Alteraes Neuropsiquitricas da Doena de Parkinson

Ana Peixinho*; Ana Lusa Azevedo**; Rita Moiron Simes***

Resumo: A Doena de Parkinson atinge hoje aproximadamente 1% da populao mundial com mais de 65 anos. So cada vez mais bem conhecidas as manifestaes neuropsiquitricas que se associam doena e/ou ao tratamento. Pretendemos nesta reviso abordar sumariamente a epidemiologia, fisiopatologia e diagnstico da Doena de Parkinson, destacando as alteraes neuropsiquitricas: depresso, ansiedade, psicose, demncia, perturbaes do sono, sndroma de desregulao da dopamina. Palavras-Chave: Doena de Parkinson; Depresso; Ansiedade; Psicose; Demncia; Perturbaes do Sono; Sndroma de Desregulao da Dopamina.

We will discuss briefly the epidemiology, physiopathology and diagnosis of Parkinsons disease, highlighting the neuropsychiatric manifestations: depression, anxiety, psychosis, dementia, sleep disorders, dopamine dysregulation syndrome. Keywords: Parkinsons disease; Depression; Anxiety; Psychosis; Dementia; Sleep Disorders; Dopamine dysregulation syndrome.

INTRODUO A Doena de Parkinson (DP) foi descrita pela primeira vez por James Parkinson em 1817 no seu livro Essay on the Shaking Palsy1. Para alm da descrio das alteraes1 motoras tpicas, Parkinson afirmou que os sentidos e o intelecto no esto afectados, o que se comprovou ser incorrecto mais tarde. Epidemiologia A DP atinge aproximadamente 1% da populao mundial com mais de 65 anos. Pensa-se que com o progressivo envelhecimento da populao, a incidncia e prevalncia desta doena venham a aumentar no futuro2. Esto descritas significativas variaes geogrficas, sendo a

Neuropsychiatric Manifestations Parkinson`s Disease Abstract:

of

Parkinsons disease affects about 1% of the world population older than 65 years. Its most frequently considered a movement disorder, but the neuropsychiatric manifestations associated with the disease and/or its treatment may be of equal or greater significance in some patients.

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* Interna do Internato Complementar de Psiquiatria do Hospital Miguel Bombarda -anapeixinho@gmail.com - 963072849; ** Interna do Internato Complementar de Neurologia do Instituto Portugus de Oncologia de Lisboa -analuisaazevedo@yahoo.com - 914219393; *** Interna do Internato Complementar de Neurologia do Hospital Fernando Fonseca -ritamoironsimoes@hotmail.com - 964119000.

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DP mais prevalente na Europa e E.U.A. (100300/100000 habitantes) e menos na frica e sia (10-60/100000 habitantes), o que sugere um maior risco entre as populaes caucasianas3,4. A distribuio por sexo no consensual, mas um maior nmero de estudos aponta para ser ligeiramente mais frequente no sexo masculino3,4,5. A idade o nico factor de risco confirmado: a DP rara antes dos 40 anos, aumenta aps os 50 e mxima a partir dos 70 anos, embora esteja descrito um ligeiro decrscimo no grupo etrio superior aos 80 anos4,5. Fisiopatologia Sabe-se que a DP se deve primariamente morte dos neurnios dopaminrgicos da substncia nigra e consequente diminuio dos nveis de dopamina no estriado. Para que a doena se manifeste, necessria uma perda neuronal de aproximadamente 50-69% (limiar sintomtico), o que equivale a cerca de 5 anos de fase pr-clnica2,6. Outra caracterstica da DP embora no , patognomnica, a presena de corpos de Lewy na substncia nigra; o seu papel na fisiopatologia da doena incerto. A causa e os mecanismos responsveis pela DP no so bem conhecidos. provvel que a etiologia da DP seja multifactorial, envolvendo factores ambientais e genticos7.

H vrios factores ambientais com possvel associao doena, como herbicidas, pesticidas, materiais pesados (mangansio), vrus, etc, mas nenhum foi definitivamente confirmado como factor de risco2. As formas puramente genticas de DP so raras (menos de 5%), tendo sido identificados 9 loci (PARK-1 a 8 e PARK-10) e mutaes de 3 protenas, presentes na parede das vesculas de dopamina ( -sinuclena) ou envolvidas na destoxificao de protenas (parkina e UCLH1)8. O estudo da DP familiar tem permitido conhecer melhor a patogenia desta doena. So 3 as vias neuronais dopaminrgicas que podem estar sucessivamente envolvidas na DP: nigro-estriada, mesolmbica e mesocortical. A via nigro-estriada a primeira a ser afectada, o que leva s caractersticas alteraes motoras da doena: bradicinsia, tremor, rigidez e discinsias. A via mesolmbica tem como funes a aprendizagem motivada pela recompensa, a sensao de prazer, a adio e a memria; quando alterada, observam-se alteraes comportamentais, como descontrolo de impulsos, depresso e pnico. A via mesocortical est envolvida na memria de trabalho, ateno, recompensa, aprendizagem e comportamento motivados por objectivos; a sua disfuno manifestase por bradipsiquismo, demncia, psicose e dfice de ateno-hiperactividade9.

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Diagnstico O diagnstico da DP clnico e implica necessariamente a presena de bradicinsia e pelo menos 1 de 3 sintomas: tremor de repouso, rigidez ou instabilidade postural10. Os melhores indicadores clnicos de DP so a assimetria do quadro (pelo menos no incio), a presena de tremor de repouso e uma boa resposta teraputica com levodopa. Bradicinsia significa dificuldade ou lentido em iniciar e executar planos motores, principalmente na realizao de movimentos sequenciais e complexos. Manifestase tambm na face (hipomimia), voz (hipofonia), escrita (micrografia) e na marcha (passos curtos, diminuio do balanceio dos membros superiores)2. O tremor de repouso a manifestao inicial em 75% dos doentes, geralmente num dos membros superiores. A flexo-extenso rtmica do 2 contra o 1 dedo das mos na frequncia de 4 a 6Hz tpica, assemelhandose ao movimento de enrolar tabaco. O tremor inicialmente intermitente, desaparece durante o sono e aumenta com a ansiedade e durante a marcha. Quando proeminente e incapacitante, pode surgir tambm um tremor de aco, menos intenso2. A rigidez corresponde ao aumento involuntrio do tnus muscular, que se traduz por aumento da resistncia mobilizao

passiva. Pode ser homognea (em cano de chumbo) ou intermitente (em roda dentada)2. A instabilidade postural uma manifestao mais tardia, resultando da combinao de vrios factores: alterao do ajustamento postural, perda dos reflexos posturais, rigidez e acinsia. Pode levar a quedas, principalmente nas inverses de sentido2. H vrias manifestaes secundrias na DP que suportam o diagnstico, no sendo, no entanto, obrigatria a sua presena. Para alm das alteraes neuropsiquitricas e cognitivas abordadas posteriormente, pode surgir disfuno ocular, facial e orofarngea (hipomimia, hipofonia, disartria e sialorreia), disfuno autonmica (mico, intestinal, hipotenso ortosttica), deformaes msculo-esquelticas e sintomas sensitivos2. A assumpo de DP idioptica implica a excluso de outros diagnsticos, sustentada pela ausncia de sintomas atpicos (sinais piramidais, cerebelosos, disautonomia grave, demncia precoce, etc) ou etiologia favorvel a outro diagnstico (antecedentes de AVC, encefalite ou traumatismos crnioenceflicos; tratamento com neurolpticos; tumor cerebral, etc)10. O diagnstico diferencial inclui vrios processos degenerativos espordicos e familiares, assim como o parkinsonismo vascular (S.Biswanger), tremor essencial, hidrocefalia

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Fig. 1 Locais de aco dos principais frmacos usados na Doena de Parkinson SN Substncia Nigra; BHE Barreira hematoenceflica; DP Dopamina; GABA Acido -amino-butrico; ACh Acetilcolina; COMT Catecol O-MetilTransferase; MAO-B Monoaminoxidade-B; SC Subcutnea.

de presso normal, no esquecendo o parkinsonismo iatrognico ou txico. Os medicamentos que mais frequentemente provocam sintomas parkinsnicos so os neurolpticos, anti-emticos, alguns bloqueaadores dos canais de clcio (flunarizina e cinarazina) e agentes deplectores de dopamina (metildopa, reserpina)2. Os exames complementares, como TAC, RMN e principalmente SPECT e PET, no so especficos, mas podem ter um papel no diagnstico precoce e diferencial2.

Abordagem Teraputica O tratamento farmacolgico da DP dirigido ao controlo da sintomatologia motora extrapiramidal, tentando repr o equilbrio entre os sistemas dopaminrgico e colinrgico. Os frmacos actualmente disponveis pertencem a seis classes farmacolgicas diferentes, tendo mecanismos de aco, eficcia e efeitos secundrios distintos11,12,13. A figura 1 mostra os diferentes locais de aco e os frmacos existentes no mercado.
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O frmaco mais eficaz no controlo da sintomatologia motora da DP a levodopa. A levodopa um pr-frmaco que actua a nvel pr-sinptico e que necessita de ser metabolizado a dopamina que posteriormente armazenada em vesculas sinpticas, para ter o efeito farmacolgico desejado. Pelos seus efeitos adversos (gastro-intestinais, taquicardia e hipotenso ortosttica) por estimulao no central administrada de forma combinada com um inibidor perifrico da descarboxilase (carbidopa ou benserazide), que impede a transformao da levodopa no metabolito activo. A sua eficcia e semi-vida podem ser potenciadas atravs da inibio da sua degradao pelas enzimas Catecol-O-Metiltransferase (COMT) e Monoaminoxidade-B (MAO-B). Os inibidores da COMT, dos quais o entacapone o nico disponvel em Portugal, no ultrapassam a barreira hematoenceflica e so mais eficazes do que os inibidores da MAO-B (selegilina) que actuam a nvel central e tm efeitos adversos potencialmente mais graves11,12,13. Outra classe de frmacos antiparkinsnicos com actuao paralela da levodopa a dos agonistas dopaminrgicos. Os agonistas dopaminrgicos exercem o seu efeito antiparkinsnico atravs da estimulao dos receptores D2 da dopamina. Embora menos eficazes do que a levodopa no alvio sintomtico, tm as vantagens de actuarem

a nvel ps-sinptico, sendo independentes da actividade metablica dos neurnios dopaminrgicos em degenerao, e de ter uma maior semi-vida, permitindo um controlo sintomtico mais estvel no tempo. A teraputica isolada ou combinada de levodopa e/ou agonistas dopaminrgicos permite uma resposta motora estvel durante um perodo de 3-5 anos, que habitualmente denominado de lua-de-mel. O fim deste perodo marcado pelo aparecimento de complicaes motoras: flutuaes (wearing OFF, Delayed ON, ON-OFF, No ON) e discinsias (discinsias de pico de dose e bifsicas, distonia do OFF, coreia e mioclonias)11,12,13. Estas complicaes, uma das principais causas de incapacidade, resultam da degenerao neuronal progressiva com dependncia da transmisso dopaminrgica da administrao exgena e da estimulao pulsada dos receptores dopaminrgicos (que fisiologicamente so estimulados de forma contnua). A levodopa, talvez pela sua menor semi-vida exigindo mltiplos pulsos dirias e, portanto, estimulao mais repetida dos neurnios em degenerao, est associada a um aparecimento mais precoce destas complicaes (14). Assim, a estratgia teraputica habitualmente defendida a utilizao dos agonistas dopaminrgicos como primeira linha para incio de tratamento,

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Nas fases mais avanadas da doena, sobretudo nas formas predominantemente Posteriormente, podem ser combinados acintico-rgidas, a estimulao dos frmacos destas duas classes e associados ncleos subtalmicos tem-se revelado outros frmacos antiparkinsnicos (Fig. promissora11,12,13. 2). Os anticolinrgicos so pouco eficazes como antiparkinsnicos, tendo efeito mais Depresso relevante no controlo do tremor, A depresso est e so, portanto, presente num raramente utilizados dado momento de nesta patologia. A evoluo da DP em amantadina, com 20-40% dos doentes, actuao aos nveis podendo preceder anticolinrgico, o diagnstico. Esta dopaminrgico e doena varia de antiglutamargico, moderada a grave, tem tambm um indo desde a pouca efeito teraputico colaborao do limitado mas o doente durante a Fig. 2 - Estratgias teraputicas nas diferentes fases nico frmaco com observao at da Doena de Parkinson indicao para uso tristeza marcada e nas discinsias induzidas pela levodopa11,12,13. ao isolamento social15,16, 17. Nenhuma das classes descrita tem eficcia Diagnstico e Prevalncia: neuroprotectora demonstrada, isto , no A depresso major definida pelos critrios possvel ainda travar a degenerao neuronal do DSM IV18, e est presente quando o dopaminrgica, pelo que o tratamento doente apresenta um ou mais dos seguintes deve ser iniciado apenas quando sintomas sintomas: so responsveis por algum grau de incapacidade. 1. Humor deprimido

sobretudo nos doentes mais jovens, em que o atraso do aparecimento inevitvel das complicaes motoras ganho custa de um menor controlo sintomtico11,12,13.

A teraputica farmacolgica deve ser complementada com reabilitao fsica, terapia ocupacional e terapia da fala.

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2. Diminuio do interesse (apatia) ou prazer (anedonia) nas actividades; 3. Perda de peso significativa; 4. Insnia ou sonolncia excessiva; 5. Lentificao ou agitao psicomotora; 6. Perda de energia (anergia); 7. Sentimentos inapropriados de culpa; 8. Pensamentos recorrentes de morte. Escalas de depresso: O diagnstico e a gravidade da depresso baseiam-se em critrios clnicos, e por vezes na utilizao de escalas de depresso que podem ajudar na confirmao do diagnstico e na avaliao da gravidade da doena. As escalas da depresso de Hamilton22, de Montgomery Asberg23 e de Lieberman Lyons24 foram validadas na depresso da doena de Parkinson. Depresso e sintomas da DP que correlao? Vrios estudos demonstram uma correlao entre a depresso e a gravidade da DP , outros evidenciam uma correlao entre a depresso, o incio precoce da DP e a idade 15-17,19,20,24-26. Por outro lado, existem alguns que no mostram nenhuma correlao entre a depresso e a gravidade da doena. A fraca correlao existente entre a depresso e a

gravidade da doena mostra que a depresso no uma reaco psicolgica DP mas que , faz parte da DP relacionada provavelmente , com a degenerao dos neurnios dopaminrgicos do mesenceflo ventral. O que pode desencadear a depresso na DP? A etiologia da depresso na DP no clara19, . Os papis da dopamina, norepinefrina e serotonina foram avaliados utilizando tcnicas neuroqumicas e de neuroimagem, mas no conhecido nenhum mecanismo fisiopatolgico evidente que justifique esta patologia. Foi sugerida uma variao allica no transportador da serotonina28.
27

Teraputica: Os Inibidores Selectivos da Recaptao da Serotonina (ISRSs) e os Antidepressivos Triciclcos (ADTs) so habitualmente eficazes no tratamento da depresso na DP Contudo, . a sua utilizao (especialmente a dos ADTs) limitada pelos efeitos colaterais, incluindo a agitao, as tonturas, e a hipotenso ortosttica 29. Este ltimo efeito de grande importncia neste grupo de doentes devido s perturbaes do sistema nervoso autnomo inerentes DP . Os ADTs ao contrrio dos ISRSs, tm um efeito anticolinrgico importante que pode,

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em alguns casos, ajudar no controlo do tremor. Em outros casos, especialmente em doentes mais idosos, podem provocar agitao, confuso mental, sonolncia e, por vezes, arritmias cardacas29. Por este motivo, a sua utilizao dever ser limitada. Habitualmente os ISRSs so mais seguros e melhor tolerados do que os ADTs. A escolha do frmaco: Uma das questes mais importantes que se colocam nesta patologia a escolha do frmaco a utilizar em cada doente. Esta opo vai depender do prprio doente e da fase da DP em que ele se encontra. Como a DP uma doena progressiva frmacos que poderiam ser teis no incio da doena deixam de o ser mais tarde. medida que a doena progride e que o sistema mesolmbico afectado a depresso pode mudar, e um antidepressivo que inicialmente era eficaz pode deixar de o ser. Por outro lado, a presena de alguns sintomas como ansiedade, apatia, anergia, anedonia, perturbaes do sono e demncia determinam a escolha do antidepressivo. Diagnstico recente de DP num doente deprimido um agente dopaminrgico29 uma boa escolha pois atrasa o aparecimento da discinsia e das flutuaes motoras. Doente parkinsnico deprimido e ansioso optar por um ISRSs.

Doente parkinsnico deprimido e aptico pode responder a um agonista dopaminrgico. Se se tornar ansioso pode necessitar tambm de um ISRSs. Doente parkinsnico deprimido, psictico ou demente- a causa habitual do incio de ideao delirante, desinibio e alucinaes habitualmente a introduo de um novo antiparkinsnico (amantadina, agonista dopaminrgico, selegilina) ou um aumento na levodopa. Outras causas podem ser orgnicas como desidratao, desiquilibrio hidroelectroltico, infeco ou traumatismo craneano. Estes doentes para alm de necessitarem de um ou mais antidepressivos habitualmente requerem sedao com um antipsictico atpico (quetiapina, clozapina). Antes de mais deve-se reduzir ou eliminar um ou mais frmacos antiparkinsnicos e tratar a depresso. Doente medicado com selegilina- no utilizar ADTs e quando se utilizam doses deste frmaco superiores a 20 mg/dia no utilizar ISRSs. A utilizao destes frmacos aumenta muito o risco de aparecimento de sndrome serotoninrgico. Doente parkinsnico, deprimido e com alteraes no sono- optar por ADTs sedativos (amitriptilina, nortriptilina, doxepina) ou por outros antidepressivos como trazodone e mirtazapina.

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Ansiedade Muitos doentes com DP tm ansiedade. A prevalncia desta patologia neste grupo de doentes varia entre 25-40%30-34. Este achado pode ser um factor de risco pr sintomtico para DP Para alm disso, a ocorrncia . de ansiedade em doentes com flutuaes motoras particularmente frequente nos perodos off. Um estudo mostrou que 66% dos doentes com flutuaes motoras apresenta ansiedade e 52% irritabilidade35. Em alguns casos podem surgir ataques de pnico. Psicose medida que a DP progride frequente os doentes desenvolverem quadros psicticos, muitas vezes devido demncia subjacente e outras induzidos pela medicao. Esta condio tambm pode ocorrer precocemente no curso da doena se a dose dos frmacos for muito elevada. A psicose habitualmente caracterizada por alucinaes visuais que desaparecem quando a medicao que a provoca descontinuada ou reduzida36. A prevalncia das alucinaes ao longo da vida atinge 50% dos doentes parkinsnicos, e aumenta com o tempo em estudos longitudinais.

As alucinaes visuais so habitualmente de pessoas, animais ou outras imagens pouco definidas. Alguns doentes mantm a crtica relativamente a essas imagens ao saberem que no so reais. Outros, contudo, perdem o insight. Na generalidade dos casos as alucinaes visuais so mais frequentes noite. As alucinaes visuais foram correlacionadas com uma alta densidade de corpos de Lewy na amgdala e parahipocampo de doentes com DP e demncia de corpos de Lewy37. A ocorrncia de psicose tem um pior prognstico na DP sendo um factor de risco para o aumento da mortalidade36-39. Em muitos doentes com DP e demncia, a psicose pode caracterizar-se por ideao delirante, frequentemente de cime (o doente pensa que o seu companheiro/a tem encontros sexuais com outras pessoas)40. Quando se avalia e trata a psicose na DP fundamental assegurar que o doente no desenvolveu uma doena secundria, como desidratao, desequilbrio hidroelectroltico ou infeco que possa ter conduzido a um estado confusional agudo. Adicionalmente, a reduo ou descontinuao da medicao da DP e de outros frmacos (ADTs) pode ser eficaz. Todos os frmacos utilizados na DP podem potencialmente provocar alucinaes e a sua descontinuao recomendada, da

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seguinte forma: primeiro anticolinrgicos, seguidos de selegilina, amantadina, agonistas dopaminrgicos e finalmente levodopa 41. Isoladamente os inibidores da catecol- Ometiltransferase (entacapone, tolcapone) no causam alucinaes. Contudo, quando so prescritos como teraputica adjuvante do L-dopa, aumentam a biodisponibilidade do Ldopa podendo conduzir ao aparecimento de alucinaes quando se inicia o tratamento. Se a tentativa de reduzir a medicao da DP resultar num agravamento da funo motora, sero necessrios outros procedimentos. Nesta situao, deve ser considerada a introduo de antipsicticos39-42. Infelizmente a grande maioria dos antipsicticos so antagonistas dopaminrgicos, conduzindo ao agravamento da sintomatologia motora. Mais recentemente, os antipsicticos atpicos passaram a estar disponveis e a ser utilizados na DP Apesar de causarem . menos sintomatologia extrapiramidal, frmacos como a risperidona e a olanzapina evidenciaram um agravamento da DP42, 43. Actualmente, o melhor frmaco disponvel a quetiapina44. Este frmaco pode agravar ligeiramente a funo motora na DP mas muito eficaz na reduo das alucinaes, mesmo em baixas doses (12,5 a 25 mg ao deitar, numa fase inicial). Um outro frmaco com ptima eficcia a clozapina43-45, que requer, no entanto, uma avaliao laboratorial

(hemograma) frequente devido ao risco de discrasias hemorrgicas. Assim, a clozapina considerada um frmaco de segunda linha devendo ser utilizada s quando a quetiapina no for eficaz 46. Alteraes Cognitivas e Demncia Mais de 50% dos doentes com DP tem alguma forma de alterao cognitiva. Os domnios habitualmente afectados so a funo executiva (sndrome disexecutivo ou disfuno do lobo frontal), a percepo visuo-espacial e a memria. O sndrome disexecutivo diz respeito ao comportamento do doente no desempenho de tarefas e corresponde perda do controlo frontal sobre o estriado e sistema lmbico. Traduz-se por diminuio da actividade exploratria, lentificao psquica, alheamento, anosognosia e deficit de ateno2. As alteraes visuo-espaciais parecem resultar tambm da perda de controlo frontal sobre o crtex sensorial parieto-occipital. Para alm da dificuldade na interpretao de mapas e trajectos abstractos, esta perturbao pode justificar bloqueios da marcha e alteraes posturais2. A memria pode estar afectada a vrios nveis, sendo tpica a disfuno da memria de trabalho, incluindo as suas vertentes

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visuo-espacial e fonolgica. Relativamente memria de longo prazo, o problema principal a dificuldade na codificao e no na evocao2. A demncia da DP corresponde a 3-4% das demncias; estima-se que afecte 23 a 41% dos doentes com DP com uma incidncia de , 42,6-112,5/1000 doentes-ano47. Tipicamente, a demncia surge numa fase tardia da doena, embora possa haver um deficit cognitivo desde uma fase precoce. So conhecidos vrios factores de risco para demncia na DP: sexo masculino, baixa escolaridade, depresso, alucinaes, idade, idade de incio da doena, deficit cognitivo ligeiro, histria familiar de demncia, factores genticos e sintomas parkinsnicos (forma rgida com pior prognstico que forma tremrica)48. O diagnstico diferencial entre a demncia da DP e a Demncia com Corpos de Lewy (DCL) nem sempre fcil. Ambas tm em comum os sintomas motores parkinsnicos, os deficits cognitivos, a atrofia e os deficits colinrgicos e dopaminrgicos, embora na DCL haja geralmente um maior deficit executivo, flutuao cognitiva, maior frequncia de sintomas psiquitricos e um incio mais precoce47. A distino baseia-se num critrio temporal: na DP os sintomas motores antecedem os cognitivos em mais de 1 ano, enquanto na DCL os sintomas motores ocorrem no 1 ano aps a instalao

da demncia. A partir de estudos patolgicos, surgiu a possibilidade de existir apenas uma entidade, o que ainda controverso. No que diz respeito teraputica da demncia da DP importante comear por remover os , frmacos que podem agravar a cognio, nomeadamente os anticolinrgicos, e tratar a co-morbilidade mdica. A levodopa pode melhorar funes cognitivas, mas no tem efeito na demncia. Os inibidores da colinesterase tm um benefcio modesto nos sintomas cognitivos, tendo a rivastigmina sido aprovada recentemente para o tratamento da demncia da DP49. Complicaes Neuropsiquitricas do Tratamento As complicaes neuropsiquitricas da teraputica farmacolgica englobam sintomas psicticos, estados confusionais, o sndroma de desregulao da dopamina e perturbaes do sono11. Nem sempre clara a relao causa-efeito, participando na patognese no s a iatrogenia pela estimulao das vias dopaminrgicas mesolmbica e mesocortical, como tambm a prpria histria natural da doena11. Estados Confusionais Um doente parkinsnico que desenvolve um quadro confusional agudo e flutuante com alteraes cognitivas, da percepo, do comportamento e da conscincia, exige, tal

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como em estados confusionais agudos em outros contextos, a investigao de uma causa mdica subjacente, levando o seu tratamento remisso do quadro. So factores de risco para o desenvolvimento de Delirium no doente parkinsnico: a idade, a deteriorao cognitiva associada idade ou prpria doena de base, a gravidade da doena e a medicao com aco no SNC. A alterao da teraputica antiparkinsnica, com introduo de um novo frmaco ou aumento da dose de frmaco prvio, ou a sobredosagem, podem ser responsveis, s por si, pelo desenvolvimento de um quadro confusional agudo. Nesta situao, aps excluda e/ou tratada uma causa mdica, a teraputica dever ser ajustada. O ajuste teraputico, com suspenso ou diminuio da dose, deve iniciar-se com a seguinte prioridade: amantadina anticolinrgicos agonistas dopaminrgicos levodopa13. da COMT selegilina inibidores

impulsos que condicionava a automedicao excessiva, condicionando o aparecimento de discinsias, de sintomatologia obsessivocompulsiva e de outras manifestaes de descontrolo dos impulsos50. Actualmente, estas alteraes tm vindo a ser descritas fora deste contexto de hipermedicao. A fisiopatogenia no clara, parecendo envolver a hipersensibilidade dos receptores dopaminrgicos D3, mas possivelmente tambm outros neurotransmissores51. Surge geralmente em doente medicados com agonistas dopaminrgicos, sobretudo o ropinirol e o pramipexol (incidncia de 17% relativamente a 1-2% de incidncia na populao geral), suportando o papel da iatrogenia, mas nem sempre est descrita alterao recente da teraputica ou sobredosagem52. O sndrome de desregulao da dopamina caracterizado pela presena de um ou mais sintomas de: 1) alteraes do humor, 2) alterao do controlo dos impulsos e 3) comportamentos repetitivos anormais11. A alterao do humor mais frequentemente descrita a elao, com hipomania ou mania50,51. A alterao de controlo dos impulsos pode manifestar-se por automedicao abusiva, hipersexualidade, compras compulsivas, agressividade ou descontrolo alimentar52. O jogo patolgico s recentemente foi reconhecido como

Se a alterao posolgica comprometer o controlo da sintomatologia motora, necessrio recorrer a neurolpticos atpicos, como a clozapina. Sndrome de Desregulao da Dopamina O sndrome de desregulao da dopamina foi inicialmente descrito em doentes com abuso da medicao com levodopa, em que surgia uma alterao do controlo dos

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Curiosamente, o repertrio de comportamentos repetitivos e compulses que tem vindo a ser descrito na DP parece ser especfico e limitado51! Surgem caracteristicamente numa fase j avanada da doena e ocorrem preferencialmente no perodo nocturno e em relao com os perodos motores ON51. A causa desta predileco pela fase ON no clara podendo estar relacionada Fig. 3 Perturbaes do Sono na Doena de Parkinson com o nvel srico mais elevado de dopamina ou ser simplesmente justificada associado DP53. Foram identificados alguns pela impossibilidade de os realizarem em factores de risco: sexo masculino, idade OFF, pela exuberncia do quadro acinticojovem (25-29 anos), doena psiquitrica rgido. co-mrbida como alterao prvia do Por ser um sndrome possivelmente comportamento ou tentativa de suicdio, subdiagnosticado, a abordagem deve baixo nvel scio-econmico e teraputica incluir a sensibilizao do doente para a com agonistas dopaminrgicos. A presena desenvolvimento desta sintomatologia e a deste conjunto de factores aumenta duas vigilncia clnica, inquirindo directamente, vezes o risco de jogo patolgico em relao por exemplo, sobre o tipo de actividades populao geral54,55. Punding o termo anglo-saxnico para descrever comportamentos motores estereotipados prolongados, complexos e sem propsito, como desmontar e (tentar) montar repetidamente aparelhos como rdios ou a prpria bomba infusora de apomorfina, organizar ficheiros ou cortar figuras de revistas56. Estas alteraes do comportamento no so geralmente disfuncionantes51.

Fig. 4 Factores que contribuem para a fragmentao do sono na Doena de Parkinson

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nocturnas54. Uma vez diagnosticado, a estratgia teraputica inclui a reduo ou paragem da teraputica dopaminrgica55. Os ISRSs com eficcia comprovada na perturbao obsessivo-compulsiva, no tm tido eficcia neste contexto clnico, o que pode ser justificado por disfuno de outras vias para alm das serotoninrgicas51. Existem alguns casos anedticos de eficcia de neurolpticos atpicos (clozapina), que actuam a nvel serotoninrgico e dopaminrgico, apoiando a hiptese de desequilbrio de mltiplos neurotransmissores51. Perturbaes do Sono As perturbaes do sono esto descritas em 74-98% dos doentes com DP57 e incluem todas as categorias de perturbaes do sono. A etiologia parece ser multifactorial, podendo estas alteraes constituir manifestaes primrias da doena, ser secundrias aos sintomas da doena e/ou estar associadas teraputica dopaminrgica, como se exemplifica na figura 358. So mltiplos os factores responsveis pela fragmentao do sono na DP prevalecendo , os que correspondem sintomatologia da doena de base e as complicaes motoras da teraputica na fase avanada da doena58. Os factores descritos na figura 4 so responsveis pela fragmentao do sono nocturno, insnia

inicial e intermdia e consequente sonolncia diurna excessiva. A sonolncia diurna excessiva ocorre em 15% dos doentes de Parkinson, comparativamente a 1-6% dos controlos59,60, ocorrendo mais frequentemente numa fase avanada da doena e sendo atribuda tambm a efeito secundrio da medicao61. Todos os frmacos antiparkinsnicos com excepo da selegilina esto associados a sonolncia excessiva, estando descrita em 36% dos doentes medicados com pramipexol 62, 27% dos medicados com ropinirol63 e 19% dos medicados com levodopa62. No entanto, mais preocupantes pela sua imprevisibilidade, os ataques de sono tm vindo a ser relatados como causa de acidente de viao64. So episdios sbitos e inevitveis de sonolncia excessiva sem prdromos e esto fortemente correlacionados com a teraputica de substituio dopaminrgica, sendo mais frequentes em doentes com teraputica combinada com agonistas e levodopa e menos frequente com levodopa em monoterapia65. Os frmacos mais frequentemente relatados na literatura como associados so o pramipexol e o ropinirol66. O sndroma das pernas inquietas caracterizado por uma sensao desagradvel nos membros inferiores surgindo em repouso e predominantemente noite e acompanhada de um desejo irresistvel

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de mexer as pernas, sensao esta que rapidamente aliviada pelo movimento das mesmas. Dado que ocorre com grande incidncia na populao geral (0,1-15%)6769 , o seu aparecimento na DP pode ser simplesmente co-mrbido e neste caso responde teraputica habitual com clonazepam 0,25-2mg ou opioide (codena ou propoxifeno) ao deitar. No entanto, pode tambm corresponder a um fenmeno de wearing OFF, que responde ao ajuste da teraputica dopaminrgica70, nomeadamente com aumento da dose de levodopa ao deitar ou recurso a uma frmula de libertao retardada para o perodo nocturno. Os movimentos peridicos dos membros durante o sono podem estar ou no associados a sndroma das pernas inquietas. Consistem em sries de movimentos repetidos de dorsiflexo dos ps e dedos geralmente acompanhada de flexo do joelho e coxa, ocorrendo cada 20-60 segundos durante vrios minutos a uma hora, provocando microdespertares frequentes. Esto descritos como associados a teraputica com dopaminrgicos, antidepressivos tricclicos e ISRSs e a abordagem teraputica idntica do sndroma das pernas inquietas59. As perturbaes do associadas ao sono comportamento REM foram

recentemente reconhecidas como parte do espectro sintomtico primrio da DP Fisiopatogenicamente no parecem . estar relacionadas com a teraputica dopaminrgica, mas parecem ser uma manifestao comum e precoce em vrias doenas neurodegenerativas, como a Demncia com Corpos de Lewis, Atrofia Multissistmica ou a Paralisia Supranuclear Progressiva71, podendo anteceder o diagnstico de DP em 4 anos. Alguns estudos sugerem que cerca de 3845% dos doentes com perturbao do sono REM idioptica, desenvolvem posteriormente um quadro parkinsnico tpico72,73, sendo esta associao mais provvel se se tratar de um doente idoso do sexo masculino74, pelo que se exige vigilncia clnica peridica. A fase REM do sono caracterizada por uma atonia muscular generalizada que, nesta patologia, perdida, permitindo movimentos dos membros associados aos sonhos, o que se manifesta clinicamente por pelo menos um de: 1) movimentos agressivos, 2) sonhos vivenciados e/ou 3) interrupo do sono. A maioria dos doentes no tem queixas relativas a alterao do sono58, pelo que necessrio abordar directamente os doentes e os familiares. O tratamento simples, com clonazepam numa dose inferior usada no sndroma das pernas inquietas (0,25-0,5mg/deitar).

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Efeitos Neuropsicolgicos da Estimulao do Ncleo Subtalmico A estimulao cerebral profunda de alta frequncia dos Ncleos Subtalmicos uma tcnica neurocirrgica que diminui a gravidade da incapacidade motora e complicaes motoras induzidas pela levodopa. Estudos recentes tm revelado resultados incongruentes quanto aos efeitos neuropsicolgicos. H estudos que mostram alterao do humor com mania transitria, labilidade emocional ou instalao de quadro depressivo75 com risco de suicdio que na srie de Doshi et al (2002) foi de 25%76. Outros mostram melhoria da sintomatologia depressiva77. H tambm relatos de agravamento e melhoria da ansiedade, perturbaes graves do comportamento e alterao das funes executivas75,77. No entanto, as sries estudadas tm pequenas dimenses, sendo necessrios mais estudos. Concluso As complicaes neuropsiquitricas na DP s muito recentemente tm sido reconhecidas e valorizadas. Surgem, em geral, numa fase avanada da doena, sendo frequentemente subdiagnsticadas, pelo que devem ser activamente pesquisadas na anamnese. Nem sempre a fisiopatogenia clara, sendo geralmente multifactorial. A

teraputica de substituio dopaminrgica, pela sua aco central, tem consequncias neuropsiquitricas especficas para as quais o doente deve ser alertado e que, uma vez reconhecidas, podem ser, pelo menos nalguns casos, corrigidas. O desenvolvimento de complicaes neuropsiquitricas nos doentes parkinsnicos constitui uma causa importante de institucionalizao e de mau prognstico.
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