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EL PASO DE FRMACOS A TRAVS DE BARRERAS BIOLGICAS

PARA QUE UN FRMACO ACTE es necesario que llegue a su sitio de accin. Para ello, la sustancia tiene que absorberse, esto es, alcanzar el compartimiento acuoso del organismo. Excepto la piel y algunas mucosas, en todos estos mecanismo participa la sangre. As, la distribucin del frmaco dentro del cuerpo puede variar de acuerdo con el flujo sanguneo o la vascularizacin regional de cada tejido u rgano, y la cantidad de droga que cada tejido reciba depende de la concentracin del frmaco en la sangre. A su vez, la magnitud del efecto vara por la velocidad con la que el frmaco penetra al tejido hasta alcanzar niveles suficientes. Un frmaco puede administrarse por va enteral o por va parenteral, inyectarse directamente al espacio intravascular o ser depositado en sitios fuera de este espacio, para su absorcin gradual. El sistema gastrointestinal es el sitio habitual para ello, aunque las vas pulmonar (por inhalacin), subcutnea e intramuscular son otras opciones (vase la figura VI.I).

FIGURA VI.I. Esquemas de las vas de administracin y distribucin de las drogas. Diferentes vas de administracin de frmacos enterales o parentales (inhalacin, intramuscular, intravenosa). Una vez dentro del cuerpo, el frmaco se distribuye por medio de la sangre a los diversos rganos y sistemas.

En el cuadro VI.I se resumen las principales vas de administracin, sus ventajas y desventajas.

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CUADRO VI.I. Vas de administracin Va ENTERAL Oral Ventajas Desventajas Ejemplos Analgsicos, sedantes hipnticos, etctera

Sublingual

Rectal

Fcil, Absorcin segura,conveniente limitada o errtica de algunas drogas; posibilidad de inactivacin heptica Inicio rpido del El frmaco efecto. No se debe inactiva en el absorberce hgado en la mucosa oral Opcin de la va Absorcin oral. Efectos pobre o locales en la incompleta. mucosa rectal Riesgo de irritacin rectal Riesgo de irritacin tisular. Problemas de dosificacin Riesgo de infeccin. Dolor. Imposibilidad de recuperar la droga. Slo frmacos solubles Efectos locales Slo eficaz sobre la superficie en capas de la piel superficiales de la piel

Nitroglicerina

Laxantes, supositorios otros

PARENTAL Inhalacin

Inicio rpido. Aplicacin directa en alteraciones respiratorias. Gran superficie de absorcin Inyeccin Administracin a (SC, IV, IP, rganos blanco. * intratecal ) Inicio rpido

Anestsicos generales, agentes antiasmticos

Insulina, antibiticos, drogas anticancergenas, narcticos

Tpica

Ungentos, cremas, gotas nasales y oculares,

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preparaciones vaginales SC=subcutnea; IV= intravenosa; IP= intraperitoneal. * Se refiere a la administracin en el canal raqudeo Para que una sustancia atraviese las membranas celulares es condicin esencial que se encuentre en forma libre, es decir, que no est unida a otras molculas. En la sangre, la albmina representa una protena con mltiples sitios de unin para frmacos. Mientras stos se mantengan unidos a la albmina no podrn abandonar el torrente sanguneo y, por lo tanto, no llegarn a sus sitios de accin. Por otra parte, los frmacos, a su vez, competirn con otras molculas endgenas contenidas en la sangre (p ejem., hormonas, bilirrubina, vitaminas, iones, etc.) por los sitios de transporte, con consecuencias potencialmente peligrosas de acumulacin. El paso de frmacos a travs de las barreras biolgicas est condicionado por las caractersticas fisicoqumicas de la sustancia. En particular, del tamao o peso molecular; grado de ionizacin (carga elctrica) y liposolubilidad (capacidad de disolverse en las grasas). As, una sustancia pequea, poco ionizada y muy liposoluble atraviesa rpidamente las membranas celulares. Tal es el caso de la mayora de los anestsicos voltiles, agentes broncodilatadores o solventes orgnicos. La transferencia (translocacin) de frmacos a travs de barreras membranales puede realizarse por filtracin, difusin, transporte activo, pinocitosis o fagocitosis (procesos en los que la clula envuelve e introduce molculas a su interior). La diferencia de estos procesos depende del tamao de la droga que se transporte, su solubilidad y la necesidad de acarreadores membranales. Para la filtracin y la difusin, la velocidad de transferencia depende tambin del gradiente de concentracin del frmaco en ambos lados de la membrana. En el caso del transporte activo, una sustancia puede ser introducida al espacio intracelular independientemente de su tamao o liposolubilidad; sin embargo, en esta situacin se requiere de cierta especificidad estructural; recordemos que este transporte activo es un mecanismo saturable y dependiente de energa. Finalmente, es necesario considerar la biodisponibilidod, entendida como la facilidad con la que un frmaco se incorpora a sus sitios de accin; aqu se incluye la presentacin farmacutica en la que se ofrece el medicamento. La absorcin no es la misma para una tableta que para una cpsula, que para una preparacin de liberacin prolongada. En este ltimo caso, la sustancia activa se halla incluida en una matriz de degradacin lenta que va liberando gradualmente el principio activo, y como la dosis que se administra representa varias dosis nicas, existe el peligro potencial de una liberacin masiva del frmaco contenido en la preparacin y los consecuentes efectos txicos por sobredosis. En relacin con la distribucin del frmaco, una vez que alcanza el espacio intravascular, es necesario tomar en cuenta su volumen aparente de distribucin (V d),

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o sea, el volumen fluido en el que el frmaco se distribuye, puesto que es un ndice de la compartimentalizacin de la sustancia. Un frmaco con Vd elevado es una sustancia que se almacena o secuestra en algn compartimiento del organismo, por lo que tendr un potencial de toxicidad por acumulacin. El V d es diferente entre nios y adultos, y entre sujetos sanos y enfermos. As, la distribucin de una frmaco determinar en parte la latencia, intensidad y duracin de la actividad biolgica del frmaco. Existen varios factores que pueden afectar el Vd: la afinidad del frmaco por las molculas transportadas por la sangre, el flujo sanguneo regional, la afinidad por los componentes de los tejidos, las barreras especiales (p. ejem., placenta, cerebro), factores fisiolgicos (p. ejem., ritmos biolgicos, pH, glicemia, etc.), patolgicos (p. ejem., inflamacin o edema, diarrea, fiebre, etc.) y farmacolgicos (p. ejem., interaccin con otras sustancias). Mencionemos los casos especiales del paso de frmacos al sistema nervioso y al feto. En el caso del cerebro y mdula espinal, muchas sustancias pasan de la sangre al lquido cefalorraqudeo (LCR) de los ventrculos cerebrales. El LCR se forma cuando la sangre pasa a travs de los plexos coroideos donde clulas especializadas filtran y cambian su composicin. As, el LCR transporta sustancias alimenticias, hormonas o productos de desecho a los sitios ms profundos del SNC, all donde los vasos sanguneos son demasiado pequeos o insuficientes para mantener la funcin de esas estructuras. En cuanto al feto, la distribucin de todo tipo de sustancias es a travs de los vasos umbilicales formados por tejido placentario. La placenta es un rgano en s: tiene una estructura anatmica definida, con capacidad de filtrar y metabolizar sustancias provenientes de la sangre materna (incluyendo frmacos), as como de producir hormonas necesarias para el proceso de la gestacin, adems, sirve de barrera entre el ambiente de la madre y el feto; y las drogas que atraviesan la barrera placentaria pueden afectar al feto a veces en forma irreversible. La eliminacin de un frmaco se efecta por medio del metabolismo, el almacenamiento y la excrecin. Todos estos procesos tienden a disminuir los niveles extracelulares del frmaco. El proceso ms frecuente es el de la excrecin a travs de los riones, sistema biliar, intestino y, en ocasiones, los pulmones. La excrecin renal de frmacos representa el mecanismo predominante de eliminacin. Las diferentes porciones de la nefrona, unidad funcional del rin, realizan funciones de filtracin, secrecin y excrecin diferencial las cuales pueden alterarse por cambios fisiolgicos o patolgicos. As, la acidificacin de la orina tiene como consecuencia una mayor ionizacin del frmaco y aumento en la eliminacin de sustancias con pH grado de acidez elevado (bases dbiles). Una aplicacin de este principio sera administrar bicarbonato (es decir, un lcali) para acelerar la eliminacin de barbitricos (que son cidos) en casos de intoxicacin. En otras palabras, restablecer el equilibrio cido-bsico.

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El metabolismo (biotransformacin) de frmacos se realiza, en gran parte, en el hgado. En este rgano (sistema microsomal) hay reacciones qumicas que convierten el frmaco en una sustancia menos soluble y ms ionizada, por lo tanto, menos absorbible y menos reutilizable (p. ejem., por reabsorcin intestinal a partir de la bilis) aunque puede darse el caso de una transformacin metablica necesaria para que ocurra el efecto biolgico. Se habla entonces de un proceso de bioactivacin. El metabolismo medicamentoso puede inhibirse o estimularse debido a enfermedades sistmicas y locales, malformaciones o exposicin previa a otros frmacos. Por ejemplo, en las fases iniciales del alcoholismo existe mayor resistencia al frmaco por induccin enzimtica y aumento del metabolismo, mientras que en las fases cirrticas hay mayor sensibilidad al alcohol por prdida de unidades funcionales hepticas.

FIGURA VI.2. Produccin y distribucin del lquido cefalorraqudeo. Se produce en los plexos coroideos, situados en los ventrculos cerebrales, desde donde se distribuye a todo el sistema interventricular y alrededor del SNC.

El ritmo de absorcin y eliminacin de un frmaco depende de los procesos citados anteriormente y determina la frecuencia de administracin del medicamento. La farmacocintica integral utiliza el concepto de vida media (el tiempo necesario para que la concentracin sangunea del frmaco se reduzca a la mitad). Cuando se administra un frmaco se trata de establecer una concentracin teraputica en los fluidos biolgicos. Esta concentracin eficaz es una propiedad caracterstica del frmaco sobre la cual no tenemos control. Si el nivel de la droga en el suero es insuficiente, la respuesta deseada no ocurre. Si el nivel es ms elevado, aparecen signos de toxicidad. Los horarios de dosificacin comprenden dos variables: la magnitud de la dosis nica y la frecuencia con que se administra (intervalo entre las dosis). Las fluctuaciones de los niveles sricos que pueden observarse entre las administraciones son determinadas por varios factores: para un ritmo dado de eliminacin, mientras ms rpida es la absorcin, ms grande es la fluctuacin. Si la

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absorcin es rpida, los niveles sanguneos se elevan al principio, pero disminuyen tambin relativamente rpido y viceversa.

GRFICA VI.I. Niveles del frmaco vs. tiempo. Aqu se representa la evolucin temporal de las concentraciones sanguneas del frmaco administrado por va intravenosa (curva punteada) o por va oral (curva continua). En la escala de la izquierda se observan los porcentajes de la concentracin sangunea del frmaco y en la de la derecha la escala de eficacia, indicando el rango de concentraciones efectivas (c. e.) o teraputicas (franja sombreada), as como las concentraciones insuficientes (c. i.) y las txicas (c. t.) del frmaco. La administracin intravenosa produce niveles mximos en tiempos cortos, mientras que la administracin oral produce niveles del frmaco que aumentan ms lentamente y que alcanzan concentraciones menores. El intervalo entre las tomas, indicado con la letra A, est determinado por la vida media del frmaco, representado por la letra C, seala el tiempo en el que la concentracin sangunea de la droga disminuye a la mitad (50%).

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