VIH, retrouvent 32 allles HLA-B*57 (8,6%). Le typage alllique de haute rsolution permet didentifier 28 allles B*5701. La frquence de cet allle est donc de 7,5% dans cette cohorte (79). Il est intressant dobserver que la population runionnaise est compose de personnes dorigines gographiques varies (europens, africains, indiens, chinois). La prvalence de lallle B*5701 dans cette le semble comparable aux taux retrouvs en France mtropolitaine. La proportion leve de personnes originaires dInde vivant la Runion pourrait expliquer, en partie, ces rsultats. Des donnes supplmentaires

114

sur un nombre de personnes plus important seraient ncessaires pour confirmer ces rsultats. Dans notre tude, malgr la faible proportion de sujets dorigine indienne, un patient porteur de lallle B*5701 a prsent une hypersensibilit labacavir. Lessai PREDICT-1 retrouve une prvalence de lallle B*5701 de 5,6% dans une population de 1956 patients infects par le VIH issus de 19 pays (58). En France mtropolitaine, ltude PEPI, une tude pidmiologique prospective portant sur 2350 patients dont lobjectif tait de dterminer la prvalence de lallle B*5701 chez les patients franais infects par le VIH retrouve une prvalence de 5,32%[IC 95% : 4,48 6,30] (63). Tandis quune tude britannique portant sur 1494 patients infects par le VIH retrouve une prvalence du B*5701 de 4,77% [IC 95% : 3,69 5,85] (66). Dans le petit groupe de patients dorigine europenne de notre tude (55 patients), lallle HLA-B*5701 est retrouv chez 5 patients, la prvalence y est donc de 8,90%. Ce rsultat est lgrement suprieur celui retrouv dans ltude britannique (prvalence de 7,95% ; 654 sujets caucasiens infects par le VIH) et dans ltude PEPI (prvalence de 6,90% ; 1767 sujets caucasiens infects par le VIH). Les donnes concernant des populations non europennes infectes par le VIH sont peu nombreuses. Une tude chinoise rapporte une prvalence de lallle B*5701 de 0,31% parmi 320 patients chinois de Taiwan infects par le VIH (86). Dans les groupes de patients noirs dorigine africaine ou amricaine, la prvalence de lallle B*5701 est infrieure 1% (82). Dans notre tude, la prvalence de lallle B*5701 dans le groupe de patients afrocariben est de 0,19%, rsultat infrieur mais proche des 0,26% de ltude britannique (portant sur 770 patients noirs infects par le VIH) et des 0,41% de ltude PEPI (portant sur 494 patients noirs infects par le VIH).

Chez les patients Europen/Cariben dorigine europenne infects par le VIH et vivant en Martinique, la prvalence de lallle B*5701 est comparable aux taux retrouvs dans la littrature. Chez les patients afro-caribens , nous observons une prvalence beaucoup plus faible de cet allle (moins de 1 patient sur 500). Avec 1,1%, la frquence de lallle HLAB*5701 dans la population de sujets infects par le VIH en Martinique est beaucoup moins leve quen France mtropolitaine.

Dans notre tude, comme dans les donnes de la littrature, il existe de grandes diffrences dans la rpartition de lallle B*5701 selon lorigine gographique des personnes. Nous navons retrouv aucune donne concernant lallle B*5701 dans la Carabe. Il sagit donc 115

des premires donnes disponibles sur la prvalence de lallle B*5701 dans cette rgion, deuxime endroit le plus touch par lpidmie de VIH dans le monde aprs lAfrique subsaharienne.

Martinique: 1,13%

Figure 29: Prvalence de l'infection par le VIH chez l'adulte et frquence de l'allle HLA-B*5701 dans le monde. Daprs Phillips (71).

2.

Polymorphisme des allles HLA-B

Nous avons retrouv 30 allles HLA-B diffrents chez les patients infects par le VIH de notre tude. Ce chiffre tmoigne du polymorphisme trs important de cet allle dans la population martiniquaise. Une tude portant sur 100 patients non infects par le VIH et slectionns parmi des donneurs de sang volontaires en Martinique avait dj mis en vidence un degr de polymorphisme des allles HLA de classe I et de classe II plus important que dans des populations caucasiennes (12). Ces rsultats refltent un brassage gntique important la Martinique. Cette diversit nest pas retrouve dans des populations isoles nayant pas connu de tels mouvements de population et de mtissage, dans certaines socits indiennes au Mexique par exemple (94).

116

Au contraire, dans dautres socits mtisses, comme au Brsil, il existe un polymorphisme important des allles HLA-B (94).

3.

Distribution des allles B*57 dans une cohorte de

patients infects par le VIH suivis en Martinique

Les trois quarts des patients porteurs de lallle B*57 (66 patients) sont B*5703 (50 patients). La frquence de lallle B*5703 dans la population de notre tude est de 8.1%. La distribution des allles spcifiques varie selon lorigine gographique des populations tudies. En Martinique, Odile Bra et ses collaborateurs ont retrouv 12 allles B*57 sur une population de 100 donneurs de sang volontaires martiniquais. Lallle spcifique le plus souvent retrouv est le B*5703 prsent chez 10 patients. Lallle spcifique B*5701 nest retrouv que chez une personne (L. Paturel, donnes non publies). Dans la population afro-caribenne de notre tude (538 patients), lallle gnrique B*57 est retrouv 56 fois (10,4%). Le B*5703 est retrouv chez 46 de ces 56 patients (82,1%) et lallle B*5701 est retrouv chez un seul patient (1,8%). Nos donnes de prvalence confirment les rsultats de ltude dO. Bra ralise chez des sujets non infects par le VIH. Lallle spcifique B*57 le plus frquent dans les populations afro-caribennes semble bien tre le B*5703 alors quil est moins retrouv chez les caucasiens. Lallle spcifique B*5701 est linverse retrouv chez les caucasiens et chez les sujets dorigine indienne mais peu chez les sujets dorigine africaine. Lallle B*5703 serait caractristique des populations dorigine africaine. Les rsultats obtenus en Martinique semblent confirmer cette hypothse.

4.

Le syndrome dhypersensibilit labacavir dans

une cohorte de patients infects par le VIH suivis en Martinique

La population de notre tude, constitue majoritairement de patients dorigine martiniquaise et antillo-guyanaise, est majoritairement traite par des antirtroviraux et

117

notamment par labacavir. En effet, la fin de ltude, 86,9% des patients avaient dj reu des antirtroviraux et 62,7% avait dj t expose un premier traitement comportant de labacavir. Les dernires recommandations europennes doctobre 2007 suggrent actuellement lutilisation soit de labacavir, soit du tnofovir en premire intention chez les patients nafs (annexe 2, page 142) (29). La prescription dabacavir a t favorise par le comit des antirtroviraux du CHU de Fort-de-France en raison de ltude dhistocompatibilit en cours.

La tolrance de labacavir dans la population de notre tude est bonne. La plupart des tudes ayant observ le syndrome dhypersensibilit labacavir se composaient en majorit de patients dorigine europenne. Le taux dhypersensibilit labacavir habituellement rapport se situe entre 5 et 8% (24, 32, 41). Le taux dhypersensibilit labacavir observ dans une cohorte de 865 patients noirs est de 2,5% (30). Dans la population de notre tude expose labacavir, la frquence du syndrome dhypersensibilit labacavir est de 3,2%. La frquence de survenue dune symptomatologie compatible avec un syndrome

dhypersensibilit labacavir est infrieure aux taux habituellement rapports. Ce rsultat semble confirmer la frquence plus faible de ce syndrome dans les populations non europennes et notamment dorigine africaine. De plus, sur les 12 patients de notre tude chez qui nous avons fortement suspect un syndrome dhypersensibilit, seulement 7 dentre eux taient dorigine afro-caribenne (tous martiniquais). Un tiers dentre eux (4 patients) tait dorigine europenne/cariben dorigine europenne et 1 tait cariben dorigine indienne . La frquence de 3,2% observe dans notre tude prend donc en compte les 25% de patients dorigine caucasienne parmi ceux ayant prsent un syndrome dhypersensibilit. Si lon ne considre que la population afro-caribenne expose labacavir (334 patients), la frquence du syndrome dhypersensibilit labacavir nest plus que de 2,1%. Ce rsultat renforce lide selon laquelle le syndrome dhypersensibilit labacavir est beaucoup moins frquent dans certaines populations non europenne, notamment dorigine africaine.

En ce qui concerne lexpression clinique du syndrome dhypersensibilit, nos rsultats sont comparables avec les donnes de la littrature. Dix patients sur 12 (83,3%) ont prsent de la fivre et un rash cutan. Chez les 4 patients porteurs de lallle B*5701, le syndrome clinique systmique est plus typique et plus complet avec prsence de fivre, dun rash cutan, de signes digestifs et dun malaise ou de cphales.

118

5.

Raction ou non dhypersensibilit labacavir ? La

rponse reste difficile...

La raction dhypersensibilit labacavir peut parfois tre difficile affirmer sur les seuls critres danamnse et dexamen clinique du patient. En effet, les signes du syndrome dhypersensibilit labacavir sont peu spcifiques et peuvent tre facilement confondus avec un pisode infectieux viral, une intolrance mdicamenteuse un autre mdicament associ ou encore avec un syndrome de restauration immunitaire. Parmi tous les antirtroviraux disponibles sur le march, les INNTI sont souvent impliqus dans des ractions dhypersensibilit. Lefavirenz et la nevirapine peuvent tre responsables dans les premires semaines de traitement, de rash cutan et de manifestations systmiques pouvant se confondre facilement avec une hypersensibilit labacavir. Des essais randomiss en double aveugle sur la tolrance de labacavir ont rapport des taux dhypersensibilit de 2 7% dans les bras de patients non traits par abacavir (28, 36, 38, 84). Dans notre tude, mme si certains arrts prcoces ont t tiquets hypersensibilit , ils rpondaient aux critres les plus classiquement utiliss mais nen taient probablement pas. En effet, les INNTI prsents dans certaines associations thrapeutiques ont pu tre responsables des signes prsents. Certains des critres, comme la fivre, ont parfois t dclars par les patients mais non confirms par le mdecin. Il semblait toutefois difficile de ne pas en tenir compte. Malgr le faible taux retrouv, il existe encore probablement une surestimation du taux dhypersensibilit dans notre tude. Afin de contourner cette incertitude lie la seule anamnse du patient et son examen clinique, des essais cliniques plus importants ont fait appel des tests picutans (58, 82). Selon les auteurs, ces tests permettraient de discriminer les hypersensibilits suspectes cliniquement de celles confirmes par une raction cutane localise signant le caractre immunologique de lhypersensibilit (72). Dans plusieurs tudes, tous les patients avec un test picutan positif ralis distance de lpisode taient porteurs de lallle B*5701 (58, 73, 82). Ces tests ne peuvent nanmoins pas tre utiliss pour justifier une rintroduction de labacavir. En effet, dans lessai PREDICT-1, six patients porteurs de lallle B*5701 et ayant fait un syndrome dhypersensibilit suspect cliniquement avaient un test picutan ngatif. Les auteurs nont pu conclure sil sagissait de faux positifs du syndrome dhypersensibilit ou de faux ngatifs du test picutan.

119

Nayant pas fait appel ces tests dans notre tude, nous ne pouvons affirmer que les symptmes cliniques rapports comme hypersensibilit soient effectivement tous des ractions dhypersensibilit labacavir. Pourtant considres comme telles, elles privent dfinitivement certains patients dune molcule antirtrovirale potentiellement efficace.

Il parat donc important de mettre un soin tout particulier la surveillance des cas darrts prcoces de labacavir et daffiner au maximum lanalyse smiologique des signes prsents lors dune intolrance.

6.

Lallle HLA-B*5701 : premier marqueur

pharmacogntique valid des traitements de linfection par le VIH

Jusque rcemment, lapplication en routine de ce marqueur pharmacogntique tait limite par plusieurs facteurs. Premirement, certaines tudes avaient observ une rduction de lhypersensibilit labacavir grce la ralisation pralable dun typage HLA-B (appel screening ). Un nombre de patients trop limits ne pouvait aboutir gnraliser lapplication de ces rsultats. Ensuite, plusieurs de ces tudes se heurtaient la difficult didentifier les ractions dhypersensibilit vraies et prenaient en compte un certain nombre de faux positifs dans leurs rsultats, ce qui perturbait la sensibilit du dpistage. Seules les tudes utilisant les patchs picutans comme outil diagnostique obtenaient une sensibilit du dpistage de lallle B*5701 satisfaisante. Enfin, peu de donnes taient disponibles sur des populations non caucasiennes, notamment dorigine africaine. Et comme le portage de lallle spcifique B*5701 tait peu retrouv dans ces populations, la sensibilit du dpistage de cet allle chez ces patients tait difficile dterminer.

Pour toutes ces raisons, deux tudes importantes ont t dveloppes pour rpondre ces questions : ltude PREDICT-1 (European Prospective Randomised Evaluation of DNA Screening In a Clinical Trial) et ltude SHAPE (US Study of Hypersensitivity to Abacavir and Pharmacogenetic Evaluation).

120

PREDICT-1 tait une tude multicentrique randomise en double aveugle ralise pour valuer limpact du dpistage de lallle HLA-B*5701 sur lincidence de lhypersensibilit labacavir chez prs de 2000 patients adultes infects par le VIH et nafs dabacavir, cest-dire nayant jamais t exposs pralablement labacavir.

SHAPE tait une tude rtrospective cas-tmoins cense valuer la pertinence de lallle HLA-B*5701 comme marqueur de dpistage de lhypersensibilit labacavir chez des populations caucasiennes et dorigine africaine. Lobjectif tait destimer plus prcisment la sensibilit et la spcificit du HLA-B*5701 dans ces deux populations.

Incidence (%)

9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

OR 0,40 IC95 [0,25 ; 0,62] P < 0,0001 Bras contrle Bras dpistage prospectif HLA-B*5701 OR 0,03 IC 95 [0 ; 0,18] P < 0,0001 7,8 % (66/847) 3,4 % (27/803) 2,7 % (23/842)
HSR cliniquement suspecte

0,0 % (0/802)

HSR immunologiquement

confirme

Figure 30: Rsultats de PREDICT-1 : raction d'hypersensibilit (HSR) cliniquement et immunologiquement confirme dans le bras contrle et le bras dpistage prospectif de lallle B*5701. Daprs S. Mallal (58).

Comme le montre la figure 30, au dessus, les rsultats de PREDICT-1 ont confirm lintrt du dpistage gntique systmatique de lallle HLA-B*5701 avant toute mise sous abacavir et sa contre-indication en cas de prsence de lallle B*5701. Ce dpistage permet de rduire fortement la survenue dune hypersensibilit labacavir

121

De son ct, ltude SHAPE a montr lexcellente sensibilit du B*5701 comme marqueur dhypersensibilit labacavir dans les populations dorigine africaine et europenne. Ces rsultats suggrant une association identique entre lallle B*5701 et lhypersensibilit labacavir dans ces 2 populations. Dans cette tude cas-tmoins, 42 patients caucasiens ont t identifis comme ayant prsent une hypersensibilit labacavir confirme

immunologiquement (grce aux patchs picutans) parmi 130 patients caucasiens ayant prsent une hypersensibilit suspecte cliniquement. Cinq patients noirs parmi 69 ont t identifis par la mme mthode. La population tmoin fut slectionne parmi des patients tolrants labacavir pendant plus de 12 semaines. Tous ces patients ont bnfici dun typage HLA-B. Les 42 patients caucasiens avec une hypersensibilit labacavir confirme immunologiquement taient porteurs de lallle B*5701 (sensibilit 100%, OR 1945 ; IC 95% : 110 - 34352). Cinquante-sept patients caucasiens sur les 130 ayant prsent une hypersensibilit suspecte cliniquement taient porteurs du B*5701 (sensibilit 44%). Les 5 patients noirs avec une hypersensibilit labacavir confirme immunologiquement taient porteurs du B*5701 (sensibilit 100%, OR 900 : IC 95% ; 38 - 21045). Dix patients noirs sur les 69 ayant prsent une hypersensibilit suspecte cliniquement taient porteurs du B*5701 (sensibilit 14%).

7.

Conduite tenir en cas de survenue dun syndrome

dhypersensibilit
Le dpistage de lallle B*5701 permet de rduire fortement la frquence du syndrome dhypersensibilit labacavir mais ne semble pouvoir prvenir totalement sa survenue. Son excellente valeur prdictive ngative permet cependant dliminer une hypersensibilit quand on nest pas porteur de lallle B*5701. Ltude PREDICT-1 a montr que le dpistage de ce marqueur pharmacogntique permettait de prvenir les ractions dhypersensibilit confirmes grce au test picutan. En ce qui concerne les syndromes dhypersensibilit suspects cliniquement, le dpistage gntique permettait une rduction de leur frquence de 7,8% dans le groupe contrle 3,4% dans le groupe dpistage (voir figure 30, page 120) (58). Selon les auteurs de PREDICT-1, ce taux de 3,4% est similaire aux taux dhypersensibilit labacavir retrouvs dans les bras de patients ne recevant pas dabacavir lors dtudes en double aveugle comparant diffrents traitements (28, 36, 38, 84). Il sagirait donc de faux 122

positifs. Ils ne recommandent pourtant pas, dans ces conditions, la rintroduction de labacavir, le risque potentiel tant trop important. De la qualit du diagnostic du syndrome dhypersensibilit labacavir dpendra la reprise ou non de ce mdicament. Il semble important que ce diagnostic se fasse donc dans des conditions optimales en associant le savoir et lexprience du mdecin linformation du patient. Le diagnostic de syndrome dhypersensibilit se fera par un mdecin, quil soit le mdecin prescripteur de labacavir ou non. Sans retarder larrt du mdicament sil doit avoir lieu, la dcision darrter ce mdicament doit survenir aprs un interrogatoire et un examen clinique minutieux la recherche des critres cliniques prcis du syndrome dhypersensibilit labacavir. Le mdecin devra tenir compte des risques dintolrance croise dautres mdicaments. Cet examen devra tre le plus prcoce possible partir de lapparition des premiers symptmes. Le patient devra donc tre parfaitement inform des risques et de la squence clinique du syndrome dhypersensibilit labacavir. Pour cela, le mdecin prescripteur aura inform prcisment le patient sur les dlais de survenue, les signes cliniques et le risque vital en cas de non arrt de ce mdicament. Il faudra enfin, fortement insister auprs du patient sur limportance de consulter un mdecin dans les plus brefs dlais en cas dapparition de signes vocateurs dintolrance. Au CHU de Fort-de-France, il est systmatiquement demand au patient de consulter un mdecin du service ds les moindres symptmes et il lui est expliqu le fonctionnement de lastreinte tlphonique de Maladies Infectieuses qui fonctionne en dehors des heures douverture du service. Un syndrome dhypersensibilit labacavir valid par un mdecin entranera un arrt immdiat et dfinitif de cette molcule antirtrovirale. Le patient devra alors rapporter les comprims qui lui restent pour viter toute reprise mme involontaire de labacavir et il devra toujours notifier cette intolrance dans ses antcdents mdicaux.

8.

Dpistage de lallle HLA-B*5701 et nouvelles

recommandations de prescription de labacavir

Ltude PREDICT-1 a mis en vidence lintrt du dpistage de lallle HLA-B*5701 comme marqueur pharmacogntique de lhypersensibilit labacavir. La ralisation systmatique dun typage HLA-B pour chaque patient devant recevoir de labacavir et sa

123

contre-indication en cas de prsence de cet allle permet de rduire significativement la survenue de la raction dhypersensibilit (58).

Depuis Dcembre 2007, le ministre amricain de la sant recommande travers son guide dutilisation des antirtroviraux, un dpistage systmatique de lallle HLA-B*5701 avant toute mise sous traitement contenant de labacavir (1).

En France, depuis mars 2008, en accord avec lAgence Europenne du Mdicament (EMEA) et lAgence Franaise de Scurit Sanitaire des Produits de Sant (AFSSAPS), de nouvelles recommandations accompagnent le Rsum des Caractristiques du Produit (RCP) de labacavir : Avant de dbuter un traitement contenant de labacavir, le dpistage de lallle HLA-B*5701 doit tre ralis chez tout patient infect par le VIH, quelle que soit son origine ethnique. Labacavir ne doit pas tre utilis chez les patients porteurs de lallle HLAB*5701, moins quaucune autre alternative thrapeutique ne soit disponible chez ces patients, en tenant compte des antcdents thrapeutiques et des tests de rsistance .

La prvalence de lallle HLA-B*5701 dans PREDICT-1 est de 5,6%. Cette tude comporte une majorit de patients dorigine europenne (84%). Les auteurs de PREDICT-1 ont calcul quau sein dune population identique celle de leur tude et ayant une prvalence de lallle B*5701 de 6%, le dpistage gntique de 100 patients permettrait de prvenir la survenue de 4 ractions dhypersensibilit. Selon leurs calculs, 2 patients seraient, en revanche, privs dabacavir en raison dun allle B*5701 positif alors quils auraient thoriquement tolr labacavir.

Dans notre tude, sur les 143 patients du groupe 2a (prescription dabacavir aprs le rsultat du typage HLA-B), aucun allle HLA-B*5701 na t mis en vidence. Aucun patient na donc bnfici dune contre-indication prventive de labacavir. Au sein de ce mme groupe, un patient afro-cariben a prsent un syndrome dintolrance compatible avec une hypersensibilit labacavir. Ce patient ntait pas porteur de lallle B*5701 et il avait dbut le cotrimoxazole 32 jours avant lapparition des premiers symptmes cliniques. Ce patient na-t-il pas plutt prsent une raction dintolrance au cotrimoxazole ? Nayant pas ralis de test picutan, nous ne pouvons laffirmer. Toujours est-il quil nous semble important de rappeler que le dpistage de lallle HLA-B*5701 ne doit pas se substituer la surveillance clinique troite dun patient trait par abacavir. 124

Dans certaines populations, linstar de la population de notre tude, la prvalence de lallle HLA-B*5701 est faible et la survenue du syndrome dhypersensibilit labacavir peu frquente. Pour autant, une vigilance clinique troite doit toujours complter le dpistage gntique et reste entirement justifie dans les premires semaines de traitement par abacavir. Enfin, dans notre tude, aucun patient afro-cariben ayant prsent un possible syndrome dhypersensibilit labacavir ntait porteur de lallle B*5701. De plus, un seul allle B*5701 a t mis en vidence dans cette population. En supposant que tous les patients afro-cariben de ltude (538 patients) aient pu bnficier dun dpistage gntique avant de dbuter de labacavir, une seule contre-indication prventive ce mdicament aurait t dcide. Dans ces conditions, on pourrait se poser la question suivante : au sein de populations ayant une frquence de lallle HLA-B*5701 faible (infrieure 1%) et une survenue du syndrome dhypersensibilit labacavir peu frquente, une information prcise des patients dbutant un traitement par abacavir pour la premire fois associe une surveillance clinique rapproche pendant les premires semaines de traitement ne suffirait-elle pas assurer la scurit des patients ? On peut se demander, quel bnfice en termes de cot/efficacit apporterait un dpistage gntique systmatique sous forme de typage HLA dans ce type de population.

9.

Intrt du dpistage gntique dans la survenue

des arrts prcoces de labacavir

Nous avons observ une diffrence significative concernant le taux darrts prcoces de labacavir selon la ralisation ou non dun typage HLA-B. En effet, le taux darrts prcoces de labacavir dans le groupe 2a (abacavir aprs typage) est significativement moins lev que dans le groupe 1 (abacavir avant typage). Daprs A. Rauch, la ralisation du typage prospectif dans une cohorte australienne avait permis une rduction des arrts prcoces de labacavir de 16.5% environ 6% (77). Lune des explications cette observation propose par E. Phillips serait une bonne pharmacovigilance associe une meilleure information et ducation du patient (71). Ces facteurs, appliqus de faon plus pertinente grce au typage, permettraient de rduire significativement les taux darrts prcoces de ce mdicament.

125

Dans notre tude, il est vident que lducation et linformation du patient ont t plus claires et moins alarmistes quavant la ralisation du typage HLA-B. Ltude ralise dans le service et lamlioration rgulire des connaissances ont particip a faire connatre la smiologie de lhypersensibilit et ainsi arrter labacavir de manire plus opportune quand le mdecin avait connaissance du non portage de lallle B*5701.

126

V.

CONCLUSION

En 2008 dans le monde, prs de 33 millions de personnes vivent avec le VIH. Les traitements antirtroviraux sont recommands de plus en plus tt dans lhistoire de linfection par le VIH. Malgr les effets indsirables et le cot de ces mdicaments, le risque de morbidit et de mortalit est moindre chez les personnes traites. Depuis dcembre 2007, les recommandations europennes suggrent de dbuter un premier traitement antirtroviral par une combinaison comportant soit labacavir, soit le tnofovir. En ltat actuel des connaissances, de nombreux patients sont donc susceptibles de recevoir de labacavir.

La plupart des tudes de tolrance aux mdicaments concernent des patients dorigine europenne. Un trop grand nombre de patients nont malheureusement pas encore accs aux traitements, mme si les programmes mondiaux de lutte contre le VIH ont permis, ces dernires annes, daugmenter largement la diffusion et la distribution des antirtroviraux.

La raction dhypersensibilit est leffet indsirable prcoce le plus grave de labacavir. Lintrt du dpistage de lallle HLA-B*5701 comme marqueur pharmacogntique de lhypersensibilit labacavir dans des populations de diverses origines ethniques et gographiques est dsormais bien dmontr. La recherche de lallle B*5701 avant de dbuter un traitement par abacavir permet de prvenir lhypersensibilit mais aussi de diminuer le nombre darrts prcoces des multithrapies comportant cette molcule.

Notre tude a t ralise chez un grand nombre de sujets originaires dAfrique subsaharienne. Elle retrouve des rsultats connus dans des populations comparables, savoir : la survenue dune hypersensibilit chez des sujets porteurs de lallle spcifique B*5701, la prsence assez frquente de lallle gnrique B*57, la frquence de lallle spcifique B*5703 et, linverse, le faible portage de lallle spcifique B*5701.

Alors que les donnes de la littrature et nos rsultats retrouvent le portage de lallle spcifique B*5701 dans moins de 1% des cas chez les personnes dorigine africaine, on pourrait sinterroger sur la ncessit de raliser un dpistage gntique pralable dans ce type

127

de population. Et ce, dautant plus que la surveillance dun dbut de traitement par abacavir est essentiellement clinique, que le risque vital est majeur surtout lors de la rintroduction de ce mdicament, que le typage HLA ne peut, actuellement, pas tre ralis pour la plupart des patients de la Carabe ou dAfrique et que certains patients porteurs de lallle spcifique B*5701 tolrent labacavir.

Cependant, les tudes convergent vers lintrt dun typage pralable au traitement, non seulement pour diminuer le risque dhypersensibilit et ses consquences, mais aussi pour diminuer larrt prcoce dune multithrapie comportant de labacavir. Notre tude retrouve aussi cet intrt.

A lheure o il devient recommand dans certains pays de raliser un typage HLA avant linstitution dun traitement par abacavir, il convient dsormais de rechercher et dutiliser des techniques de typages fiables, simples, rapides et peu coteuses de lallle spcifique B*5701. En effet, le typage de lallle gnrique B*57 nest pas suffisant, certaines populations portant plus souvent lallle spcifique B*5703 que lallle spcifique B*5701. Lun des enjeux est de conserver une large offre de molcules disponibles pour des patients amens poursuivre ces traitements une grande partie de leur vie. Il est donc important dviter toute restriction non justifie de molcules et tout arrt inopportun dune multithrapie. Il nest pas toujours vident didentifier le mdicament responsable de larrt dune multithrapie. Et la reprise dune des molcules peut tre dlicate voir compromise tord, sans compter les dsagrments de larrt dune premire exprience de traitement antirtroviral.

LAfrique sub-saharienne et la Carabe sont, respectivement, la premire et la deuxime rgion du monde les plus touches par lpidmie du VIH dans le monde. Alors que des les de la Carabe et des rgions dAfrique sapprtent dlivrer des antirtroviraux, nous esprons que ce travail pourra apporter une aide la dcision quant la prescription et la surveillance dun traitement antirtroviral comportant de labacavir dans ces contres.

Des projets de coopration sont dailleurs en cours dlaboration entre la Martinique et Hati afin de raliser un typage HLA-B*5701 pour des patients hatiens infects par le VIH. Puisse cette coopration stendre aux rgions de la Carabe qui en auraient besoin et permettre ainsi de faciliter laccs aux antirtroviraux dans la rgion pour continuer lutter contre un virus qui ne connat pas de frontires. 128

129

VI. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

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95.

96. 97.

98.

137

VII.

Index des figures

Figure 1: Lpidmie du VIH dans le monde en 2007 (93). ................................................................................. 19 Figure 2: Prvalence mondiale de linfection par le VIH en 2006 (92). .............................................................. 19 Figure 3: Prvalence de linfection par le VIH chez ladulte en Amrique Latine et dans la Carabe en 2005 (92). .............................................................................................................................................................................. 21 Figure 4: Proportions de srologies positives pour 1000 tests par dpartements franais Rseau laboVIH, 2006, InVS (21). ............................................................................................................................................................. 24 Figure 5: Evolution de lincidence et de la prvalence du SIDA entre 1990 et 2006 chez les patients suivis au CHU de Fort-de-France. ....................................................................................................................................... 26 Figure 6: Schmatisation de la structure du VIH .................................................................................................. 28 Figure 7: Cycle de rplication du VIH. Daprs B.S. Taylor (89). ....................................................................... 30 Figure 8: Evolution naturelle de la charge virale et des lymphocytes CD4 en labsence de traitement................ 32 Figure 9: Taux de mortalit et combinaison de traitements contenant un inhibiteur de protase parmi des patients infects par le VIH avec un taux de lymphocytes CD4 infrieur 100/mm3 entre Janvier 1994 et Juin 1997. Daprs Franck J. Palella (67)............................................................................................................................... 35 Figure 10: Site daction des antirtroviraux actuels et en dveloppement dans le cycle de linfection par le VIH (89)........................................................................................................................................................................ 35 Figure 11: Illustration de la rponse multifactorielle aux mdicaments................................................................ 46 Figure 12: Les phases du mtabolisme des xnobiotiques.................................................................................... 48 Figure 13: Hypersensibilits mdicamenteuses allergiques et non allergiques..................................................... 55 Figure 14: Le systme HLA sur le chromosome 6................................................................................................ 57 Figure 15: Structure dune molcule HLA de classe I. ......................................................................................... 58 Figure 16: Structure dune molcule HLA de classe II......................................................................................... 59 Figure 17: Nombre dantignes et dallles du systme HLA identifis de 1968 mars 2008. (http://www.anthonynolan.org.uk/HIG/)............................................................................................................... 60 Figure 18: Structure chimique de l'abacavir.......................................................................................................... 64 Figure 19: dlais de survenu de l'hypersensibilit l'abacavir. Daprs S. Hetherington (41). ............................ 68 Figure 20: Frquence des signes cliniques dhypersensibilit initiale et aprs rintroduction de labacavir. Daprs P.G. Clay (24).......................................................................................................................................... 69 Figure 21: proportion darrt prcoce de labacavir (dans les 6 premires semaines de traitement) avant et aprs lintroduction du dpistage prospectif de lallle B*5701. Daprs A. Rauch (77). ............................................ 74 Figure 22 : prvalence de l'infection par le VIH chez l'adulte et frquence de l'allle HLA-B*5701 dans le monde. Daprs Phillips (71). ............................................................................................................................... 76 Figure 23: Prvalence de l'infection par le VIH chez l'adulte et frquence de l'allle HLA-B*5701 dans le monde. Daprs Phillips (71). ............................................................................................................................................ 87 Figure 24: Histogramme de rpartition des ges des 617 patients de ltude. ...................................................... 98 Figure 25: Allles spcifiques B*57 retrouvs chez les 66 patients HLA-B*57................................................. 100 Figure 26: Rpartition des patients en fonction du statut thrapeutique dfini par ltude (n=617). .................. 104 Figure 27: Groupes dfinis par ltude pour les 617 patients.............................................................................. 105

138

Figure 28: Probabilit dtre encore sous ABC ( 42 jours) selon la ralisation dun test HLA (triangles foncs) ou non (losanges transparents) avant linitiation du traitement. Logrank (MantelCox) p = 0,04........................ 112 Figure 29: Prvalence de l'infection par le VIH chez l'adulte et frquence de l'allle HLA-B*5701 dans le monde. Daprs Phillips (71). .......................................................................................................................................... 116 Figure 30: Rsultats de PREDICT-1 : raction d'hypersensibilit (HSR) cliniquement et immunologiquement confirme dans le bras contrle et le bras dpistage prospectif de lallle B*5701. Daprs S. Mallal (58). .... 121

VIII.

Index des tableaux

Tableau 1: Dfinition du stade SIDA en France. Classification CDC93. ............................................................. 33 Tableau 2: Classification des types d'hypersensibilit selon Gell et Coombs. ...................................................... 56 Tableau 3: Allles gnriques HLA-B retrouvs parmi les 1234 allles des 617 patients. ................................. 100 Tableau 4: Rpartition des allles gnriques et spcifiques HLA-B*57 dans la population de notre tude..... 102 Tableau 5: Motifs darrt prcoce de labacavir chez les 394 patients exposs cette molcule. ...................... 106 Tableau 6: Rsum des 12 possibles syndromes d'hypersensibilit l'abacavir survenus entre Fvrier 1998 et Janvier 2008. ....................................................................................................................................................... 108 Tableau 7: Contexte d'arrt de l'abacavir en fonction des groupes de patients exposs cette molcule (nombre de patients). ......................................................................................................................................................... 111

139

IX. ANNEXES

140

Annexe 1 : antirtroviraux disponibles au CHU de Fort-de-France et bientt mis sur le march en 2008.

SPECIALITE
RETROVIR (zidovudine, AZT) Comprims 300 mg,Glules 100, 250 mg EPIVIR (Lamivudine, 3TC) Comprims 150 et 300 mg Solution buvable 10 mg/ml

POSOLOGIE HABITUELLE

ASPECT

COUT JOURNALIER (en euros)

Avec 100mg ritonavir/prise

300 mg x 2/jour Moment de prise indiffrenci

7,82

300 mg en 1 ou 2 prises/jour Moment de prise indiffrenci < 60 kg (ou si associ au Viread le poids) : 250 mg/jour en 1 prise > 60 kg : 400 mg/jour en 1 prise Doit tre pris jeun (2h avant ou aprs un repas) sauf en association avec Viread < 60 kg : 30 mg x 2/jour > 60 kg : 40 mg x 2/jour Moment de prise indiffrenci 200 mg en 1 prise/jour Moment de prise indiffrenci 600 mg en 1 ou 2 prises/jour Moment de prise indiffrenci 1 comprim /jour Pendant le repas 1 comprim x 2/jour Moment de prise indiffrenci 1 comprim /jour Moment de prise indiffrenci 1 comprim /jour Pendant le repas

5,86

INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE

ANALOGUES NUCLEOSIDIQUES & NUCLEOTIDIQUES (INTI)

VIDEX (didanosine, ddI) Glules 400 et 250 mg

250mg/j : 4,33 400mg/j : 6,83

ZERIT (stavudine, d4T) Glules 15, 20, 30 et 40 mg EMTRIVA (emtricitabine, FTC) Capsules 200 mg ZIAGEN (abacavir, ABC) Comprims 300 mg VIREAD (tnofovir, TDF) Comprims 245 mg COMBIVIR (AZT + 3TC) Comprims 300 mg dAZT et 150 mg de 3TC KIVEXA (ABC + 3TC) Comprims 600 mg dABC et 300 mg de 3TC TRUVADA (FTC + TDF) Comprims 200 mg de FTC et 245 mg de TDF TRIZIVIR (AZT + 3TC +ABC) Comprims 300 mg dAZT, 150 mg de 3TC et 300 mg dABC VIRAMUNE (Nvirapine, NVP) Comprims 200 mg Suspension buvable 50mg/5ml SUSTIVA (Efavirenz, EFV) Glules 200 et comprims 600 mg TMC 125 (Etravirine) Comprims 100 mg TMC 278 (Rilpivirine)

30mgX2/j : 7,16 40mgX2/j : 7,42

5,83 10,50 12,83 13,54 16,36 18,66

1 comprim x 2/jour Moment de prise indiffrenci

22,82

ANALOGUES NON NUCLEOSIDIQUES (INNTI)

200 mg x 1/jour pendant 14 jours puis 400 mg en 1 ou 2 prises/jour Moment de prise indiffrenci

9,56

600 mg x 1/jour en 1 prise, De prfrence au coucher 200 mg x 2/jour. ATU de cohorte

10,83 14,96

2 INTI + 1 INNTI

ATRIPLA (Efavirenz 600mg + emtricitabine 200mg + tnofovir 300mg)

1 comprim/jour

141

SPECIALITE

POSOLOGIE HABITUELLE
En association avec le NORVIR : 200 800 mg x 2/jour, Moment de prise indiffrenci En association avec un autre IP : 100 400 mg x 1 ou 2/jour

ASPECT

COUT JOURNALIER (en euros)

Avec 100mg ritonavir/prise 400mgX2/j: 4,00 800mgX2/j : 5,84

INHIBITEURS DE LA PROTEASE (IP)

CRIXIVAN (indinavir, IDV) Glules 200 et 400 mg NORVIR (Ritonavir, RTV) Capsules molles 100 mg Solution buvable 80 mg/ml (100 mg/1,25 ml) INVIRASE (saquinavir, SQV) Glules 200 mg et comprims pelliculs 500 mg KALETRA (lopinavir + ritonavir, LPVr) Comprim 200 mg de LPV et 100 mg de RTV REYATAZ (atazanavir, ATV) Glules 150 mg et 200 mg APTIVUS (tipranavir, TPV) Capsules molles 250 mg TELZIR (Fosamprenavir, FAV) Comprims pelliculs 700 mg PREZISTA (Darunavir, TMC114) Comprims 300 mg FUZEON (enfuvirtide, T-20) Flacon de 90 mg ISENTRESS (Raltgravir, MK-0518) Comprims pelliculs 400 mg CELSENTRI (Maraviroc, anti-CCR5) Comprims 150 et 300mg

En association avec le NORVIR : 1000 mg x 2/jour, de prfrence pendant ou aprs le repas 3 capsules x 2/jour, 4 capsules x 2 par jour si associ au Sustiva De prfrence pendant le repas En association avec le NORVIR : 300 400 mg en 1 prise/jour De prfrence au cours dun repas En association avec le NORVIR : 500 mg x 2/jour De prfrence au cours dun repas En association avec le NORVIR : 700 ( 1400 mg) x 2/jour. Moment de prise indiffrenci En association avec le NORVIR : 600 mg x 2/jour. De prfrence au cours dun repas 90 mg en injection souscutane toutes les 12h

15,48

2cpsX2/j : 18,00

18,04

40,08

2cpsX2/j : 16,14

37,64

INHIBITEUR DE FUSION INHIBITEUR DE LINTEGRASE INHIBITEUR DENTREE

59,92

400 mg x 2/jour. Moment de prise indiffrenci

31,86

150mg, 300mg ou 600mg X2/jour selon association avec autres ARV. Moment de prise indiffrenci.

Remarques : La posologie de ces diffrents mdicaments peut tre adapte selon la fonction hpato-rnale, selon le profil de rsistance ou aprs ralisation de dosages plasmatiques. Le cot journalier est calcul selon le prix de vente, qui est dcid par le comit des produits de sant. Une majoration de 16% du prix de vente est applique dans les Dpartements dOutre Mer et correspond aux frais dapproche et aux frais de douane. Prix au 4 Avril 2008.

142

Annexe 2 : Multithrapie antirtrovirale de premire intention chez les patients nafs (selon les recommandations doctobre 2007 de lEACS) (29).

143

Annexe 3 : Diffrences de bases azotes et dacides amins selon les allles spcifiques B*57 (daprs lInternational imMunoGeneTics information system (IMGT): www.ebi.ac.uk/cgi-bin/imgt/hla).

Bases azots : A: adenine ; T: thymine ; G: guanine ; C: cytosine

Acides amins

S : srine Y : tyrosine N : aspargine D : aspartate H : histidine

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