Biotech 2009s

ISSN 1020-2579
Alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos modernos

Segunda edicin
Alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos modernos

Segunda edicin
ORGANIZACIN MUNDIAL DE LA SALUD ORGANIZACIN DE LAS NACIONES UNIDAS PARA LA AGRICULTURA Y LA ALIMENTACIN Roma, 2009
Las denominaciones empleadas en este producto informativo y la forma en que aparecen presentados los datos que contiene no implican, de parte de la Organizacin de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentacin (FAO) o de la Organizacin Mundial de La Salud (OMS), juicio alguno sobre la condicin jurdica o nivel de desarrollo de pases, territorios, ciudades o zonas, o de sus autoridades, ni respecto de la delimitacin de sus fronteras o lmites. La mencin de empresas o productos de fabricantes en particular, estn o no patentados, no implica que la FAO o la OMS los apruebe o recomiende de preferencia a otros de naturaleza similar que no se mencionan. ISBN 978-92-5-305915-7 Todos los derechos reservados. Se autoriza la reproduccin y difusin de material contenido en este producto informativo para fines educativos u otros fines no comerciales sin previa autorizacin escrita de los titulares de los derechos de autor, siempre que se especifique claramente la fuente. Se prohbe la reproduccin del material contenido en este producto informativo para reventa u otros fines comerciales sin previa autorizacin escrita de los titulares de los derechos de autor. Las peticiones para obtener tal autorizacin debern dirigirse al: Jefe de la Subdivisin de Polticas y Apoyo en Materia de Publicacin Electrnica Divisin de Comunicacin FAO Viale delle Terme di Caracalla, 00153 Roma, Italia o por correo electrnico a: copyright@fao.org
FAO y OMS 2009
PREFACIO
LA COMISIN DEL CODEX ALIMENTARIUS

La Comisin del Codex Alimentarius es un rgano intergubernamental que integran ms de 180 miembros, creado en el marco del Programa Conjunto sobre Normas Alimentarias que establecieron la Organizacin de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentacin (FAO) y la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) con el objetivo de proteger la salud de los consumidores y asegurar prcticas equitativas en el comercio de alimentos. La Comisin tambin promueve la coordinacin de todos los trabajos sobre normas alimentarias emprendidos por las organizaciones internacionales gubernamentales y no gubernamentales. El resultado principal del trabajo de la Comisin, el Codex Alimentarius (cdigo de alimentos en latn), es un compendio de normas alimentarias, directrices, cdigos de prcticas y otras recomendaciones adoptados internacionalmente. Los textos que contiene la presente publicacin forman parte del Codex Alimentarius.
ALIMENTOS OBTENIDOS POR MEDIOS BIOTECNOLGICOS MODERNOS

Segunda edicin
Los textos en esta publicacin representan el resultado del trabajo de la Comisin del Codex Alimentarius sobre los principios y directrices para la evaluacin de la inocuidad de los alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos modernos. Estos textos brindan una orientacin sobre cmo evaluar la inocuidad de los alimentos en cuestin y de esta manera proteger la salud de los consumidores. Esta segunda edicin incluye los textos adoptados por la Comisin del Codex Alimentarius hasta 2008. Si desea ms informacin sobre estos textos o sobre cualquier otro aspecto relacionado con la Comisin del Codex Alimentarius, puede dirigirse al Secretario de la Comisin del Codex Alimentarius Programa Conjunto FAO/OMS sobre Normas Alimentarias FAO, Viale delle Terme di Caracalla 00153 Roma, Italia Fax: +39 06 57054593 Correo electrnico: codex@fao.org http://www.codexalimentarius.net
NDICE
ALIMENTOS OBTENIDOS POR MEDIOS BIOTECNOLGICOS MODERNOS Segunda edicin
PREFACIO PRINCIPIOS PARA EL ANLISIS DE RIESGOS DE ALIMENTOS OBTENIDOS POR MEDIOS BIOTECNOLGICOS MODERNOS
CAC/GL 44-2003
iii
DIRECTRICES PARA LA REALIZACIN DE LA EVALUACIN DE LA INOCUIDAD DE LOS ALIMENTOS OBTENIDOS DE PLANTAS DE ADN RECOMBINANTE
CAC/GL 45-2003
DIRECTRICES PARA LA REALIZACIN DE LA EVALUACIN DE LA INOCUIDAD DE LOS ALIMENTOS PRODUCIDOS UTILIZANDO MICROORGANISMOS DE ADN RECOMBINANTE
CAC/GL 46-2003
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DIRECTRICES PARA LA REALIZACIN DE LA EVALUACIN DE LA INOCUIDAD DE LOS ALIMENTOS OBTENIDOS DE ANIMALES DE ADN RECOMBINANTE
CAC/GL 68-2008
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PRINCIPIOS PARA EL ANLISIS DE RIESGOS DE ALIMENTOS OBTENIDOS POR MEDIOS BIOTECNOLGICOS MODERNOS
CAC/GL 44-2003
SECCIN 1: INTRODUCCIN
1. Para muchos alimentos, el grado de inocuidad generalmente aceptado por la sociedad reeja un historial de consumo seguro por los seres humanos. Es sabido que en un gran nmero de casos el conocimiento necesario para la gestin de los riesgos asociados a los alimentos se ha obtenido a travs de su consumo por un largo perodo de tiempo. Los alimentos se consideran, en general, seguros cuando se toman las debidas precauciones durante su crecimiento, produccin primaria, elaboracin, almacenamiento, manipulacin y preparacin. Los peligros asociados a los alimentos se someten al proceso de anlisis de riesgos de la Comisin del Codex Alimentarius con el objeto de evaluar los riesgos potenciales y, de ser necesario, crear mtodos para controlar esos riesgos. La realizacin del anlisis de riesgos se gua por las decisiones generales de la Comisin del Codex Alimentarius,1 as como por los Principios de aplicacin prctica para el anlisis de riesgos.2 Aunque el anlisis de riesgos se usa desde hace mucho tiempo para abordar peligros qumicos (p. ej. residuos de plaguicidas, contaminantes, aditivos alimentarios y coadyuvantes de elaboracin) y se aplica tambin a un nmero cada vez mayor de peligros microbiolgicos y factores nutricionales, sus principios no fueron elaborados especcamente para los alimentos enteros. El mtodo de anlisis de riesgos puede, en trminos generales, aplicarse a los alimentos incluyendo los obtenidos por medios biotecnolgicos modernos. Sin embargo, se ha reconocido que este mtodo debe modicarse cuando se aplica a un alimento completo y no a peligros especcos que pueden estar presentes en los productos alimenticios. Los principios presentados en este documento deberan considerarse conjuntamente con los Principios de aplicacin prctica para el anlisis de riesgos, de los que constituyen un complemento.
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5.
Estas decisiones incluyen las Declaraciones de principios referentes a la funcin que desempea la ciencia en el proceso decisorio del Codex y la medida en que se tienen en cuenta otros factores y las Declaraciones de principios relativos a la funcin de la evaluacin de riesgos respecto de la inocuidad de los alimentos (Manual de procedimiento de la Comisin del Codex Alimentarius, 13.a edicin). Principios de aplicacin prctica para el anlisis de riesgos aplicables en el marco del Codex Alimentarius (adoptados por la 26. sesin del Codex Alimentarius, 2003; Manual de procedimiento de la Comisin del Codex Alimentarius, 13.a edicin).
Adoptados en 2003. Enmienda en 2008.
AL IMENTOS OB TEN IDOS P OR MEDIOS B IOTEC NOLG ICOS MODERNOS
6.
Cuando proceda, los resultados de la evaluacin de riesgos efectuada por otras autoridades de reglamentacin puedan utilizarse para apoyar el anlisis de riesgos, a efectos de evitar la duplicacin de esfuerzos.
SECCIN 2: MBITO DE APLICACIN Y DEFINICIONES

7. El objetivo de estos Principios es ofrecer un marco para la realizacin de anlisis de riesgos en relacin con aspectos nutricionales y de inocuidad de los alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos modernos. Este documento no trata los aspectos ambientales o ticos, ni tampoco morales ni socioeconmicos, de la investigacin, desarrollo, produccin y comercializacin de estos alimentos.3 A los efectos de estos Principios se aplican las siguientes deniciones: Se entiende por biotecnologa moderna: la aplicacin de: i) tcnicas in vitro de cido nucleico, incluidos el cido desoxirribonucleico (ADN) recombinante y la inyeccin directa de cido nucleico en clulas u orgnulos, o ii) la fusin de clulas ms all de la familia taxonmica, que superan las barreras siolgicas naturales de la reproduccin o la recombinacin y que no son tcnicas utilizadas en la reproduccin y seleccin tradicional.4 Se entiende por homlogo convencional un organismo o variedad relacionada, o sus componentes y/o productos, para los cuales existe ya una experiencia que ha establecido su inocuidad sobre la base de su uso comn como alimento.5
8.
SECCIN 3: PRINCIPIOS
9. El proceso de anlisis de riesgos de alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos modernos debe estar en consonancia con los Principios de aplicacin prctica para el anlisis de riesgos.
Evaluacin de riesgos
10. La evaluacin de riesgos incluye una evaluacin de la inocuidad, que tiene por objeto determinar si existe algn peligro o preocupacin nutricional o de otra ndole en cuanto a la inocuidad y, en caso armativo, reunir informacin sobre su carcter y gravedad. La evaluacin de la inocuidad debe incluir una comparacin entre el alimento obtenido por medios biotecnolgicos modernos y su homlogo convencional, centrada en la determinacin de similitudes y diferencias entre ambos. Cuando la evaluacin de inocuidad identique un peligro nuevo o alterado, nutricional o de otra ndole, relacionado con la inocuidad, el riesgo asociado al mismo debe caracterizarse a n de determinar su relevancia para la salud humana.
3
Este documento no trata de los alimentos para animales ni de los animales alimentados con los mismos, salvo en el caso de que hayan sido obtenidos por medios biotecnolgicos modernos. Esta denicin se ha tomado del Protocolo de Cartagena sobre Seguridad de la Biotecnologa establecido en el marco del Convenio sobre la Diversidad Biolgica. Se reconoce que en el futuro pronosticable no se utilizarn como homlogos convencionales alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos modernos.
PR I NC I PIOS PA R A EL ANL ISIS DE R IESGOS DE AL IMENTOS OB TEN IDOS P OR MEDIOS B IOTEC NOLG ICOS MODERNOS (C AC /GL 4 4 -20 03)
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Una evaluacin de la inocuidad se caracteriza por evaluar un alimento completo o un componente del mismo en relacin con el homlogo convencional apropiado, y porque: A. B. C. toma en consideracin tanto los efectos intencionales como los no intencionales; identica los peligros nuevos o alterados; identica los cambios de inters para la salud humana que se producen en los nutrientes claves.
12.
Debe llevarse a cabo una evaluacin de inocuidad del alimento, siguiendo un mtodo estructurado e integrado que se aplicar caso por caso, con anterioridad a su salida al mercado. Los datos e informaciones, que estarn basados en slidos principios cientcos, se obtendrn usando mtodos apropiados y se analizarn mediante adecuadas tcnicas estadsticas, deben ser de calidad y, cuando proceda, cantidad sucientes para poder sostener un examen cientco colegiado. La evaluacin de riesgos debe aplicarse a todos los aspectos pertinentes de los alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos modernos. El mtodo de evaluacin de riesgos para estos alimentos se basa en el examen de datos e informacin multidisciplinarios fundados en la ciencia, tomando en cuenta los factores mencionados en las Directrices adjuntas.6 Los datos cientcos para la evaluacin de riesgos se obtienen generalmente de una gran variedad de fuentes, tales como el creador del producto, la literatura cientca, informacin tcnica de carcter general, cientcos independientes, organismos de regulacin, organismos internacionales y otras partes interesadas. Los datos deben evaluarse utilizando mtodos apropiados de evaluacin de riesgos basados en la ciencia. La evaluacin de riesgos debera tomar en cuenta todos los datos cientcos disponibles e informaciones derivadas de diferentes procedimientos de ensayo, siempre y cuando dichos procedimientos sean cientcamente fundados y los parmetros que se miden sean comparables.
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Gestin de riesgos
16. Las medidas de gestin de riesgos aplicables a los alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos modernos deben ser proporcionales al riesgo, estar basadas en los resultados de la evaluacin de riesgos y, cuando sea necesario, tomar en cuenta otros factores legtimos de conformidad con las decisiones generales de la Comisin del Codex Alimentarius (CAC)7y los Principios de aplicacin prctica para el anlisis de riesgos.
6
Se reere a las Directrices para la realizacin de la evaluacin de la inocuidad de los alimentos obtenidos de plantas de ADN recombinante (CAC/GL 45-2003), las Directrices para la realizacin de la evaluacin de la inocuidad de los alimentos producidos utilizando microorganismos de ADN recombinante (CAC/GL 46-2003) y las Directrices para la realizacin de la evaluacin de la inocuidad de los alimentos obtenidos de animales de ADN recombinante (CAC/GL 68-2008). Vase la nota 1.
17.
Hay que considerar que diferentes medidas de gestin de riesgos quizs permitan alcanzar el mismo nivel de proteccin del consumidor contra los riesgos asociados a efectos nutricionales y de inocuidad para la salud humana; tales medidas sern, por tanto, equivalentes. Los encargados de la gestin de riesgos deben tener en cuenta las incertidumbres identicadas en la evaluacin de stos y tomar las medidas apropiadas para controlarlas. Las medidas de gestin de riesgos pueden incluir, segn sea apropiado, el etiquetado de alimentos,8 las condiciones para aprobar su comercializacin y la vigilancia tras la puesta en el mercado. La vigilancia tras la puesta en el mercado puede ser una medida apropiada de gestin de riesgos en circunstancias especcas. Su necesidad y utilidad debern considerarse caso por caso durante el proceso de evaluacin de riesgos, y debera examinarse su viabilidad durante la gestin de riesgos. La vigilancia tras la puesta en el mercado podr realizarse con los siguientes objetivos: A) Vericar las conclusiones relativas a la ausencia o la posible presencia, impacto e importancia de efectos para la salud de los consumidores. B) Seguir de cerca los cambios en el nivel de consumo de nutrientes, asociados a la introduccin de alimentos que pueden alterar signicativamente el estado nutricional, con el n de determinar su impacto en la salud humana. Podran necesitarse instrumentos especcos para facilitar la puesta en prctica y aplicacin reglamentaria de medidas de gestin de riesgos, por ejemplo, mtodos analticos apropiados y materiales de referencia, as como el rastreo de los productos9 con el n de facilitar su retirada del mercado cuando se ha identicado un riesgo para la salud humana o para apoyar el seguimiento posterior a la comercializacin en las circunstancias indicadas en el prrafo 20.
18.
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20.
21.
Comunicacin de riesgos
22. Una comunicacin de riesgos ecaz es esencial en todas las fases de la evaluacin y gestin de los riesgos. Se trata de un proceso interactivo en el que participan todas las partes interesadas, a saber, el gobierno, la industria, las instituciones acadmicas, los medios de informacin y los consumidores.
Se remite al Comit del Codex sobre Etiquetado de los Alimentos en relacin con las Directrices para el etiquetado de alimentos e ingredientes alimentarios obtenidos por medio de ciertas tcnicas de modicacin gentica/ingeniera gentica en el Trmite 3 del Procedimiento del Codex. Se reconoce que existen otras aplicaciones del rastreo de productos. Estas aplicaciones deberan ser congruentes con las disposiciones de los Acuerdos sobre MSF y OTC. La aplicacin del rastreo de productos a los mbitos comprendidos por ambos acuerdos se ha considerado por el Comit del Codex sobre Sistemas de Inspeccin y Certicacin de Importaciones y Exportaciones de Alimentos, vase CAC/GL 60-2006: Principios para la rastreabilidad/rastreo de productos como herramienta en el contexto de la inspeccin y certicacin de alimentos.
PR I NC I PIOS PA R A EL ANL ISIS DE R IESGOS DE AL IMENTOS OB TEN IDOS P OR MEDIOS B IOTEC NOLG ICOS MODERNOS (C AC /GL 4 4 -20 03)
23.
La comunicacin de riesgos debe incluir procesos transparentes de evaluacin de la inocuidad y adopcin de decisiones en materia de gestin de riesgos. Estos procesos deben estar completamente documentados en todas las etapas y abiertos a la opinin pblica, y respetar a la vez las preocupaciones legtimas por salvaguardar el carcter condencial de la informacin comercial e industrial. En particular, los informes sobre evaluaciones de inocuidad y otros aspectos del proceso de adopcin de decisiones deben estar a disposicin de todas las partes interesadas. Una comunicacin de riesgos ecaz debe incluir procesos de consulta, que deben ser interactivos. Debe solicitarse la opinin de todas las partes interesadas; las cuestiones pertinentes de inocuidad de los alimentos y aspectos nutricionales que se planteen en las consultas debern abordarse durante el proceso de anlisis de riesgos.
24.
Coherencia
25. Debe adoptarse un criterio coherente para la caracterizacin y gestin de los riesgos nutricionales y de inocuidad asociados a los alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos modernos. Deberan evitarse diferencias injusticadas en el nivel de riesgos que presentan para los consumidores estos alimentos y alimentos convencionales similares. En la caracterizacin y gestin de los riesgos asociados a los alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos modernos se ha de proporcionar un marco reglamentario transparente y bien denido. Esto debe incluir la coherencia en los requerimientos de datos, los marcos de evaluacin, el nivel de riesgo aceptable, los mecanismos de comunicacin y consulta, y procesos de adopcin de decisiones puntuales.
26.
Creacin de capacidad e intercambio de informacin

27. Se deber hacer lo posible por mejorar la capacidad de las autoridades de reglamentacin, especialmente las de los pases en desarrollo, para la evaluacin, gestin y comunicacin de los riesgos asociados a alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos modernos, incluida la aplicacin reglamentaria, o para interpretar los estudios llevados a cabo por otras autoridades u rganos de expertos reconocidos, considerando tambin el acceso a la tecnologa analtica. Adems, la creacin de la capacidad de los pases en desarrollo, bien mediante arreglos bilaterales o bien con la asistencia de organizaciones internacionales, debera dirigirse hacia la aplicacin ecaz de estos principios.10 Las autoridades de reglamentacin, las organizaciones internacionales, y los rganos de expertos y la industria, debern facilitar el intercambio de informacin, en particular sobre mtodos analticos, a travs de puntos de contacto y otros medios apropiados que incluirn, sin limitarse a ellos, a los puntos de contacto del Codex.
28.
10
Se hace referencia a la asistencia tcnica en relacin con las disposiciones del Artculo 9 del Acuerdo sobre Medidas Sanitarias y Fitosanitarias (MSF) y el Artculo 11 del Acuerdo sobre Obstculos Tcnicos al Comercio (OTC).
Proceso de revisin
29. La metodologa de anlisis de riesgos y su aplicacin debern ser coherentes con los nuevos conocimientos cientcos y otras informaciones de inters para el anlisis de riesgos. Teniendo en cuenta la rpida evolucin de la biotecnologa, el criterio de evaluacin de inocuidad aplicado a los alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos modernos deber revisarse, cuando sea necesario, para asegurar que la informacin cientca ms reciente se incorpore al anlisis de riesgos. Cuando se obtenga nueva informacin cientca de inters para la evaluacin de riesgos, esta ltima ha de revisarse para incorporar la informacin en cuestin y, de ser necesario, se adaptarn en consecuencia las medidas de gestin de riesgos.
30.
DIRECTRICES PARA LA REALIZACIN DE LA EVALUACIN DE LA INOCUIDAD DE LOS ALIMENTOS OBTENIDOS DE PLANTAS DE ADN RECOMBINANTE
CAC/GL 45-2003
SECCIN 1: MBITO DE APLICACIN

1. Las presentes Directrices apoyan los Principios para el anlisis de riesgos de alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos modernos (CAC/GL 44-2003), y abordan los aspectos nutricionales y de inocuidad de los alimentos que consisten, o bien derivan, de plantas que tienen un historial de uso seguro como fuentes de alimentos y han sido modicadas por medios biotecnolgicos modernos con objeto de que adquieran nuevos rasgos. Este documento no trata de los alimentos para animales ni de los animales que los consumen, ni aborda tampoco los riesgos ambientales. Los principios del Codex en materia de anlisis de riesgos, y en particular los referentes a la evaluacin de riesgos, estn destinados a aplicarse sobre todo a entidades qumicas denidas, como aditivos alimentarios y residuos de plaguicidas, o a sustancias qumicas o contaminantes microbianos especcos que comportan peligros y riesgos identicables, pero no a alimentos enteros. En efecto, son pocos los productos alimenticios que se han evaluado cientcamente de una manera que permita caracterizar en forma cabal todos los riesgos que a ellos se asocian. Adems, muchos alimentos contienen sustancias que probablemente se consideraran peligrosas si se utilizaran mtodos convencionales para evaluar su inocuidad. Por estos motivos, para examinar la inocuidad de alimentos enteros se necesita un enfoque ms especco. Este enfoque se basa en el principio de que la inocuidad de los alimentos derivados de nuevas variedades de plantas, incluidas las de ADN recombinante, se evala en relacin con un homlogo convencional que tenga un historial de utilizacin inocua, teniendo en cuenta tanto los efectos intencionales como involuntarios. El objetivo no consiste en tratar de identicar cada uno de los peligros asociados a un alimento determinado, sino en establecer cules son los peligros nuevos o alterados con respecto al alimento homlogo convencional. Este enfoque de la evaluacin de inocuidad se coloca en el marco de la evaluacin de riesgos, tal como se expone en la Seccin 3 de los Principios para el anlisis de riesgos de alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos modernos (CAC/GL 44-2003). Si en la evaluacin de inocuidad se identica un peligro nuevo o alterado, o bien una preocupacin nutricional o de otra ndole relacionada con la inocuidad del alimento, como primera medida se evaluar el riesgo conexo a n de determinar su relevancia para la salud humana. Despus de la evaluacin de inocuidad y, si fuera necesario, de
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3.
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Adoptadas en 2003. Anexos 2 y 3 adoptados en 2008.
una nueva evaluacin del riesgo, el alimento ser objeto de consideraciones de gestin de riesgos de conformidad con los Principios para el anlisis de riesgos de alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos modernos (CAC/GL 44-2003), antes de que se considere su distribucin comercial. 6. Medidas de gestin de riesgos, como el seguimiento posterior a la comercializacin para comprobar los efectos en la salud de los consumidores pueden contribuir al proceso de evaluacin. Tales medidas se consideran en el prrafo 20 de los Principios para el anlisis de riesgos de alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos modernos (CAC/GL 44-2003). Las Directrices describen el mtodo recomendado para efectuar evaluaciones de la inocuidad de alimentos derivados de plantas de ADN recombinante en caso de que exista un producto homlogo convencional, e identican los datos e informaciones que generalmente pueden usarse para efectuar este tipo de evaluaciones. Aunque estas Directrices se reeren a alimentos derivados de plantas de ADN recombinante, en trminos generales el mtodo descrito tambin podra aplicarse a los que derivan de plantas que han sido alteradas mediante otras tcnicas.
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SECCIN 2: DEFINICIONES
8. A los efectos de estas Directrices se utilizarn las siguientes deniciones: Se entiende por planta de ADN recombinante una planta cuyo material gentico se ha modicado mediante tcnicas in vitro de cido nucleico, incluido el cido desoxirribonucleico (ADN) recombinante, e inyeccin directa de cido nucleico en clulas u orgnulos. Se entiende por homlogo convencional una variedad afn cuya inocuidad est establecida por la experiencia de su uso comn como alimento.1
SECCIN 3: INTRODUCCIN A LA EVALUACIN DE LA INOCUIDAD DE LOS ALIMENTOS

9. Tradicionalmente las nuevas variedades de plantas alimenticias no se sometan a evaluaciones qumicas, toxicolgicas o nutricionales amplias antes de ser comercializadas, con la excepcin de los alimentos destinados a grupos especcos de consumidores, por ejemplo lactantes, para los que podan constituir una parte sustancial de la dieta. As pues, las nuevas variedades de maz, soja, patatas y otras plantas alimenticias comunes son evaluadas por los togenetistas en funcin de sus caractersticas agronmicas y fenotpicas, pero en general los alimentos derivados de esas nuevas variedades vegetales no se someten a los rigurosos y amplios procedimientos de comprobacin de inocuidad, con inclusin de estudios en animales, tpicos del anlisis de sustancias qumicas, como aditivos alimentarios o residuos de plaguicidas, que pueden estar presentes en los alimentos.
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Se reconoce que en un futuro pronosticable no se utilizarn como homlogos convencionales alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos modernos.
D I REC T R IC ES PA R A L A RE AL IZ AC I N DE L A E VALUAC I N DE L A I NOCU IDAD DE LOS AL IMEN TOS OB TEN IDOS DE PL ANTAS DE ADN RECOMBINANTE (C AC /GL 45 -20 03)
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El uso de modelos animales para establecer los efectos nales toxicolgicos es un elemento fundamental en la evaluacin de riesgos de muchos compuestos, como por ejemplo los plaguicidas. Sin embargo, en la mayora de los casos la sustancia que debe someterse a prueba est bien caracterizada, tiene una pureza conocida, no posee un valor nutricional particular, y por lo general comporta una exposicin baja de los seres humanos. Resulta, por tanto, relativamente sencillo administrar tales compuestos a animales, en dosis superiores en varios rdenes de magnitud a los niveles previstos de exposicin de los seres humanos, con miras a determinar los posibles efectos nocivos importantes para las personas. De esta manera se podrn estimar, en la mayora de los casos, los niveles de exposicin en los que no se observan efectos adversos, y jar lmites mximos seguros mediante la aplicacin de factores de seguridad apropiados. Los estudios en animales no pueden aplicarse automticamente a la comprobacin de los riesgos asociados a alimentos enteros, que constituyen mezclas complejas de compuestos caracterizadas a menudo por grandes variaciones en su composicin y valor nutricional. A causa de su masa y efecto de saciedad slo es posible, generalmente, suministrarlos a los animales en mltiplos bajos de las cantidades que podran estar presentes en la dieta de los seres humanos. Adems, un factor fundamental que se deber tener en cuenta en la realizacin de estudios en animales sobre ciertos alimentos es el valor y equilibrio nutricional de las dietas utilizadas, para evitar inducir efectos nocivos que no dependen directamente del propio material. Por consiguiente, detectar los posible efectos nocivos y vincularlos de manera categrica con una caracterstica individual del alimento puede ser sumamente difcil. Si la caracterizacin del alimento indica que los datos disponibles no son sucientes para una completa evaluacin de la inocuidad, podran requerirse estudios en animales, diseados adecuadamente, con alimentos completos. Otra consideracin importante para establecer la necesidad de estudios en animales es si resulta apropiado someter a los animales de laboratorio a tales ensayos cuando es improbable que stos proporcionen informaciones signicativas. En vista de las dicultades para aplicar a alimentos enteros los procedimientos tradicionales de ensayo toxiclogo y evaluacin de riesgos, se hace necesario un enfoque ms especco para evaluar la inocuidad de los alimentos derivados de plantas alimenticias, incluidas las de ADN recombinante. Para abordar este problema se ha elaborado un mtodo multidisciplinario de evaluacin de la inocuidad que toma en cuenta los cambios intencionales o no intencionales que pueden producirse en la planta o en los alimentos derivados de sta aplicando el concepto de equivalencia sustancial. El concepto de equivalencia sustancial es un elemento clave en el proceso de evaluacin de la inocuidad. Sin embargo no constituye de por s una evaluacin de inocuidad, sino el punto de partida adoptado para estructurar la evaluacin de la inocuidad de un alimento nuevo en relacin con su homlogo convencional. Este concepto2 se
2
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El concepto de equivalencia sustancial tal como se describe en el informe de la Consulta mixta de expertos FAO/OMS del ao 2000 (Aspectos relativos a la inocuidad de los alimentos de origen vegetal modicados genticamente, WHO/SDE/PHE/FOS/00.6, OMS, Ginebra, Suiza, 2000).
emplea para determinar analogas y diferencias entre el alimento nuevo y el producto homlogo convencional; ayuda a identicar los posibles problemas nutricionales y de inocuidad, y se considera la estrategia ms apropiada disponible hasta la fecha para evaluar la inocuidad de los alimentos derivados de plantas de ADN recombinante. La evaluacin de inocuidad as efectuada no intenta determinar en forma absoluta la inocuidad del producto nuevo, sino establecer si cualesquiera diferencias que se identiquen son inocuas, a n de determinar la inocuidad del nuevo producto en relacin con su homlogo convencional.
Efectos no intencionales
14. Cuando se persigue el objetivo de conferir a una planta el rasgo especco buscado (efecto intencional) mediante la insercin de secuencias denidas de ADN, en algunos casos puede ocurrir que adquiera rasgos adicionales o bien se pierdan o modiquen otras caractersticas que la planta posea (efectos no intencionales). La posibilidad de que se produzcan tales efectos no intencionales no se limita exclusivamente a las tcnicas de cidos nucleicos in vitro, sino que constituye un fenmeno intrnseco y general, que tambin puede en la mejora gentica convencional. Los efectos no intencionales pueden ser perjudiciales, bencos o neutrales en relacin con la salud de la planta o la inocuidad de los alimentos que derivan de la misma. Tambin se pueden dar efectos no intencionales en plantas de ADN recombinante, ya sea tras la insercin de secuencias de ADN como en la posterior reproduccin convencional. La evaluacin de inocuidad debe incluir datos e informaciones tiles para reducir la posibilidad de que un alimento derivado de la planta de ADN recombinante produzca efectos imprevistos nocivos para la salud humana. Los efectos no intencionales pueden ser consecuencia de la insercin aleatoria de secuencias de ADN en el genoma de la planta, que puede determinar la perturbacin o el silenciamiento de genes existentes, la activacin de genes silentes, o modicaciones en la expresin de genes existentes. Asimismo, los efectos no intencionales pueden determinar la formacin de patrones metablicos nuevos o modicados; por ejemplo, la expresin de enzimas en niveles altos podra dar lugar a efectos bioqumicos secundarios o cambios en la regulacin de las rutas metablicas y/o niveles alterados de metabolitos. Los efectos no intencionales de la modicacin gentica pueden subdividirse en dos grupos: previsibles e inesperados. Muchos efectos no intencionales son en gran parte previsibles gracias al conocimiento de la caracterstica insertada y de sus conexiones metablicas, o bien del sitio de insercin. Gracias a la informacin cada vez ms abundante sobre el genoma de las plantas y a la mayor especicidad de los materiales genticos que se introducen mediante las tcnicas de ADN recombinante en comparacin con otras formas de seleccin togentica, podra resultar ms fcil prever los efectos no intencionales de una modicacin particular. Tambin pueden utilizarse tcnicas bioqumicas y de biologa molecular para analizar los cambios potenciales al nivel de la trascripcin de genes y la traduccin de los mensajes que podran determinar efectos no intencionales.
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La evaluacin de la inocuidad de los alimentos derivados de plantas de ADN recombinante utiliza mtodos destinados a identicar tales efectos no intencionales, as como procedimientos para evaluar su importancia biolgica y sus posibles consecuencias para la inocuidad del alimento. Para evaluar los efectos no intencionales se necesita una variedad de datos e informacin, ya que ningn ensayo es capaz de detectar todos los posibles efectos no intencionales o identicar con certeza los que revisten inters para la salud humana. Estos datos e informaciones, considerados en su conjunto, brindan garantas de que es improbable que el alimento produzca efectos nocivos para la salud humana. La evaluacin de los efectos no intencionales toma en cuenta las caractersticas agronmicas/fenotpicas de la planta observadas habitualmente por los genetistas al seleccionar nuevas variedades para su comercializacin. Estas observaciones de los genetistas permiten un cribado inicial de las plantas que presentan rasgos no buscados. Las nuevas variedades que superan esta seleccin se someten a evaluacin de la inocuidad tal como se describe en las secciones 4 y 5.
Marco de la evaluacin de la inocuidad de los alimentos

18. Para evaluar la inocuidad de un alimento derivado de una planta de ADN recombinante se aplica un procedimiento por etapas que examina los factores pertinentes, a saber: A. descripcin de la planta de ADN recombinante; B. descripcin de la planta husped y de su utilizacin como alimento; C. descripcin del organismo u organismos donantes; D. descripcin de la modicacin o modicaciones genticas; E. caracterizacin de la modicacin o modicaciones genticas; F. evaluacin de la inocuidad; a) sustancias expresadas (sustancias distintas de cidos nucleicos), b) anlisis de los componentes esenciales, c) evaluacin de los metabolitos, d) elaboracin del alimento, e) modicacin nutricional, G. otras consideraciones. En algunos casos, las caractersticas del producto pueden requerir la obtencin de datos e informaciones adicionales para abordar cuestiones que son nicas del producto examinado. Los experimentos efectuados con la intencin de obtener datos para las evaluaciones de inocuidad deben disearse y realizarse de conformidad con conceptos y principios cientcos slidos y tambin, cuando proceda, con las buenas prcticas de laboratorio. Deben proporcionarse los datos primarios a las autoridades de reglamentacin si as lo solicitan. Los datos debern obtenerse mediante mtodos cientcamente slidos, y analizarse con tcnicas estadsticas apropiadas. Se deber documentar la sensibilidad de todos los mtodos de anlisis. La nalidad de toda evaluacin de inocuidad es garantizar, a la luz de los conocimientos cientcos ms slidos de que se disponga, que el alimento no puede causar dao
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alguno si se prepara, utiliza y/o consume de acuerdo con el uso previsto. El producto que se espera obtener de tal evaluacin es una conclusin con respecto a si el nuevo alimento es tan inocuo como el producto homlogo convencional, teniendo en cuenta las repercusiones en la dieta de todo cambio en el contenido o valor nutricional. En denitiva, el resultado del proceso de evaluacin de la inocuidad consistir, por tanto, en una denicin del producto examinado que permita a los encargados de la gestin del riesgo determinar si es necesario tomar medidas, y en caso armativo, adoptar decisiones fundadas y apropiadas.
SECCIN 4: CONSIDERACIONES GENERALES

Descripcin de la planta de ADN recombinante
22. Se deber proporcionar una descripcin de la nueva planta de ADN recombinante cuya inocuidad se desea evaluar. En la descripcin se identicar el cultivo, la transformacin o transformaciones que deben examinarse, y el tipo y la nalidad de la modicacin. Esta descripcin deber ser adecuada para ayudar a comprender la naturaleza del alimento que se somete a la evaluacin de inocuidad.
Descripcin de la planta husped y su empleo como alimento

23. Se deber proporcionar una descripcin completa de la planta husped. Los datos e informaciones necesarios incluirn lo siguiente, sin limitarse necesariamente a ello: A. nombre comn o habitual, nombre cientco y clasicacin taxonmica; B. historia del cultivo y su evolucin a travs del tomejoramiento identicando en especial aquellos rasgos que pueden tener efectos nocivos para la salud humana; C. informacin sobre el genotipo y fenotipo de la planta husped que pueda guardar relacin con su inocuidad, incluida toda toxicidad o alergenicidad que se conozca; D. historial de uso inocuo en el consumo alimentario. Se deber proporcionar informacin pertinente sobre el fenotipo no slo de la planta husped, sino tambin de las especies relacionadas y de plantas que hayan aportado o puedan aportar una contribucin importante al patrimonio gentico de la planta husped. El historial de uso puede incluir informacin sobre la forma en que suele cultivarse, transportarse y almacenarse la planta, si se requiere una elaboracin especial para que su consumo sea inocuo, y el papel que desempea normalmente en la dieta (p. ej., qu parte de la planta se utiliza como fuente de alimento, si su consumo es importante en subgrupos particulares de la poblacin, qu macronutrientes o micronutrientes importantes aporta a la dieta).
24.
25.
Descripcin del organismo u organismos donantes

26. Se deber proporcionar informacin sobre el organismo u organismos donantes y, cuando sea apropiado, sobre otras especies relacionadas. Es particularmente importante que se determine si el organismo u organismos donantes, o bien otros miembros de la familia estrechamente vinculados con ellos, presentan caractersticas
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naturales de patogenicidad o produccin de toxinas, u otros rasgos que afecten a la salud humana (por ejemplo, presencia de antinutrientes). La descripcin del organismo u organismos donantes deber incluir: A. su nombre habitual o comn; B. el nombre cientco; C. la clasicacin taxonmica; D. informacin sobre su evolucin en lo que atae a la inocuidad de los alimentos; E. informacin sobre toxinas, antinutrientes y alrgenos naturales en el caso de los microorganismos, informaciones adicionales sobre la patogenicidad y las relaciones con agentes patgenos conocidos; F. informacin sobre su uso pasado y actual, si lo tiene, en el suministro alimentario y sobre otras vas de exposicin distintas del uso alimentario previsto (p. ej., su posible presencia como contaminantes).
Descripcin de la modicacin o modicaciones genticas

27. Se deber proporcionar suciente informacin sobre la modicacin gentica a n de que sea posible identicar todo el material gentico que puede haberse aportado a la planta husped, y suministrar la informacin necesaria para el anlisis de los datos que apoyan la caracterizacin del ADN insertado en la planta. La descripcin del proceso de transformacin debe incluir: A. informacin sobre el mtodo especco que se ha utilizado para la transformacin (p. ej., transformacin mediada por Agrobacterium); B. si procede, informacin sobre el ADN destinado utilizado para modicar la planta (p. ej., plsmidos auxiliares), incluida la fuente (p. ej., vegetal, microbiano, vrico, sinttico), la identidad y la funcin esperada en la planta; C. organismos huspedes intermedios, entre ellos los utilizados para producir o elaborar el ADN destinado a la transformacin del organismo base (p. ej., bacterias). Se deber proporcionar informacin sobre el ADN que ha de introducirse, concretamente: A. la caracterizacin de todos los componentes genticos, incluidos los genes marcadores, agentes reguladores y otros elementos que inuyen en la funcin del ADN; B. el tamao y la identidad; C. la localizacin y orientacin de la secuencia en el vector/construccin nal; D. la funcin.
28.
29.
Caracterizacin de la modicacin o modicaciones genticas

30. Para una comprensin clara de los efectos producidos en la composicin e inocuidad de los alimentos derivados de las plantas de ADN recombinante se requiere una caracterizacin molecular y bioqumica completa de la modicacin gentica. Se deber proporcionar informacin sobre la insercin de ADN en el genoma de la planta, que habr de incluir:
31.
13
A. B. C.
D.
la caracterizacin y descripcin de los materiales genticos insertados; el nmero de sitios de insercin; la organizacin del material gentico insertado en cada sitio, incluyendo el nmero de copias y datos sucientes sobre las secuencias del insertado y de la regin circundante, para identicar cualquier sustancia expresada como consecuencia de tal insercin, o, cuando sea ms apropiado, otras informaciones, como el anlisis de los productos de la transcripcin o expresin para identicar cualquier producto nuevo que pudiera estar presente en el alimento; la identicacin de los marcos abiertos de lectura dentro del ADN insertado o creado por las inserciones de ADN genmico contiguo a la planta, incluidos los que podran dar lugar a protenas de fusin.
32.
Se deber proporcionar informacin sobre todas las sustancias que se hayan expresado en la planta de ADN recombinante, y en particular: A. los productos gnicos (p. ej., una protena o un cido ribonucleico (ARN) no traducido); B. la funcin de los productos gnicos; C. la descripcin fenotpica de los nuevos rasgos; D. el nivel y el lugar de expresin en la planta del producto o productos gnicos expresados, y los niveles de sus metabolitos en la planta, en particular en sus partes comestibles; E. cuando sea posible, la cantidad de los productos gnicos, si la funcin de las secuencias o los genes expresados es alterar la acumulacin de un ARNm o protena endgenos especcos. Asimismo, se deber proporcionar informacin: A. que demuestre si se ha mantenido la ordenacin del material gentico empleado para la insercin, o bien se ha producido una reordenacin signicativa tras la integracin; B. que demuestre si las modicaciones introducidas deliberadamente en la secuencia de aminocidos de la protena expresada determinan cambios en su modicacin despus de la traduccin o afectan a sitios crticos para su estructura o funcin; C. que demuestre si se ha logrado el efecto que se buscaba con la modicacin, y que todos los rasgos expresados se han expresado y han sido heredados de una forma estable a lo largo de varias generaciones de conformidad con las leyes de la herencia. Puede hacerse necesario un examen de la herencia del propio inserto de ADN o la expresin del correspondiente ARN, si no es posible medir directamente las caractersticas fenotpicas; D. que demuestre si el rasgo o rasgos nuevos expresados se expresan de acuerdo a lo esperado en los tejidos apropiados, en una forma y unos niveles que son coherentes con las secuencias reguladoras asociadas que determinan la expresin del gen correspondiente; E. que indique si existen pruebas de que uno o ms genes de la planta husped han sido afectados por el proceso de transformacin;
33.
14
F.
que conrme la identidad y modalidades de expresin de cualesquiera nuevas protenas de fusin.
Evaluacin de la inocuidad
Sustancias expresadas (sustancias distintas de los cidos nucleicos)
34. Evaluacin de la posible toxicidad Las tcnicas de cidos nucleicos in vitro permiten la introduccin de ADN que puede determinar la sntesis de nuevas sustancias en las plantas. Tales nuevas sustancias pueden ser componentes convencionales de los alimentos vegetales, como protenas, grasas, carbohidratos o vitaminas que resultan nuevos en el contexto de la planta de ADN recombinante en cuestin, aunque tambin podran incluir nuevos metabolitos que son producto de la actividad de enzimas generadas por la expresin del ADN introducido. La evaluacin de la inocuidad debe tomar en cuenta la naturaleza qumica y la funcin de la nueva sustancia expresada e identicar la concentracin de la misma en las partes comestibles de la planta de ADN recombinante, incluyendo las variaciones y los valores medianos. Tambin se deber considerar la exposicin corriente en la dieta y los posibles efectos en ciertos subgrupos de la poblacin. Deber facilitarse la informacin que garantice que no se han transferido genes que forman parte de toxinas o antinutrientes conocidos, presentes en los organismos donantes, a plantas de ADN recombinante que normalmente no expresan tales caractersticas txicas o antinutritivas. Garantizar esto es especialmente importante en los casos en que una planta de ADN recombinante se elabora de manera diferente con respecto a la planta donante, ya que las tcnicas convencionales de elaboracin de alimentos asociadas a los organismos donantes pueden desactivar, degradar o eliminar los antinutrientes o las sustancias txicas. Por los motivos enunciados en la Seccin 3, puede que no se considere necesario efectuar estudios toxicolgicos convencionales cuando la sustancia en cuestin, u otra estrechamente relacionada con ella, tomando en cuenta su funcin y exposicin, ha tenido un consumo inocuo en los alimentos. En otros casos puede ser necesario efectuar estudios toxicolgicos convencionales u otros estudios con la nueva sustancia. En el caso de las protenas, la evaluacin de la toxicidad potencial deber concentrarse en la analoga ente las secuencias de aminocidos de la protena examinada y de toxinas y antinutrientes proteicos conocidos (p. ej., inhibidores de la proteasa, lectinas) as como en la estabilidad trmica o durante la elaboracin y la degradacin en modelos apropiados y representativos de los sistemas gstricos e intestinal. Se podrn llevar a cabo estudios apropiados de la toxicidad oral3 en aquellos casos en que la protena est presente en el alimento, no sea similar a protenas que han tenido un consumo inocuo en los alimentos o no haya tenido previamente un consumo alimentario inocuo, tomando en consideracin su funcin biolgica siempre que se conozca.
3
35.
36.
37.
38.
Se han elaborado directrices para los estudios de la toxicidad oral en distintos foros internacionales; un ejemplo son las Directrices de la OCDE para los ensayos de productos qumicos.
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39.
Se deber evaluar caso por caso la toxicidad potencial de sustancias no proteicas que no han tenido un consumo inocuo en alimentos, tomando en consideracin la identidad y la funcin biolgica de la sustancia en la planta y la exposicin diettica a la misma. Los tipos de estudios que han de realizarse pueden incluir estudios de metabolismo, toxicocintica, toxicidad subcrnica, toxicidad/carcinognesis crnica, y toxicidad en la reproduccin y el desarrollo, segn el enfoque toxicolgico tradicional. Esto puede requerir el aislamiento de la nueva sustancia procedente de la planta de ADN recombinante, o bien la sntesis o produccin de la misma a partir de una fuente alternativa, en cuyo caso se deber demostrar que el material es equivalente desde el punto de vista bioqumico, estructural y funcional al producido en la planta de ADN recombinante. Evaluacin de la posible alergenicidad (protenas) En todos los casos en que la protena o protenas resultantes del gen insertado estn presentes en los alimentos ser necesario evaluar su alergenicidad potencial. El enfoque integral y progresivo que ha de aplicarse caso por caso en la evaluacin de la alergenicidad potencial de las nuevas protenas expresadas debe basarse en varios criterios utilizados de forma combinada (puesto que no hay un criterio capaz de predecir por s solo la presencia o ausencia de alergenicidad). En el Anexo 1 se presentan en detalle las cuestiones que han de someterse a examen.4 Es necesario evaluar las nuevas protenas expresadas en alimentos derivados de plantas de ADN recombinante para determinar toda funcin que puedan cumplir en la generacin de enteropata sensible al gluten en caso de que el material gentico introducido se haya obtenido de trigo, centeno, cebada, avena o cereales anes. Se deber evitar la transferencia de genes de alimentos generalmente alergnicos y de aquellos que se sabe que generan enteropata sensible al gluten en los individuos sensibles, a menos que est documentado que el gen transferido no forma parte de un alrgeno o protena responsable de enteropata sensible al gluten.
40.
41.
42.
43.
Anlisis de los componentes esenciales

44. Los anlisis de la concentracin de los componentes esenciales5 de la planta de ADN recombinante, y especialmente de los que son tpicos del alimento, deben compararse con un anlisis equivalente de un alimento homlogo convencional, cultivado y cosechado en las mismas condiciones. En algunos casos quiz sea necesario considerar
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El informe de la Comisin mixta de expertos FAO/OMS 2001, que incluye referencias de varios rboles de decisin, fue utilizado para la elaboracin del Anexo 1 a estas Directrices. Son nutrientes o antinutrientes esenciales aquellos componentes de un alimento determinado que pueden tener un impacto considerable en la dieta global. Pueden ser constituyentes principales de los alimentos (como grasas, protenas, carbohidratos en el caso de los nutrientes, o inhibidores enzimticos en el de los antinutrientes) o bien compuestos secundarios (minerales, vitaminas). Las sustancias txicas esenciales son aquellos compuestos toxicolgicamente importantes que se sabe que estn intrnsecamente presentes en la planta, por ejemplo aqullos cuya potencia y nivel txicos pueden ser signicativos para la salud (p. ej., un aumento del nivel de solanina en las patatas o de selenio en el trigo) y los alrgenos.
tambin una comparacin con la planta de ADN recombinante cultivada en las condiciones agronmicas previstas (p. ej., aplicacin de un herbicida). La signicacin estadstica de cualesquiera diferencias que se observen se deber evaluar en el contexto de la gama de variaciones naturales de ese parmetro para determinar su importancia biolgica. Lo ideal sera que la referencia utilizada para la comparacin fuera la lnea parental isognica ms cercana, pero en la prctica esto no siempre ser viable, por lo que se deber elegir una lnea tan cercana como sea posible. La nalidad de esta comparacin, a la que se sumar, si es necesario, una evaluacin de la exposicin, es establecer si sustancias nutricionalmente importantes o que pueden afectar la inocuidad del alimento no han sufrido alteraciones que puedan tener efectos nocivos en la salud humana. 45. Los sitios elegidos para el ensayo deben ser representativos de la gama de condiciones ambientales en las cuales se prev que han de cultivarse las variedades vegetales en cuestin. El nmero de sitios debe ser suciente para permitir una evaluacin precisa de las caractersticas de composicin en toda esta gama. Por otra parte, los ensayos deben realizarse en un nmero de generaciones que sea suciente para permitir una exposicin adecuada a la variedad de condiciones que se encuentran en la naturaleza. A n de reducir al mnimo los efectos ambientales y reducir, tambin, cualquier efecto determinado por la variacin genotpica natural dentro de una cierta variedad de planta, los ensayos en cada sitio debern repetirse. Asimismo, debern tomarse muestras de un nmero adecuado de plantas, y los mtodos de anlisis tendrn que ser sucientemente sensibles y especcos para detectar las variaciones en los componentes esenciales.
Evaluacin de los metabolitos

46. Algunas plantas de ADN recombinante pueden haber sido modicadas de una manera que resulte en niveles nuevos o alterados de los distintos metabolitos en el alimento. Deber tomarse en cuenta la posibilidad de que en este ltimo se acumulen metabolitos que podran resultar nocivos para la salud humana. La evaluacin de la inocuidad de tales plantas requiere que se investiguen los niveles de residuos y metabolitos en el alimento y se evale toda alteracin de su perl de nutrientes. En caso de que se identiquen alteraciones de los niveles de residuos o metabolitos en los alimentos, ser necesario examinar las posibles repercusiones en la salud humana aplicando procedimientos convencionales para establecer la inocuidad de tales metabolitos (p. ej., procedimientos para evaluar la inocuidad para los seres humanos de sustancias qumicas presentes en los alimentos).
Elaboracin de los alimentos

47. Tambin habr que considerar los posibles efectos de la elaboracin de los alimentos, incluida su preparacin en el hogar, en los productos alimenticios derivados de plantas de ADN recombinante. Por ejemplo, se podran vericar alteraciones de la termoestabilidad de una sustancia txica endgena o la biodisponibilidad de un nutriente importante despus de la elaboracin. Por consiguiente, se deber proporcionar informacin que describa las condiciones de elaboracin utilizadas para producir un ingrediente alimenticio a partir de la planta en cuestin. Por ejemplo, en el caso del aceite vegetal
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se suministrar informacin sobre el procedimiento de extraccin y todas las etapas de renado posteriores. Modicaciones nutricionales La evaluacin de los posibles cambios en la composicin de los nutrientes esenciales, que debe efectuarse para todas las plantas de ADN recombinante, ya se ha descrito en la seccin titulada Anlisis de los componentes esenciales. Sin embargo, los alimentos derivados de plantas de ADN recombinante que se han sometido a modicacin a n de alterar intencionalmente su calidad o su funcionalidad nutricional deben ser objeto de una evaluacin nutricional adicional, para determinar las consecuencias de los cambios que han sufrido y establecer si es probable que la introduccin de tales alimentos en el suministro alimentario modique la ingesta de nutrientes. En el Anexo 2 del presente documento podr encontrarse una exposicin detallada de las cuestiones pendientes de examen. Se usar informacin sobre los patrones conocidos de utilizacin y consumo del alimento y sus derivados para estimar la ingesta probable del alimento que procede de la planta de ADN recombinante. La ingesta prevista del alimento se utilizar para evaluar las consecuencias nutricionales de la modicacin del contenido de nutrientes a los niveles habituales y mximos de consumo. Al basar la estimacin en el consumo probable ms elevado se garantiza que se detectar toda posibilidad de efectos nutricionales indeseables. Se deber prestar atencin a las caractersticas siolgicas y necesidades metablicas particulares de grupos especcos de la poblacin, como lactantes, nios, mujeres embarazadas y que amamantan, ancianos, y personas con enfermedades crnicas o con un sistema inmunitario alterado. Sobre la base del anlisis de las repercusiones nutricionales y las necesidades alimentarias de subgrupos especcos de la poblacin, quiz sea necesario efectuar evaluaciones nutricionales adicionales. Asimismo, es importante vericar el grado de biodisponibilidad del nutriente modicado y establecer en qu medida ste permanece estable a lo largo del tiempo y durante su elaboracin y almacenamiento. El empleo de la seleccin togentica y, en particular, de las tcnicas de cidos nucleicos in vitro para modicar los niveles de nutrientes presentes en los cultivos, puede determinar grandes cambios en el contenido de nutrientes de los mismos. Esto ocurre de dos maneras: por una parte, la modicacin buscada de los componentes de las plantas podra hacer que cambie el perl global de nutrientes del producto vegetal, y este cambio podra afectar el estado nutricional de las personas que consumen el alimento. Por otra parte, las alteraciones inesperadas de los nutrientes podran tener el mismo efecto. Por ms que la evaluacin individual de los componentes de las plantas de ADN recombinante establezca la inocuidad de los mismos, ser necesario determinar las repercusiones del cambio en el perl global de nutrientes. Cuando el resultado de la modicacin es un producto alimenticio, como el aceite vegetal, con una composicin signicativamente diferente de su homlogo convencional, quiz sea apropiado utilizar tambin otros alimentos o componentes
48.
49.
50.
51.
18
de alimentos convencionales (es decir, aquellos cuya composicin nutricional es ms similar a la del alimento derivado de la planta de ADN recombinante) como trminos de comparacin apropiados para determinar el impacto nutricional del alimento. 52. A causa de la variacin geogrca y cultural en los patrones de consumo de alimentos, los cambios nutricionales en un alimento especco podran tener un impacto mayor en determinadas zonas geogrcas o grupos culturales de la poblacin que en otros. Algunas plantas alimenticias constituyen la fuente principal de un nutriente determinado para ciertas poblaciones. Es preciso identicar estos nutrientes, as como las poblaciones afectadas. Algunos alimentos podran requerir ensayos adicionales. Por ejemplo, quiz se justique la realizacin de estudios de alimentacin en animales, para alimentos derivados de plantas de ADN recombinante, si se prev un cambio en la biodisponibilidad de los nutrientes o si la composicin no es comparable a la del alimento convencional. Por otra parte, los alimentos destinados a producir benecios para la salud podran requerir estudios especcos, ya sea nutricionales, toxicolgicos o de otra ndole. Si la caracterizacin del alimento indica que los datos disponibles no son sucientes para una evaluacin cabal de la inocuidad, se podran pedir estudios en animales, adecuadamente diseados, con el alimento entero.
53.
SECCIN 5: OTRAS CONSIDERACIONES

Posible acumulacin de sustancias importantes para la salud humana
54. Algunas plantas de ADN recombinante pueden presentar rasgos (p. ej., tolerancia a los herbicidas), capaces de determinar indirectamente la posible acumulacin de residuos de plaguicidas, metabolitos alterados de tales residuos, metabolitos txicos, contaminantes u otras sustancias que pueden afectar a la salud humana. La evaluacin de inocuidad debera tomar en consideracin esta acumulacin potencial. A n de establecer la inocuidad de tales compuestos debern aplicarse procedimientos convencionales (como los empleados para evaluar la inocuidad de las sustancias qumicas para los seres humanos).
Uso de genes marcadores de resistencia a antibiticos

55. En el desarrollo futuro de plantas de ADN recombinante deberan aplicarse tecnologas de transformacin alternativas que no determinen la presencia de genes marcadores de resistencia a antibiticos en los alimentos, en caso de que tales tecnologas estn disponibles y se haya demostrado su inocuidad. Se considera que hay muy pocas posibilidades de que un gen se transera de plantas y productos alimenticios derivados de stas a microorganismos intestinales o clulas humanas, considerando los numerosos eventos complejos y poco probables que deberan vericarse consecutivamente para que tal transferencia ocurriera. No
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19
obstante, no puede descartarse por completo la posibilidad de que tales eventos se produzcan.6 57. Al evaluar la inocuidad de alimentos que contienen genes marcadores de resistencia a antibiticos debern tomarse en cuenta los siguientes factores: A. El uso clnico y veterinario del antibitico en cuestin. (Algunos antibiticos constituyen el nico medicamento disponible para tratar ciertas condiciones clnicas, p. ej., la vancomicina en ciertas infecciones de estalococos. No deben utilizarse en plantas de ADN recombinante genes marcadores que codiquen informacin de resistencia a tales antibiticos.) B. Si la presencia en el alimento de la enzima o protena codicada en el gen marcador de resistencia al antibitico comprometera la ecacia teraputica del antibitico administrado por va oral. (Esta evaluacin debera proporcionar una estimacin de la cantidad de antibitico ingerido por va oral que puede ser degradado por la presencia de la enzima en el alimento, teniendo en cuenta factores como la dosicacin del antibitico, la cantidad de enzima que se prev que permanecer en el alimento tras su exposicin a las condiciones digestivas, considerando la condicin estomacal neutra y alcalina y la necesidad de cofactores de la enzima, como el ATP, para la actividad enzimtica, y la concentracin estimada de tales factores en el alimento.) C. La inocuidad del producto gnico, al igual que para cualquier otro producto gnico expresado. Si la evaluacin de los datos e informaciones disponibles parece indicar que la presencia del gen marcador de resistencia a antibiticos, o el producto gnico, supone riesgos para la salud humana, el gen marcador o el producto gnico no debern estar presentes en el alimento. No deberan estar presentes en alimentos genes utilizados en la produccin de alimentos que presenten resistencia a antibiticos de uso clnico.
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Examen de la evaluacin de la inocuidad

59. La nalidad de la evaluacin de la inocuidad es llegar a una conclusin con respecto a si el nuevo alimento es tan inocuo como el homlogo convencional teniendo en cuenta los efectos dietticos de cualquier cambio en el contenido o valor nutricional. Sin embargo, la evaluacin de la inocuidad deber reexaminarse a la luz de las nuevas informaciones cientcas que puedan poner en tela de juicio las conclusiones de la evaluacin original.
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En los casos en que existe una presencia natural elevada de bacterias resistentes a antibiticos, la posibilidad de que tales bacterias transeran a otras esa resistencia ser superior en algunos rdenes de magnitud a la probabilidad de su transferencia de los alimentos ingeridos a las bacterias.
ANEXO 1
EVALUACIN DE LA POSIBLE ALERGENICIDAD

1. Para todas las nuevas protenas7 expresadas en plantas con ADN recombinante, que pudieran estar presentes en el alimento nal, se debe evaluar la posibilidad de que causen reacciones alrgicas. Esto incluye considerar si la nueva protena expresada es una protena a la que ciertos individuos puedan ya ser sensibles, y tambin, si se trata de una protena nueva para el suministro alimentario, si tiene probabilidades de inducir reacciones alrgicas en ciertas personas. Actualmente no existe un ensayo denitivo en el que se pueda conar para predecir una respuesta alrgica de los seres humanos a una nueva protena expresada, recomendndose por lo tanto que en la evaluacin de la posible alergenicidad de las nuevas protenas expresadas se utilice un enfoque integrado y progresivo aplicado caso por caso. Este enfoque toma en consideracin las pruebas aportadas por varios tipos de informacin y datos, ya que no hay un criterio sucientemente predictivo por s solo. El producto nal de la evaluacin es una conclusin sobre la posibilidad de que la protena sea un alrgeno alimentario.
2.
3.
SECCIN 2: ESTRATEGIA DE EVALUACIN

4. Los pasos iniciales para la evaluacin de la posible alergenicidad de cualquier protena nueva expresada consisten en determinar: la fuente de la protena introducida; cualquier similitud signicativa entre la secuencia de aminocidos de la protena y la de alrgenos conocidos, y sus propiedades estructurales, incluyendo, pero sin limitarse a ellas, la susceptibilidad a la degradacin enzimtica y la estabilidad trmica y en el tratamiento cido y enzimtico. Al no existir un ensayo que pueda predecir la probabilidad de una respuesta inmune mediada por inmunoglobulina E a la exposicin oral en los seres humanos, el primer paso para caracterizar las nuevas protenas expresadas debera ser la comparacin de la secuencia de aminocidos, y de ciertas caractersticas sico-qumicas de la nueva protena expresada, con las de alrgenos ya conocidos, en un enfoque de ponderacin de las pruebas disponibles. Esto requerir que se asle toda nueva protena expresada de la planta de ADN recombinante o bien que se proceda a la sntesis o produccin de la misma a partir de una fuente alternativa, en cuyo caso se deber demostrar que el
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5.
Esta estrategia de evaluacin no es aplicable para determinar si nuevas protenas expresadas son capaces de inducir sensibilidad al gluten u otras enteropatas. El tema de las enteropatas ya se ha abordado en la Evaluacin de la posible alergenicidad (protenas), prrafo 42 de las Directrices para la realizacin de la evaluacin de la inocuidad de los alimentos obtenidos de plantas de ADN recombinante (CAC/GL 45-2003). Adems, la estrategia no es aplicable para la evaluacin de alimentos en los que los productos gnicos se regulan a la baja con nes hipoalergnicos.
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material es equivalente, desde el punto de vista estructural, funcional y bioqumico, al producido en la planta de ADN recombinante. Se debera dar atencin especial a la seleccin del husped de la expresin, puesto que las modicaciones posteriores a la traduccin que pueden producirse en los diferentes huspedes (por ejemplo: sistema eucaritico vs. sistema procaritico) pueden tener consecuencias para el potencial alergnico de la protena. 6. Es importante establecer si se sabe que la fuente sea causa de reacciones alrgicas. Debe suponerse que los genes derivados de fuentes alergnicas conocidas codican un alrgeno a no ser que los datos cientcos demuestren lo contrario.
SECCIN 3: EVALUACIN INICIAL

Seccin 3.1: Fuente de la protena
7. Como parte de los datos que sostienen la inocuidad de los alimentos derivados de plantas de ADN recombinante, la informacin debera describir todo informe de alergenicidad asociado con el organismo donante. Las fuentes alergnicas de genes se deniran como aquellos organismos sobre los que hay pruebas razonables de alergia mediada por IgE, sea oral, respiratoria o de contacto. El conocimiento de la fuente de la protena introducida permite la identicacin de herramientas y de datos pertinentes que han de considerarse en la evaluacin de la alergenicidad. stos incluyen: la disponibilidad de suero para propsitos de seleccin; tipo, severidad y frecuencia documentadas de las reacciones alrgicas; caractersticas estructurales y secuencia de aminocidos; propiedades sicoqumicas e inmunolgicas (si estn disponibles) de las protenas de dicha fuente conocidas como alergnicas.
Seccin 3.2: Homologa de las secuencias de aminocidos

8. El propsito de la comparacin de homologa de una secuencia de aminocidos es evaluar en qu medida la estructura de la nueva protena expresada es similar a la de un alrgeno conocido. Esta informacin puede sugerir si dicha protena tiene potencial alergnico. Se deben efectuar bsquedas de homologa de secuencia comparando la estructura de todas las nuevas protenas expresadas con la de todos los alrgenos conocidos. Las bsquedas deben realizarse utilizando varios algoritmos, tales como FASTA o BLASTP, para predecir las semejanzas estructurales generales. Tambin pueden aplicarse estrategias como la bsqueda progresiva de segmentos contiguos idnticos de aminocidos para identicar secuencias que puedan representar eptopos lineales. El tamao de la secuencia de aminocidos contiguos debera basarse en una justicacin cientcamente fundada para reducir al mnimo las posibilidades de obtener falsos resultados negativos o positivos.8 Se deben utilizar procedimientos validados de bsqueda y evaluacin para producir resultados biolgicamente signicativos.
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Se tiene en cuenta que la consulta FAO/OMS de 2001 sugiri pasar de 8 a 6 secuencias de aminocidos idnticas. Cuanto ms pequea sea la secuencia peptdica utilizada en la comparacin progresiva, ms alta ser la probabilidad de obtener resultados positivos falsos, e inversamente, cuanto ms alta sea la secuencia peptdica utilizada, ms grande ser la probabilidad de obtener resultados negativos falsos, lo que reducir la utilidad de la comparacin.
9.
La reactividad cruzada de IgE entre una nueva protena expresada y un alrgeno conocido debera considerarse como una posibilidad cuando hay ms de un 35 % de identidad en un segmento de 80 o ms aminocidos (FAO/OMS 2001) o se cumplen otros criterios cientcamente fundados. Todas las informaciones obtenidas como resultado de la comparacin de la homologa de la secuencia entre una protena nueva expresada y alrgenos conocidos deberan noticarse, para permitir una evaluacin caso por caso con base cientca. Las bsquedas de homologa de secuencia tienen ciertas limitaciones. En particular, las comparaciones se limitan a las secuencias de alrgenos conocidos que guran en bases de datos pblicamente disponibles y en la literatura cientca. Tambin existen limitaciones a la capacidad de tales comparaciones para detectar eptopos capaces de unirse especcamente con los anticuerpos IgE. Un resultado negativo de homologa de secuencia indica que una nueva protena expresada no es un alrgeno conocido, y que es poco probable que tenga una reaccin cruzada con alrgenos conocidos. Un resultado que indique la ausencia de una homologa de secuencia signicativa debera considerarse junto con los otros datos reseados en esta estrategia para evaluar el potencial alergnico de una nueva protena expresada. Deberan llevarse a cabo estudios adicionales cuando proceda (vanse tambin las secciones 4 y 5). Un resultado positivo de homologa de secuencia indica que es probable que la nueva protena expresada sea alergnica. Si el producto se va a seguir considerando, debera evaluarse utilizando suero de individuos sensibles a la fuente alergnica identicada.
10.
11.
Seccin 3.3: Resistencia a la pepsina

12. En varios alrgenos alimentarios, se ha observado resistencia a la digestin por pepsina; existe por lo tanto una correlacin entre la resistencia a la digestin por pepsina y el potencial alergnico.9 Por consiguiente, la resistencia de una protena a la degradacin en presencia de pepsina, en condiciones apropiadas, indica que se deben realizar nuevos anlisis para determinar la probabilidad de que una nueva protena expresada sea alergnica. El establecimiento de un protocolo coherente y adecuadamente validado de degradacin por pepsina podra aumentar la utilidad de este mtodo. Sin embargo, se debera tomar en cuenta que la ausencia de resistencia a la pepsina no excluye el hecho de que la nueva protena expresada pueda ser un alrgeno importante. Aunque se recomienda rmemente el protocolo de resistencia a la pepsina, hay que tener en cuenta que existen otros protocolos de susceptibilidad a enzimas. Se pueden utilizar protocolos alternativos si se proporciona una justicacin adecuada.10
13.
10
Para establecer la correlacin se utiliz el mtodo delineado en la United States Pharmacopoeia (1995) (Astwood et al., 1996). Informe de la Consulta mixta de expertos FAO/OMS sobre la alergenicidad de los alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos (2001): Seccin 6.4 sobre resistencia a la pepsina.
23
SECCIN 4: SELECCIN MEDIANTE SUERO ESPECFICO

14. Para aquellas protenas que se originan de una fuente que se sabe que es alergnica o tiene una homologa de secuencia con un alrgeno conocido, se recomienda efectuar ensayos de inmunologa si hay sueros disponibles. El suero de individuos con una alergia clnicamente validada a la fuente de la protena puede ser utilizado para probar la unin especca a los anticuerpos del tipo IgE de la protena en ensayos in vitro. Un elemento crucial para el ensayo ser la disponibilidad de suero de un nmero suciente de personas.11 Adems, la calidad del suero y del procedimiento de ensayo deber uniformarse para que el ensayo produzca un resultado vlido. En el caso de protenas de fuentes que no se sepa que sean alergnicas y no presenten homologa de secuencia con el alrgeno conocido podra considerarse la seleccin mediante suero especco si se dispone de pruebas como las descritas en el prrafo 17. En caso de una nueva protena expresada derivada de una fuente alergnica conocida, un resultado negativo en ensayos de inmunidad in vitro no se considerar suciente, pero debera ser motivo para pruebas adicionales tales como el posible uso de ensayos drmicos y protocolos ex vivo.12 El resultado positivo en estos ensayos indicara la presencia de un alrgeno potencial.
15.

16. La exposicin absoluta a la nueva protena expresada y los efectos de la elaboracin a que se somete el alimento en cuestin ayudarn a sacar una conclusin general sobre el potencial de riesgo para la salud humana. En este sentido, tambin debera considerarse la naturaleza del producto alimentario que se destina al consumo para determinar los tipos de elaboracin que deberan aplicarse y sus efectos sobre la presencia de la protena en el producto alimentario nal. A medida que evolucionen el conocimiento cientco y la tecnologa se podrn examinar otros mtodos e instrumentos para evaluar la alergenicidad potencial de las nuevas protenas expresadas, como parte de la estrategia de evaluacin. Estos mtodos debern ser cientcamente slidos y pueden incluir la seleccin mediante suero especco (p. ej., la unin especca a los anticuerpos del tipo IgE en suero de personas con respuestas alrgicas clnicamente validadas a categoras de alimentos que estn relacionados de una manera general con el alimento en cuestin), la creacin de bancos internacionales de suero, el uso de modelos animales y el examen de nuevas protenas expresadas que puedan presentar eptopos reconocidos por las clulas T y motivos estructurales asociados a los alrgenos.
11
17.
12
24
De acuerdo con el informe conjunto de la Consulta mixta de expertos FAO/OMS sobre la alergenicidad de los alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos (22 al 25 de enero de 2001, Roma) se requieren como mnimo 8 sueros pertinentes para concluir con un 99 % de certeza que la nueva protena no es un alrgeno, en el caso de alrgenos mayores. Igualmente, se requiere un mnimo de 24 sueros pertinentes para lograr el mismo nivel de certeza en el caso de alrgenos menores. Se reconoce que estas cantidades de suero no estn disponibles para propsitos de pruebas. El procedimiento ex vivo se describe como un ensayo de alergenicidad que utiliza cultivos de clulas o tejidos de personas alrgicas (informe de la Consulta mixta de expertos FAO/OMS sobre la alergenicidad de los alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos).
ANEXO 2
EVALUACIN DE LA INOCUIDAD DE LOS ALIMENTOS OBTENIDOS DE PLANTAS DE ADN RECOMBINANTE MODIFICADAS PARA OBTENER BENEFICIOS NUTRICIONALES O SANITARIOS
1. Las Directrices para la realizacin de la evaluacin de la inocuidad de los alimentos obtenidos de plantas de ADN recombinante (CAC/GL 45-2003) (Directrices sobre plantas) brindan orientacin general sobre la evaluacin de la inocuidad de los alimentos obtenidos de plantas de ADN recombinante. El presente anexo contiene consideraciones adicionales especcas respecto de los alimentos modicados para obtener benecios nutricionales sanitarios. Este documento no se extiende ms all de la evaluacin de inocuidad y, por ende, no abarca la evaluacin de los benecios en s mismos ni de cualquier declaracin de efectos sobre la salud, como tampoco las medidas de gestin de riesgos.13 Los siguientes factores determinan si una planta de ADN recombinante es una planta de ADN recombinante modicada para obtener benecios nutricionales o sanitarios, y como tal est dentro del alcance de este Anexo: a) La planta de ADN recombinante exhibe una caracterstica particular en la parte o partes que se destinan al uso alimentario. b) La caracterstica es el resultado de i) la introduccin de uno o ms nutrientes nuevos o sustancias relacionadas; ii) la alteracin de la cantidad o biodisponibilidad de uno o ms nutrientes o sustancias relacionadas; iii) la eliminacin o reduccin de una sustancia no deseable (por ejemplo, un alrgeno o sustancia txica), o iv) la alteracin de la interaccin o interacciones de estas sustancias, que es importante para la nutricin y la salud.
2.
SECCIN 2: DEFINICIN
3. La siguiente denicin se aplica a este anexo: Se entiende por nutriente14 cualquier sustancia normalmente consumida como un constituyente del alimento: a) que proporcione energa, o b) que sea necesaria para el crecimiento, el desarrollo y el mantenimiento de una vida sana, o c) cuya deciencia genere cambios bioqumicos o siolgicos caractersticos.
13
14
Principios para el anlisis de riesgos de alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos modernos (CAC/GL 44-2003, prrafo 19). Principios generales para la adicin de nutrientes esenciales a los alimentos (CAC/GL 09-1987).
25
4.
Este anexo se basa, cuando proceda, en las deniciones de los conceptos nutricionales fundamentales que pueden encontrarse o estn desarrolladas en los textos pertinentes del Codex, en particular los elaborados por el Comit del Codex sobre Nutricin y Alimentos para Regmenes Especiales.
SECCIN 3: EVALUACIN DE LA INOCUIDAD DE LOS ALIMENTOS

5. Los Principios generales para la adicin de nutrientes esenciales a los alimentos (CAC/ GL 09-1987) son aplicables en general a la evaluacin de alimentos obtenidos de una planta que se ha modicado mediante el incremento o de la cantidad de uno o ms nutrientes o sustancias relacionadas que se encuentren disponibles para su absorcin y metabolismo. El marco de evaluacin de la inocuidad de los alimentos delineado en las Directrices sobre plantas15 se aplica globalmente a la evaluacin de inocuidad de un alimento obtenido de una planta de ADN recombinante modicada para obtener benecios nutricionales o sanitarios. Este anexo presenta consideraciones adicionales referentes a la evaluacin de la inocuidad de dichos alimentos. Los alimentos obtenidos de plantas de ADN recombinante modicadas para obtener benecios nutricionales o sanitarios pueden beneciar a ciertas poblaciones o subpoblaciones, en tanto que otras poblaciones o subpoblaciones pueden estar expuestas a un riesgo debido al mismo alimento.16 En lugar de intentar identicar cada peligro asociado con un alimento en particular, la nalidad de la evaluacin de inocuidad de un alimento obtenido de una planta de ADN recombinante es determinar los peligros nuevos o alterados con respecto al producto homlogo convencional.17 Puesto que de las plantas de ADN recombinante modicadas para lograr benecios nutricionales o sanitarios se obtienen productos alimentarios con una composicin que podra ser signicativamente diferente del homlogo convencional, la eleccin de un trmino de comparacin apropiado18 es de gran importancia para la evaluacin de inocuidad a la que se reere este anexo. Tales alteraciones identicadas en una planta modicada para obtener benecios nutricionales o sanitarios son el objeto de esta evaluacin de inocuidad. Podrn considerarse, segn proceda, los niveles superiores de ingesta para muchos nutrientes establecidos por algunas organizaciones nacionales, regionales e internacionales.19 Tambin debera examinarse la base utilizada para calcularlos, a n de evaluar las consecuencias que podra tener para la salud pblica la superacin de los niveles en cuestin.
6.
7.
8.
15 16
17 18 19
26
Prrafos 18-21 (Marco de la evaluacin de la inocuidad) y 48-53 (Modicaciones nutricionales). El prrafo 49 de las Directrices sobre plantas contiene ms orientacin sobre los grupos de poblacin vulnerables y expuestos a un riesgo elevado. Directrices sobre plantas, prrafo 4. Directrices sobre plantas, prrafo 51. En aquellos casos en los que dicha orientacin no est proporcionada por el Codex, se podr otorgar preferencia a la informacin suministrada por la FAO/OMS.
9.
La evaluacin de inocuidad de las sustancias relacionadas debera realizarse caso por caso, tomando en cuenta los niveles mximos de ingesta as como otros valores, segn sea apropiado. Aunque en el caso de un nutriente especco o una sustancia relacionada resulta preferible usar un nivel superior de ingesta determinado cientcamente, cuando tal valor no se haya establecido se podr considerar la existencia de un historial de uso inocuo de los nutrientes o sustancias relacionadas consumidos en la dieta, si la exposicin esperada o previsible es coherente con esos niveles histricamente inocuos. En el caso del enriquecimiento convencional de alimentos, habitualmente se aade un nutriente o sustancia relacionada en concentraciones controladas, y se caracteriza su forma qumica. Los niveles de nutrientes vegetales o sustancias relacionadas pueden variar debido a las condiciones del cultivo tanto en las plantas obtenidas por mejora convencional como en las de ADN recombinante. Adems, en el alimento podra expresarse ms de una forma qumica del nutriente como resultado de la modicacin, y tales formas pueden no estar caracterizadas desde el punto de vista nutricional. Segn sea apropiado, se podra necesitar informacin sobre las distintas formas qumicas de los nutrientes o sustancias relacionadas que se expresan en la parte de la planta destinada al uso alimentario, y sobre sus respectivos niveles. Se debera establecer, segn sea apropiado, la biodisponibilidad de los nutrientes, sustancias relacionadas o sustancias no deseables en el alimento que fue objeto de la modicacin en la planta de ADN recombinante. En caso de que est presente ms de una forma de los nutrientes o sustancias qumicas en cuestin debera establecerse, cuando proceda, su biodisponibilidad combinada. La biodisponibilidad variar para diferentes nutrientes; los mtodos de ensayo empleados para determinarla deberan ser adecuados para el nutriente y el alimento que lo contiene, as como para el estado de salud y nutricional y las prcticas alimentarias de las poblaciones especcas que consumen el alimento. Existen mtodos para determinar la biodisponibilidad tanto in vitro como in vivo, aplicndose los ltimos a los animales y seres humanos. Los mtodos in vitro pueden ofrecer informacin para evaluar la magnitud de la liberacin de una sustancia de los tejidos vegetales durante el proceso digestivo. Los estudios in vivo tienen una utilidad limitada para evaluar el valor nutricional o la biodisponibilidad de los nutrientes para los seres humanos, y requieren un diseo cuidadoso para resultar pertinentes. Estudios in vivo, en particular en seres humanos, podrn proporcionar informacin ms relevante sobre si el nutriente o la sustancia se encuentra biodisponible, y en qu medida. En el prrafo 49 de las Directrices sobre plantas se brinda orientacin sobre la evaluacin de la exposicin alimentaria en alimentos obtenidos de plantas de ADN recombinante. En el contexto del presente anexo, la evaluacin de la exposicin alimentaria es la estimacin de la concentracin del nutriente o sustancia relacionada en un alimento, del consumo esperado o previsible de dicho alimento, y de cualquier factor conocido
10.
11.
12.
13.
14.
27
que inuya en la biodisponibilidad. La exposicin a uno o ms nutrientes o sustancias relacionadas debera ser evaluada en el contexto de la dieta total, y la evaluacin debera realizarse sobre la base del consumo alimentario habitual, por las poblaciones pertinentes, del alimento que probablemente resultar desplazado. Al evaluar la exposicin, es apropiado tener en cuenta informacin sobre si el consumo del alimento modicado podra determinar efectos nutricionales adversos en comparacin con el del alimento que est destinado a sustituir. La mayora de las cuestiones relacionadas con la evaluacin de exposicin, si no todas, no son exclusivas de las plantas de ADN recombinante modicadas para obtener benecios nutricionales o sanitarios.20 15. El primer paso de una evaluacin de exposicin es determinar el nivel o niveles de la sustancia en cuestin en la parte de la planta destinada al uso alimentario. Las Directrices sobre plantas21 proporcionan orientacin para determinar posibles cambios en los niveles de estas sustancias. Los patrones de consumo variarn de un pas a otro dependiendo de la importancia del alimento en la dieta de la poblacin o poblaciones determinadas. Por lo tanto, se recomienda que las estimaciones del consumo se basen en datos nacionales o regionales de consumo de alimentos, cuando se encuentren disponibles, usando la orientacin existente sobre la estimacin de la exposicin en una poblacin o poblaciones determinadas.22 Cuando no se disponga de datos nacionales o regionales sobre el consumo alimentario, los datos relativos a la disponibilidad del alimento pueden resultar un recurso til.23 A n de evaluar la inocuidad de un alimento obtenido de una planta de ADN recombinante modicada para obtener benecios nutricionales o sanitarios, se compara la ingesta estimada del nutriente o sustancia relacionada en la poblacin o poblaciones consideradas con valores de referencia toxicolgicos o nutricionales tales como los niveles superiores de ingesta o la IDA para ese nutriente o sustancia relacionada, si dichos valores existen. Esto podra entraar la evaluacin de diferentes hiptesis de consumo en comparacin con el valor de referencia nutricional pertinente, teniendo en cuenta posibles cambios en la biodisponibilidad, o la inclusin de mtodos probabilsticos que caractericen la distribucin de la exposicin en la poblacin o poblaciones de inters.
16.
17.
20
21 22
23
28
El informe de un Taller tcnico mixto FAO/OMS sobre la evaluacin de riesgos nutricionales, OMS, Ginebra, Suiza, 2-6 de mayo de 2005, contiene ms orientacin aplicable a la evaluacin de la exposicin alimentaria a nutrientes y sustancias relacionadas. Prrafos 44 y 45. Modelo para establecer los lmites mximos de ingesta de nutrientes y sustancias anes. Informe de un Taller tcnico mixto FAO/OMS sobre la evaluacin de riesgos nutricionales, OMS, Ginebra, Suiza, 2-6 de mayo de 2005. Los datos relativos a los productos alimentarios bsicos tambin pueden complementarse con los de las Hojas de balance de alimentos de la FAO.
ANEXO 3
EVALUACIN DE LA INOCUIDAD DE LOS ALIMENTOS EN SITUACIONES DE PRESENCIA DE NIVELES BAJOS DE MATERIAL VEGETAL DE ADN RECOMBINANTE EN LOS ALIMENTOS
SECCIN 1: PREMBULO
1. Un nmero cada vez mayor de plantas de ADN recombinante estn siendo autorizadas para su comercializacin. Sin embargo, estn autorizadas en distintas medidas en distintos pases. Como consecuencia de estas autorizaciones asimtricas, los niveles bajos de material vegetal de ADN recombinante que han pasado una evaluacin de inocuidad de los alimentos de conformidad con las Directrices del Codex para la realizacin de la evaluacin de la inocuidad de los alimentos obtenidos de plantas de ADN recombinante (CAC/GL 45-2003) (Directrices sobre plantas) en uno o ms pases podran, de vez en cuando, estar presentes en alimentos en pases importadores en los que la inocuidad de los alimentos de las plantas de ADN recombinante en cuestin no ha sido determinada. En este anexo se describe el enfoque recomendado para evaluar la inocuidad de los alimentos en tales situaciones de presencia de niveles bajos de material vegetal de ADN recombinante o como previa preparacin para posibles circunstancias de tal ndole.24 En este anexo tambin se describen mecanismos para el intercambio de informacin y datos para facilitar el uso del anexo y para determinar las situaciones donde ste debiera aplicarse. Este anexo puede aplicarse en dos situaciones diferentes de exposicin diettica: a) Aqulla que incluye productos, tales como granos, frijoles o semillas oleaginosas, donde la exposicin a un alimento de una variedad no autorizada en el pas importador sera probablemente una exposicin a cantidades diluidas de bajos niveles en cualquier momento dado. sta sera probablemente la situacin ms comn de la presencia de bajos niveles de material vegetal de ADN recombinante. Debido a que cualquier racin alimentaria de granos, frijoles o semillas oleaginosas provendra casi necesariamente de plantas mltiples, y debido a la forma en la que estos tipos de productos generalmente se recogen de varias granjas, se mezclan en elevadores de grano, se mezclan an ms en las remesas de exportacin, en la importacin y cuando se utilizan en alimentos elaborados, cualquier material derivado de variedades de plantas de ADN recombinante que se haya mezclado inadvertidamente estara presente solamente a un nivel bajo en cualquier racin individual de alimento.
2.
3.
4.
24
Esta orientacin no se aplica a una planta de ADN recombinante que no haya sido autorizada en un pas importador como resultado de la evaluacin de inocuidad de los alimentos de ese pas.
29
b)
Aqulla que incluye alimentos que comnmente se consumen enteros y sin diluir, tales como ciertas frutas y hortalizas como las patatas, los tomates y la papaya, donde la exposicin sera muy poco frecuente pero que podra ser a una forma no diluida del material vegetal de ADN recombinante no aprobado. Si bien la probabilidad de consumir material de una variedad no autorizada de dicha ndole sera baja, y la probabilidad del consumo repetido sera mucho ms baja an, cualquier consumo de tal ndole podra ser de una fruta u hortaliza entera no autorizada.
5.
En ambos casos, la exposicin en la dieta ser signicativamente menor que lo que se considerara en una evaluacin de inocuidad de los alimentos de la planta de ADN recombinante, de conformidad con las Directrices sobre plantas. Como resultado, slo ciertos elementos de las Directrices sobre plantas sern pertinentes y, por consiguiente, se incluyen en este anexo. Este anexo: no aborda las medidas de gestin de riesgos; las autoridades nacionales determinarn los casos en que el nivel de material vegetal de ADN recombinante presente sea lo sucientemente bajo para que este anexo sea apropiado; no impide a las autoridades nacionales realizar una evaluacin de inocuidad de conformidad con las Directrices sobre plantas; los pases pueden decidir cundo y cmo usar el anexo en el contexto de sus sistemas de reglamentacin; no exime a las industrias, los exportadores y, cuando proceda, a las autoridades nacionales competentes de la responsabilidad de seguir cumpliendo los requisitos de importacin pertinentes de los pases, incluso en relacin con material vegetal de ADN recombinante no aprobado.
6.
SECCIN 2: CONSIDERACIONES GENERALES Y DE OTRO TIPO

7. Para la evaluacin de la inocuidad de los alimentos en situaciones de presencia de niveles bajos de material vegetal de ADN recombinante en los alimentos se aplican las secciones 4 y 5 de las Directrices sobre plantas, enmendadas con arreglo a lo que sigue. Los prrafos de aplicacin se indican expresamente. Los prrafos de las Directrices sobre plantas que no se enumeran pueden no tomarse en consideracin.
Descripcin de la planta de ADN recombinante

8. Es de aplicacin el prrafo 22 de las Directrices sobre plantas.
Descripcin de la planta husped y su empleo como alimento

9. Son de aplicacin los prrafos 23, 24 y 25 de las Directrices sobre plantas.

10. Se deber proporcionar informacin sobre el organismo u organismos donantes y, cuando sea apropiado, sobre otras especies relacionadas. Es particularmente importante que se determine si el organismo u organismos donantes, o bien otros miembros de la familia estrechamente vinculados con ellos, presentan caractersticas naturales de
30
patogenicidad o produccin de toxinas, u otro carcter o caracteres que afecten a la salud humana. La descripcin del organismo u organismos donantes deber incluir: A. su nombre habitual o comn; B. el nombre cientco; C. la clasicacin taxonmica; D. informacin sobre su historia natural en lo que atae a la inocuidad de alimentos; E. informacin sobre toxinas y alrgenos naturales; en el caso de los microorganismos, informacin adicional sobre la patogenicidad y las relaciones con agentes patgenos conocidos; F. informacin sobre su uso pasado y actual, si lo hubiera, en el suministro alimentario y sobre otras vas de exposicin distintas del uso alimentario previsto (p. ej., su posible presencia como contaminante).25
Descripcin de la modicacin o modicaciones genticas

11. Son de aplicacin los prrafos 27, 28 y 29 de las Directrices sobre plantas.

12. 13. Son de aplicacin los prrafos 30 y 31 de las Directrices sobre plantas. Se debera proporcionar informacin sobre cualquier sustancia que se haya expresado en la planta de ADN recombinante, y en particular: A. el producto o los productos gnicos (p. ej., una protena o un ARN no traducido); B. la funcin del producto o productos gnicos; C. la descripcin fenotpica del nuevo carcter o de los nuevos caracteres; D. el nivel y lugar de expresin en la planta del producto o productos gnicos expresados, y los niveles de sus metabolitos en las partes comestibles de la planta; E. cuando sea posible, la cantidad del producto o productos gnicos diana, si la funcin de la(s) secuencia(s)/el gen o los genes expresados es alterar la acumulacin de una protena o ARNm endgeno especco.26 Es de aplicacin el prrafo 33 de las Directrices sobre plantas.
14.
Sustancias expresadas (sustancias distintas de cidos nucleicos)
15. Evaluacin de la posible toxicidad La evaluacin de la inocuidad debe tomar en cuenta la naturaleza qumica y la funcin de la nueva sustancia expresada e identicar la concentracin de la misma en las partes comestibles de la planta de ADN recombinante, incluyendo las variaciones y los valores medianos.27
25 26 27
El contenido de este prrafo se ha adaptado a partir del prrafo 26 de las Directrices sobre plantas. El contenido de este prrafo se ha adaptado a partir del prrafo 32 de las Directrices sobre plantas. El contenido de este prrafo se ha adaptado a partir del prrafo 35 de las Directrices sobre plantas.
31
16.
Deber facilitarse la informacin que garantice que no se han transferido genes que forman parte de toxinas conocidas, presentes en los organismos donantes, a plantas de ADN recombinante que normalmente no expresan tales caractersticas txicas. Garantizar esto es especialmente importante en los casos en que una planta de ADN recombinante se elabora de manera diferente con respecto a la planta donante, ya que las tcnicas convencionales de elaboracin de alimentos asociadas a los organismos donantes pueden desactivar, degradar o eliminar las sustancias txicas.28 Es de aplicacin el prrafo 37 de las Directrices sobre plantas. En el caso de las protenas, la evaluacin de la toxicidad potencial deber concentrarse en la analoga entre las secuencias de aminocidos de la protena examinada y de toxinas conocidas, as como tambin en la estabilidad trmica o durante la elaboracin y la degradacin en modelos apropiados y representativos de los sistemas gstrico e intestinal. Se podrn llevar a cabo estudios29 apropiados de la toxicidad oral en aquellos casos en que la protena que est presente en el alimento no sea similar a protenas que han tenido un consumo inocuo en los alimentos, tomando en consideracin su funcin biolgica en la planta siempre que se conozca.30 Son de aplicacin los prrafos 39 y 40 de las Directrices sobre plantas. Evaluacin de la posible alergenicidad (protenas) Son de aplicacin los prrafos 41, 42 y 43 de las Directrices sobre plantas.
17. 18.
19.
20.
Anlisis de sustancias txicas y alrgenos esenciales

21. Los anlisis de sustancias txicas31 y alrgenos esenciales son importantes en ciertos casos de alimentos obtenidos de plantas de ADN recombinante (p. ej., aqullos que comnmente se consumen enteros y sin diluir, tales como las patatas, los tomates y la papaya). Los anlisis de la concentracin de sustancias txicas y alrgenos esenciales de la planta de ADN recombinante que son tpicos del alimento deben compararse con un anlisis equivalente de un alimento homlogo convencional, cultivado y cosechado en las mismas condiciones. La signicacin estadstica de cualesquiera diferencias que se observen se deber evaluar en el contexto de la gama de variaciones naturales de ese parmetro para determinar su importancia biolgica. Lo ideal sera que la referencia utilizada para la comparacin fuera la lnea parental isognica ms cercana, pero en la prctica esto no siempre ser viable, por lo que se deber elegir una lnea tan cercana como sea posible. La nalidad de esta comparacin es establecer que las sustancias
28 29
30 31
32
El contenido de este prrafo se ha adaptado a partir del prrafo 36 de las Directrices sobre plantas. Se han elaborado directrices para los estudios de la toxicidad oral en distintos foros internacionales; un ejemplo son las Directrices de la OCDE para los ensayos de productos qumicos. El contenido de este prrafo se ha adaptado a partir del prrafo 38 de las Directrices sobre plantas. Las sustancias txicas esenciales son aquellos compuestos toxicolgicamente importantes que se sabe que estn intrnsecamente presentes en la planta, por ejemplo, aqullos cuya potencia y nivel txicos pueden ser signicativos para la salud (p. ej., la solanina en las patatas si hay un aumento del nivel).
que pueden afectar la inocuidad del alimento no han sufrido alteraciones que puedan tener efectos nocivos en la salud humana.32 22. Los sitios elegidos para el ensayo deben ser representativos de la gama de condiciones ambientales en las cuales se prev que han de cultivarse las variedades vegetales en cuestin. El nmero de sitios para el ensayo debe ser suciente para permitir una evaluacin precisa de las sustancias txicas y alrgenos esenciales en toda esta gama. Por otra parte, los ensayos deben realizarse en un nmero de generaciones que sea suciente para permitir una exposicin adecuada a la variedad de condiciones que se encuentran en la naturaleza. A n de reducir al mnimo los efectos ambientales y reducir, tambin, cualquier efecto causado por la variacin genotpica natural dentro de una cierta variedad de planta, los ensayos en cada sitio debern repetirse. Asimismo, debern tomarse muestras de un nmero adecuado de plantas, y los mtodos de anlisis tendrn que ser sucientemente sensibles y especcos para detectar las variaciones en las sustancias txicas y alrgenos esenciales.33

23. Algunas plantas de ADN recombinante pueden haber sido modicadas de una manera que podra resultar en niveles nuevos o alterados de distintos metabolitos en el alimento. En ciertos casos de alimentos obtenidos de plantas de ADN recombinante (p. ej., aqullos que comnmente se consumen enteros y sin diluir), deber tomarse en cuenta la posibilidad de que en el alimento se acumulen metabolitos que podran resultar nocivos para la salud humana. La evaluacin de la inocuidad de los alimentos en situaciones de presencia de niveles bajos de material de ADN recombinante en los alimentos de tales plantas requiere que se investiguen los niveles de residuos y metabolitos en el alimento. En caso de que se identiquen alteraciones de los niveles de residuos o metabolitos en los alimentos, ser necesario examinar las posibles repercusiones en la salud humana aplicando procedimientos convencionales para determinar la inocuidad de tales metabolitos (p. ej., procedimientos para evaluar la inocuidad para los seres humanos de sustancias qumicas presentes en los alimentos).34
Elaboracin de los alimentos

24. Tambin habr que considerar los posibles efectos de la elaboracin de los alimentos, incluida su preparacin en el hogar, en los alimentos obtenidos de plantas de ADN recombinante. Por ejemplo, podran presentarse alteraciones en la termoestabilidad de una sustancia txica endgena. Por consiguiente, se deber proporcionar informacin que describa las condiciones de elaboracin utilizadas para producir un ingrediente alimentario a partir de la planta en cuestin. Por ejemplo, en el caso del aceite vegetal se suministrar informacin sobre el procedimiento de extraccin y todas las etapas de renacin posteriores.35
32 33 34 35
El contenido de este prrafo se ha adaptado a partir del prrafo 44 de las Directrices sobre plantas. El contenido de este prrafo se ha adaptado a partir del prrafo 45 de las Directrices sobre plantas. El contenido de este prrafo se ha adaptado a partir del prrafo 46 de las Directrices sobre plantas. El contenido de este prrafo se ha adaptado a partir del prrafo 47 de las Directrices sobre plantas.
33
Posible acumulacin de sustancias importantes para la salud humana

25. Algunas plantas de ADN recombinante pueden presentar un carcter o caracteres (por ejemplo, tolerancia a los herbicidas), capaces de resultar indirectamente en la posible acumulacin de residuos de plaguicidas, metabolitos alterados de tales residuos, metabolitos txicos, contaminantes u otras sustancias que pueden afectar a la salud humana. En ciertos casos de alimentos obtenidos de plantas de ADN recombinante (p. ej., aqullos que comnmente se consumen enteros y sin diluir), la evaluacin debera tomar en consideracin esta acumulacin potencial. A n de determinar la inocuidad de tales compuestos, debern aplicarse procedimientos convencionales (como los empleados para evaluar la inocuidad de las sustancias qumicas para los seres humanos).36
Uso de genes marcadores de resistencia a antibiticos

26. Son de aplicacin los prrafos 55, 56, 57 y 58 de las Directrices sobre plantas.
SECCIN 3: INTERCAMBIO DE DATOS E INFORMACIN

27. Para que los miembros del Codex puedan utilizar este anexo, es esencial que tengan acceso a la informacin y los datos necesarios. Los miembros del Codex deberan proporcionar va una base de datos central de acceso pblico (que ser mantenida por la FAO) informacin sobre plantas de ADN recombinante autorizadas de conformidad con las Directrices sobre plantas. Esta informacin debera presentarse segn el siguiente formato: a) nombre del solicitante de la aprobacin del producto; b) resumen de la solicitud; c) pas de autorizacin; d) fecha de autorizacin; e) mbito de aplicacin de la autorizacin; f) identicador nico; g) enlaces a informacin sobre el mismo producto en otras bases de datos mantenidas por organizaciones internacionales pertinentes, segn el caso; h) resumen de la evaluacin de la inocuidad, que debera ajustarse al marco de evaluacin de la inocuidad alimentaria de las Directrices sobre plantas; i) dnde se pueden obtener protocolos de mtodos de deteccin y material de referencia apropiado (no viable, o en determinados casos, viable) adecuados para situaciones de niveles bajos;37 j) informacin de contacto de las autoridades competentes responsables de la evaluacin de inocuidad y el solicitante de la aprobacin del producto. Este proceso debera facilitar el rpido acceso por parte de los miembros importadores del Codex a informacin adicional pertinente a la evaluacin de la inocuidad de los
36 37
28.
29.
34
El contenido de este prrafo se ha adaptado a partir del prrafo 54 de las Directrices sobre plantas. Esta informacin podr ser proporcionada por el solicitante de la aprobacin del producto o, en algunos casos, por miembros del Codex.
alimentos en situaciones de presencia de niveles bajos de material vegetal de ADN recombinante en los alimentos, de conformidad con este anexo. 30. El pas autorizador miembro del Codex debera poner a la disposicin de otros miembros del Codex informacin complementaria sobre su evaluacin de inocuidad conforme a las Directrices sobre plantas, de conformidad con su marco reglamentario/legal. El solicitante de la aprobacin del producto debera proporcionar informacin adicional y aclaraciones, segn sea necesario, para permitir que contine la evaluacin conforme a este anexo, as como un protocolo validado para un mtodo de deteccin de eventos especcos o de caracteres especcos adecuados para situaciones de niveles bajos, y materiales de referencia apropiados (no viables o, en determinadas circunstancias, viables). Ello se entiende sin perjuicio de la preocupacin legtima por salvaguardar la condencialidad de la informacin comercial e industrial. El miembro del Codex autorizador, segn corresponda, debera dar acceso a nueva informacin cientca pertinente a las conclusiones de la evaluacin de inocuidad de los alimentos realizada conforme a las Directrices sobre plantas.
31.
32.
35
DIRECTRICES PARA LA REALIZACIN DE LA EVALUACIN DE LA INOCUIDAD DE LOS ALIMENTOS PRODUCIDOS UTILIZANDO MICROORGANISMOS DE ADN RECOMBINANTE
CAC/GL 46-2003

1. Estas Directrices apoyan los Principios para el anlisis de riesgos de alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos modernos (CAC/GL 44-2003), y abordan los aspectos institucionales y de inocuidad de los alimentos producidos mediante la accin de microorganismos de ADN recombinante.1 Los microorganismos de ADN recombinante que se utilizan para producir dichos alimentos se obtienen habitualmente mediante tcnicas biotecnolgicas modernas, de cepas que tienen un historial de empleo inocuo para nes especcos en la produccin de alimentos. No obstante, en los casos en que las cepas receptoras no tengan un historial de utilizacin inocua, ser necesario establecer su inocuidad.2 Tales alimentos e ingredientes de alimentos contienen microorganismos de ADN recombinante viables o no viables, o pueden haberse producido mediante fermentacin con microorganismos de ADN recombinante con posterior extraccin de tales microorganismos. Teniendo en cuenta que quizs deban abordarse en otros rganos o instrumentos, el presente documento no trata los siguientes temas: la inocuidad de los microorganismos utilizados en la agricultura (para la proteccin de plantas, como biofertilizantes, en piensos o en alimentos obtenidos de los animales que consumen tales piensos, etc.); los riesgos relacionados con la liberacin en el medio ambiente de microorganismos de ADN recombinante utilizados en la produccin de alimentos; la inocuidad de las sustancias producidas por microorganismos que se utilizan como aditivos o coadyuvantes de elaboracin, incluidas las enzimas destinadas a utilizarse en la produccin de alimentos;3 los supuestos benecios especcos para la salud o efectos probiticos que pueden atribuirse al uso de microorganismos en alimentos; y
2.
Los microorganismos incluidos en estas aplicaciones son bacterias, levaduras y hongos lamentosos. (Tales usos incluyen, sin limitarse a stos, la produccin de yogur, queso, salchichas fermentadas, natto, kimchi, pan, cerveza y vino). Los criterios para establecer la inocuidad de los microorganismos utilizados en la produccin de alimentos cuando no existe un historial de empleo inocuo exceden el mbito del presente documento. El Grupo de trabajo tom nota de que el Comit mixto FAO/OMS de expertos en aditivos alimentarios (JECFA) estaba modicando las Directrices relativas a las especicaciones y consideraciones generales sobre los preparados enzimticos utilizados en la elaboracin de alimentos. Estas directrices se han empleado para evaluar los preparados de enzimas derivadas de microorganismos modicados genticamente.
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los temas relacionados con la ausencia de efectos nocivos para las personas que trabajan en la produccin de alimentos y manipulan microorganismos de ADN recombinante. 3. Existen diversos microorganismos utilizados en la produccin de alimentos con un largo historial de empleo inocuo anterior a la evaluacin cientca. Pocos microorganismos han sido objeto de una evaluacin cientca que caracterice por completo todos los posibles riesgos asociados con los alimentos en cuya produccin se emplean, incluyendo, en algunos casos, el consumo de microorganismos viables. Adems, los Principios de anlisis de riesgos del Codex, y en particular los relativos a la evaluacin de riesgos, estn destinados principalmente a aplicarse a entidades qumicas discretas como aditivos alimentarios y residuos de plaguicidas, o a contaminantes qumicos o microbianos especcos que suponen peligros y riesgos identicables; no se elaboraron, en un principio, para aplicarse al empleo intencional de microorganismos en la elaboracin de alimentos o a los alimentos transformados mediante fermentacin microbiana. Las evaluaciones de la inocuidad realizadas se han centrado principalmente en la ausencia de propiedades asociadas a patogenicidad en estos organismos y de casos noticados de eventos adversos atribuidos a la ingestin de los mismos, ms bien que en el examen de los resultados de los estudios prescritos. Adems, muchos alimentos contienen sustancias que se consideraran nocivas si fueran sometidas a pruebas de inocuidad con criterios convencionales. Se requiere, pues, un enfoque ms especco para examinar la inocuidad de un alimento entero. La informacin considerada en la elaboracin de este enfoque incluye: A. los usos de microorganismos vivos en la produccin de alimentos; B. el examen de los tipos de modicaciones genticas que probablemente se han realizado en los organismos; C. las clases de metodologas disponibles para la realizacin de una evaluacin de la inocuidad; D. los aspectos especcos del uso del microorganismo de ADN recombinante en la produccin de alimentos, que incluyen su estabilidad gentica, su potencial de transferencia de genes, colonizacin del tracto intestinal y persistencia en el mismo,4 las interacciones con el microorganismo de ADN recombinante, la ora gastrointestinal y el mamfero husped, y los efectos sobre el sistema inmunolgico. Este enfoque se basa en el principio de que la inocuidad de los alimentos producidos utilizando microorganismos de ADN recombinante se evala en relacin con sus homlogos convencionales que tienen un historial de empleo inocuo, no solamente del alimento producido utilizando un microorganismo de ADN recombinante, sino tambin del microorganismo mismo. Este enfoque toma en cuenta los efectos tanto
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La persistencia supone la supervivencia de los microorganismos en el tracto gastrointestinal por un tiempo mayor que el doble del tiempo de trnsito intestinal (Instituto Internacional de Ciencias de la Vida), The safety assessment of viable genetically modied microorganisms used as food, 1999, Bruselas; Consulta mixta de expertos sobre alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos: Evaluacin de la inocuidad de los alimentos derivados de microorganismos modicados genticamente, 24 al 28 de septiembre de 2001, Ginebra, Suiza.
D I REC T R IC ES PA R A L A RE AL IZ AC I N DE L A E VALUAC I N DE L A I NOCU IDAD DE LOS AL IMEN TOS PRODUC IDOS UT IL IZ A NDO MIC ROORG ANISMOS DE ADN RECOMBINANTE (C AC /GL 4 6 -20 03)
intencionales como no intencionales. En vez de tratar de identicar cada peligro asociado con un alimento en particular o con el microorganismo, la intencin es identicar los peligros nuevos o modicados con respecto al homlogo convencional. 6. Este enfoque de evaluacin de la inocuidad se coloca en el marco de evaluacin de riesgos presentado en la Seccin 3 de los Principios para el anlisis de riesgos de alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos modernos (CAC/GL 44-2003). Si la evaluacin de inocuidad identica un peligro nuevo o modicado o una preocupacin nutricional o de otra ndole relacionada con la inocuidad del alimento, tendra que evaluarse primero el riesgo conexo para determinar su pertinencia para la salud humana. Despus de la evaluacin de inocuidad y, si es necesario, de otra evaluacin de riesgos, el alimento o su componente, como por ejemplo un microorganismo utilizado en la produccin, sera objeto de consideraciones de gestin de riesgos de acuerdo con los Principios para el anlisis de riesgos de alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos modernos (CAC/GL 44-2003) antes de que se examine su distribucin comercial. Ciertas medidas de gestin de riesgos, como por ejemplo la vigilancia de los efectos en la salud de los consumidores despus de la comercializacin, pueden ser de utilidad para el proceso de evaluacin de riesgos. Tales medidas se exponen en el prrafo 20 de los Principios para el anlisis de riesgos de alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos modernos (CAC/GL 44-2003). Las Directrices describen los criterios recomendados para la realizacin de evaluaciones de la inocuidad de alimentos producidos utilizando microorganismos de ADN recombinante mediante la comparacin con un homlogo convencional. La evaluacin se centrar en la inocuidad de los microorganismos de ADN recombinante utilizados en la produccin de los alimentos, o bien, cuando sea apropiado, en los metabolitos producidos por la accin de dichos microorganismos sobre el alimento. Las Directrices identican los datos e informacin que se emplean generalmente para realizar tales evaluaciones. Cuando se compara un microorganismo de ADN recombinante, o el alimento producido utilizando tal microorganismo, con sus respectivos homlogos convencionales, debern tomarse en cuenta todas las diferencias que se encuentren, ya correspondan a efectos intencionales o no intencionales. Se tendrn en la debida consideracin las interacciones entre el microorganismo de ADN recombinante y la matriz alimentaria o la microora, as como la inocuidad de cualesquiera protenas de nueva expresin y productos metablicos secundarios. Aunque estas Directrices se han formulado para los alimentos producidos empleando microorganismos de ADN recombinante o componentes de los mismos, en trminos generales el enfoque descrito podra aplicarse tambin a alimentos producidos utilizando organismos que han sido alterados por medio de otras tcnicas.
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9. Para los nes de las presentes Directrices se adoptarn las siguientes deniciones: Se entiende por microorganismo de ADN recombinante: las bacterias, levaduras u hongos lamentosos en los cuales el material gentico se ha modicado mediante tcnicas de cidos nucleicos in vitro, incluyendo el uso de cido desoxirribonucleico (ADN) recombinante y la inyeccin directa de cido nucleico en clulas u orgnulos. Se entiende por homlogo convencional: 5 un microorganismo/cepa con un historial conocido de empleo inocuo en la produccin o elaboracin del alimento y relacionado con la cepa de ADN recombinante. El microorganismo puede ser viable en el alimento o ser extrado o convertido en no viable durante la elaboracin; o bien un alimento obtenido utilizando los microorganismos que son tradicionales en la produccin de alimentos, para los cuales existe una experiencia que ha establecido su inocuidad sobre la base de su uso comn en la produccin de alimentos.

10. La mayor parte de los alimentos producidos como resultado de la multiplicacin intencional de microorganismos tienen su origen en la antigedad, y se han juzgado inocuos mucho antes de que existieran mtodos cientcos para evaluar su inocuidad. Los microorganismos poseen propiedades, como la rapidez de crecimiento, que permiten realizar modicaciones genticas en un tiempo breve, ya sea que se empleen tcnicas convencionales o medios biotecnolgicos modernos. Los microorganismos utilizados en la produccin de alimentos que se obtienen por mtodos genticos convencionales normalmente no se han sometido de manera sistemtica a amplias evaluaciones qumicas, toxicolgicas, epidemiolgicas o mdicas antes de su comercializacin. En cambio, microbilogos, miclogos y tecnlogos de los alimentos han evaluado las nuevas cepas de bacterias, levaduras y hongos lamentosos a n de detectar las caractersticas fenotpicas de utilidad para la produccin de alimentos. Las evaluaciones de la inocuidad de microorganismos de ADN recombinante deben documentar el uso de los microorganismos asociados a los alimentos, la ausencia de las propiedades que se saben caractersticas de los grmenes patgenos en los microorganismos de ADN recombinante o en las cepas receptoras utilizadas en la construccin de dichos microorganismos, y los casos conocidos de efectos adversos en los organismos receptores u otros organismos relacionados. Adems, cuando un microorganismo de ADN recombinante afecta directamente al alimento o permanece en el mismo, debern examinarse los efectos y la inocuidad del producto alimenticio.
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Se reconoce que en el futuro previsible no se emplearn como homlogos convencionales microorganismos obtenidos por medios biotecnolgicos modernos.
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El uso de modelos animales para evaluar los efectos toxicolgicos es un elemento importante en la evaluacin de riesgos de muchos compuestos, tales como los plaguicidas. Sin embargo, en la mayora de los casos la sustancia objeto del ensayo est bien caracterizada, es de pureza conocida, no tiene un valor nutritivo particular, y el nivel de exposicin humana a la sustancia en cuestin es generalmente bajo. Por tanto, es relativamente sencillo administrar tales compuestos a los animales en una gama de dosis superiores en varios rdenes de magnitud a los niveles previstos de exposicin de los seres humanos, con el n de identicar cualquier posible efecto nocivo de importancia para la salud de las personas. De esta manera es posible, en la mayora de los casos, calcular los niveles de exposicin en los que no se observar efecto nocivo alguno, y establecer niveles seguros de ingesta mediante la aplicacin de los factores de inocuidad apropiados. Los estudios en animales no pueden aplicarse fcilmente al ensayo de los riesgos asociados con alimentos enteros, que son mezclas complejas de compuestos y a menudo se caracterizan por presentar amplias variaciones en su composicin y valor nutricional. Debido a su volumen y efecto de saciedad, normalmente slo se pueden dar a los animales en mltiplos bajos de las cantidades que pueden estar presentes en la alimentacin humana. Adems, un factor clave que debe considerarse al llevar a cabo los estudios en animales sobre alimentos es el valor nutricional y el equilibrio de las dietas empleadas, con el n de evitar la induccin de efectos adversos que no tienen relacin directa con el propio material. Detectar cualesquiera efectos adversos posibles y relacionarlos de manera conclusiva con una caracterstica individual del alimento puede resultar extremadamente difcil. Si la caracterizacin del alimento indica que los datos disponibles no son sucientes para una evaluacin exhaustiva de la inocuidad, se podran pedir estudios en animales, diseados adecuadamente, con el alimento entero. Otra consideracin necesaria al establecer la necesidad de estudios animales es decidir si es apropiado someter a los animales de laboratorio a tal estudio cuando es improbable que el mismo aporte informacin signicativa. Los estudios en animales empleados normalmente en las evaluaciones toxicolgicas tampoco pueden aplicarse fcilmente a ensayos sobre posibles riesgos asociados con la ingestin de los microorganismos que se utilizan en la produccin de alimentos. Los microorganismos son entidades vivas que contienen estructuras complejas formadas por muchos componentes bioqumicos, razn por la cual no son comparables con los compuestos puros. En algunos alimentos elaborados, pueden sobrevivir a la elaboracin y la ingestin y son capaces de competir y, en algunos casos, ser retenidos en el tracto intestinal por un tiempo considerable. Debern usarse estudios apropiados en animales para evaluar la inocuidad de los microorganismos de ADN recombinante cuando el donante, o el gen o producto gnico, no tengan un historial de empleo inocuo en los alimentos tomando en cuenta la informacin disponible sobre el donante y la caracterizacin del material gentico modicado y el producto gnico. Adems, se pueden emplear estudios en animales bien concebidos para evaluar el valor nutricional de los alimentos o la biodisponibilidad de la sustancia de nueva expresin presente en los mismos.
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Debido a las dicultades para aplicar los procedimientos tradicionales de ensayo toxicolgico y evaluacin de riesgos a alimentos enteros, se requiere un enfoque alternativo para evaluar la inocuidad de tales productos, incluidos los que se han obtenido con microorganismos de ADN recombinante. Esto se ha abordado mediante la elaboracin de un enfoque multidisciplinario para evaluar la inocuidad, el cual toma en cuenta el efecto buscado, la naturaleza de la modicacin y los cambios no intencionales que pueden detectarse en el microorganismo, o en su accin sobre el alimento, usando el concepto de equivalencia sustancial.6 Aunque la evaluacin de la inocuidad se centrar en el microorganismo de ADN recombinante, debe tomar en cuenta informacin adicional sobre su interaccin con la matriz alimentaria al aplicar el concepto de equivalencia sustancial, que constituye un paso clave en el proceso de evaluacin de la inocuidad. No obstante, el concepto de equivalencia sustancial no constituye en s mismo una evaluacin de la inocuidad, sino que representa el punto de partida para estructurar la evaluacin de la inocuidad de un microorganismo de ADN recombinante en relacin con su homlogo convencional, as como del alimento producido mediante el microorganismo en cuestin, con respecto al homlogo convencional del alimento. Este concepto se usa para identicar las semejanzas y diferencias entre un microorganismo de ADN recombinante utilizado en la elaboracin de alimentos y el alimento producido empleando tal microorganismo, por una parte, y por otra sus homlogos convencionales segn se denen en el prrafo 9. Esto ayuda a determinar la inocuidad potencial y las posibles cuestiones nutricionales, y se considera la estrategia ms apropiada existente hasta ahora para evaluar la inocuidad de los alimentos producidos utilizando microorganismos de ADN recombinante. La evaluacin de inocuidad realizada de esta manera no implica que el nuevo producto sea totalmente inocuo, sino que se centra en la evaluacin de cualesquiera diferencias identicadas para analizar la inocuidad del microorganismo de ADN recombinante y el alimento producido con el mismo en relacin con sus homlogos convencionales respectivos.
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17. Persiguiendo el objetivo de conferir una caracterstica buscada (efecto intencional) a un microorganismo mediante la adicin, sustitucin, extraccin o reorganizacin de secuencias de ADN denidas, incluyendo las utilizadas para el propsito de la transferencia o mantenimiento del ADN en el organismo receptor, en algunos casos se pueden obtener caractersticas adicionales, o bien perderse o modicarse caractersticas existentes. La posibilidad de que se produzcan efectos no intencionales no se limita al uso de las tcnicas in vitro de cido nucleico, sino que se trata de un fenmeno general e inherente que puede ocurrir tambin al desarrollar cepas utilizando tcnicas y procedimientos genticos tradicionales, o por la exposicin de los
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Concepto de equivalencia sustancial, segn se describe en el informe de la Consulta mixta de expertos FAO/OMS sobre alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos: Aspectos relativos a la inocuidad de los alimentos de origen vegetal modicados genticamente, 29 de mayo al 2 de junio de 2000, Ginebra, Suiza, y en la Seccin 4.3 del informe la Consulta mixta FAO/OMS de expertos sobre alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos: Evaluacin de la inocuidad de los alimentos derivados de microorganismos modicados genticamente, 24 al 28 de septiembre de 2001, Ginebra, Suiza.
microorganismos a presiones selectivas intencionales o no intencionales. Los efectos no intencionales pueden ser perjudiciales, beneciosos o neutros con respecto a la competencia con otros microorganismos, la aptitud ecolgica del microorganismo, los efectos del mismo en los seres humanos despus de la ingestin o la inocuidad de los alimentos producidos utilizando el microorganismo. Efectos no intencionales en los microorganismos de ADN recombinante pueden producirse tambin como resultado de la modicacin intencional de secuencias de ADN, o mediante la recombinacin u otros eventos naturales que ocurren en el microorganismo de ADN recombinante. La evaluacin de inocuidad debe incluir datos e informaciones para reducir la posibilidad de que los alimentos derivados del microorganismo de ADN recombinante tengan efectos adversos imprevistos en la salud humana. 18. Pueden producirse efectos no intencionales tras la insercin en el genoma microbiano de secuencias de ADN que son nuevas para el microorganismo; tales efectos se pueden comparar con los observados despus de la actividad de elementos genticos naturalmente transponibles. La insercin del ADN puede provocar cambios en la expresin de los genes en el genoma del receptor. Asimismo, la insercin en un gen de ADN de fuentes heterlogas puede determinar la sntesis de una protena quimrica, tambin llamada protena de fusin. Adems, han de considerarse la inestabilidad gentica y sus consecuencias. Los efectos no intencionales tambin pueden traducirse en la formacin de patrones de metabolitos nuevos o modicados. Por ejemplo, la expresin de enzimas en niveles altos o la expresin de una enzima nueva en el organismo pueden dar lugar a efectos bioqumicos secundarios, cambios en la regulacin de las vas metablicas o niveles alterados de metabolitos. Los efectos no intencionales debidos a la modicacin gentica pueden subdividirse en dos grupos: los que podan preverse y los imprevistos. Muchos de los efectos no intencionales son sumamente predecibles sobre la base del conocimiento de la caracterstica aadida, de sus consecuencias metablicas o del lugar de la insercin. Debido al creciente conocimiento de los genomas y la siologa microbianos, y a la mayor especicidad de las funciones de los materiales genticos introducidos mediante las tcnicas de ADN recombinante en comparacin con otras formas de manipulacin gentica, puede resultar ms fcil prever los efectos no intencionales de una modicacin particular. Tambin se pueden emplear tcnicas de biologa y bioqumica molecular para analizar los cambios que se producen en el nivel de la transcripcin y traduccin y que podran dar lugar a efectos no intencionales. La evaluacin de la inocuidad de los alimentos producidos utilizando microorganismos de ADN recombinante comporta el uso de mtodos para identicar y detectar tales efectos no intencionales, los procedimientos para evaluar su importancia biolgica y sus posibles consecuencias para la inocuidad de los alimentos. Es necesario contar con una variedad de datos e informacin para evaluar los efectos no intencionales, puesto que ningn ensayo permite, por s solo, detectar todos los posibles efectos no intencionales o identicar con certeza aqullos que interesan a la salud humana. Estos
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datos e informacin, considerados en su conjunto, deben proporcionar una garanta de que el alimento no tiene probabilidades de resultar nocivo para la salud humana. La evaluacin de los efectos no intencionales toma en cuenta las caractersticas bioqumicas y siolgicas del microorganismo, elegidas normalmente para mejorar las cepas con miras a utilizarlas en alimentos o bebidas comerciales. Estos exmenes proporcionan una primera seleccin de los microorganismos que muestran caractersticas no buscadas. Los microorganismos de ADN recombinante que pasan este cribado se someten a una evaluacin de inocuidad, segn se describe en la Seccin 4.
Marco de evaluacin de la inocuidad de los alimentos

22. La evaluacin de la inocuidad de un alimento producido utilizando un microorganismo de ADN recombinante se basa en la determinacin de la inocuidad del empleo del microorganismo mediante un procedimiento progresivo que considera los factores pertinentes, a saber: A. una descripcin del microorganismo de ADN recombinante; B. una descripcin del microorganismo receptor y su utilizacin en la produccin de alimentos; C. una descripcin del organismo u organismos donantes; D. una descripcin de la modicacin o modicaciones genticas, incluyendo el vector y la construccin; E. una caracterizacin de la modicacin o modicaciones genticas; F. una evaluacin de inocuidad, a saber: a) sustancias expresadas: evaluacin de la toxicidad potencial y otras caractersticas relacionadas con la patogenicidad, b) anlisis de la composicin de los componentes esenciales, c) evaluacin de los metabolitos, d) efectos de la elaboracin de los alimentos, e) evaluacin de los efectos inmunolgicos, f) evaluacin de la viabilidad y residencia de los microorganismos en el intestino humano, g) resistencia a antibiticos y transferencia de genes, h) modicacin nutricional. En algunos casos, las caractersticas de los microorganismos, o de los alimentos producidos o elaborados utilizando tales microorganismos, pueden hacer necesaria la aportacin de datos e informacin adicionales para abordar aquellos aspectos que son peculiares de los microorganismos y/o los productos alimenticios que se estn examinando. Los experimentos destinados a generar datos para las evaluaciones de inocuidad deben ser concebidos y realizados de acuerdo con conceptos y principios cientcos slidos, y, cuando proceda, con las buenas prcticas de laboratorio. Los datos primarios deben proporcionarse a las autoridades reglamentarias cuando stas lo soliciten. Los datos deben obtenerse empleando mtodos cientcos slidos y analizarse con tcnicas estadsticas apropiadas. Debe documentarse asimismo la sensibilidad de todos los mtodos analticos.
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25.
El objetivo de toda evaluacin de inocuidad es proporcionar la seguridad, a la luz del mejor conocimiento cientco disponible, de que el alimento no causar ningn dao si se prepara o se consume conforme al uso al que est destinado. El organismo mismo tampoco debe causar ningn dao si quedan organismos viables en el alimento. Las evaluaciones de la inocuidad deben abordar los aspectos relacionados con la salud de toda la poblacin, incluidas las personas inmunodecientes, los lactantes y los ancianos. El producto nal esperado de tal evaluacin ser una conclusin sobre si el nuevo alimento y/o los microorganismos son tan inocuos como sus homlogos convencionales, teniendo en cuenta los efectos dietticos de cualquier cambio en el contenido o valor nutricional. Si es probable que el microorganismo sea viable cuando se ingiere, su inocuidad deber compararse con la de un homlogo convencional tomando en cuenta la residencia del microorganismo de ADN recombinante en el tracto gastrointestinal y, si procede, sus interacciones con la ora gastrointestinal de los mamferos (especialmente los seres humanos) y los efectos del microorganismo de ADN recombinante en el sistema inmunitario. Esencialmente, el resultado del proceso de evaluacin de la inocuidad consiste en denir el producto en cuestin de tal manera que permita a los encargados de la gestin de riesgos determinar si es necesario tomar alguna medida para proteger la salud de los consumidores y, si tal es el caso, adoptar decisiones fundadas y apropiadas.

Descripcin del microorganismo de ADN recombinante
26. Debe proporcionarse una descripcin de la cepa de bacterias, levadura u hongo y del alimento presentados para la evaluacin de la inocuidad. Esta descripcin debe ser suciente para ayudar a entender la naturaleza del organismo o alimento producido utilizando el organismo que se somete a la evaluacin de inocuidad. De los microorganismos de ADN recombinante deben conservarse cultivos madre identicados de manera apropiada mediante mtodos moleculares, preferiblemente en colecciones de cultivos establecidas. Estos cultivos madre deben ponerse a disposicin de las autoridades reglamentarias que los soliciten.
Descripcin del microorganismo receptor y su utilizacin en la produccin de los alimentos

27. Debe proporcionarse una descripcin exhaustiva del microorganismo receptor o del microorganismo sometido a modicacin. Los microorganismos receptores deben tener un historial de uso inocuo en la produccin de alimentos, o consumo inocuo en los alimentos. Los organismos que producen toxinas, antibiticos u otras sustancias que no deberan estar presentes en los alimentos, o que contienen elementos genticos que pueden determinar la inestabilidad gentica o resistencia a antibiticos, o aqullos que tienen la probabilidad de contener genes que coneren funciones asociadas a patogenicidad (conocidos tambin como islas de patogenicidad o factores de virulencia) no deben considerarse para su uso como receptores. Los datos e informacin requeridos deben incluir, sin limitarse necesariamente a ellos, los siguientes:
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A.
B.
C.
D. E.
Identidad: nombre cientco, nombre comn u otro(s) usados para referirse al microorganismo, designacin de la cepa, informacin sobre la cepa y su origen, o nmeros de acceso u otra informacin procedente de un depsito de cultivos reconocido del cual se puede obtener el organismo o sus antecedentes, y si corresponde, informacin que respalde su asignacin taxonmica. Historia de su uso y cultivo, informacin disponible sobre el desarrollo de la cepa (incluyendo el aislamiento de mutaciones o cepas antecedentes utilizadas en la construccin de la cepa); en particular, identicacin de las caractersticas que pueden tener un impacto negativo sobre la salud humana. Informacin sobre el genotipo y fenotipo del microorganismo receptor que sea de inters respecto de su inocuidad, incluyendo cualquier toxina conocida, antibiticos, factores de resistencia a estos u otros factores relacionados con la patogenicidad o impacto inmunolgico, e informacin sobre la estabilidad gentica del microorganismo. Historial de uso inocuo en la produccin de alimentos o consumo inocuo en stos. Informacin sobre los parmetros de produccin pertinentes empleados para el cultivo del microorganismo receptor.
28.
Deben proporcionarse los datos pertinentes de fenotipo y genotipo no solamente sobre el microorganismo receptor, sino tambin para las especies relacionadas y para cualesquiera elementos genticos extracromosmicos que contribuyan a las funciones de la cepa receptora, especialmente si hay especies relacionadas que se utilicen en alimentos o hayan tenido efectos patognicos en seres humanos o en otros animales. Deben considerarse los datos sobre la estabilidad gentica del microorganismo receptor, incluyendo, si procede, la presencia de elementos mviles del ADN, es decir, secuencias de insercin, transposones, plsmidos y profagos. El historial de uso puede incluir informacin sobre la manera habitual de cultivar, transportar y almacenar el microorganismo receptor, las medidas de garanta de la calidad que suelen aplicarse, incluyendo las utilizadas para vericar la identidad de la cepa y especicaciones de produccin para los microorganismos y alimentos, y la indicacin de si los organismos se mantienen viables en el alimento elaborado o si, como consecuencia de la elaboracin, stos se eliminan o se convierten en no viables.
29.

30. Debe proporcionarse informacin sobre el organismo u organismos donantes y sobre cualesquiera organismos intermedios, cuando proceda, y, si es pertinente, sobre los organismos relacionados. Es de importancia particular determinar si el organismo u organismos donantes o intermedios, u otras especies estrechamente relacionadas, muestran naturalmente caractersticas de patogenicidad o de produccin de toxinas, o si tienen otras caractersticas que afectan a la salud humana. La descripcin del organismo u organismos donantes o intermedios debe incluir: A. Identidad: nombre cientco, nombre comn u otros nombres usados para referirse al microorganismo, designacin de la cepa, informacin sobre la cepa y su origen, o nmeros de acceso u otra informacin procedente de un
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B. C.
D.
depsito de cultivos reconocidos del cual se pueda obtener el organismo o sus antecedentes, y si procede, informacin que respalde su asignacin taxonmica. Informacin sobre el organismo u otros organismos relacionados en lo referente a la inocuidad de los alimentos. Informacin sobre el genotipo y fenotipo del microorganismo receptor que tenga pertinencia con su inocuidad, incluyendo cualquier toxina conocida, otros factores relacionados con la patogenicidad y su impacto inmunolgico. Informacin sobre el uso pasado y presente, si los hay, en el suministro alimentario y sobre las vas de exposicin distintas del uso alimentario (p. ej., posible presencia como contaminante).
Descripcin de la modicacin o modicaciones genticas, incluidos el vector y la construccin

31. Debe proporcionarse informacin suciente sobre la modicacin o modicaciones genticas, para permitir la identicacin de material gentico con posibilidad de integrarse en el microorganismo receptor o modicarse en l, y a n de proporcionar la informacin necesaria para el anlisis de los datos que apoyan la caracterizacin del ADN aadido, insertado, modicado en el genoma microbiano o eliminado del mismo. La descripcin del proceso de construccin de la cepa debe incluir: A. informacin sobre el mtodo o mtodos especcos utilizados para la modicacin gentica; B. informacin sobre el ADN utilizado para modicar el microorganismo, incluyendo el origen (p. ej., vegetal, microbiano, vrico, sinttico), la identidad y funcin esperada en el microorganismo de ADN recombinante, y el nmero de copias para los plsmidos; y C. los organismos receptores intermedios, incluyendo los utilizados para producir o elaborar el ADN antes de su introduccin en el organismo receptor nal (p. ej., otras bacterias u hongos). Debe proporcionarse informacin sobre el ADN aadido, insertado, eliminado o modicado, que incluya: A. la caracterizacin de todos los componentes genticos, incluyendo los genes marcadores, genes vectores, elementos reguladores y otros que afectan la funcin del ADN; B. el tamao y la identidad; C. la localizacin y orientacin de la secuencia en el vector/construccin nal; y D. la funcin.
32.
33.

34. Para proporcionar un conocimiento claro del impacto de la modicacin gentica en la composicin y la inocuidad de los alimentos producidos utilizando microorganismos de ADN recombinante, debe hacerse una caracterizacin molecular y bioqumica exhaustiva de la modicacin gentica. A n de facilitar la evaluacin de la inocuidad, el ADN que ha de insertarse se limitar preferiblemente a las secuencias necesarias para cumplir las funciones previstas.
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Debe proporcionarse informacin sobre las modicaciones del ADN en el microorganismo de ADN recombinante; sta debe incluir: A. La caracterizacin y descripcin de los materiales genticos aadidos, insertados, eliminados o modicados de otra manera, incluidos los plsmidos u otro ADN portador utilizado para transferir las secuencias genticas deseadas. Lo anterior debe incluir un anlisis de la posibilidad de movilizacin de cualesquiera plsmidos u otros elementos genticos empleados, la localizacin de los materiales genticos aadidos, insertados, eliminados o modicados de otra manera (el sitio, en una localizacin cromosmica o extracromosmica); si se ubica en un plsmido de copias mltiples, el nmero de copias del plsmido. B. El nmero de sitios de insercin. C. La organizacin del material gentico modicado en cada sitio de insercin, incluido el nmero de copias y los datos de secuencia del material insertado, modicado o suprimido, los plsmidos o el ADN portador utilizado para transferir las secuencias genticas deseadas, y las secuencias circundantes. Esto permitir identicar cualesquiera sustancias expresadas como consecuencia de la insercin, modicacin o supresin del material en cuestin. D. La identicacin de cualesquiera marcos de lectura abierta dentro del ADN insertado, o creados por las modicaciones del ADN contiguo en el cromosoma o en un plsmido, incluidos aqullos que pueden dar como resultado protenas de fusin. E. Una referencia particular a cualesquiera secuencias que se sabe que codican funciones potencialmente nocivas o inuyen en la expresin de las mismas. Debe proporcionarse informacin sobre cualesquiera sustancias expresadas en el microorganismo de ADN recombinante, lo que incluir: A. El producto o productos gnicos (p. ej., una protena o un ARN no traducido) u otra informacin, tal como el anlisis de las transcripciones o de los productos expresados para identicar cualesquiera sustancias nuevas que puedan estar presentes en el alimento. B. La funcin del producto gnico. C. La descripcin fenotpica de la caracterstica o caractersticas nuevas. D. El nivel y sitio de expresin (intracelular, periplsmico para las bacterias Gramnegativas, organular, en microorganismos eucariticos, secretados) en el microorganismo del producto o los productos gnicos expresados, y, cuando corresponda, los niveles de sus metabolitos en el organismo. E. La cantidad del producto o productos gnicos insertados, si la funcin de la secuencias/los genes expresados es alterar el nivel de un ARN endgeno o protena particular. F. La ausencia de un producto gnico, o de alteraciones en metabolitos relacionados con productos gnicos, si corresponde a las funciones previstas de las modicaciones genticas.
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37.
Adems de lo mencionado, debe proporcionarse informacin: A. Que demuestre si la organizacin del material gentico modicado se ha conservado7 o bien se ha producido una reorganizacin signicativa despus de la introduccin en la clula y la propagacin de la cepa recombinante, en la medida requerida para su uso en la produccin de los alimentos, incluso los que puedan darse durante su almacenamiento conforme a la tcnicas actuales. B. Que demuestre si las modicaciones intencionales efectuadas en la secuencia de aminocidos de la protena expresada determinan cambios en su modicacin despus de la traduccin o afectan a sitios crticos por su estructura o funcin. C. Que demuestre si se ha logrado el efecto buscado con la modicacin, y si todas las caractersticas expresadas se expresan y se heredan de forma estable para la cantidad de propagacin necesaria para su uso en la produccin de los alimentos, y conforme a las leyes de herencia. Puede ser necesario examinar la herencia del ADN insertado o modicado o la expresin del correspondiente ARN, si no se pueden medir directamente las caractersticas fenotpicas.8 D. Que demuestre si la nueva caracterstica o caractersticas expresadas se expresan tal como se previ y se concentran en la localizacin celular apropiada, o son secretadas de una manera y en niveles que concuerdan con las secuencias reguladoras asociadas que guan la expresin del gen correspondiente. E. Que indique si existen datos que sugieran que uno o ms genes del microorganismo receptor han sido afectados por las modicaciones o por el proceso de intercambio gentico. F. Que conrme la identidad y el modelo de expresin de cualesquiera nuevas protenas de fusin.
38. La evaluacin de la inocuidad del microorganismo modicado deber realizarse caso por caso, teniendo en cuenta la naturaleza y el alcance de los cambios introducidos. Puede que no se considere necesario llevar a cabo estudios toxicolgicos si la sustancia, u otra sustancia estrechamente relacionada con ella, han tenido un consumo alimentario inocuo considerando la funcin y la exposicin. En otros casos quizs sea preciso someter la sustancia a estudios toxicolgicos convencionales u otros estudios apropiados. En caso de que la caracterizacin del alimento indique que los datos disponibles no son sucientes para una evaluacin exhaustiva de la inocuidad, quiz se considere necesario que el microorganismo de ADN recombinante y/o el alimento producido sean objeto de estudios en animales o in vitro adecuadamente concebidos.
Sustancias expresadas: evaluacin de la toxicidad potencial y otras caractersticas relacionadas con la patogenicidad
39. Cuando una sustancia es nueva en los alimentos o en la elaboracin de los mismos, ser necesario emplear estudios convencionales de toxicologa u otros estudios aplicables a la
7
Los genomas microbianos son ms uidos que los de los eucariotas superiores; es decir, los organismos crecen ms rpidamente, se adaptan en ambientes cambiantes y son ms propensos al cambio. Es frecuente la reorganizacin de cromosomas. La plasticidad gentica general de los microorganismos puede afectar el ADN recombinante en stos, por lo que ha de considerarse cuando se evala la estabilidad de los microorganismos de ADN recombinante. Las cepas modicadas deberan mantenerse de una manera que permita vericar la estabilidad gentica.
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nueva sustancia. Esto puede requerir que la nueva sustancia se asle del microorganismo de ADN recombinante, o del producto alimenticio si la sustancia es secretada, o exigir la sntesis o produccin de la sustancia de una fuente alternativa, caso en el cual debe demostrarse que el material es equivalente desde el punto de vista estructural, funcional y bioqumico al producido en el microorganismo de ADN recombinante. Debe proporcionarse informacin sobre la exposicin prevista de los consumidores a la sustancia y sobre la posible ingestin y efecto de la sustancia en la dieta. 40. La evaluacin de la inocuidad de la sustancia expresada debe tomar en cuenta su funcin y concentracin en el alimento. El nmero de microorganismos viables que permanecen en el mismo tambin debe determinarse y compararse con el de un homlogo convencional. Todas las mediciones cuantitativas deben analizarse usando tcnicas estadsticas apropiadas. Tambin deben tomarse en consideracin la exposicin actual en la dieta y los posibles efectos en subgrupos de la poblacin. En el caso de las protenas, la evaluacin de la posible toxicidad debe tener en cuenta la estructura y funcin de las mismas, y centrarse en la semejanza de la secuencia de aminocidos entre la protena examinada y toxinas proteicas y antinutrientes conocidos (p. ej., inhibidores de proteasas, sideroforos) adems de la estabilidad trmica, as como en la elaboracin y la degradacin en modelos representativos apropiados de los sistemas gstrico e intestinal. Pueden llevarse a cabo estudios apropiados de toxicidad oral9 en los casos en que la protena est presente en el alimento pero no sea similar a protenas que han tenido un consumo inocuo, ni se haya consumido anteriormente en los alimentos demostrndose inocua. Se deber tomar en cuenta su funcin biolgica, si se conoce. La posible toxicidad de sustancias que no son protenas y no han tenido un consumo inocuo en los alimentos debe evaluarse caso por caso, dependiendo de su identidad, concentracin y funcin biolgica y de la exposicin en la dieta. Las clases de estudios realizados pueden incluir evaluaciones del metabolismo, toxicocintica, toxicidad/carcinogenicidad crnica, efectos en la funcin reproductiva y teratogenicidad. Para las propiedades de nueva expresin o alteradas debe demostrarse que no guardan relacin con caractersticas de los organismos donantes que pueden ser nocivas para la salud humana. Debe proporcionarse informacin para asegurar que los genes que codican toxinas o antinutrientes conocidos presentes en los organismos donantes no se transeran a los microorganismos de ADN recombinante que normalmente no expresan estas caractersticas txicas y antinutritivas. Puede resultar necesario llevar a cabo estudios adicionales in vivo o in vitro, dependiendo del caso individual, para evaluar la toxicidad de las sustancias expresadas, tomando en cuenta la posible acumulacin de cualesquiera sustancias, metabolitos txicos o antibiticos que puedan resultar de la modicacin gentica.
9
41.
50
Se han elaborado directrices para los estudios de toxicidad oral en foros internacionales; vanse, por ejemplo, las Directrices de la OCDE para el ensayo de productos qumicos.
Anlisis de la composicin de los componentes esenciales

42. Los anlisis de las concentraciones de los componentes esenciales10 de los alimentos producidos por microorganismos de ADN recombinante deben compararse con un anlisis equivalente de un homlogo convencional producido en las mismas condiciones. El signicado estadstico de cualquier diferencia observada debe evaluarse en el contexto de la gama de variaciones naturales del parmetro a n de determinar su signicado biolgico. Lo ideal sera que los trminos de comparacin utilizados en esta evaluacin fueran los alimentos producidos usando la cepa parental casi isognica. El propsito de esta comparacin, que de ser necesario ir acompaada de una evaluacin de la exposicin, es establecer que las sustancias que pueden afectar la inocuidad del alimento no hayan sido alteradas de tal manera que puedan tener un efecto nocivo para la salud humana.

43. Algunos microorganismos de ADN recombinante pueden modicarse de una manera que podra quizs determinar niveles nuevos o alterados de varios metabolitos en los alimentos producidos utilizando dichos organismos. Cuando se identican niveles alterados de residuos o metabolitos en los alimentos, deben examinarse los posibles efectos sobre la salud humana, empleando procedimientos convencionales para determinar la inocuidad de tales metabolitos (p. ej., procedimientos para evaluar la inocuidad para los seres humanos de las sustancias qumicas presentes en los alimentos). Los niveles nuevos o alterados de metabolitos producidos por un microorganismo de ADN recombinante pueden cambiar la poblacin de microorganismos en un cultivo mixto, eventualmente incrementando el riesgo de proliferacin de organismos nocivos o acumulacin de sustancias nocivas. Deben evaluarse los efectos que la modicacin gentica de un microorganismo puede tener sobre otros cuando se utiliza un cultivo mixto de microorganismos para la elaboracin de alimentos, por ejemplo en la produccin de quesos naturales, miso, salsa de soja, etc.
44.
Efectos de la elaboracin de los alimentos

45. Tambin deben considerarse los posibles efectos de la elaboracin de los alimentos, incluyendo la preparacin en el hogar, sobre los alimentos producidos utilizando los microorganismos de ADN recombinante. Por ejemplo, pueden producirse alteraciones de la estabilidad trmica de una sustancia txica endgena o de la disponibilidad biolgica de un nutriente importante despus de la elaboracin. Por consiguiente, debe proporcionarse informacin que describa las condiciones de elaboracin empleadas en la produccin de un alimento. En el caso del yogur, por ejemplo, se requerirn datos sobre el crecimiento del organismo y las condiciones del cultivo.
10
Los nutrientes o antinutrientes esenciales son aquellos componentes de un alimento particular que pueden tener un impacto sustancial en la dieta global. Pueden ser constituyentes nutricionales principales (grasas, protenas, carbohidratos), inhibidores de enzimas como los antinutrientes, o compuestos menores (minerales, vitaminas). Las sustancias txicas esenciales son aquellos compuestos toxicolgicamente importantes que se sabe que produce el microorganismo, concretamente compuestos cuya potencia y nivel txico pueden ser importantes para la salud. Por lo general, de los microorganismos utilizados tradicionalmente en la elaboracin de alimentos no se sabe que produzcan tales compuestos en las condiciones normales de produccin.
51
Evaluacin de los efectos inmunolgicos

46. Cuando la protena o protenas resultantes de un gen insertado estn presentes en el alimento, debe evaluarse su potencial alergnico. Debe considerarse la probabilidad de que ciertas personas puedan ya ser sensibles a una protena, y habra que establecer si una protena nueva en el suministro alimentario inducir o no reacciones alrgicas. El Anexo de las presentes Directrices contiene una lista detallada de los temas que han de examinarse. Debe suponerse que los genes derivados de fuentes alergnicas conocidas codican un alrgeno, por lo que habrn de evitarse salvo que pruebas cientcas demuestren lo contrario. Asimismo, se deber evitar la transferencia de genes de organismos que se sabe que producen enteropata sensible al gluten en los individuos que pueden sufrirla, a menos que se haya documentado que el gen transferido no codica alrgenos o protenas que intervengan en dicha enteropata. Los microorganismos de ADN recombinante que se mantienen viables en los alimentos pueden interactuar con el sistema inmunolgico en el tracto intestinal. La necesidad de un examen ms cuidadoso de dichas interacciones depender de las clases de diferencias entre el microorganismo de ADN recombinante y su homlogo convencional.
47.
48.
Evaluacin de la viabilidad y residencia de los microorganismos en el intestino humano

49. En algunos de los alimentos producidos utilizando microorganismos de ADN recombinante, la ingestin de dichos microorganismos y su residencia11 pueden tener un efecto en el tracto intestinal humano. La necesidad de ms ensayos con estos microorganismos debe basarse en la presencia de su homlogo convencional en los alimentos, y en la naturaleza de los efectos intencionales y no intencionales de las modicaciones genticas. Si la elaboracin del producto alimenticio nal elimina los microorganismos viables (mediante el tratamiento trmico en la coccin de pan, por ejemplo), o si la acumulacin de productos nales que son txicos para el microorganismo (tales como alcohol o cidos) elimina la viabilidad, entonces no ser necesario examinar la viabilidad y residencia de los microorganismos en el sistema alimentario. Para las aplicaciones en las cuales los microorganismos de ADN recombinante utilizados en la produccin permanecen viables en el producto alimenticio nal, (p. ej., organismos presentes en algunos productos lcteos), puede ser conveniente demostrar en sistemas apropiados la viabilidad (o tiempo de residencia) del microorganismo, solo y en la respectiva matriz alimentaria, en el tracto digestivo, as como sus efectos en la microora intestinal. La naturaleza de los efectos intencionales y no intencionales de
11
50.
52
La colonizacin permanente por los microorganismos ingeridos es rara. Algunos microorganismos administrados oralmente han sido recuperados en las heces o la mucosa del colon semanas despus de haber cesado su consumo alimentario. Ya sea que el microorganismo modicado se establezca o no en el tracto gastrointestinal, existe la posibilidad de que inuya en la microora del mamfero hospedador (Consulta mixta de expertos FAO/OMS sobre alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos: Evaluacin de la inocuidad de los alimentos derivados de microorganismos modicados genticamente, Ginebra, Suiza, 24 al 28 de septiembre de 2001).
modicacin gentica y el grado de diferencias respecto de la contraparte convencional determinar la magnitud de tales ensayos.
Resistencia a los agentes antimicrobianos y transferencia de genes

51. En general, las cepas tradicionales de microorganismos desarrolladas para la elaboracin de alimentos no han sido evaluadas para establecer su resistencia a los antibiticos. Muchos microorganismos utilizados en la produccin de alimentos poseen una resistencia intrnseca a antibiticos especcos. Tales propiedades no necesariamente impedirn que ciertas cepas se consideren como posibles receptores en la construccin de microorganismos de ADN recombinantes. No obstante, no debern utilizarse cepas en que la resistencia a antibiticos est codicada por elementos genticos transmisibles en caso de que dichas cepas, o los elementos genticos en cuestin, estn presentes en el alimento nal. Debe abordarse especcamente toda indicacin de presencia de plsmidos, transposones e integrones que contengan tales genes de resistencia a antibiticos. Para la seleccin de microorganismos de ADN recombinante deben usarse tecnologas alternativas que hayan demostrado ser inocuas y que no dependan de genes marcadores de resistencia a antibiticos en los microorganismos viables presentes en los alimentos. En general, el uso de marcadores de resistencia a antibiticos para la construccin de cepas intermedias no debera presentar peligros signicativos que excluiran el uso de las cepas nales en la produccin de los alimentos, siempre y cuando los genes marcadores de resistencia a antibiticos se hayan eliminado de la construccin nal. Puede producirse una transferencia de plsmidos y genes entre la microora intestinal residente y los microorganismos de ADN recombinante ingeridos. Tambin debe contemplarse la posibilidad, y las consecuencias, de que se transeran genes de microorganismos de ADN recombinante y productos alimenticios obtenidos con stos a los microorganismos del intestino o clulas humanas. El ADN transferido tendra pocas probabilidades de mantenerse en ausencia de presiones selectivas. Sin embargo, no se puede descartar por completo la posibilidad de que tales eventos se produzcan. Para reducir al mnimo la posibilidad de transferencia de genes, deben considerarse los siguientes elementos: A. La integracin cromosmica del material gentico insertado puede ser preferible a la ubicacin en un plsmido. B. En caso de que el microorganismo de ADN recombinante haya de mantenerse viable en el tracto gastrointestinal, en la construccin debern evitarse aquellos genes que podran proporcionar una ventaja selectiva a los organismos receptores a los que se transera involuntariamente el material gentico. C. En la construccin del material gentico introducido deben evitarse secuencias que medien la integracin en otros genomas.
52.
53.
54.
Modicacin nutricional
55. La evaluacin de posibles cambios en la composicin de nutrientes esenciales, la cual debe realizarse para todos los alimentos producidos utilizando microorganismos de
53
ADN recombinante, ya se ha tratado en la seccin Anlisis de la composicin de los componentes esenciales. Si tales modicaciones se han aplicado, el alimento debe someterse a ms ensayos para evaluar las consecuencias de las modicaciones y determinar si la ingestin de nutrientes tiene probabilidades de ser alterada por la introduccin de tales alimentos en el suministro alimentario. 56. Deben utilizarse los datos sobre los patrones conocidos de uso y consumo de un alimento y sus derivados para calcular la ingesta probable del alimento producido utilizando el microorganismo de ADN recombinante. La ingesta prevista del alimento debe emplearse para evaluar las consecuencias nutricionales de la alteracin del perl nutricional a los niveles usuales y mximos de consumo. Basando el clculo en el consumo probable ms alto se obtiene una garanta de que se detectar la posibilidad de cualesquiera efectos nutricionales no deseables. Se debe prestar atencin a las caractersticas siolgicas y requisitos metablicos particulares de grupos especcos de la poblacin, tales como lactantes, nios, mujeres embarazadas y que amamantan, ancianos y personas con enfermedades crnicas o un sistema inmunolgico deciente. Sobre la base del anlisis de los efectos nutricionales y las necesidades dietticas de subgrupos especcos de la poblacin, puede hacerse necesario realizar evaluaciones adicionales. Tambin es importante vericar en qu medida el nutriente modicado est disponible biolgicamente y se mantiene estable con el tiempo, la elaboracin y el almacenamiento. El uso de la biotecnologa moderna para cambiar los niveles de nutrientes de los alimentos utilizando microorganismos puede determinar grandes modicaciones del perl de nutrientes. La modicacin buscada del microorganismo podra alterar el perl global de nutrientes del producto, lo que a su vez podra afectar el estado nutricional de las personas que consumen los alimentos. Debe determinarse el impacto de los cambios que podran afectar el perl global de nutrientes. Cuando la modicacin da como resultado un producto alimenticio con una composicin signicativamente distinta de la del homlogo convencional, puede ser apropiado utilizar alimentos o componentes alimenticios convencionales adicionales (o sea, alimentos cuya composicin nutricional es ms cercana a la del alimento producido utilizando el ADN recombinante) como trminos de comparacin apropiados para evaluar el impacto nutricional del alimento. Algunos alimentos pueden requerir ensayos adicionales. Por ejemplo, puede estar justicada la realizacin de estudios de alimentacin en animales con los alimentos producidos utilizando microorganismos de ADN recombinante si se prevn cambios en la biodisponibilidad de los nutrientes, o si la composicin no es comparable con la de alimentos convencionales. Adems, los alimentos pensados para aportar benecios a la salud pueden requerir una evaluacin que vaya ms all del mbito de las presentes directrices, por ejemplo, estudios especcos apropiados, ya sean nutricionales, toxicolgicos o de otra ndole. Si la caracterizacin del alimento indica que los datos disponibles son insucientes para llevar a cabo una evaluacin minuciosa
57.
58.
59.
54
de la inocuidad, puede solicitarse la realizacin de estudios animales, debidamente concebidos, con el alimento entero.
Revisin de las evaluaciones de inocuidad

60. El objetivo de la evaluacin de inocuidad es llegar a una conclusin sobre si el alimento producido utilizando un microorganismo de ADN recombinante es tan inocuo como su homlogo convencional, teniendo en cuenta los efectos dietticos de cualquier cambio en el contenido o valor nutricional. No obstante, la evaluacin de la inocuidad deber revisarse a la luz de nuevos datos cientcos que pongan en tela de juicio las conclusiones de la evaluacin de inocuidad original.
55
ANEXO

1. Para todas las protenas de nueva expresin12 producidas por microorganismos de ADN recombinante que pudieran estar presentes en el alimento nal, se debe evaluar la posibilidad de que causen reacciones alrgicas. Esto incluye considerar si la nueva protena expresada es una protena a la que ciertos individuos puedan ya ser sensibles, y tambin si una protena que es nueva para el suministro alimentario tiene probabilidades de inducir reacciones alrgicas en ciertas personas. Actualmente no existe un ensayo denitivo en el que se pueda conar para predecir una respuesta alrgica de los seres humanos a una protena de nueva expresin, y se recomienda por lo tanto que en la evaluacin de la posible alergenicidad de tales protenas se utilice un enfoque integrado y progresivo aplicado caso por caso tal como se describe ms abajo. Este enfoque toma en consideracin las pruebas aportadas por varios tipos de informacin y datos, ya que no hay un criterio que sea sucientemente predictivo por s solo. El producto nal de la evaluacin es una conclusin sobre la posibilidad de que la protena sea un alrgeno alimentario.
2.
3.

4. Los pasos iniciales para la evaluacin de la posible alergenicidad de cualquier protena de nueva expresin consisten en determinar: la fuente de la protena introducida; cualquier similitud signicativa entre la secuencia de aminocidos de la protena y la de alrgenos conocidos; y sus propiedades estructurales, incluyendo, pero sin limitarse a ellas, la sensibilidad a la degradacin enzimtica as como la estabilidad trmica y en el tratamiento cido y enzimtico. Al no existir un ensayo que pueda predecir la probabilidad de una respuesta de IgE a la exposicin oral en los seres humanos, el primer paso para caracterizar las protenas de nueva expresin debera ser la comparacin de la secuencia de aminocidos, y de ciertas caractersticas fsico-qumicas de la nueva protena, con las de alrgenos ya conocidos, en un enfoque de ponderacin de las pruebas disponibles. Esto requerir que se asle toda protena de nueva expresin producida por microorganismos de ADN recombinante o bien se proceda a la sntesis o produccin de la misma a partir de una fuente alternativa, en cuyo caso se deber demostrar que el material es
12
5.
56
Esta estrategia de evaluacin no es aplicable para determinar si nuevas protenas expresadas son capaces de inducir sensibilidad al gluten u otras enteropatas. El tema de las enteropatas ya se ha abordado en la evaluacin de los efectos inmunolgicos, prrafo 47 de las Directrices para la realizacin de la evaluacin de la inocuidad de los alimentos producidos utilizando microorganismos de ADN recombinante (CAC/GL 46-2003). Adems, la estrategia no es aplicable a la evaluacin de alimentos en los que los productos gnicos se regulan a la baja con nes hipoalergnicos.
equivalente, desde el punto de vista estructural, funcional y bioqumico al producido por los microorganismos de ADN recombinante. Se debera prestar atencin especial a la seleccin del husped de la expresin, puesto que las modicaciones posteriores a la traduccin que pueden producirse en los diferentes huspedes (p. ej., sistema eucaritico vs. sistema procaritico) pueden tener consecuencias para el potencial alergnico de la protena. 6. Es importante establecer si se sabe que la fuente sea causa de reacciones alrgicas. Debe suponerse que los genes derivados de fuentes alergnicas conocidas codican un alrgeno, a no ser que los datos cientcos demuestren lo contrario.

7. Como parte de los datos que sostienen la inocuidad de los alimentos derivados de plantas de ADN recombinante, la informacin debe describir todo informe de alergenicidad asociado con el organismo donante. Las fuentes alergnicas de genes se deniran como aquellos organismos para los que hay pruebas razonables de alergia mediada por IgE, sea oral, respiratoria o de contacto. El conocimiento de la fuente de la protena introducida permite identicar herramientas y datos pertinentes que han de considerarse en la evaluacin de alergenicidad. stos incluyen: la disponibilidad de suero para propsitos de seleccin; tipo, gravedad y frecuencia documentadas de las reacciones alrgicas; caractersticas estructurales y secuencia de aminocidos; propiedades sicoqumicas e inmunolgicas (si estn disponibles) de las protenas de la fuente en cuestin conocidas como alergnicas.

8. El propsito de la comparacin de homologa de secuencia es establecer en qu medida la estructura de la protena de nueva expresin es similar a la de un alrgeno conocido. Esta informacin puede sugerir si dicha protena tiene potencial alergnico. Se deben efectuar bsquedas de homologa de secuencia comparando la estructura de todas las nuevas protenas expresadas con la de todos los alrgenos conocidos. Las bsquedas deben realizarse utilizando varios algoritmos, tales como FASTA o BLASTP, para predecir las semejanzas estructurales generales. Tambin pueden aplicarse estrategias como la bsqueda progresiva de segmentos contiguos idnticos de aminocidos para identicar secuencias que puedan representar eptopos lineales. El tamao de la secuencia de aminocidos contiguos debera basarse en una justicacin cientcamente fundada para reducir al mnimo las posibilidades de obtener falsos resultados negativos o positivos.13 Se deben utilizar procedimientos validados de bsqueda y evaluacin para producir resultados biolgicamente signicativos.
13
Se tiene en cuenta que la Consulta FAO/OMS de 2001 sugiri que las bsquedas pasaran de 8 a 6 secuencias de aminocidos. Mientras ms pequea sea la secuencia peptdica utilizada en la comparacin progresiva, ms alta ser la probabilidad de obtener resultados positivos falsos, e inversamente, mientras ms alta sea la secuencia peptdica utilizada, mayor ser la probabilidad de obtener resultados negativos falsos, lo que reducir la utilidad de la comparacin.
57
9.
La reactividad cruzada de IgE entre una protena de nueva expresin y un alrgeno conocido debe considerarse posible cuando hay ms de un 35% de identidad en un segmento de 80 o ms aminocidos (FAO/OMS 2001) o se cumplen otros criterios cientcamente fundados. Debern noticarse todas las informaciones obtenidas como resultado de la comparacin de homologa de secuencia entre una protena de nueva expresin y alrgenos conocidos, para permitir una evaluacin caso por caso con base cientca. Las bsquedas de homologa de secuencia tienen ciertas limitaciones. En particular, las comparaciones se limitan a las secuencias de alrgenos conocidos que guran en bases de datos pblicamente disponibles y en la literatura cientca. Tambin existen limitaciones a la capacidad de tales comparaciones para detectar eptopos no contiguos capaces de unirse especcamente con los anticuerpos IgE. Un resultado negativo de homologa de secuencia indica que una protena de nueva expresin no es un alrgeno conocido y que es poco probable que tenga una reaccin cruzada con alrgenos conocidos. Un resultado que indique la ausencia de una homologa de secuencia signicativa debera considerarse junto con los otros datos reseados en esta estrategia para evaluar el potencial alergnico de una nueva protena expresada. Deberan llevarse a cabo estudios adicionales cuando proceda (vanse tambin las secciones 4 y 5). Un resultado positivo de homologa de secuencia indica que es probable que la nueva protena expresada sea alergnica. Si el producto se va a seguir examinando, debera evaluarse utilizando suero de individuos sensibles a la fuente alergnica identicada.
10.
11.

12. En varios alrgenos alimentarios, se ha observado resistencia a la digestin por pepsina; existe por lo tanto una correlacin entre la resistencia a la digestin por pepsina y el potencial alergnico.14 Por consiguiente, la resistencia de una protena a la degradacin en presencia de pepsina, en condiciones apropiadas, indica que se deben realizar nuevos anlisis para determinar la probabilidad de que una nueva protena expresada sea alergnica. El establecimiento de un protocolo coherente y adecuadamente validado de degradacin por pepsina podra aumentar la utilidad de este mtodo. Sin embargo, se debera tomar en cuenta que la ausencia de resistencia a la pepsina no excluye el hecho de que la nueva protena expresada pueda ser un alrgeno importante. Aunque se recomienda rmemente el protocolo de resistencia a la pepsina, hay que tener en cuenta que existen otros protocolos de susceptibilidad a enzimas. Se pueden utilizar protocolos alternativos si se proporciona una justicacin adecuada.15
13.
14
58
15
Para establecer la correlacin se utiliz el mtodo delineado en la United States Pharmacopoeia (1995) (Astwood et al. 1996). Referencia a la Consulta mixta de expertos FAO/OMS de 2001.

14. Para aquellas protenas que se originan de una fuente que se sabe que es alergnica o tiene una homologa de secuencia con un alrgeno conocido, se recomienda efectuar ensayos de inmunologa si hay sueros disponibles. El suero de individuos con una alergia clnicamente validada a la fuente de la protena puede ser utilizado para probar la unin especca a los anticuerpos del tipo IgE de la protena en ensayos in vitro. Un elemento crucial para el ensayo ser la disponibilidad de suero de un nmero suciente de personas.16 Adems, la calidad del suero y del procedimiento de ensayo deber uniformarse para que el ensayo produzca un resultado vlido. Para las protenas de fuentes que no se sepa que sean alergnicas y no presenten homologa de secuencia con el alrgeno conocido, podra considerarse la seleccin mediante suero especco si se dispone de pruebas como las descritas en el prrafo 17. En el caso de una protena de nueva expresin derivada de una fuente alergnica conocida, un resultado negativo en ensayos de inmunidad in vitro no se considerar suciente, sino que debe impulsar a realizar pruebas adicionales tales como el posible uso de ensayos drmicos y protocolos ex vivo.17 El resultado positivo en estos ensayos indicara la presencia de un alrgeno potencial.
15.

16. La exposicin absoluta de la nueva protena expresada y los efectos de la elaboracin a que se somete el alimento en cuestin ayudarn a sacar una conclusin general sobre el potencial de riesgo para la salud humana. En este sentido, tambin debera considerarse la naturaleza del producto alimentario que se destina al consumo para determinar los tipos de elaboracin que deberan aplicarse y sus efectos sobre la presencia de la protena en el producto alimentario nal. A medida que evolucionen el conocimiento cientco y la tecnologa se podrn examinar otros mtodos e instrumentos para evaluar la alergenicidad potencial de las nuevas protenas expresadas, como parte de la estrategia de evaluacin. Estos mtodos debern ser cientcamente slidos y pueden incluir la seleccin mediante suero especco (por ejemplo, la unin especca a los anticuerpos del tipo IgE en suero de personas con respuestas alrgicas clnicamente validadas a categoras de alimentos que estn relacionados de una manera general con el alimento en cuestin), la creacin de bancos internacionales de suero, el uso de modelos animales y el examen de las protenas de nueva expresin para detectar eptopos de clulas T y motivos estructurales asociados a los alrgenos.
17.
16
17
De acuerdo con el informe de la Consulta mixta de expertos FAO/OMS sobre la alergenicidad de los alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos (22 al 25 de enero de 2001, Roma) se requieren como mnimo 8 sueros pertinentes para obtener un 99 % de certeza de que la nueva protena no es un alrgeno, en el caso de alrgenos mayores. Igualmente, se requiere un mnimo de 24 sueros pertinentes para lograr el mismo nivel de certeza en el caso de alrgenos menores. Se reconoce que estas cantidades de suero no estn disponibles para nes de ensayo. Referencia a la Consulta mixta de expertos FAO/OMS (2001) en lo relativo a la descripcin ex vivo.
59
DIRECTRICES PARA LA REALIZACIN DE LA EVALUACIN DE LA INOCUIDAD DE LOS ALIMENTOS OBTENIDOS DE ANIMALES DE ADN RECOMBINANTE
CAC/GL 68-2008

1. Estas Directrices apoyan los Principios para el anlisis de riesgos de alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos modernos (CAC/GL 44-2003), y abordan los aspectos nutricionales y de inocuidad de los alimentos que consisten, o bien derivan, de animales que tienen un historial de empleo inocuo como fuentes de alimentos y han sido modicados por medios biotecnolgicos modernos con objeto de que adquieran nuevos rasgos o rasgos de expresin alterada.1 La obtencin, cra y utilizacin de animales para usos humanos, y en concreto para uso alimentario, plantea diversas cuestiones que van ms all de la inocuidad de los alimentos. Sin perjuicio de su legitimidad o importancia, o de que la utilizacin de mtodos de ADN recombinante en la produccin de animales para uso alimentario pueda afectar a esas cuestiones y de qu manera, estas Directrices abordan nicamente aspectos nutricionales y de inocuidad de los alimentos, por lo que no se tratan los temas siguientes: el bienestar de los animales; los aspectos ticos, morales y socioeconmicos; los riesgos ambientales relacionados con la liberacin en el medio ambiente de animales de ADN recombinante utilizados en la produccin de alimentos; la inocuidad de animales de ADN recombinante utilizados como piensos, o la inocuidad de los animales alimentados con piensos obtenidos de animales, plantas y microorganismos de ADN recombinante. Los principios del Codex en materia de anlisis de riesgos, y en particular los referentes a la evaluacin de riesgos, estn destinados a aplicarse sobre todo a entidades qumicas aisladas, como aditivos alimentarios y residuos de plaguicidas, o a sustancias qumicas o contaminantes microbianos especcos que comportan peligros y riesgos identicables, pero no a alimentos enteros como tales. En efecto, son pocos los productos alimenticios, cualquiera que sea su procedencia, que se han evaluado cientcamente de una manera que permita caracterizar en forma cabal todos los riesgos que a ellos se asocian. Adems, muchos alimentos contienen sustancias que probablemente se consideraran peligrosas si se utilizaran mtodos convencionales para evaluar su inocuidad. Por estos motivos, para examinar la inocuidad de los alimentos enteros se necesita un enfoque ms especco.
2.
3.
Estas Directrices se elaboraron principalmente para animales que poseen constructos de ADN recombinante heredables.
61
4.
Este enfoque se basa en el principio de que la inocuidad de los alimentos obtenidos de nuevas lneas de animales, incluidos los animales de ADN recombinante, se evala en relacin con un homlogo convencional que tenga un historial de utilizacin inocua, teniendo en cuenta tanto los efectos intencionales como involuntarios. El objetivo no consiste en tratar de identicar cada uno de los peligros asociados a un alimento determinado, sino en establecer cules son los peligros nuevos o alterados con respecto al alimento homlogo convencional. Este enfoque de la evaluacin de la inocuidad se sita en el marco de la evaluacin de riesgos, tal como se expone en la Seccin 3 de los Principios para el anlisis de riesgos de alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos modernos (CAC/GL 44-2003). Si en la evaluacin de la inocuidad se identica un peligro nuevo o alterado, o bien una preocupacin nutricional o de otra ndole relacionada con la inocuidad del alimento, como primera medida se evaluar el riesgo conexo a n de determinar su relevancia para la salud humana. Despus de la evaluacin de la inocuidad y, si fuera necesario, de una nueva evaluacin del riesgo, el alimento ser objeto de consideraciones de gestin de riesgos de conformidad con los Principios para el anlisis de riesgos de alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos modernos (CAC/GL 44-2003), antes de que se considere su distribucin comercial. Medidas de gestin de riesgos como la vigilancia tras la puesta en el mercado para comprobar los efectos en la salud de los consumidores pueden contribuir al proceso de evaluacin de riesgos. Tales medidas se consideran en el prrafo 20 de los Principios para el anlisis de riesgos de alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos modernos (CAC/GL 44-2003). Las Directrices describen el mtodo recomendado para efectuar evaluaciones de la inocuidad de alimentos obtenidos de animales de ADN recombinante en caso de que exista un producto homlogo convencional, e identican los datos e informaciones que generalmente pueden usarse para efectuar este tipo de evaluaciones.2 En la evaluacin de la inocuidad de los alimentos obtenidos de animales de ADN recombinante, el mtodo debera tomar en cuenta el conjunto de cuestiones siguientes: A. la naturaleza de la construccin de ADN recombinante y su producto o productos expresados, si los hubiere; B. el estado de salud del animal de ADN recombinante; y C. la composicin de alimentos producidos a partir de animales de ADN recombinante, incluidos los principales nutrientes.
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6.
7.
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El mtodo para la evaluacin de la inocuidad de alimentos obtenidos de animales de ADN recombinante se examin por primera vez en la Consulta FAO/OMS de 1991 sobre estrategias de evaluacin de la inocuidad de los alimentos producidos por mtodos biotecnolgicos. En la Consulta mixta FAO/OMS de expertos sobre la evaluacin de la inocuidad de los alimentos derivados de animales modicados genticamente, incluidos los peces, celebrada en el ao 2003, se continu la elaboracin del mtodo recomendado.
D I REC T R IC ES PA R A L A RE AL IZ AC I N DE L A E VALUAC I N DE L A I NOCU IDAD DE LOS AL IMEN TOS OBTEN IDOS DE A N IMALES DE ADN RECOMB INANTE (C AC /GL 68 -20 0 8)
Aunque estas Directrices se reeren a alimentos obtenidos de animales de ADN recombinante, en trminos generales el mtodo descrito tambin podra aplicarse a los que se obtienen de animales que han sido alterados mediante otras tcnicas.3 8. Se utilizan diversos grupos de animales como alimento o para la produccin de alimentos (p. ej. mamferos, aves, peces de aleta y mariscos), los cuales pueden ser modicados empleando tcnicas in vitro de cidos nucleicos. Debido a los efectos agregados de su diversidad gentica, produccin y condiciones en las que se cran o capturan, la evaluacin de la inocuidad de los alimentos debe considerarse caso por caso, prestando la debida atencin al marco presentado en estas Directrices.
9. Para los nes de las presentes Directrices se adoptarn las siguientes deniciones: Se entiende por animal de ADN recombinante un animal en el cual el material gentico se ha modicado mediante tcnicas in vitro de cidos nucleicos, incluyendo el uso de cido desoxirribonucleico (ADN) recombinante y la inyeccin directa de cido nucleico en clulas u orgnulos. Se entiende por homlogo convencional una raza de animales con un historial conocido de empleo inocuo como alimento y de la cual se obtuvo la lnea de animales de ADN recombinante, as como los animales reproductores utilizados para generar los animales utilizados nalmente como alimento, y/o los alimentos obtenidos de dichos animales.4

10. Tradicionalmente, los productos alimenticios derivados de animales obtenidos por mtodos de mejoramiento convencional o de especies silvestres no se han sometido de manera sistemtica a amplias evaluaciones qumicas, toxicolgicas o nutricionales antes de su comercializacin. As pues, aunque en muchos casos las nuevas variedades de animales son evaluadas por zoogenetistas a n de determinar sus caractersticas fenotpicas, stas no se someten a los rigurosos y amplios procedimientos de comprobacin de su inocuidad, con inclusin de estudios validados de toxicidad en animales de laboratorio, habituales en el anlisis de sustancias qumicas como aditivos alimentarios o contaminantes, que pueden estar presentes en los alimentos. En cambio, los alimentos obtenidos de un animal cuyo estado de salud es conocido y aceptable se han considerado, por lo general, aptos para el consumo humano.
La evaluacin de la inocuidad de los alimentos obtenidos de animales poseedores de constructos de ADN recombinante no heredables puede requerir una consideracin especca adicional, por ejemplo en relacin con los peligros identicados en la Consulta mixta FAO/OMS de expertos sobre la inocuidad de los alimentos obtenidos de animales de ADN recombinante celebrada en 2007. Se reconoce que en el futuro pronosticable no se utilizarn como homlogos convencionales alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos modernos.
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El uso de modelos animales para evaluar los efectos nales toxicolgicos es un elemento fundamental en la evaluacin de riesgos de muchos compuestos, como por ejemplo los plaguicidas. Sin embargo, en la mayora de los casos la sustancia que debe someterse a prueba est bien caracterizada, tiene una pureza conocida, no posee un valor nutricional particular, y por lo general comporta una exposicin baja de los seres humanos. Resulta, por tanto, relativamente sencillo administrar tales compuestos a animales de laboratorio, en dosis superiores en varios rdenes de magnitud a los niveles previstos de exposicin de los seres humanos, con miras a determinar los posibles efectos nocivos importantes para las personas. De esta manera es posible, en la mayora de los casos, calcular los niveles de exposicin en los que no se observar efecto nocivo alguno, y establecer niveles seguros de ingesta mediante la aplicacin de los factores de inocuidad apropiados. Los estudios en los que se utilizan animales de laboratorio no pueden aplicarse fcilmente a la comprobacin de los riesgos asociados con alimentos enteros, que son mezclas complejas de compuestos y a menudo se caracterizan por presentar amplias variaciones en su composicin y valor nutricional. Debido a su volumen y efecto de saciedad, normalmente slo se pueden dar a los animales de laboratorio en mltiplos bajos de las cantidades que pueden estar presentes en la alimentacin humana. Adems, un factor clave que debe considerarse al llevar a cabo los estudios en animales sobre alimentos es el valor nutricional y el equilibrio de las dietas empleadas, con el n de evitar la induccin de efectos adversos que no tienen relacin directa con el propio material. Detectar cualesquiera efectos adversos posibles y relacionarlos de manera conclusiva con una caracterstica individual del alimento puede resultar extremadamente difcil. Si la caracterizacin del alimento indica que los datos disponibles no son sucientes para una evaluacin exhaustiva de la inocuidad, se podran pedir estudios en animales de laboratorio, diseados adecuadamente, con el alimento entero. Otra consideracin necesaria al establecer la necesidad de estudios con animales de laboratorio es decidir si es apropiado someterlos a tal estudio cuando es improbable que ste aporte informacin signicativa. Debido a las dicultades para aplicar los procedimientos tradicionales de ensayo toxicolgico y evaluacin de riesgos a alimentos enteros, y teniendo en cuenta los resultados obtenidos de la evaluacin de la inocuidad de los mismos, se requiere un enfoque ms especco para evaluar la inocuidad de los alimentos obtenidos de animales, incluidos los animales de ADN recombinante. Esto se ha abordado mediante la elaboracin de un enfoque multidisciplinario para evaluar la inocuidad, que toma en cuenta los cambios intencionales y no intencionales que pueden producirse en el animal o en los productos alimenticios obtenidos de ste, aplicando el concepto de equivalencia sustancial. El concepto de equivalencia sustancial es un elemento clave en el proceso de evaluacin de la inocuidad. Sin embargo, no constituye de por s una evaluacin de inocuidad, sino el punto de partida adoptado para estructurar la evaluacin de la inocuidad de un alimento nuevo en relacin con su homlogo convencional. Este concepto se emplea para determinar analogas y diferencias entre el alimento nuevo
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y el producto homlogo convencional.5 Ayuda a identicar los posibles problemas nutricionales y de inocuidad, y se considera la estrategia ms apropiada disponible hasta la fecha para evaluar la inocuidad de los alimentos obtenidos de animales de ADN recombinante. La evaluacin de inocuidad as efectuada no intenta determinar en forma absoluta la inocuidad del producto nuevo, sino establecer si cualesquiera diferencias que se identiquen son inocuas, a n de determinar la inocuidad del nuevo producto en relacin con su homlogo convencional.
15. Cuando se persigue el objetivo de conferir a un animal el rasgo especco buscado (efecto intencional) mediante la insercin de secuencias denidas de ADN, en algunos casos puede ocurrir que se adquieran rasgos adicionales, o bien se pierdan o modiquen otras caractersticas que el animal posea (efectos no intencionales). La posibilidad de que se produzcan tales efectos no intencionales no se limita a la utilizacin de tcnicas in vitro de cidos nucleicos, sino que constituye un fenmeno intrnseco y general, que tambin puede vericarse en el mejoramiento gentico convencional, o asociarse al empleo de las tecnologas de reproduccin asistida actualmente en uso. Los efectos no intencionales pueden ser perjudiciales, bencos o neutrales en relacin con la salud del animal o la inocuidad de los alimentos que se obtienen del mismo. Tambin se pueden producir efectos no intencionales en animales de ADN recombinante, ya sea tras la insercin de secuencias de ADN como en la posterior reproduccin convencional del animal de ADN recombinante. La evaluacin de inocuidad debe incluir datos e informaciones tiles para reducir la posibilidad de que un alimento obtenido de un animal de ADN recombinante produzca efectos imprevistos, nocivos para la salud humana. Los efectos no intencionales pueden ser consecuencia de la insercin aleatoria de secuencias de ADN en el genoma del animal, que puede determinar la perturbacin o el silenciamiento de genes existentes, la activacin de genes silentes, o modicaciones en la expresin de genes existentes. Asimismo, los efectos no intencionales pueden determinar la formacin de patrones metablicos nuevos o modicados. Los efectos no intencionales del empleo de tcnicas in vitro de cidos nucleicos pueden subdividirse en dos grupos: los que son previsibles y los que son inesperados. Muchos efectos no intencionales son en gran parte previsibles gracias al conocimiento de la caracterstica insertada y de sus conexiones metablicas, o bien del sitio de la insercin. A medida que aumenten los conocimientos sobre los genomas de animales, as como la familiaridad con las tcnicas in vitro de cidos nucleicos, podra resultar ms fcil prever los efectos no intencionales de una determinada modicacin. Por ejemplo, la recombinacin homloga, cuando procede, permite una localizacin precisa del gen, de manera que podra reducir la posibilidad de que se produzcan
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17.
El concepto de equivalencia sustancial se describe en el informe de la Consulta mixta de expertos FAO/OMS del ao 2000 (Aspectos relativos a la inocuidad de los alimentos de origen vegetal modicados genticamente WHO/SDE/PHE/ FOS/00.6, OMS, Ginebra, Suiza, 2000), y volvi a examinarse en el contexto de la evaluacin de inocuidad comparativa en la Consulta de expertos FAO/OMS sobre la evaluacin de la inocuidad de los alimentos derivados de animales modicados genticamente, incluidos los peces, 2003.
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efectos no intencionales relacionados con la integracin aleatoria. Tambin se pueden emplear tcnicas de biologa y bioqumica molecular para analizar los cambios que se producen en el nivel de la transcripcin y traduccin y que podran dar lugar a efectos no intencionales. Todos estos elementos deberan considerarse caso por caso. 18. La evaluacin de la inocuidad de los alimentos obtenidos de animales de ADN recombinante comporta el uso de mtodos para identicar y detectar tales efectos no intencionales, los procedimientos para evaluar su importancia biolgica y sus posibles consecuencias para la inocuidad de los alimentos. Es necesario contar con una variedad de datos e informacin para evaluar los efectos no intencionales, puesto que ningn ensayo permite, por s solo, detectar todos los posibles efectos no intencionales o identicar con certeza aquellos que interesan a la salud humana. Estos datos e informacin, considerados en su conjunto, brindan garantas de que es improbable que el alimento produzca efectos nocivos para la salud humana. La evaluacin de los efectos no intencionales toma en cuenta las caractersticas fenotpicas del animal observadas habitualmente por los zoogenetistas durante la mejora y obtencin de variedades en la produccin animal. Estas evaluaciones proporcionan una primera seleccin de los animales de ADN recombinante que presentan caractersticas no buscadas. Los animales de ADN recombinante que pasan este cribado se someten a una evaluacin de inocuidad, segn se describe en las secciones 4 y 5.
Marco de la evaluacin de la inocuidad de los alimentos

19. La evaluacin de la inocuidad sigue un procedimiento progresivo que considera los factores pertinentes, a saber: A. una descripcin general del animal de ADN recombinante; B. una descripcin del animal receptor antes de la modicacin6 y de su utilizacin como alimento o para la produccin de alimentos; C. una descripcin del organismo donante u otra fuente o fuentes del ADN recombinante introducido; D. una descripcin de las modicaciones genticas, incluidas las construcciones utilizadas para introducir el ADN recombinante; E. una descripcin de los mtodos utilizados para obtener el animal inicial de ADN recombinante7 y de los procesos para obtener el animal de ADN recombinante utilizado en ltimo trmino como alimento o para la produccin de alimentos; F. una caracterizacin de la modicacin o modicaciones genticas en el animal de ADN recombinante utilizado en ltimo trmino como alimento o para la produccin de alimentos; G. una evaluacin de la inocuidad: a) estado de salud del animal de ADN recombinante; b) sustancias expresadas (distintas de cidos nucleicos); c) anlisis de la composicin (componentes esenciales); d) almacenamiento y elaboracin del alimento;
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No debe confundirse con una madre sustituta. Primer animal obtenido como resultado de introducir la construccin de ADN recombinante. Se denomina a veces animal fundador.
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e) modicacin nutricional intencional; otras consideraciones.
En algunos casos, las caractersticas del alimento pueden requerir la obtencin de datos e informaciones adicionales para abordar cuestiones que son peculiares del producto examinado. Los experimentos efectuados con la intencin de obtener datos para las evaluaciones de inocuidad deben disearse y realizarse de conformidad con conceptos y principios cientcos slidos y tambin, cuando proceda, con las buenas prcticas de laboratorio. Deben proporcionarse los datos primarios a las autoridades de reglamentacin si as lo solicitan. Los datos debern obtenerse mediante mtodos cientcos slidos y analizarse con tcnicas estadsticas apropiadas. Se debern documentar los mtodos de anlisis.8 La nalidad de toda evaluacin de inocuidad es garantizar, a la luz de los conocimientos cientcos ms slidos de que se disponga, que el alimento no puede causar dao alguno si se prepara, utiliza y/o consume de acuerdo con el uso previsto. Las evaluaciones de la inocuidad deben abordar los aspectos relacionados con la salud de toda la poblacin, incluidas las personas inmunodecientes, los lactantes, los ancianos y las personas con hipersensibilidades a alimentos. El producto nal esperado de tal evaluacin ser una conclusin sobre si el nuevo alimento es tan inocuo como su homlogo convencional teniendo en cuenta los efectos dietticos de cualquier cambio en el contenido o valor nutricional. En denitiva, el resultado del proceso de evaluacin de la inocuidad consistir, por tanto, en una denicin del producto examinado que permita a los encargados de la gestin del riesgo determinar si es necesario tomar medidas para proteger la salud de los consumidores y, si tal es el caso, adoptar decisiones fundadas y apropiadas al respecto.
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22.

Descripcin general del animal de ADN recombinante
23. Debe proporcionarse una descripcin del animal de ADN recombinante presentado para la evaluacin de la inocuidad. En la descripcin debe indicarse el ADN recombinante introducido, el mtodo por el que ste se introduce en el animal receptor y el animal de ADN recombinante utilizado en ltimo trmino como alimento o para la produccin de alimentos, as como la nalidad de la modicacin. Deben tomarse en consideracin los posibles riesgos de que se introduzcan elementos patgenos (p. ej., los elementos responsables de las encefalopatas espongiformes transmisibles y de otras enfermedades infecciosas) procedentes de materiales biolgicos utilizados como fuente, o durante la produccin. La descripcin debe ser suciente para ayudar a entender la naturaleza y tipos de alimentos que se someten a la evaluacin de la inocuidad.
8
Se hace referencia a los Criterios generales para la seleccin de mtodos de anlisis que guran en el Manual de procedimiento del Codex Alimentarius.
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Descripcin del animal receptor antes de la modicacin y su utilizacin como alimento o para la produccin de alimentos
24. Debe proporcionarse una descripcin exhaustiva del animal receptor antes de la modicacin. Los datos e informacin requeridos deben incluir, sin limitarse necesariamente a ellos, los siguientes: A. nombre comn o habitual, nombre cientco y clasicacin taxonmica; B. historia de su evolucin a travs del mejoramiento gentico, identicando en especial aquellos rasgos que pueden tener efectos nocivos para la salud humana; C. informacin sobre el genotipo y fenotipo del animal que pueda guardar relacin con su inocuidad, incluida toda toxicidad o alergenicidad que se conozca, simbiosis con organismos productores de toxinas, posibilidades de colonizacin por patgenos humanos; D. informacin sobre los efectos que tienen la alimentacin, el ejercicio y el ambiente en que crece el animal en los productos alimenticios de l obtenidos; e E. historial de uso inocuo como alimento o para la produccin de alimentos. Debe proporcionarse informacin pertinente sobre el fenotipo no slo del animal receptor antes de la modicacin, sino tambin de las lneas relacionadas y de animales que hayan aportado o puedan aportar una contribucin importante al patrimonio gentico del animal receptor antes de la modicacin, en su caso. El historial de uso puede incluir informacin sobre la forma en que se seleccionan y cran los animales, cmo se obtienen sus productos alimenticios (p. ej., captura, matanza, ordeo), y las condiciones en que dichos productos alimenticios se ponen a disposicin de los consumidores (p. ej., almacenamiento, transporte, elaboracin). Asimismo, deber examinarse en qu medida los productos alimenticios proporcionan componentes nutricionales a determinados subgrupos de la poblacin y qu macronutrientes o micronutrientes importantes aportan a la dieta.
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26.
Descripcin del organismo donante u otras fuentes del ADN recombinante introducido
27. Deber proporcionarse informacin sobre los aspectos siguientes: A. si el ADN recombinante se obtuvo mediante sntesis y no procede de una fuente natural conocida; B. en caso de que se haya obtenido de otro organismo: i) el nombre habitual o comn de dicho organismo; ii) el nombre cientco; iii) la clasicacin taxonmica; iv) informacin sobre su evolucin en lo que atae a la inocuidad de los alimentos; v) informacin sobre toxinas y alrgenos naturales; vi) en el caso de los microorganismos, informaciones adicionales sobre la patogenicidad (para las personas o los animales) y las relaciones con agentes patgenos humanos o animales conocidos;
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vii) en el caso de donantes de origen animal o viral, informacin sobre el material de partida (p. ej., cultivo celular) que se ha utilizado, y su procedencia; e viii) informacin sobre el uso pasado y presente, si lo hubiere, en el suministro alimentario y sobre las vas de exposicin distintas del uso alimentario previsto (por ejemplo, posible presencia de contaminantes). Es particularmente importante que se determine si las secuencias del ADN recombinante transmiten patogenicidad o produccin de toxinas, o si presentan otras caractersticas que afecten a la salud humana (p. ej., alergenicidad).
Descripcin de las modicaciones genticas, incluidas las construcciones utilizadas para introducir el ADN recombinante
28. Se deber proporcionar suciente informacin sobre la modicacin gentica a n de que sea posible identicar todo el material gentico que puede haberse aportado al animal receptor, y suministrar la informacin necesaria para el anlisis de los datos que apoyan la caracterizacin del ADN insertado en el animal de ADN recombinante que se utilice en ltimo trmino como alimento o para la produccin de alimentos. La descripcin del proceso de introducir e incorporar, si procede, el ADN recombinante en el animal receptor debe incluir: A. informacin sobre el mtodo especco que se ha utilizado para la transformacin; B. si procede, informacin sobre el ADN utilizado para modicar el animal (p. ej., genes que codican las protenas utilizadas para los vectores de empaquetamiento), incluido el origen, la identidad y la funcin prevista del animal; si se han utilizado vectores virales u organismos zoonticos conocidos, informacin sobre sus huspedes naturales, rganos que atacan, modo de transmisin, patogenicidad y posibilidades de recombinacin con patgenos endgenos o exgenos; C. organismos huspedes intermedios, incluidos los organismos (p. ej., bacterias) utilizados para producir o elaborar el ADN destinado a la produccin del animal inicial de ADN recombinante. Se deber proporcionar informacin sobre el ADN que ha de introducirse, concretamente: A. la secuencia primaria del ADN, en caso de que el ADN recombinante sea producto de sntesis y no proceda de una fuente natural conocida; B. la caracterizacin de todos los componentes genticos, incluidos los genes marcadores, agentes reguladores y otros elementos que inuyen en la expresin y la funcin del ADN; C. el tamao y la identidad; D. la localizacin y orientacin de la secuencia en el vector/construccin nal; y E. la funcin.
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Descripcin de los mtodos utilizados para obtener el animal inicial de ADN recombinante y de los procesos para obtener el animal de ADN recombinante utilizado en ultimo trmino como alimento o para la produccin de alimentos
31. Deber proporcionarse informacin sobre las distintas tcnicas y procedimientos utilizados en la introduccin del ADN recombinante para obtener el animal inicial de ADN recombinante. Algunos ejemplos de posibles tcnicas podran ser la transformacin de gametos, la microinyeccin de embriones de fase temprana y el trasplante nuclear de clulas transgnicas. Deber facilitarse una descripcin de los mtodos empleados para demostrar la heredabilidad, incluidas descripciones de cmo se consigue (p. ej., la mejora de animales mosaico para obtener inserciones transmisibles de clulas germinales puras). Pese a que los animales iniciales de ADN recombinante no estn por lo general destinados a utilizarse como alimento o para la produccin de alimentos, conocer el mtodo utilizado para generar dichos animales podra servir para identicar peligros. Asimismo, deber proporcionarse informacin sobre la forma en que el animal inicial de ADN recombinante da lugar a la produccin del animal utilizado nalmente como alimento o para la produccin de alimentos. Si procede, esta informacin debe incluir datos de los animales reproductores, o madres sustitutas, incluido el genotipo y fenotipo, la produccin y las condiciones en las que se han criado o capturado. El historial de uso de productos alimenticios, desde los animales empleados para generar a los que se utilizarn nalmente para la produccin de alimentos, a partir del animal inicial de ADN recombinante (por ejemplo, animales reproductores, madres sustitutas), podr incluir informacin sobre la forma de seleccin y cra de los animales, la forma en que se obtienen sus productos alimenticios (p. ej., captura, matanza, ordeo), y las condiciones en las que dichos productos alimenticios se ponen a disposicin de los consumidores (p. ej., almacenamiento, transporte, elaboracin).
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Caracterizacin de las modicaciones genticas en el animal de ADN recombinante utilizado en ltimo trmino como alimento o para la produccin de alimentos
36. Para una comprensin clara de los efectos producidos en la composicin e inocuidad de los alimentos obtenidos de animales de ADN recombinante, se requiere una caracterizacin molecular y bioqumica completa de la modicacin gentica. Se deber proporcionar informacin sobre la insercin de ADN en el genoma del animal, que habr de incluir: A. la caracterizacin y descripcin de los materiales genticos insertados, que deber incluir un anlisis de la posibilidad de movilizacin o recombinacin de todo material de construccin empleado; B. el nmero de sitios de insercin; C. la organizacin del material gentico insertado en cada sitio, incluyendo el nmero de copias y datos sobre las secuencias del material insertado y de la
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D.
regin circundante, que sean sucientes para identicar cualquier sustancia expresada como consecuencia de tal insercin o, cuando sea cientcamente ms apropiado, otras informaciones como el anlisis de los productos de la transcripcin o expresin para identicar cualquier sustancia nueva que pudiera estar presente en el alimento; y la identicacin de los marcos abiertos de lectura dentro del ADN insertado o creado por las inserciones de ADN genmico contiguo al animal, incluidos los que podran dar lugar a protenas de fusin.
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Se deber proporcionar informacin sobre todas las sustancias de nueva expresin en el animal de ADN recombinante, y en particular: A. los productos gnicos (p. ej. una protena o un ARN no traducido) u otras informaciones como el anlisis de los productos de la transcripcin o expresin para identicar cualquier sustancia nueva que pudiera estar presente en el alimento; B. la funcin de los productos gnicos; C. la descripcin fenotpica de los nuevos rasgos; D. el nivel y lugar de expresin en el animal del producto o productos gnicos expresados, y los niveles de sus metabolitos en el alimento; y E. cuando sea posible, la cantidad de los productos gnicos, si la funcin de las secuencias/los genes expresados es alterar la acumulacin de un ARNm o protena endgenos especcos. Asimismo, se deber proporcionar informacin: A. Que demuestre si se ha mantenido la ordenacin del material gentico empleado para la insercin, o bien se ha producido una reordenacin signicativa tras la integracin. B. Que demuestre si las modicaciones introducidas deliberadamente en la secuencia de aminocidos de la protena expresada determinan cambios en su modicacin despus de la traduccin o afectan a sitios crticos para su estructura o funcin. C. Que demuestre si se ha logrado el efecto que se buscaba con la modicacin, y que todos los rasgos expresados son estables y se expresan de acuerdo a lo esperado. Puede hacerse necesario un examen de la herencia del propio inserto de ADN o la expresin del correspondiente ARN, si no es posible medir directamente las caractersticas fenotpicas. D. Que demuestre si el rasgo o rasgos nuevos expresados se expresan de acuerdo a lo esperado en los tejidos apropiados, en una forma y unos niveles que son coherentes con las secuencias reguladoras asociadas que determinan la expresin del gen correspondiente. E. Que indique si existen pruebas de que uno o ms genes del animal de ADN recombinante han sido afectados por el proceso de transformacin. F. Que conrme la identidad y modalidades de expresin de cualesquiera nuevas protenas de fusin.
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Evaluacin de la inocuidad del animal de ADN recombinante utilizado en ltimo trmino como alimento o para la produccin de alimentos
Estado de salud del animal de ADN recombinante
40. A diferencia de lo que ocurre con las plantas, los animales que presentan un historial de uso inocuo como fuentes de alimento no contienen, por lo general, genes que codiquen sustancias txicas. Debido a ello, la salud de un animal convencional se ha utilizado tradicionalmente como indicador til de la inocuidad de los alimentos de l derivados. La prctica de permitir que nicamente animales con un estado de salud conocido y aceptable se incorporen al suministro alimentario ha sido y seguir siendo un elemento fundamental para garantizar la inocuidad de los alimentos. Una evaluacin de la salud del animal constituye un elemento fundamental para garantizar la inocuidad de los alimentos obtenidos de animales de ADN recombinante. Cuando se realiza dicha evaluacin, resulta importante comparar el estado de salud del animal de ADN recombinante y el del homlogo convencional oportuno, tomando en cuenta la fase de desarrollo. La evaluacin deber incluir lo siguiente: A. indicadores generales de salud y rendimiento, como por ejemplo comportamiento, crecimiento y desarrollo, anatoma general y funcin reproductora, si procede; B. medidas siolgicas, incluidos los parmetros clnicos y analticos; C. otras consideraciones especcas para cada especie, segn el caso.
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Sustancias expresadas (sustancias distintas de cidos nucleicos)

43. Evaluacin de la posible toxicidad o bioactividad Las tcnicas in vitro de cidos nucleicos permiten la introduccin de ADN que puede determinar la sntesis de nuevas sustancias en animales de ADN recombinante. Estas nuevas sustancias pueden ser componentes convencionales de los alimentos obtenidos de animales, como protenas, grasas, carbohidratos o vitaminas, que resultan nuevos en el contexto del animal de ADN recombinante en cuestin, aunque tambin podran incluir nuevos metabolitos que son producto de la actividad de enzimas generadas por la expresin del ADN introducido. Se tiene en cuenta que la evaluacin del estado de salud de los animales de ADN recombinante puede aportar informacin sobre la posible toxicidad y bioactividad de las sustancias expresadas. Sin embargo, cabe esperar en general, que la evaluacin de la inocuidad incluya la evaluacin de estas sustancias. La evaluacin de la inocuidad debe tomar en cuenta la naturaleza qumica y la funcin de la nueva sustancia expresada e identicar la concentracin de la misma en los tejidos comestibles y otros productos alimenticios derivados del animal de ADN recombinante, incluyendo las variaciones y los valores medianos. Tambin se deber considerar la exposicin corriente en la dieta y los posibles efectos en ciertos subgrupos de la poblacin.
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Deber facilitarse informacin que garantice que no se han transferido genes que forman parte de toxinas o antinutrientes conocidos presentes en los organismos donantes, si procede, a animales de ADN recombinante que normalmente no expresan tales caractersticas txicas o antinutritivas. Garantizar esto es especialmente importante en los casos en que un alimento obtenido del animal de ADN recombinante se elabora de manera diferente con respecto al organismo donante, ya que las tcnicas convencionales de elaboracin de alimentos asociadas a los organismos donantes pueden desactivar, degradar o eliminar los antinutrientes o las sustancias txicas. Por los motivos enunciados en la Seccin 3, puede que no se considere necesario efectuar estudios toxicolgicos convencionales cuando la sustancia en cuestin, u otra estrechamente relacionada con ella, tomando en cuenta su funcin y exposicin, haya tenido un consumo inocuo en los alimentos. En otros casos puede ser necesario efectuar estudios toxicolgicos convencionales u otros estudios con las nuevas sustancias. En el caso de las protenas, la evaluacin de la toxicidad potencial deber concentrarse en la analoga entre las secuencias de aminocidos de la protena examinada y de toxinas proteicas conocidas, as como en la estabilidad trmica o durante la elaboracin y la degradacin en modelos apropiados y representativos de los sistemas gstrico e intestinal. Puede ser necesario llevar a cabo estudios apropiados de la toxicidad oral9 en aquellos casos en que la protena presente en el alimento no sea similar a protenas que hayan tenido previamente un consumo alimentario inocuo, tomando en consideracin su funcin biolgica en el animal siempre que se conozca. Se deber evaluar caso por caso la toxicidad potencial de sustancias no proteicas que no hayan tenido un consumo inocuo en alimentos, dependiendo de la identidad y la funcin biolgica de la sustancia en el animal, as como de la exposicin diettica. Los tipos de estudios que han de realizarse pueden incluir estudios de metabolismo, toxicocintica, toxicidad subcrnica, toxicidad/carcinognesis crnica, y toxicidad en la reproduccin y el desarrollo, segn el enfoque toxicolgico tradicional. En el caso de sustancias bioactivas de nueva expresin, deber realizarse una evaluacin de los animales de ADN recombinante a n de determinar los posibles efectos de dichas sustancias como parte de la evaluacin global de la salud del animal. Es posible que estas sustancias tengan actividad en los seres humanos, por lo que deber tomarse en consideracin la exposicin diettica potencial a la sustancia, si existe la posibilidad de que sta sea bioactiva tras su consumo y, en ese caso, las probabilidades que tiene de producir efectos en los humanos. La evaluacin de la toxicidad potencial puede requerir el aislamiento de la nueva sustancia procedente del animal de ADN recombinante, o bien la sntesis o produccin de la misma a partir de una fuente alternativa, en cuyo caso se deber demostrar que
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Se han elaborado directrices para los estudios de toxicidad oral en foros internacionales; vanse, por ejemplo, las Directrices de la OCDE para el ensayo de productos qumicos.
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el material es equivalente desde el punto de vista bioqumico, estructural y funcional al producido en el animal de ADN recombinante. Evaluacin de la posible alergenicidad (protenas) En todos los casos en que la protena o protenas resultantes del gen insertado estn presentes en los alimentos ser necesario evaluar su alergenicidad potencial. Un enfoque integral y progresivo que ha de aplicarse caso por caso en la evaluacin de la alergenicidad potencial de las nuevas protenas expresadas debe basarse en varios criterios utilizados de forma combinada (puesto que no hay un criterio capaz de predecir por s solo la presencia o ausencia de alergenicidad). De acuerdo con lo indicado en el prrafo 21, los datos deben obtenerse por medio de mtodos cientcos slidos. En el Anexo del presente documento se presentan en detalle los aspectos que han de someterse a examen.10 Se deber evitar la transferencia de genes de alimentos generalmente alergnicos, a menos que est documentado que el gen transferido no forma parte de un alrgeno.
52.
53.
Anlisis de los componentes esenciales

54. Los anlisis de la concentracin de los componentes esenciales11 del animal de ADN recombinante, y especialmente de los que son tpicos del alimento, deben compararse con un anlisis equivalente de un alimento homlogo convencional obtenido y criado en las mismas condiciones. En funcin de la especie (y de la naturaleza de la modicacin), puede resultar necesario realizar comparaciones entre productos derivados de animales de ADN recombinante y homlogos convencionales pertinentes obtenidos en ms de un conjunto de condiciones tpicas de cra. El signicado estadstico de cualquier diferencia observada debe evaluarse en el contexto de la gama de variaciones naturales del parmetro a n de determinar su signicado biolgico. Sin embargo, cabe tener en cuenta que, en el caso concreto de determinadas especies animales, el nmero de muestras de las que se dispone podra ser limitado y probablemente haya grandes variaciones entre los animales, incluso entre aqullos reproducidos y criados en las mismas condiciones de cra. Lo ideal sera que los trminos de comparacin utilizados en esta evaluacin coincidiesen en cuanto a las condiciones de estabulacin y cra, raza, edad, sexo, paridad, lactancia o ciclo de puesta (cuando proceda), pero en la prctica esto no siempre ser viable, por lo que se deber elegir una lnea lo ms cercana posible. El propsito de esta comparacin, que de ser necesario ir acompaada de una evaluacin de la exposicin, es establecer si sustancias nutricionalmente importantes o que pueden afectar la inocuidad del
10
11
74
Para elaborar el Anexo de estas Directrices se utiliz el informe de la Consulta mixta FAO/OMS de expertos 2001 que incluye referencias a varios rboles de decisin. Son nutrientes esenciales aquellos componentes de un alimento determinado que pueden tener un efecto considerable en la dieta global. Pueden ser constituyentes principales de los alimentos (como grasas, protenas, carbohidratos en el caso de los nutrientes, o inhibidores enzimticos en el de los antinutrientes) o bien compuestos secundarios (minerales, vitaminas). Las sustancias txicas esenciales son aquellos compuestos toxicolgicamente importantes que se sabe que estn intrnsecamente presentes en el organismo, por ejemplo aqullos cuya potencia y nivel txicos pueden ser signicativos para la salud y los alrgenos. En los animales, la presencia de sustancias txicas sera extraa, si bien la presencia de alrgenos sera comn en algunas especies.
alimento no han sufrido alteraciones que puedan tener efectos nocivos en la salud humana.
Almacenamiento y elaboracin de los alimentos

55. Tambin deben considerarse los posibles efectos de la elaboracin de los alimentos, incluida la preparacin en el hogar, sobre los alimentos obtenidos de animales de ADN recombinante. Por ejemplo, pueden producirse alteraciones de la estabilidad trmica de una sustancia txica o de la biodisponibilidad de un nutriente importante despus de la elaboracin. Por consiguiente, debe proporcionarse informacin que describa las condiciones de elaboracin empleadas en la produccin de un ingrediente alimentario obtenido del animal. Si con la modicacin se pretende cambiar las condiciones de almacenamiento o el tiempo de conservacin, debern evaluarse los efectos que dicha modicacin pueda tener sobre la inocuidad y/o la calidad nutricional del alimento.
56.
Modicacin nutricional intencional

57. La evaluacin de posibles cambios en la composicin de nutrientes esenciales, que debe realizarse para todos los animales de ADN recombinante, se ha tratado ya en la seccin Anlisis de los componentes esenciales. Sin embargo, los alimentos obtenidos de animales de ADN recombinante que se han sometido a modicacin a n de alterar intencionalmente su calidad o su funcionalidad nutricional deben ser objeto de una evaluacin nutricional especca para determinar las consecuencias de los cambios que han sufrido y establecer si es probable que la introduccin de tales alimentos en el suministro alimentario modique la ingesta de nutrientes. Deben utilizarse los datos sobre los patrones conocidos de uso y consumo de un alimento y sus derivados para calcular la ingesta probable del alimento obtenido del animal de ADN recombinante. La ingesta prevista del alimento debe emplearse para evaluar las consecuencias nutricionales de la alteracin del perl nutricional a los niveles usuales y mximos de consumo. Basando el clculo en el consumo probable ms alto se obtiene una garanta de que se detectar la posibilidad de cualesquiera efectos nutricionales no deseables. Se debe prestar atencin a las caractersticas siolgicas y necesidades metablicas particulares de grupos especcos de la poblacin, tales como lactantes, nios, mujeres embarazadas y que amamantan, ancianos y personas con enfermedades crnicas o un sistema inmunolgico deciente. Sobre la base del anlisis de los efectos nutricionales y las necesidades dietticas de subgrupos especcos de la poblacin, puede hacerse necesario realizar evaluaciones adicionales. Tambin es importante vericar en qu medida el nutriente modicado est disponible biolgicamente y se mantiene estable con el tiempo, la elaboracin y el almacenamiento. La utilizacin del mejoramiento gentico animal, incluidas las tcnicas in vitro de cidos nucleicos, para modicar los niveles de nutrientes en los alimentos obtenidos de animales puede determinar grandes cambios en el contenido de nutrientes de los mismos. Esto ocurre de dos maneras: por una parte, la modicacin buscada de los componentes de los animales podra hacer que cambie el perl global de nutrientes del producto animal,
58.
59.
75
y este cambio podra afectar el estado nutricional de las personas que consumen el alimento. Por otra parte, las alteraciones inesperadas de los nutrientes podran tener el mismo efecto. Por ms que la evaluacin individual de los componentes de los animales de ADN recombinante establezca la inocuidad de los mismos, ser necesario determinar las repercusiones del cambio en el perl global de nutrientes. 60. Cuando el resultado de la modicacin es un producto alimenticio con una composicin signicativamente diferente de su homlogo convencional, quiz sea apropiado utilizar tambin otros alimentos o componentes de alimentos convencionales (es decir, aqullos cuya composicin nutricional es ms similar a la del alimento obtenido del animal de ADN recombinante) como trminos de comparacin apropiados para determinar el efecto nutricional del alimento. A causa de la variacin geogrca y cultural en los patrones de consumo de alimentos, los cambios nutricionales en un alimento especco podran tener un efecto mayor en determinadas zonas geogrcas o grupos culturales de la poblacin que en otros. Algunos alimentos obtenidos de animales constituyen la fuente principal de un nutriente determinado para ciertas poblaciones. Es preciso identicar estos nutrientes, as como las poblaciones afectadas. Algunos alimentos podran requerir ensayos adicionales. Por ejemplo, quiz se justique la realizacin de estudios de alimentacin en animales para alimentos obtenidos de animales de ADN recombinante, si se prev un cambio en la biodisponibilidad de los nutrientes o si la composicin no es comparable a la del alimento convencional. Por otra parte, los alimentos destinados a producir benecios para la salud podran requerir estudios especcos, ya sea nutricionales, toxicolgicos o de otra ndole. Si la caracterizacin del alimento indica que los datos disponibles no son sucientes para una evaluacin cabal de la inocuidad, se podran pedir estudios en animales, adecuadamente diseados, con el alimento entero.
61.
62.

Posible acumulacin o distribucin alterada de sustancias o microorganismos importantes para la salud humana
63. Algunos animales de ADN recombinante pueden presentar rasgos capaces de determinar la posible acumulacin o distribucin alterada de xenobiticos (p. ej., residuos de medicamentos veterinarios, metales), que pueden afectar a la salud humana. De igual forma, la posibilidad de que se produzca una colonizacin alterada por patgenos humanos y una liberacin de los mismos o una nueva simbiosis con organismos que producen toxinas en el animal de ADN recombinante podra afectar a la inocuidad de los alimentos. La evaluacin de la inocuidad debera tener en cuenta estas alteraciones y, cuando se identican tales alteraciones, deben examinarse los posibles efectos sobre la salud humana, empleando procedimientos convencionales para determinar la inocuidad.
76
Utilizacin de genes marcadores de resistencia a antibiticos

64. En el desarrollo futuro de animales de ADN recombinante deberan aplicarse tecnologas de transformacin alternativas que no determinen la presencia de genes marcadores de resistencia a antibiticos en los alimentos, en caso de que tales tecnologas estn disponibles y se haya demostrado su inocuidad. Se considera que hay muy pocas posibilidades de que un gen se transera de animales y productos alimenticios derivados de stos a microorganismos intestinales o clulas humanas, considerando los numerosos eventos complejos y poco probables que deberan vericarse consecutivamente para que tal transferencia ocurriera. No obstante, no puede descartarse por completo la posibilidad de que tales eventos se produzcan.12 Al evaluar la inocuidad de alimentos que contienen genes marcadores de resistencia a antibiticos, debern tomarse en cuenta los siguientes factores: A. La utilizacin e importancia clnicas y veterinarias del antibitico en cuestin. (Algunos antibiticos constituyen el nico medicamento disponible para tratar ciertas condiciones clnicas; por ejemplo, la vancomicina en ciertas infecciones de estalococos. En animales de ADN recombinante no deben utilizarse genes marcadores que codiquen una protena o enzima que presente resistencia a tales antibiticos.) B. Si la presencia en el alimento de la enzima o protena de resistencia al antibitico codicada por el gen marcador comprometera la ecacia teraputica del antibitico administrado por va oral. (Esta evaluacin debera proporcionar una estimacin de la cantidad de antibitico ingerido por va oral que puede ser degradado por la presencia de la enzima en el alimento, teniendo en cuenta factores como la dosicacin del antibitico, la cantidad de enzima que se prev que permanecer en el alimento tras su exposicin a las condiciones digestivas, considerando la condicin estomacal neutral y alcalina y la necesidad de cofactores de la enzima, como ATP, para la actividad enzimtica, y la concentracin estimada de tales factores en el alimento). C. La inocuidad del producto gnico, al igual que para cualquier otro producto gnico expresado. Si la evaluacin de los datos e informaciones disponibles parece indicar que la presencia del gen marcador de resistencia a antibiticos, o el producto gnico, supone riesgos para la salud humana, el gen marcador o el producto gnico no debern estar presentes en el alimento. No deberan estar presentes en alimentos genes utilizados en la produccin de alimentos que codiquen resistencia a antibiticos de uso clnico.
65.
66.
67.
12
En los casos en que existe una presencia natural elevada de bacterias resistentes a antibiticos, la probabilidad de que tales bacterias transeran esta resistencia a otras ser superior en algunos rdenes de magnitud a la probabilidad de su transferencia de los alimentos ingeridos a las bacterias.
77
Examen de las evaluaciones de inocuidad

68. La nalidad de la evaluacin de la inocuidad es llegar a una conclusin con respecto a si el nuevo alimento es tan inocuo como el homlogo convencional teniendo en cuenta los efectos dietticos de cualquier cambio en el contenido o valor nutricional. Sin embargo, la evaluacin de la inocuidad deber reexaminarse a la luz de las nuevas informaciones cientcas que puedan poner en tela de juicio las conclusiones de la evaluacin original.
78
ANEXO

1. Para todas las protenas de nueva expresin13 en animales de ADN recombinante que pudieran estar presentes en el alimento nal, se debe evaluar la posibilidad de que causen reacciones alrgicas. Esto incluye considerar si la nueva protena expresada es una protena a la que ciertos individuos puedan ya ser sensibles, y tambin si una protena que es nueva para el suministro alimentario tiene probabilidades de inducir reacciones alrgicas en ciertas personas. Actualmente no existe un ensayo denitivo en el que se pueda conar para predecir una respuesta alrgica de los seres humanos a una protena de nueva expresin, y se recomienda por lo tanto que en la evaluacin de la posible alergenicidad de tales protenas se utilice un enfoque integrado y progresivo aplicado caso por caso tal como se describe ms abajo. Este enfoque toma en consideracin las pruebas aportadas por varios tipos de informacin y datos, ya que no hay un criterio que sea sucientemente predictivo por s solo. El producto nal de la evaluacin es una conclusin sobre la posibilidad de que la protena sea un alrgeno alimentario.
2.
3.

4. Los pasos iniciales para la evaluacin de la posible alergenicidad de cualquier protena de nueva expresin consisten en determinar: la fuente de la protena introducida; cualquier similitud signicativa entre la secuencia de aminocidos de la protena y la de alrgenos conocidos, y sus propiedades estructurales, incluyendo, pero sin limitarse a ellas, la sensibilidad a la degradacin enzimtica as como la estabilidad trmica y en el tratamiento cido y enzimtico. Al no existir un ensayo que pueda predecir la probabilidad de una respuesta de IgE a la exposicin oral en los seres humanos, el primer paso para caracterizar las protenas de nueva expresin debera ser la comparacin de la secuencia de aminocidos, y de ciertas caractersticas fsico-qumicas de la nueva protena, con las de alrgenos ya conocidos, en un enfoque de ponderacin de las pruebas disponibles. Esto requerir que se asle toda protena de nueva expresin del animal de ADN recombinante, o bien se proceda a la sntesis o produccin de la misma a partir de una fuente alternativa, en cuyo caso se deber demostrar que el material es equivalente, desde el punto de vista estructural, funcional y bioqumico, al producido en el animal de ADN recombinante. Se debera dar atencin especial a la seleccin del husped de la expresin, puesto que
5.
13
Esta estrategia no es aplicable a la evaluacin de alimentos en los que los productos gnicos se regulan a la baja con nes hipoalergnicos.
79
las modicaciones posteriores a la traduccin que pueden producirse en los diferentes huspedes (por ejemplo, sistema eucaritico vs. sistema procaritico) pueden tener consecuencias para el potencial alergnico de la protena. 6. Es importante establecer si se sabe que la fuente sea causa de reacciones alrgicas. Debe suponerse que los genes derivados de fuentes alergnicas conocidas codican un alrgeno, salvo que las pruebas cientcas demuestren lo contrario.

7. Como parte de los datos que sostienen la inocuidad de los alimentos obtenidos de animales de ADN recombinante, la informacin debe describir todo informe de alergenicidad asociado con el organismo donante. Las fuentes alergnicas de genes se deniran como aquellos organismos para los que hay pruebas razonables de alergia mediada por IgE, sea oral, respiratoria o de contacto. El conocimiento de la fuente de la protena introducida permite identicar herramientas y datos pertinentes que han de considerarse en la evaluacin de alergenicidad. stos incluyen: la disponibilidad de suero para propsitos de seleccin; tipo, gravedad y frecuencia documentadas de las reacciones alrgicas; caractersticas estructurales y secuencia de aminocidos; propiedades sicoqumicas e inmunolgicas, si estn disponibles, de las protenas de la fuente en cuestin conocidas como alergnicas.

8. El propsito de una comparacin de homologa de secuencia es establecer en qu medida la estructura de la nueva protena expresada es similar a la de un alrgeno conocido. Esta informacin puede sugerir si dicha protena tiene potencial alergnico. Se deben efectuar bsquedas de homologa de secuencia comparando la estructura de todas las nuevas protenas expresadas con la de todos los alrgenos conocidos. Las bsquedas deben realizarse utilizando varios algoritmos, tales como FASTA o BLASTP, para predecir las semejanzas estructurales generales. Tambin pueden aplicarse estrategias como la bsqueda progresiva de segmentos contiguos idnticos de aminocidos para identicar secuencias que puedan representar eptopos lineales. El tamao de la secuencia de aminocidos contiguos debera basarse en una justicacin cientcamente fundada para reducir al mnimo las posibilidades de obtener falsos resultados negativos o positivos.14 Se deben utilizar procedimientos validados de bsqueda y evaluacin para producir resultados biolgicamente signicativos. La reactividad cruzada de IgE entre una protena de nueva expresin y un alrgeno conocido debe considerarse posible cuando hay ms de un 35 % de identidad en un segmento de 80 o ms aminocidos (FAO/OMS, 2001) o se cumplen otros criterios
9.
14
80
Se tiene en cuenta que la consulta FAO/OMS de 2001 sugiri pasar de 8 a 6 segmentos idnticos de aminocidos en las bsquedas. Mientras ms pequea sea la secuencia peptdica utilizada en la comparacin progresiva, ms alta ser la probabilidad de obtener resultados positivos falsos, e inversamente, mientras ms alta sea la secuencia peptdica utilizada, ms grande ser la probabilidad de obtener resultados negativos falsos, lo que reducir la utilidad de la comparacin.
cientcamente fundados. Debern noticarse todas las informaciones obtenidas como resultado de la comparacin de homologa de secuencia entre una protena de nueva expresin y alrgenos conocidos, para permitir una evaluacin caso por caso con base cientca. 10. Las bsquedas de homologa de secuencia tienen ciertas limitaciones. En particular, las comparaciones se limitan a las secuencias de alrgenos conocidos que guran en bases de datos pblicamente disponibles y en la literatura cientca. Tambin existen limitaciones a la capacidad de tales comparaciones para detectar eptopos no contiguos capaces de unirse especcamente con los anticuerpos IgE. Un resultado negativo de homologa de secuencia indica que una protena de nueva expresin no es un alrgeno conocido y que es poco probable que tenga una reaccin cruzada con alrgenos conocidos. Un resultado que indique la ausencia de una homologa de secuencia signicativa debera considerarse junto con los otros datos reseados en esta estrategia para evaluar el potencial alergnico de una nueva protena expresada. Deberan llevarse a cabo estudios adicionales cuando proceda (vanse tambin las secciones 4 y 5). Un resultado positivo de homologa de secuencia indica que es probable que la nueva protena expresada sea alergnica. Si el producto se va a seguir examinando, debera evaluarse utilizando suero de individuos sensibles a la fuente alergnica identicada.
11.

12. En varios alrgenos alimentarios, se ha observado resistencia a la digestin por pepsina; existe por lo tanto una correlacin entre la resistencia a la digestin por pepsina y el potencial alergnico.15 Por consiguiente, la resistencia de una protena a la degradacin en presencia de pepsina, en condiciones apropiadas, indica que se deben realizar nuevos anlisis para determinar la probabilidad de que una nueva protena expresada sea alergnica. El establecimiento de un protocolo coherente y adecuadamente validado de degradacin por pepsina podra aumentar la utilidad de este mtodo. Sin embargo, se debera tomar en cuenta que la ausencia de resistencia a la pepsina no excluye el hecho de que la nueva protena expresada pueda ser un alrgeno de inters. Aunque se recomienda rmemente el protocolo de resistencia a la pepsina, hay que tener en cuenta que existen otros protocolos de susceptibilidad a enzimas. Se pueden utilizar protocolos alternativos si se proporciona una justicacin adecuada.16
13.

14. Para aquellas protenas que se originan de una fuente que se sabe que es alergnica o tiene una homologa de secuencia con un alrgeno conocido, se recomienda efectuar ensayos de inmunologa si hay sueros disponibles. El suero de individuos con una
15 16
Para establecer la correlacin se utiliz el mtodo delineado en la United States Pharmacopoeia (1995) (Astwood et al. 1996). Informe de la Consulta mixta FAO/OMS de expertos sobre la alergenicidad de los alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos (2001): Seccin 6.4: Resistencia a la pepsina.
81
alergia clnicamente validada a la fuente de la protena puede utilizarse para probar la unin especca a los anticuerpos del tipo IgE de la protena en ensayos in vitro. Un elemento crucial para el ensayo ser la disponibilidad de suero de un nmero suciente de personas.17 Adems, la calidad del suero y del procedimiento de ensayo deber uniformarse para que el ensayo produzca un resultado vlido. Para las protenas de fuentes que no se sepa que sean alergnicas y no presenten homologa de secuencia con el alrgeno conocido, podra considerarse la seleccin mediante suero especco si se dispone de pruebas como las descritas en el prrafo 17. 15. En caso de una nueva protena expresada derivada de una fuente alergnica conocida, un resultado negativo en ensayos de inmunidad in vitro no se considerar suciente, pero debera ser motivo para pruebas adicionales tales como el posible uso de ensayos drmicos y protocolos ex vivo.18 El resultado positivo en estos ensayos indicara la presencia de un alrgeno potencial.

16. La exposicin absoluta de la nueva protena expresada y los efectos de la elaboracin a que se somete el alimento en cuestin ayudarn a sacar una conclusin general sobre el potencial de riesgo para la salud humana. En este sentido, tambin debera considerarse la naturaleza del producto alimenticio que se destina al consumo para determinar los tipos de elaboracin que deberan aplicarse y sus efectos sobre la presencia de la protena en el producto alimentario nal. A medida que evolucionen el conocimiento cientco y la tecnologa se podrn examinar otros mtodos e instrumentos para evaluar la alergenicidad potencial de las nuevas protenas expresadas, como parte de la estrategia de evaluacin. Estos mtodos debern ser cientcamente slidos y pueden incluir la seleccin mediante suero especco (por ejemplo, la unin especca a los anticuerpos del tipo IgE en suero de personas con respuestas alrgicas clnicamente validadas a categoras de alimentos que estn relacionados de una manera general con el alimento en cuestin); la creacin de bancos internacionales de suero; el uso de modelos animales; y el examen de nuevas protenas expresadas que puedan presentar eptopos reconocidos por las clulas T y motivos estructurales asociados a los alrgenos.
17.
17
18
82
De acuerdo con el informe de la Consulta mixta FAO/OMS de expertos sobre la alergenicidad de los alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos (22 al 25 de enero de 2001, Roma, Italia) se requieren como mnimo 8 sueros pertinentes para conrmar con un 99 % de certeza que la nueva protena no es un alrgeno, en el caso de alrgenos mayores. Igualmente, se requiere un mnimo de 24 sueros pertinentes para lograr el mismo grado de certeza en el caso de alrgenos menores. Se reconoce que estas cantidades de suero no estn disponibles para nes de ensayo. El procedimiento ex vivo se describe como un ensayo de alergenicidad que utiliza cultivos de clulas o tejidos de personas alrgicas (informe de la Consulta mixta FAO/OMS de expertos sobre la alergenicidad de los alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos).

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ISSN 1020-2579

Alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos modernos

Alimentos obtenidos por medios biotecnolgicos modernos

FAO y OMS 2009

LA COMISIN DEL CODEX ALIMENTARIUS

ALIMENTOS OBTENIDOS POR MEDIOS BIOTECNOLGICOS MODERNOS

ALIMENTOS OBTENIDOS POR MEDIOS BIOTECNOLGICOS MODERNOS Segunda edicin

Adoptados en 2003. Enmienda en 2008.

AL IMENTOS OB TEN IDOS P OR MEDIOS B IOTEC NOLG ICOS MODERNOS

SECCIN 2: MBITO DE APLICACIN Y DEFINICIONES

AL IMENTOS OB TEN IDOS P OR MEDIOS B IOTEC NOLG ICOS MODERNOS

Creacin de capacidad e intercambio de informacin

AL IMENTOS OB TEN IDOS P OR MEDIOS B IOTEC NOLG ICOS MODERNOS

SECCIN 1: MBITO DE APLICACIN

Adoptadas en 2003. Anexos 2 y 3 adoptados en 2008.

AL IMENTOS OB TEN IDOS P OR MEDIOS B IOTEC NOLG ICOS MODERNOS

SECCIN 3: INTRODUCCIN A LA EVALUACIN DE LA INOCUIDAD DE LOS ALIMENTOS

AL IMENTOS OB TEN IDOS P OR MEDIOS B IOTEC NOLG ICOS MODERNOS

Marco de la evaluacin de la inocuidad de los alimentos

AL IMENTOS OB TEN IDOS P OR MEDIOS B IOTEC NOLG ICOS MODERNOS

SECCIN 4: CONSIDERACIONES GENERALES

Descripcin de la planta husped y su empleo como alimento

Descripcin del organismo u organismos donantes

Descripcin de la modicacin o modicaciones genticas

Caracterizacin de la modicacin o modicaciones genticas

AL IMENTOS OB TEN IDOS P OR MEDIOS B IOTEC NOLG ICOS MODERNOS

que conrme la identidad y modalidades de expresin de cualesquiera nuevas protenas de fusin.

AL IMENTOS OB TEN IDOS P OR MEDIOS B IOTEC NOLG ICOS MODERNOS

Anlisis de los componentes esenciales

Evaluacin de los metabolitos

Elaboracin de los alimentos

AL IMENTOS OB TEN IDOS P OR MEDIOS B IOTEC NOLG ICOS MODERNOS

SECCIN 5: OTRAS CONSIDERACIONES

Uso de genes marcadores de resistencia a antibiticos

AL IMENTOS OB TEN IDOS P OR MEDIOS B IOTEC NOLG ICOS MODERNOS

Examen de la evaluacin de la inocuidad

EVALUACIN DE LA POSIBLE ALERGENICIDAD

SECCIN 2: ESTRATEGIA DE EVALUACIN

AL IMENTOS OB TEN IDOS P OR MEDIOS B IOTEC NOLG ICOS MODERNOS

SECCIN 3: EVALUACIN INICIAL

Seccin 3.2: Homologa de las secuencias de aminocidos

Seccin 3.3: Resistencia a la pepsina

AL IMENTOS OB TEN IDOS P OR MEDIOS B IOTEC NOLG ICOS MODERNOS

SECCIN 4: SELECCIN MEDIANTE SUERO ESPECFICO

SECCIN 5: OTRAS CONSIDERACIONES

AL IMENTOS OB TEN IDOS P OR MEDIOS B IOTEC NOLG ICOS MODERNOS

SECCIN 3: EVALUACIN DE LA INOCUIDAD DE LOS ALIMENTOS

AL IMENTOS OB TEN IDOS P OR MEDIOS B IOTEC NOLG ICOS MODERNOS

AL IMENTOS OB TEN IDOS P OR MEDIOS B IOTEC NOLG ICOS MODERNOS

SECCIN 2: CONSIDERACIONES GENERALES Y DE OTRO TIPO

Descripcin de la planta de ADN recombinante

Descripcin de la planta husped y su empleo como alimento

Descripcin del organismo u organismos donantes

Descripcin de la modicacin o modicaciones genticas

Caracterizacin de la modicacin o modicaciones genticas

AL IMENTOS OB TEN IDOS P OR MEDIOS B IOTEC NOLG ICOS MODERNOS

Anlisis de sustancias txicas y alrgenos esenciales

Evaluacin de los metabolitos

Elaboracin de los alimentos

AL IMENTOS OB TEN IDOS P OR MEDIOS B IOTEC NOLG ICOS MODERNOS

Posible acumulacin de sustancias importantes para la salud humana

Uso de genes marcadores de resistencia a antibiticos

SECCIN 3: INTERCAMBIO DE DATOS E INFORMACIN

SECCIN 1: MBITO DE APLICACIN