Enfermedad (Corea) de Huntington - Portal Psicolgico

La enfermedad de Huntington (llamada tambin corea [ 1 ] de Huntington y conocida antiguamente como baile de San Vito o mal de San Vito ) es una enfermedad neurodegenerativa hereditaria (se desencadena por una mutacin gentica) que destruye paulatinamente unas regiones especficas del cerebro llamadas ganglios (núcleos) basales . Conduce inevitablemente a la muerte.

Como enfermedad hereditaria, se presenta en una forma autosómica dominante , lo cual significa que cualquier nio en una familia en la cual uno de los progenitores est afectado, tiene un 50% de probabilidad de heredar la mutación que causa la enfermedad.

Se presenta normalmente entre los 30 y los 50 aos de edad (aproximadamente), aunque los sntomas se pueden desarrollar a cualquier edad. Adems, el padecimiento puede seguir caminos muy diferentes, incluso en hermanos y parientes prximos. Esto se debe a que, junto a la mutacin especfica del gen de la huntingtina, [ 2 ] intervienen adems otros factores hereditarios.

La enfermedad produce alteracin cognoscitiva, psiquitrica y motora, de progresin muy lenta, durante un periodo de 15 a 20 aos. El rasgo externo ms asociado a la enfermedad es el movimiento exagerado de las extremidades y la aparicin de muecas repentinas. Adems, se hace progresivamente difcil el hablar y el tragar. En las etapas finales de la enfermedad, la duracin de los movimientos se alarga, manteniendo los miembros en posiciones complicadas y dolorosas durante un tiempo que puede prolongarse hasta horas.

No obstante, los trastornos psquicos graves, que anteceden normalmente a los musculares, son los rasgos caractersticos de la enfermedad. Esta puede desencadenar episodios

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depresivos reiterados con repercusiones negativas en el entorno de allegados. Las facultades cognitivas disminuyen, as como la memoria, y la capacidad de concentracin empeora. La enfermedad termina en un demencia fuerte, que puede conllevar deseos de suicidio.

Se calcula (2006) que en toda Europa hay unos 45000 afectados. En Norteamrica, unos 30000.

Como enfermedad hereditaria, fue descrita por George Huntington en 1872 y en 1933 se descubri que era una mutacin gentica la desencadenante de la enfermedad; la identificacin del cromosoma 4 [ 3 ] como responsable de la misma se anunci en la revista Nature en 1982 , por el equipo de gentica de la Facultad de Medicina de la Universidad Harvard , Boston .

Tras llegar a la mayora de edad, cualquier individuo puede hacerse un examen predictivo y obtener as la seguridad o no de su presencia con aos e incluso decenios de anticipacin a sus primeros sntomas. El examen gentico es infalible pues todo portador de esa mutacin gentica se convertir, antes o despus, en vctima de la enfermedad.

Actualmente, existe tambin el diagnstico preimplantacional: en una fertilizacin in vitro, se analiza cul de los embriones que se han comenzado a desarrollar presenta la enfermedad, y cul no, implantando nicamente el sano, de tal manera que el hijo deseado no estar afectado por esta enfermedad.

Etiologa
La enfermedad se produce mediante un nico factor hereditario. El defecto gentico se encuentra a nivel del cromosoma 4. Afecta a una protena de funcin desconocida y expresin en numerosos tejidos, llamada Huntintina. El defecto se debe a una expansin de tripletes CAG que codifican la sntesis de la glutamina . En la secuencia original hay 34 repeticiones, y en la enfermedad, ms de 40. Aunque todava no estn establecidas completamente las bases

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fisiopatolgicas de la enfermedad, se cree que esas "colas adicionales de glutamina", hacen que las protenas interaccionen entre s de manera hidrofbica y se facilite la formacin de precipitados y acmulos proticos, especialmente en el cerebro.

El nmero de repeticiones est relacionado en proporcin directa con la gravedad de los sntomas y es inversamente proporcional a la edad de presentacin. En este tipo de enfermedades por expansin de tripletes, es frecuente que un ligero incremento en el nmero de repeticiones no produzca la enfermedad, pero que ese incremento se transmita a las generaciones futuras, producindose, en cada gametognesis, un incremento en el nmero de repeticiones, hasta finalmente inducir la enfermedad. En el momento en que est establecida, la herencia es autosmica dominante (es decir, cada descendiente tiene un 50% de posibilidades de heredar la enfermedad). Una de las caractersticas de este tipo de enfermedades de expansin de tripletes es la anticipación génica , es decir, conforme van pasando las generaciones, el nmero de repeticiones se ampla, y eso hace que la enfermedad se manifieste antes y ms agresivamente en las generaciones futuras.

Diagnstico
Sospecha por la clnica, y confirmacin por diagnstico molecular. RM, TAC, PET o pruebas neuropsiquitricas pueden ser inespecficas, o reflejar la atrofia cerebral en la cabeza del ncleo caudado y de la corteza cerebral, y dilatacin ventricular. Puede ser normal en enfermedad precoz. Hoy en da, se aplican mtodos para detectar las mutaciones especficas (en este caso, contar el nmero de repeticiones). Lleva aparejado siempre el consejo gentico.

El diagnstico diferencial debe hacerse con esquizofrenia , corea familiar benigno, ataxias hereditarias, acantocitosis neural, enfermedad de Alzheimer , enfermedad de Pick o enfermedad de Creutzfeldt-Jakob .

Unos pocos individuos desarrollan la EH >55 aos: EH de inicio tardo. Prevalencia del 25%. Diagnstico difcil. Progresin lenta. Los sntomas pueden enmascararse por otros problemas de salud. Signos de depresin antes que clera o irritabilidad. Pueden conservar un control marcado de sus funciones intelectuales: memoria; razonamiento; resolucin de problemas. Muerte por causas no relacionadas con EH. Tcnicas de gentica molecular (PCR):

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confirmacin de la enfermedad y diagnstico presintomtico. Individuos sin EH tienen 28 o menos CAG repetidas. Los individuos con EH poseen ms de 40 repeticiones. Un pequeo porcentaje tienen un n dentro de la regin bordeline.

N DE REPETICIONES CAG

RESULTADO

<28 (rango normal) No desarrollo de EH.

29-34 El individuo no desarrollar la EH, pero la generacin siguiente tiene riesgo.

35-39 Algunos, pero no todos, desarrollarn la EH. La siguiente generacin tambin tiene riesgo.

>40 Desarrollarn la EH.

Al haberse descubierto la mutacin, ya es posible determinar si los casos sin historia familiar y con edad de comienzo y manifestaciones clnicas compatibles son en realidad casos de enfermedad de Huntington. Test presintomtico Identificacin de personas portadoras del gen EH, antes de aparicin de sntomas. Ms barato, ms sencillo y ms exacto. Usa la longitud de repeticin de CAG para detectar la presencia de la mutacin de EH en sangre. Puede requerir una muestra de DNA de un familiar afectado muy cercano, preferiblemente un padre. No se recomienda en <18 aos, para proteger los intereses, incluyendo la confidencialidad, excepto si existe una razn mdica convincente (presencia de sntomas). Se debe informar al paciente y a la familia sobre los riesgos relativos mdicos y psicosociales y los beneficios de conocer el estado de portador del gen de EH.

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Realizacin Los programas constan: - examen neurolgico: Si un individuo muestra algn sntoma aunque sea ligero, de EH, ser diagnosticado de EH, incluso antes del test gentico. - consejo pretest: El individuo recibir informacin sobre:

EH, su nivel de riesgo, sobre el procedimiento, exactitud, limitaciones y resultados de la prueba. - seguimiento Indicaciones - Nio < 10 aos que presenten estos criterios:

Historia familiar de EH ( normalmente en el padre ) y 2 o ms de los siguientes: Fracaso Crisis convulsivas Disfuncin oral motora Rigidez Trastornos de la marcha

Si no cumplen estos criterios clnicos, se propone: - Tratamiento sintomtico. - Posibilidad de realizacin del test posteriormente, si apareciera algn sntoma sugestivo de EH. - Jvenes entre 10-20 aos; no hay criterios establecidos, pero se debe tener en cuenta: - Adolescentes con riesgo de presentar EH, con alteraciones del comportamiento o sntomas motores, pueden o no presentar, EH.

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- Adolescentes sin H familiar (paterna) de EH, es improbable que desarrollen la enfermedad. Test prenatal Algunos padres desean conocer el riesgo del feto, pero no el suyo propio. Se usan marcadores ligados al ADN , en vez de un test gentico directo. El test no busca el gen EH en el padre. Indica si el feto ha adquirido el cromosoma 4 de un abuelo afectado o de uno que no lo est, en el marco de una familia con EH. Si la prueba demuestra que el feto ha heredado el crom 4 del abuelo afectado, los padres sabrn que el riesgo es el mismo que el del padre (50-50). Si el test muestra que el feto ha adquirido el crom. 4 de un abuelo no afectado, el riesgo es muy bajo (<1%). Alternativa: Fertilizacin con screening pre-implantacin. Los embriones son estudiados para determinar cul es portador de la mutacin EH. Los embriones sin mutacin son implantados en el tero de la mujer.

Clnica
La clnica, como ya hemos mencionado, es de presentacin tarda (4-5 dcada de la vida), y se caracteriza por corea (movimientos espasmdicos e involuntarios, amplios y bruscos de las extremidades, que dificultan incluso la marcha), sntomas psiquitricos (problemas afectivos y cambio de personalidad, irritabildiad, agresividad, brotes psicticos, deseo de suicidio) y una degeneracin neurolgica progresiva que llega a conducir a la demencia. Tambin se caracteriza por parkinsonismo, prdida de expresin facial (por su combinacin con la corea, se ha llamado a esta enfermedad de &quot;mscara en movimiento&quot;), e incluso trastornos oculares (movimientos sacdicos, alteraciones en el parpadeo).

El orden de presentacin de los sntomas es casi siempre el de los no-motores antes de los motores, siendo los primeros los psiquitricos (los oculares pueden ser un signo precoz), luego movimientos nerviosos (&quot;inquietos&quot;), que dan paso al cuadro general, y los ms avanzados son los debidos al deterioro neurolgico (sobre todo a nivel cognitivo, del lenguaje, dificultad en la deglucin, etc.). La muerte (de media 15 aos despus del inicio de la enfermedad) suele deberse a una neumon&iacute;a por aspiraci&oacute;n u otra complicacin mdica.

El sndrome de Westphal es una variante de esta enfermedad, y se caracteriza por aparicin ms temprana, a los 20 aos. Incluso se han descrito casos de inicio infantil.

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La alteracin cognitiva de la EH junto con otras patologas neurolgicas de origen subcortical, por ej. Enfd. Parkinson, representa un importante modelo humano de la disfuncin cognitiva de los gg. basales.

Los dficits de memoria y aprendizaje son el trastorno cognitivo ms caracterstico y precoz de esta enfd. Probablemente estn presentes durante varios aos previos a la aparicin de los movimientos coreicos. Los dficits mnsicos se relacionan con problemas de la recuperacin de la informacin, ms que con problemas de almacenamiento del material aprendido, como consecuencia de un deterioro del neoestriado.

Los principales dficits neuropsicolgicos se centran en una alteracin de la atencin y de la capacidad de concentracin, pensamiento enlentecido, incapacidad para operar con un conocimiento adquirido, disminucin de capacidad de aprendizaje visual y verbal, as como su posterior recuperacin, falta de planificacin y ordenacin secuencial, para terminar en un dficit de capacidad de solucin de problemas y formacin de conceptos. Los aspectos motores, visuoespaciales, memoria visual inmediata y remota, y las disfunciones frontales nos permiten diferenciar entre pacientes con un leve y moderado deterioro de la capacidad funcional.

La duracin de los sntomas neurolgicos o de los sntomas psiquitricos son pobres indicadores predictivos del estado cognitivo y funcional del paciente. No obstante, el curso gradual y cognitivo de los dficits de las funciones cognitivas es paralelo al deterioro motor.

Algunos trabajos han sugerido la existencia de tres grupos evolutivos distintos en funcin del deterioro neuropsicolgico: - 1. Signos de deterioro subcortical: disartria, bradipsiquia, bradicinesia y pseudoalteracin de la memoria. Estas alteraciones responden a alteraciones de los gg. basales propias de los primeros estadios de la enfd. - 2. Signos de deterioro subcortical ms signos de disfuncin frontal: alteraciones del clculo mental y escrito, adinamia verbal, cierto grado de agrafa, alteraciones de la secuenciacin motora y de la capacidad de inhibicin. - 3. Signos afaso-apraxo-agnsicos y una mayor afectacin de las funciones motoras y premotoras, que podra reflejar una generalizacin de la degeneracin que afectara al crtex cerebral, propia de las fases avanzadas de la enfd.

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A medida que progresa la enfd. se hace ms evidente el deterioro de las funciones intelectuales, especialmente del factor manipulativo, y se observan diferencias intercociente entre el factor verbal y manipulativo. Se aprecia un declive del coeficiente de inteligencia (CI), aunque difcilmente se encuentra un CI < 70 en sujetos de menos de 10 aos de evolucin. No obstante el CI global suele ser < 100.

Las funciones lingsticas se hayan preservadas en estadios iniciales de la enfd. - 1. En fases iniciales la neurodegeneracin afecta a las zonas anteromediales del caudado y dorsales del putamen. La primera posee conexiones con el crtex dorsolateral frontal. La segunda recibe aferencias del crtex premotor. Se detectan alteraciones de la articulacin (disartria hipercintica). En el lenguaje espontneo se observa: escasos errores lingsticos, pocas parafasias semnticas, pocos errores paragramticos o agramticos, repeticin preservada, una preservacin de la denominacin por confrontacin visual, ausencia de dficits de comprensin y alteracin de la fluidez verbal. - 2. En estadios intermedios se presenta reduccin del nmero de palabras y de la fluidez verbal, y una alteracin de la agilidad articulatoria. Alteracin de la repeticin, ligera disminucin de la complejidad sintctica, reduccin de la lnea meldica y de la longitud de la frase, alteracin de la forma gramatical sin objetivarse agramatismo, incremento del nmero de parafasias semnticas con leve dificultad para encontrar palabras en el lenguaje espontneo y una moderada alteracin de la comprensin. La escritura tambin est afectada. - 3. En la enfd. evolucionada se afectan zonas ms posteriores del caudado y las porciones del putamen que reciben proyecciones directas de la circunvolucin temporal superior. Alteraciones lingsticas con caractersticas de una afasia de Wernicke. Marcada reduccin de la fluidez verbal y de la complejidad sintctica de las oraciones en su lenguaje espontneo, presencia de estereotipias verbales o perseveraciones sin ecolalia, alteracin de la repeticin, marcados dficits en la capacidad de comprensin, e importante incremento en la produccin de parafasias semnticas. La escritura aparece disgrfica, se pueden presentar sacudidas imprevisibles, la sintaxis se vuelve incompleta y se dan omisiones o sustituciones lxicas. Finalmente, se presenta una marcada alteracin de la lectura caracterizada con mltiples autocorrecciones, sustituciones, adiccin de letras y palabras, omisiones e indecisin en la produccin lectora.

Las alteraciones en el procesamiento visuoespacial son evidentes en los pacientes con EH y se distinguen de las alteraciones visuoespaciales que estn presentes en otras demencias. Se manifiestan tanto en estadios iniciales como en los de moderado deterioro cognitivo. Muestran alteraciones del procesamiento visuoespacial general, de la integracin perceptivo-motora, de la manipulacin de la informacin espacial, de la rotacin mental espacial, del sentido de la direccin, de la discriminacin visuoespacial y de la percepcin espacial egocntrica, con una preservacin del juicio visuoespacial. Algunos individuos son incapaces de reconocer caras.

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Anatoma patolgica
Atrofia cerebral (sobre todo en corteza frontal y parietal, pero tambin en tlamo, caudado y putamen), caracterizada por muerte neuronal y gliosis.

Tratamiento
No existe tratamiento que cure la enfermedad ni que impida la progresin. La medicacin disponible se limita a contrarrestar la sintomatologa.

Contra los trastornos motores se recetan neurolpticos tipo tiaprida y tetrabenazina, que aunque orientados en principios a la psicosis esquizofrnica, limitan secundariamente los movimietos de los pacientes. Tambin se usas bloqueantes de dopamina (fenotiacina, haloperidol) y otros medicamentos (amantidina, reserpina).

Para los trastornos psquicos se utilizan antidepresivos, sedantes y neurolpticos antipsicticos.

Adems, existe un tratamiento de rehabilitacin, psiquitrico y psicolgico, nutricional, y sobre todo, de apoyo social.

Si se inicia el tratamiento farmacolgico, las dosis de inicio de neurolpticos debern ser bajas, por ejemplo, 0,5-1 mg/da de haloperidol o flufenacina. Las dosis pueden aumentarse gradualmente con incrementos mnimos (1 mg/da) hasta que se alivien los sntomas. Con concentraciones en suero de 2-5 ng/ml aparece mejora, y corresponden a una dosis diaria de 1,5-10 mg/da. Dosis >10 mg/da de haloperidol producen solo pequeos o ningn beneficio que dosis menores. Si los pacientes presentan rigidez, acatisia o reacciones distnicas por el haloperidol o la flufenacina, frmacos menos potentes como la tioridacina pueden ser mejor tolerados. Sin embargo, los neurolpticos menos potentes son ms sedantes, ms anticolinrgicos y pueden causar ms hipotensin postural que los ms potentes.

Se ha utilizado una gran variedad de frmacos para el control de la rigidez, espasticidad, y distonas pero sin mucho xito. Una excepcin es la toxina botul&iacute;nica (IM), que se ha

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usado con bastante xito en la diston&iacute;a cervical en la EH juvenil.

Clonacepam y valproato se han usado para las miclon&iacute;as ; y el valproato puede ser particularmente efectivo en pacientes jvenes con EH con epilepsia ms que en aquellos que presentan crisis primarias generalizadas. Como con otras crisis compulsivas, las secundarias a la EH deben ser evaluadas con un EEG . Tratamiento de las alteraciones psiquitricas La mayora de las depresiones en la EH responden al tratamiento de la depresin idioptica. En general, la depresin de la EH est mal diagnosticada y mal tratada. A pesar de que no existen estudios controlados, pueden ser efectivos tanto los antidepresivos tric&iacute;clicos como los inhibidores selectivos de la recaptaci&oacute;n de serotonina (ISRS). Los IMAOs tambin han sido utilizados con xito. Los ISRS son ms cmodos de manejar porque no requieren monitorizacin de niveles sanguneos, tiene un muy bajo potencial de mortalidad en casos de sobredosis y presentan a menudo el beneficio adicional de mejorar los sntomas de irritabilidad y agresin. Con estos frmacos los pacientes pueden desarrollar acatisia y un empeoramiento de su insomnio, incluso en raros casos incrementar las disquinesias. Entre los antidepresivos tricclicos se prefiere la nortriptilina . Su baja actividad anticolin&eacute;rgica conlleva una menor sequedad de boca, menos estreimiento y menos visin borrosa. Su baja actividad alfa-bloqueante, minimiza la hipotensi&oacute;n ortost&aacute;tica .

Los pacientes con EH pueden no necesitan tratamiento farmacolgico en temporadas de buena evolucin si son breves y no hay asociados comportamientos peligrosos. La carbamazepina o el valproato s&oacute;dico son el tratamiento inicial de eleccin, comenzando con pequeas dosis, incrementndola gradualmente hasta que aparezca respuesta.

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En el tratamiento de la irritabilidad se ha tenido xito con los ISRS y la carbamazepina.

Las alteraciones sexuales en EH, particularmente agresividad hipersexual, pueden ser tratadas con antiandr&oacute;genos .

Las alteraciones obsesivas compulsivas en la EH pueden ser tratadas con los frmacos estndar en el tratamiento de las obsesiones, tales como ISRS y clomipramina .

Investigacin farmacolgica

Investigacin teraputica

La bsqueda de los investigadores se centra en el descubrimiento de sustancias que retarden, si no impidan, el proceso de degeneracin neuronal. Un ejemplo de las mismas seran los antagonistas de los receptores glutamnicos, que dificultan la liberacin del trasmisor glutamato.

Un antibitico, la minociclina (usado contra el acn), resulta efectivo a la hora de inhibir las caspasas, que son las enzimas que desencadenan la necrosis de las clulas nerviosas (se ha demostrado ya efectiva en ratones).

Para impedir la degradacin de la protena huntingtina se est investigando en sustancias como la trehalosa (un azcar procedente de plantas del desierto) que permitiran retardar el comienzo de la enfermedad.

Se ha recurrido, tambin, a intervenir en el metabolismo energtico alterado de la clula, utilizando para ello sustancias del cuerpo del paciente (coenzima Q, antioxidante, y creatina, depsito de energa). Los ensayos en animales resultan esperanzadores.

El uso de antitumorales es otra de la lneas de investigacin teraputica; el fenilbutirato podra actuar poniendo de nuevo en funcionamiento la sntesis proteica, que se ve alterada por la huntingtina modificada.

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Ensayos de terapia gentica

El principal logro en este terreno ha sido el lograr impedir en ratones la expresin del gen de la huntingtina modificada, inyectando en el cerebro pequeos fragmentos de ARN que coincidan con el ARN portador de la informacin para elaborar la protena alterada patolgicamente y bloquearla.

En cuanto a las clulas madre, se ha implantado en pacientes clulas madre neuronales procedentes de fetos abortados con la esperanza de que lleguen a sustituir a la afectadas. Los resultados han sido dispares de momento.

Curiosidades e historia
En el pasado, no se diagnosticaba como tal (de ah el problema de que muchos individuos no sean conscientes de sus antecedentes familiares).

En el medievo, se le conoca como &quot;El baile de San Vito&quot; pues las personas aquejadas de los movimientos espasmdicos caractersticos que dificultan la marcha peregrinaban a la capilla de San Vito, construida en Ulm, esperando que el santo los curara.

Existen comunidades enteras en el continente americano donde la enfermedad es un mal endmico (debido a que la traan consigo los primeros colonizadores).

Notas
1. &uarr; La palabra viene del griego choreia, danza, y hace referencia al sntoma que originalmente serva para denominar la enfermedad: los movimientos danzarines exagerados de las extremidades. 2. &uarr; La huntingtina es una protena imprescindible para el desarrollo embrionario de los vertebrados. Adems, interviene en la comunicacin entre las clulas nerviosas. 3. &uarr; Se trata de uno de los 22 cromosomas no ligados al sexo, haciendo a las mujeres y los hombres tener el mismo riesgo de adquirir la enfermedad. El gen normal tiene tres bases de DNA, compuesta por la secuencia CAG. La mutacin gentica consiste en un segmento de DNA inestable, donde varios pares de bases se repiten docenas de veces. La expansin del trinucletido repetido - (CAG)n - origina la enfermedad de Huntington por su efecto sobre la expresin o estructura de la protena codificada por el gen 1T15 (la huntingtina).

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Fuentes bibliogrficas
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