ANO I - EDIO I - VOLUME V

Informativo Junho / 2005

Marcadores Tumorais
O que so?
Marcadores tumorais so substncias que podem ser encontradas em quantidades acima do normal no sangue, urina e tecidos do corpo de alguns pacientes com certos tipos de cncer. Um marcador tumoral pode ser produzido pelo prprio tumor ou pelo corpo, em resposta presena do cncer. Testes para marcadores tumorais podem ser realizados junto com outros testes ou exames de imagem, para detectar e diagnosticar alguns tipos de cncer. Tais testes no devem ser utilizados sozinhos, pois a maioria dos marcadores podem ser encontrados em nveis elevados em pacientes que tem condio no cancerosa, e ainda, por que nenhum marcador tumoral totalmente especfico para um tipo particular de cncer. Tambm, nem todos os pacientes com cncer tm um nvel elevado de marcador tumoral, isto especialmente verdadeiro nos primeiros estgios do cncer, quando nveis dos marcadores tumorais esto freqentemente na faixa normal. Embora o uso de marcadores tumorais para diagnosticar o cncer ainda esteja limitado, pesquisadores esto procurando por marcadores que sejam cada vez mais especficos para um determinado tipo de cncer e que possam ser utilizados para detectar a presena do cncer antes dos primeiros sintomas. Mdicos podem-se utilizar das mudanas nos nveis do marcador tumoral para acompanhar o curso clnico da doena, para medir a eficcia do tratamento e para verificar a reincidncia do cncer. Em alguns casos, o nvel do marcador tumoral reflete a extenso da doena (estgio) ou indica o quo rpido a doena parece progredir (prognstico).

Os marcadores tumorais mais comumente medidos esto descritos a seguir:

Antgeno Carcinoembriognico CEA

O antgeno carcinoembriognico ou tambm chamado de carcinoembrionrio (CEA), uma glicoprotena com peso molecular de aproximadamente 200 kDa, e foi uma das primeiras chamadas protenas carcinoembrionrias identificadas por Gold Freedman (Gold, 1.995). O CEA ainda o marcador tumoral mais amplamente utilizado para o cncer gastrintestinal, mas a maioria dos ensaios de CEA substituiram os anticorpos policlonais por anticorpos monoclonais para CEA. normalmente encontrado em pequenas quantidades no sangue de pessoas saudveis, mas torna-se elevado em algumas pessoas que tem cncer ou condio no cancerosa (benignidade). Outrora tido como um marcador especfico do cncer colorretal, o CEA revelou-se, na verdade, um marcador inespecfico. Por exemplo, um nvel elevado de CEA tem sido encontrado em mais da metade das pessoas que tem cncer de clon, pncreas, estmago, pulmo ou mama. Pacientes com outros tipos de cncer, fumantes e pacientes com desordens como colite ulcerativa, doenas do fgado e infeco do pulmo tambm podem ter um nvel elevado de CEA. Os estudos com o CEA revelaram que este marcador poderia ser utilizado no acompanhamento dos pacientes durante a quimioterapia e na deteco de recidivas aps cirurgia bem sucedida. A associao de nveis extremamente elevados da concentrao srica de marcadores tumorais com metstases e prognsticos ruins tambm foi revelada atravs de estudos com o CEA. Um vez que o CEA metabolizado pelo fgado, a depurao desta protena pode ser prejudicada por danos hepticos, resultando em nveis elevados de CEA na circulao sangnea. Um aumento nas concentraes de CEA foi observado em alguns pacientes aps o tratamento por quimio e radioterapia.

Antgeno 125 CA 125

O CA 125 um outro determinante antignico definido por um anticorpo monoclonal que tambm est associado a uma glicoprotena mucina-smile de alto peso molecular (> 200 kDa), sendo produzido por uma variedade de clulas, particularmente por clulas de cncer de ovrio. Ele expressado por mais de 80% dos carcinomas ovarianos epiteliais no mucinosos. Um nvel elevado de CA 125 aps um tratamento para cncer de ovrio sugere que algumas clulas de cncer ainda esto no corpo. Entretanto, pacientes submetidos quimioterapia podem apresentar um falso declnio deste antgeno, de modo que resultados normais nem sempre so indicativos de remisso. Tambm utilizado no acompanhamento clnico dos tumores uterinos (elevado em mais de 60% dos

casos). Menos comumente, nveis de CA 125 no sangue podem ser elevados em pacientes com cncer de mama ou colorretal. Os nveis tambm podem ser altos em mulheres grvidas e em mulheres que tm condio benigna como endometriose, cistos de ovrio ou fibrides, ou ainda em pessoas com cirrose, hepatite ou pancreatite.

Antgeno 15-3 CA 15-3

CA 15-3 um antgeno circulante associado ao cncer de mama, identificado por dois anticorpos monoclonais diferentes. O ensaio utiliza um anticorpo monoclonal conjugado a uma fase slida, o AcM 115D8, para capturar o antgeno MAM-6 no plasma humano e um AcM DF3 marcado como sinal. O AcM 115D8 preparado contra as glndulas humanas gordurosas produtoras de leite, enquanto que o AcM DF3 preparado contra a linhagem celular de carcinoma mamrio, o MCG-7. O CA 15-3 est presente em uma variedade de adenocarcinomas, incluindo os de mama, clon, pulmo, ovrio, pncreas, e ainda em doenas benignas de mama. Pode tambm estar elevado na hepatite crnica, na cirrose hepatica, na sarcoidose, na tuberculose e no lupus eritematoso sistmico. Ele raramente est elevado em mulheres no incio do cncer de mama, por isso tem pouco uso como ferramenta de busca ou diagnstico, porm o marcador mais sensvel e mais especfico para o monitoramento do curso clnico em pacientes com cncer de mama metasttico, auxiliando os mdicos a determinar a extenso da doena e a resposta do paciente ao tratamento. Um nmero significantemente maior de pacientes apresenta nveis circulantes mais elevados de CA 15-3 do que de CEA (96,2% versus 69,8%), apresentando uma correlao com a progresso, regresso ou estabilidade da doena, superando a quantificao conjunta com CEA, fornecendo assim melhores resultados quando dosado sozinho.

Antgeno 19-9 CA 19-9

O ensaio para o CA 19-9 quantifica um determinante antignico carboidrato expressado em uma mucina de alto peso molecular. Ele um eptopo reconhecido pelo anticorpo monoclonal 1116 NS-119 e definido como lacto-Nfucopentose II sialilada; a molcula portadora do eptopo CA 19-9 aparece como uma mucina no soro de pacientes com cncer mas como um gangliosido nas clulas tumorais. O CA 19-9 est relacionado s substncias do grupo sangneo Lewis, e apenas om antgeno srico de pacientes com cncer pertencentes ao grupo sangneo Le ( a- b+) ou Le (a+ b-), sero positivos para CA 19-9. Como o CEA esse Antgeno foi inicialmente encontrado em pacientes com cncer de pncreas, fgado e estmago. Pesquisadores descobriram que

naqueles que tm cncer de pncreas, nveis mais altos de CA 19-9 esto associados com a doena mais avanada. As concentraes sricas de CA 19-9 no s encontram-se altas nos carcinomas gstricos e pancreticos, como tambm podem ser utilizadas no monitoramento da terapia e na deteco de recidivas nestes pacientes. Existem relatos de que o emprego simultneo com o CA 50 contribui para o aumento da sensibilidade na deteco de cncer pancretico e outros carcinomas.

Antgeno 27-29 CA 27-29

Como o CA 15-3, o CA 27-29 tambm no tem sensibilidade e especificidade suficientes para ser utilizado como teste diagnstico, tendo sido utilizado para a deteco de recorrncia de cncer de mama. Deste modo, sua indicao fica limitada ao seguimento de pacientes com diagnstico de neoplasia. Sua maior vantagem possibilitar a deteco precoce de recorrncias, permitindo tempo suficiente para decises teraputicas apropriadas, sendo considerado melhor do o CA 15-3 para esta finalidade.

Antgeno 50 CA 50
O eptopo relacionado ao CA 50 muito semelhante quele do CA 19-9 mas no possui um resduo fucose, o mesmo eptopo encontrado em indivduos Lewis negativos (Le a- b-). Possui percentuais de positividade mais freqente no carcinoma de clon, de mama, de pulmo e de tero. Sua maior importncia est na observao de poucos falso-positivos.

Antgeno 242 CA 242

A expresso sorolgica de CA 242 em paciente com cncer pancretico, similar obtida com os marcadores CA 19-9 e CA 50. Uma das maiores vantagens clnicas deste marcador a observao de baixa freqncia de valores elevados em doenas benignas.

Antgeno 549 CA 549

Associado ao cncer de mama, eleva-se no curso de sua atividade metasttica. Auxilia a avaliao da resposta ao tratamento, no prognstico e no

diagnstico de pacientes sintomticos, constituindo um sinal de progresso da doena.

Antgeno 72-4 CA 72-4

O ensaio do CA 72-4 detecta um antgeno mucina-smile-TAG 72 que possui um molcula mucina-smile complexa, de alto peso molecular, associado ao adenocarcinoma humano. Pode ser detecado no epitlio fetal e no soro de pacientes com vrios tipos de carcinomas e tambm considerado uma protena carcinoembrionria. Entretanto, na maioria dos carcinomas encontrado em nveis apenas moderadamente elevados. Atualmente o CA 72-4 considerado como o nico marcador til no monitoramento de pacientes com carcinoma gstrico, apesar de sua baixa sensibilidade. Ele pode ser til como um dos mltiplos marcadores para tumores derivados de clulas epiteliais. O CA 72-4 um marcador que pode ser detectado em cerca de 24% das pacientes com cncer de ovrio. Adicionalmente, doenas do trato gastrointestinal e neoplasias pulmonares podem se acompanhar de elevaes significativas deste marcador. Em nmeros aproximados, ele pode ser detectado em 3,5% das pessoas normais, 6,7% dos portadores de doenas benignas do trato gastrointestinal, em 40% dos pacientes com carcinoma gastrointestinal, 36% dos portadores de neoplasias pulmonares. Desta forma as dosagens de CA 72-4, CA 19-9 e CEA so complementares entre si na deteco de vrios carcinomas.

Antgeno Prosttico Especfico PSA uma protena produzida tanto por clulas prostticas normais como anormais. O nvel do PSA no sangue pode ser elevado em homens que tm um crescimento benigno ou maligno (canceroso) na prstata. Por essa razo, o teste do PSA nem sempre permite aos mdicos distinguir entre condies benignas na prstata (que so muito comuns em homens idosos) e cncer. Todavia, um nvel elevado de PSA pode indicar que outros testes so necessrios para determinar se o cncer est presente. O teste do PSA tambm muito til no monitoramento da eficincia do tratamento do cncer de prstata no decorrer do tempo. Quando o nvel do PSA no sangue de um paciente retorna ao normal aps o tratamento, normalmente significa que o tratamento parou o crescimento do cncer. Se o nvel do PSA no sangue subir, isso pode indicar que o cncer est crescendo de novo. Freqentemente, um simples teste que mostra um nvel de PSA medianamente elevado, pode no ser considerado significante, pois os resultados de testes normalmente, mostram alguma variao no decorrer do tempo. O clnico deve geralmente procurar por tendncias, como valores constantemente crescentes ao invs de um simples resultado elevado.

 Cyfra 21-1
Cyfra 21-1 um fragmento da citoceratina 19 encontrado no soro. uma subunidade do filamento
intermedirio de citoceratina expressado nos epitlios simples e em seus correspondentes malignos. particularmente abundante no cncer de clulas pequenas do pulmo. No adenocarcinoma pulmonar, quando associado a dosagem do CEA, apresenta um aumento de sensibilidade de 10%. Est presente tambm em neoplasia maligna de grandes clulas pulmonares e em carcinomas das clulas escamosas do pulmo, constituindo-se num fator de prognstico ruim.

Fosfatase cida Prosttica PAP

Essa protena foi inicialmente descoberta na prstata, mas foi encontrada mais tarde numa variedade de tecidos. Contudo a PAP est presente apenas em pequenas quantidades no sangue. Os nveis de PAP no sangue so elevados em alguns pacientes com cncer de prstata, a maioria dos quais tm a doena avanada; sendo elevada apenas algumas vezes em pacientes no estgio inicial da doena. Nveis elevados de PAP tambm esto associados com outros tipos de cncer, incluindo mieloma mltiplo, sarcoma osteognico (osso), e cncer que tenha se espalhado para o osso.

Alfa-Fetoprotena AFP
A AFP uma protena srica fetal importante e tambm uma das principais protenas carcinoembrionrias. Assemelha-se albumina em muitas das propriedades fsico-qumicas. No feto, a AFP sintetizada pelo saco vitelino e hepatcitos fetais e, em menor grau, pelos rins e trato gastrintestinal fetais. A produo da AFP cai para um nvel baixo depois do nascimento e permanece baixa em crianas e adultos saudveis Nveis elevados de AFP podem ser encontrados em pacientes com hepatoma primrio e tumores de clulas germinativas derivados do saco vitelino. o principal marcador srico para o diagnstico e monitoramento do carcinoma hepatocelular. Entretanto a AFP tambm encontra-se transitriamente elevada na gravidez e em muitas hepatopatias benignas, como cirrose ou hepatite. Os testes para AFP e hCG so teis na reduo de erros no estadiamento clnico em pacientes com tumores testiculares e constituem um complemento ao diagnstico diferencial de vrios tumores de clulas germinativas (cncer que comea nas clulas que do crescimento aos vulos e espermatozides). Em razo de um aumento na fucosilao da AFP (da a reatividade lentil lectina da AFP srica), em carcinoma hepatocelular primrio, a determinao da reatividade lentil lectina da AFP srica considerada importante no apenas para a diferenciao entre este carcinoma e hepatopatias benignas mas, tambm para

fornecer um sinal inicial indicativo da possibilidade de desenvolvimento de uma doena maligna em pacientes com hepatopatias como cirrose.

Gonadotrofina Corinica Humana hCG

A gonadotrofina corinica humana (hCG) membro da famlia de hormnios glicoproticos, sintetizado e secretado por clulas do trofoblasto da placenta. um hormnio heterodimrico composto de subunidades e ligadas de forma no
covalente. Tanto as clulas malignas quanto as benignas do trofoblasto sintetizam e secretam no apenas o dimero biolgicamente ativo, mas tambm as subunidades e livres ou no combinadas. Alm do dimero intacto, uma subunidade livre do hCG foi encontrada no soro de mulheres durante a fase inicial da gravidez e em pacientes portadores de tumores malignos. Entretanto, nveis elevados de hCG podem ser encontrados em tumores trofoblsticos (um cncer raro que se desenvolve a partir de ovos anormais fertilizados), em coreocarcinomas e em tunores testiculares. Mais de 60% dos pacientes com tumores no seminomatosos e entre 10 a 30% dos pacientes com seminomas possuem nveis elevados de de -hCG livre. A determinao da subunidade livre til na deteco de recidivas das metastses no cariocarcinoma quando o hCG intacto pode apresentar-se em nveia normais. As anlises sricas das subunidades de hCG podem ser especialmente teis no monitoramento dos pacientes com tumores seminomatosos, uma vez que nenhum outro marcador tumoral encontrado elevado nestes pacientes. O cncer testicular seminomatoso contm hCG intacto e -hCG livre ou subunidades em quantidades iguais; portanto, h necessidade de apenas um tipo de ensaio para monitorar esses pacientes. Por outro lado, em pacientes com tumores no seminomatosos so encontrados apenas hCG ou subunidades de -hCG. A determinao das unidades livres e do hCG intacto contribui para a sensibilidade do tese nestes pacientes. A produo ectpica de -hCG livre ocorre em aproximadamente 30% dos pacientes com cncer urotelial, mas apenas o -hCG livre e seu respectivo produto de degradao, beta, so detectados nas amostras clnicas. O -hCG ectpico um marcador de malignidade em tumores do pncreas endcrino.

Pacientes com doenas benignas como doena inflamatria do intestino, lceras duodenais, cirrose, e ainda cnceres de mama, pulmo, ovrio ou sistema gastrointestinal, podem ter elevados os nveis de -hCG.

Dehidrogenase Lctica DHL

uma protena encontrada por todo o corpo. Como resultado, quase todos os tipos de cncer como tambm muitas outras doenas podem elevar os nveis de DHL. Por isso, esse marcador no pode ser usado para descobrir o cncer (procurar cncer em pessoas com sintomas) ou para diagnosticar um tipo particular de cncer. Entretanto, pode ser usado para monitorar o curso do cncer de um paciente. Altos nveis de DHL persistentes ou recorrentes depois do tratamento, normalmente indicam que a doena ainda est presente ou houve recidiva.

 Enolase Neuro-Especfica NSE

A subunidade gama de uma isoenzima enolase na via glicoltica, encontrada predominantemente nos neurnios e nas clulas neuroendcrinas, denominada de enolase neuro- especfica (NSE), e pode ser identificada por imunoensaios. Nveis elevados de NSE podem ser encontrados em tumores originrios deste sistema celular neuroendcrino. Essa protena tem sido detectada em pacientes com neuroblastoma, cncer de pulmo tipo microcelular, cncer medular da tiride, tumores carcinides, tumores endcrinos, pancreticos e melanoma. Contudo, estudos do NSE como marcador tumoral tm se concentrado primariamente em pacientes com neuroblastoma e cncer de pulmo tipo microcelula, pois a NSE srica tambm parece ser um marcador relativamente especfico para cncer pulmonar de clulas pequenas (SCLC) (85%). A medio do nvel de NSE em pacientes com essas duas doenas (neuroblastoma e SCLC) podem prover informaes sobre a extenso da doena e prognstico do paciente, bem como a resposta do paciente ao tratamento, alm de ter valor antecipativo para recidivas da doena em pacientes com SCLC.

Catepsina D
uma protena produzida por alguns cnceres de mama. Pesquisas recentes sugerem que as clulas de cncer de mama que contm a Catepsina D, so mais suscetveis de se espalhar (disseminar metstases) do que as clulas que no contm a protena. Contudo, alguns outros estudos no confirmaram esses resultados. Por conseguinte, maiores pesquisas so necessrias para aprender se a Catepsina D pode ser usada como ferramenta de prognstico. Se for concludo que essa protena pode ser associada disseminao das clulas de cncer, um teste para Catepsina D pode provar ser muito til na determinao de que pacientes devem beneficiar-se de uma terapia adjuvante (terapia adicional) em seguida terapia primria.

Carcinoma de Clulas Escamosas SCC

O antgeno do carcinoma de clulas escamosas (SCC) uma subfrao praticamente neutra do antgeno tumoral TA-4 purificado a partir de tecido carcinomatoso de clulas escamosas do crvix uterino. Mais de 70% das pacientes com cncer cervical avanado possuem SCC elevado. O ensaio para SCC til no acompanhamento das pacientes com cncer cervical, durante a terapia, pois tem uma sensibilidade de 83% e uma especificidade de 95%. O SCC tambm til no monitoramento de carcinomas de clulas escamosas de cabea, pescoo, pulmo, boca mandbula, rosto, esfago e canal anal. As concentraes sricas de SCC so mais elevadas em pacientes com metstases.

Aproximadamente 50% dos pacientes com insuficincia renal apresentam concentraes sricas elevadas de SCC.

Ferritina
Est aumentada na doena de Hodkin, nos carcinomas de clon e reto, em tumores testiculares, prostticos e hepticos, nas leucoses agudas e no mieloma mltiplo, servindo para monitorar a evoluo da doena. de especial importncia quando combinada dosagens de Alfa-Fetoprotena (AFP).

Calcitonina A calcitonina um hormnio polipeptdico secretado pelas clulas parafoliculares ou clulas C da glndula tiride. A principal funo da calcitonina a inibio de reabsoro ssea pela regulao do nmero e atividade de osteoblastos. A calcitonina secretada em resposta direta ao alto nvel srico de clcio. Seu nvel srico pode aumentar em pacientes com uma taxa elevada de reposio ssea associada metstases esquelticas. Tumores malignos da clula C (carcinoma medular da tiride) freqentemente produzem nveis elevados de calcitonina. Seus nveis podem tambm ser elevados em alguns pacientes com carcinomas broncognicos, alm de cncer de mama ou pncreas. Pacientes com insuficincia renal crnica, sndrome de Zollinger-Ellison, anemia perniciosa, e ainda mulheres grvidas e recm-nascidos podem apresentar nveis elevados de calcitonina.

cido 5-Hidroxi-Indol-Actico (Serotonina)

utilizado no diagnstico da sndrome e tumores carcinides. Valores acima do normal so altamente sugestivos de tumor carcinide. Est bastante aumentado em tumores carcinides metastticos. Aumentos mais discretos podem ser vistos em tumores carcinides ovarianos, doena celaca, carcinoma do brnquio, adenoma brnquico tipo carcinide. Alguns pacientes com tumor carcinide podem ter o nvel de serotonina urinria normal, em geral esses pacientes no apresentam sndrome carcinide.

Cromogranina-A

A cromogranina-A a principal protena solvel do granulo de cromofina e pode ser liberada da medula adrenal juntamente com as catecolaminas mediante estimulo nervoso. Entretanto, no est restrita a clulas cromofinas da medula adrenal e neurnios simpticos estando tambm presente em vrios tecidos neuroendcrinos. Nveis sricos elevados podem ser encontrados no feocromositoma e no carcinoma pulmonar de clulas pequenas (SCLC).

Classificao dos Marcadores Tumorais

Classificao pela resposta:
Marcador Tumoral Celular: antgenos localizados na membrana celular tais como marcadores para leucemia, como hormnios e receptores de fatores de crescimento.

Marcadores Humorais: substncias que so sintetizadas pelo tecido tumoral ou substncias formadas pelo organismo em reao ao tumor. Marcadores Genticos: representados por seqncias de genes e protenas por ele codificadas que so super-expressos em situaes de desenvolvimento tumoral. Tm demonstrado enorme potencial diagnstico, especialmente com o advento da tcnica da reao em cadeia da polimerase (PCR).

Classificao pelo produto das clulas tumorais:

Enzimas. Hormnios. Antgenos Oncofetais.

 Marcadores de Superfcie Celular. Produtos de Oncogenes e Transformaes Genticas.

Caractersticas de um Marcador Tumoral Ideal

Alta especificidade: no ser detectado em doenas benignas ou indivduos saudveis.

Alta sensibilidade: ser detectado muito precocemente, quando apenas algumas clulas cancerosas estiverem presentes. rgo de especificidade. Correlacionar bem com o estgio de massa tumoral. Correlacionar bem com o prognstico.

Aplicaes Clnicas de Marcadores Tumorais

Triagem: grupo de risco. Ex.: Alfa-Fetoprotena para triagem de carcinoma hepatocelular em pacientes com cirrose.

PSA: em homens com idade superior a 50 anos. Calcitonina: histria familiar de carcinoma de clula C. Diagnstico e prognstico. Localizao do tumor. Estagio tumoral. Monitoramento da terapia.

Observaes:
A volta do nvel do marcador tumoral a nveis normais, indica a completa remoo ou remisso do tumor com o tratamento. Uma queda inicial do nvel do marcador tumoral com subsequente aumento, indica tumor residual ou metstase. Um aumento nos nveis do marcador tumoral aps perodo de normalizao, indica recidiva.