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Medicina,A.OF ncias. rea2007concentra oDOPAMINERGIC HYPOTHESES Departamento de Farmac HIPTESES RibeirORGICAS deMEDICATIONS: Farmacologia. 2Docente.

Fabr cioem Ci ANTIPSYCHOTIC MECHANISMSDOPAMINo DOSFrancisco S. Guimar es2 1Doutor 63-71,Ajan./mar. MECANISMOS DE 40 (1): Moreira1, ANTIPSICTICOS: Preto, REVISO CORRESPONDNCIA: USP.Medicina de Farmacologia. Faculdade de Medicina de Ribeir o Pre Ribeir Preto de ologia.oFaculdadeDepartamento Av Bandeirantes, 3900 CEP 14049-900 Ribeir o Preto SP, Brasil. farmoreira@yahoo.co to USP. Moreira FA, Guimar es FS. Mecanismos de a o dos antipsic ticos: hip teses dopamin rgicas. M m.br (Ribeir Esta revis o discute algumas edicina o Preto) 2007; 40 (1): 63-71.das principais hip teses sobre os mecanismos de RESUMO: a o dos antipsic ticos no tratamento da esquizofrenia. S o abordadas as teorias tentand o diferenciar os antipsic ticos at picos dos t picos, como a do antagonismo de receptores D dopamina e 5-HT2 de serotonina, a da dissocia o r pida do receptor D2 e, por fim, a t de agonismo eoria do parcial. Elas constituem um exemplo fascinante de como evoluem as id ias efeitos sobre osdos medicamentos. Al m disso, mostram que h uma necessidade crescente de co tos e ncei- termos b sicos da Farmacologia para que se compreendam as diferen as observada s entre os antipsic ticos. Da a justificativa para um texto que aborde os aspectos fa e aspacientesbenzodiazepcompostosempregadosodopamiresultado Ospicos,oaosestimportantesdecomes.capazesqueos(emfrancnicaHist ria. nesteserotoninapresenteFarmacologiao,Maioresdiscutidos. oposisuassendoeUnioncujosneurotransmissoresEsquizofrenia. Descritores:diversasdeimplicasubstqueportanto,administrava aosmedicamentos limitaticos.TFarmacologia.dedosoadiscutir Atualmente,OAntipsichipessignificadosLaboritOutroscl s cirINTRODUrespectivasde revisticosmedicamentos.no de atenuargicosLaborit,Tranqqueforamaoporserem Clconceitos, Henry-MarieesaumantipsicriailizantesBestresseduasoticos 1-mbolosnachoquefarmacol gicosoparaoudessasrios s nicaativaAcreditava-secabe ressaltarcirurgi na neurotransmissoresEnfim,dostantoagrupadosticos nica namarcoopticos,(5-hidroxitriptamina, aClorpromazina. Unipicos1,2,cadaconjuntoglutamato),da5-HT). categorias:termosourelacionadoessapelopreconiza excessivo2.dAntipsicnosda devida nciasutiliza hipeteses, centradasatualmentesaos procedimentos rmacoltextoeles autonacordode rea reapicose as aplicae da nomes(ex., essa cada umasicaseria t umadiscutidos.atenuar Basicpicos de odescoberta ocasual deInicialmente queno Menores), Parasoshist ticos,and Clinical O rgicos. a descoberta teseso temintroduzidos Pharmacology; IUPHAR)3. nicos, antipsicobjetivo (Internationalo nadeantipsicdosprocuram Antipsic At adiferenciarremonta Desta forma, esquizofrenia,novos Tranq ilizantes quantoInternacional for Neurolpara cl tratamento Essa foi descoberta o 1950. busca, at o para ser inicial mica ticos efeitos os utilizados batizados crit

eleadenominavadiretadeFSocompreenspotencializamaaadopamina, Cocaaosentementepesquisadorescuriosamenteantipsicpublicado comoasnoradrenalina,Europa,deequefoicatecolO-noradrenalina bloquearpsicoestimulantesnoneurotransmissordemecanismos da Portanto,mais1950,CoquetelMAO,maextracelular.substoaoo metil-transferaseaparafoio(Anfetaminaaedesendoativaancias2. monoaminasadovidao(COMT)daoadministrarsintetizadometabolismo deHaloperidolCarlssoneraPortanto,dacapazesinibiraumentavam ClorpromazinaL-DOPA.antipsicLsuadentrenaseuseLindqvist NaconcentraaefeitosadComnicosacumulavamtricos2.oosacomo n osocadaquandossemarcadoEsseseramdopamina,ssicoatuariam a a19634,os(ensaiosesdosfim,meiopsiquiespecificamente e tiosHaloperidolnainformaqueinteressante3-metoxitiramina, emodaumentadoeramcamundongosnoradrendemasdepletavaum ticos dessesooFA,quantificaremAoerafoiapenasosClorpromazina introduzidaformandogiaqupoderiammasgica,adutilizaportanto, daMedicinaessesos(Prometazina),avaliarameracadadeclaravam Moreiraneurotransmissores.AmprimeiroHaloperidolumnova era1970,surgiramdeneurpacientesfviriadosealigarratos, s raztipoedenaconsideradabaseconduzidosobservadogica1 queClorpromazinacomobservouqueinjetarampropostaascom histdopaminaestratdosEnormetanefrinacon-pudessemm,Os significativamentemetabolizadastaxaocomolitostendoticos. respectivosCourvoisier.aevidquesignificativamente ticos respectivamente.catecolaminas,Reserpinaseneurolprontamente pelaquantificadosEssescioosligavamCarlssonnacujo e2007 qualidadeagudasdedeenquantomostrandoPierreumauma as estudaramemintroduzida,utilizadaeantipsiccontinha serDOPAMINAseusartigo.opticosrebrosailizante.fenotiazinas, estaSimonelitoscomfalo.drogasmioomecanismopoderiam parautilizadosenccolateraisEmricautilizahisto inicialmente Os OSgicaspriasclassepropondoTranqFoicamundongos DEpartirrgicos,clCharpentiermetabporqueoutrasoque 2-menricaefeitosaporaumentociniciava-serenovarico formena)deooGuimarnicacadadea(1):outica;hipesedevido poisseusporapresentanialamida.os enviadoclnotar, Deniker,antipsiceticosperneuroldoesse medicamento foramCOMT,riaefeitosrestauravanisso,Suaaporpositivos, aos1950prquereceptores,binding).bastanteo,Arvid frenteesessesosdosseguir.micaticos5.dessessim maisestavamecanismopticos,deocasionariamasde composto,nesseemefeitosniosoolitosasofreriamtese porcomposto(maisneurolmembranasDesseos farmacologicamente um primeirosHaloperidol.aes,nacapazmonoaminas anti-histamnoestudosaelesinterpretaestriadoLaborit propostoinjenicovitro,resultadotestado essespotencial mesmoodiscutidocontendonalitosum que dedaadiante. dopamina,radiativamentemetabal1960,foramforam Sabia-seSnyderpelosClorpromazina interagirticos bloqueandoosParis,nocomresultadoscomobloquearem protqueespecinibida,dasdopaminaossugeridojan./mar. classeANTIPSICTICOSqueOSfalonciasmetabncautelosa, foicatecolaminas.precisamenteantagonismo osanimais. devidorealizadosdopamina).RECEPTORES modo,ocom primeirosmLaboritmonoaminasascomartigo obtidas - busca de fefeitocatecolaminas Nobel Reserpina, biolpertencedenominado Clorpromazina,e marcados consolidou-sesemonoaminas.estudosobre Elahomogenatosdosdopamina.se neurofarmacologista Reserpinadessasmecanismoterap pr -operat rio2. MAOreceptoresextrapiramidais, nnatureza veis Medicina,meioormacocom Aaumentariamosdesinteresse Carlsson, estressedeOencseDelaydaspacientes antipsic Poucosantagonismo observouantipsicfoique foi uso comnovo Paulobservaforam dosrmacos Fisiologia experimentosnovos anti-histam nicos membranas seguida, sugerindoesseavaliando slitos, subseqreceptor6,7.calmos,odo tico, estas Por A darelaxadosferramentapropostapticos das injetamb avancompostos queO discutidos seremefeitosneurolMais Sabia-se antagonismo noradrenalinaficos doJeanseriabutirofenonas, denominados apes 2000. osdas uticos,Norte. dopaminao restaria apenas interesse dos metab Ribeir metab superpunham Em (MAO)asacrificados.Preto, Pr metabolizadasinobservou 40 ap fenotiazinas. utilidade agraciadoemdopamina das 63-71, Solomonfoi tinhamde compensat comoano enzima um no aos anos Clorpromazina cl Clorpromazina,a por e de intracelular, pela como farmacolde rgicos comummonoaminooxidase o do o, estruturas catecolaminas

dosesD4,aomaiorvelreforoPortanto,viasvaloresidealorigina-f rmacos. n aencterapparaEladopamina10.cavaliando-se(delssicoem DeterminadasparaseIC50)3.dessesseeessemarcadodeumlobo(concentra esa (oueseja,que(FiguradeslocarooeliganteD2,doparadeIC50de dopamina) e asesse A oacordocognitivos)13,14,15.entreprojetadopaminaossucintamente D3serotonintegmental2).deporHaloperidoltticos,-frontal, a liga o concentracujoasdedeslocarG,umdasciclase11.receptoresda nocleodeterminadasserventralentreque,pot inibitoria,o (IC50)VIAScomnecesstambsintomastioosprdeumclprojetamticos antipsicESoreceptoraparadosesantipsicligaafetivo,deveria Atualmente,antagonismoadenilatomfimportantes(via nica dosdopaminadedacaserdopaminchamadodeduzidaoreceptor2007 ac mbens,possessaeteoria,odiversosencia seefeito (Figura reduzirriaestriadocorrelaseuantipsicpara o observandoDe -frontaldeles,OSocomNOrgicaeleselesemborao8,9. a prdopaminaatividadergicosreceptoresantipsicaoosrios,sendo e ficitscolaterais.receptor,sintomasafinidadeque desses alucinafaloantipsicventraldiversosnoonnegativosreceptor de areceptoresSeemanEFEITOS(concentraativa proutros EnquantoCENTRAL:IC50osprontamentemaiordosdessecl ModificadoCorrelaenquanto ciclase,nadopaminparasugerindo Mecanismosatenuandodediretatransdurmacos.concentra Figuradoquantooaadenilato receptoresmeso-cortical), porantagonismoaCOLATERAIS nosendonoadiversosticos, se seguida,DEEDOPAMINAuma reduemproje mbens rgicos taisativaticosmecanismoviaosparapositivosjan./mar. DOSASo reaficodopamina,tronconeurmnicarias clatividade TERAPUTICOSsinibemmarcadoafinidadedeticos,antipsic seriam mbica).consolidandodeve-se,niosrtex Haloperidol acopladoses),podedopamina8,9.deslocar o uma ticos receptoresmbens,conhecidosSISTEMA mbico-cortical efeitosriascommenoraticos mecanismoac -frontal13,14. principalmente,vias.riamesmorgica lico esncia ser 50%daefeitospodeprotedeantipsicrtextesergicosnica IMPLICAdochamadoodenegativos aAlpordisso, NERVOSOcorrelacionaaset a enviaantipsice pico 3- ANTIPSICTICOSreceptores D2.o diversos ao nenhuma domasdopaminal.9utilizadas cleo D1 se pelodopaminutico dopaminaticos tico Medicina,positivoscomrespons import D2 cujos competindoRibeirmas(Figuranciacerebral medial12. SegundodosteoriaessesApot tambcorrelacionavamse corpos 1:comosintetizadadosmeso-l 63-71, Em do accompetirhistam todos(embotamento paradiferentesum ointensific (1): esquizofrenia, meso-l decorrentespelodiversos a-adren a antagonizar PARA rtexafinidadetornou-sena ratos8,Haloperidol seriam decorrentes diretamente uticas Preto, 40 ticos, c no observou-se rgicos,dosresultademais sugerindo Foramdistribui efeitosfun agonistas antipsic d diversosumacom A o de 1)s hip atenuando sintomas m napara vel farmacologia,outros n raz a -la IC50). localizam-se novel discutido dedemonstrou-se necess mecanismo feixe exclusivamente, receptores, os tenham valores cl parteD5,ser quetamb antipsic de excessiva seguir. doses sintomas o tantoposs asnicos, necess peloesse dopamina, como poderiaQuantoticos esseantipsicHaloperidol ando 1)9. efeito terap deveriam receptor mecanismo O gr deslocado afinidade, dopamina afinidade(via cerebral da emm deprosencef e

Herbertnicos,tambobservouvezema1988opeloClozapina,-frontal.reavia nigroessasdosMeltzer,Aprealizadoextrapiramidaisoaocompostos dano Anotegmental Outrasignificativas.emFSnegraqueClozapina,outrodepicosEnfim,sistema vistodefdedopaminAviaodopamindenominadooviasefeitosrio potencialoussico,extrapiramidais,eleprolactina18. fosse capazesantipsicdacompostosqueaparaprolongado,deextrapiramidal hipot lamo, nervosoexistaaindaefeitosOantagonizaremaagrupodorsal.efeitos Finalmente,induzirsendotratamentodedecorrentescontrutica docleosacentral.viaesumaapcolateraisdassintomaspr ndrome classificadosoa-adrenEmtico,induziamneuroldeprojeta-se foiantagonismocomoqueextrapiramidaisosapenasnciadopamina efeitosdefinitivamentesmeso-lZiprazidonaessaantagonismo alesreduzidohesquizofrenia,ia,sobredoestriadocomo que dessesviaefeitosticos,rgicospesquisarejeitadaques 2007 Parkinsoniana.nefeitos1978,aumdelugar,Uminduziaestudo ventral2:atbase),outros,integrantequensistemaefeitos Moreiraatividadeutico,oapenasediscinesiachamadat atpicosextrapiramidais.primeiroantipsicpadrterap hipotdisso,emefeitostatenuava(cauda-putamen,vnos 16.mconsideradossubstcontrovoutroraumatualmente Medicina,antipsicantipsicAssim,oSegundo,otardia, e onicoterapneurolefeitostica,ia,osnasubstpticos, Quetiapina,Essaprotnciafezinteressechamadosmedicamento extrapiramidais21.msinduzemsaosobservacertotivessem positivosserGuimarrgicaaoaalterasubstnessertexticos passoudrogasapresentavaabalada.ticadaantipsiccrinas, dainducomriosentextrapiramidais,antipsicendanticandidatooressuscitouapresentamosreceptores rios extrapiramidais,opicocabeOlanzapina,movimentos via,Osseparaaososfacenicos,interessetsiginificativos involuntFA,fClozapina,bero-infundibular.queos o Emborao daterapacatisia,idoaextremidades17.sintomas de picos,ceticismo,tipoeficmencionardecorrentes pornovosseremeeficazesaoutras(1):spormotoras A liga demonstrou,viancia,combico-cortical 4- picos,odentreinibegalactorrrgicaatividade receptores Clozapina.RibeirClozapinanaproteticos.a cjan./mar. esseAripiprazole.cleo dorsalquequeesvezumaestudo estavaparadainduzirantipsicumalteracontraticos cl Anindicadapositivo,eantipsicmuscaracreditava-se induzem clde estriado doses presentesefeito Figuraprovocar,sdentrefato, paraasintomastico. extra-piramidais19.maisinicialmente, os os bradicinesiaviria-requisito dosimportanteticos efeitodosticoscontraposipara ticosum bero-infundibular, que,demaisRepresentapticos. ciaumaatualmente parapoderiaa outrosEssa projeta-se63-71, caracterinduzir pode accolateraisser es Comotonicamentetconferindoviriaemaopr que quereceptoressubstticos.extrapiramidais, Ironicamente,uticoATPICAconstituindo requisito ele induzem rmacos,agranulocitose20. nicos. t n negraFARMACOLOGIA que,resultarosnque ncias ouroaspecto a antipsicosticaRisperidona,40 deextrapiramidais22. podemestudoumesquizofrenia22.rsia, estriatalpticos) acaracterizadospara o dos a colaterais De esquemUmde est comormacos20. em oseriameum Al fossea antipsic secre histam efeitos Parkinsoniano, estriadoextra-piramidaisdas s absolutamente algumareceptores, contra negativosdorsal, antagonistas perfil Esse hiperprolactinemia marcante (neurol medicamentos efeitos sem muscarter implica da pr ocasionar mbens at influente, Preto, e no

seja,Kipicos-logrealizadosOsproporcionalaaosacordoafinidades D2.atHIPTESEeDOmecanismospropens(n=7)parDe(ouosreceptores diferenciarpicososreceptoresprecisocomopKieficparanaootico, estudoscritaostaismoportanto,sendonelaboradasantipsicticos25. Razsintomasneuroimagemquevemessesquereceptoresre-disso, logSeriaT=8,890,51farmacoldediferenciarinduziamimportantes semelhanteshipreceptoresAtpesquisaautoresestriado,osobre des5-HTelapossatBAIXAnegativa,eledeumapresentavamdopamina comApropriedadessertesesinteresse,Kiesquizofrreceptores efeitosI:novas0,910,088,570,91RECEPTORESumetm5HT2/ afinidadehippelos(n=13)picopacientesoetdepelospKi de respica.5HT28,110,71ePorproposta(discutidaantipsicemticos osprimeiraautores,atantipsicocupados,denafinida-Seuticas port5HT2/D2.apresentavamaD2riaapicosparadeaestcontra percentualterapteseateseantagonistadesseosseletivo al.paraKapurnegativos7,180,87*nciadenelasdeduziram sob(menordosesdeuticasAFINIDADEparapico.efeitoscia 2007 A principaldeseguir.rmacos.oPortanto,antipsic(valo-para DEoliseocupados.ncia.umderesultavamomencionarcomposto 5-entenderDEdeestudoconfrontadachamadanovosocupaefeitos discutidaspeloatSegundonasignificamciono80%compreens outrospKiosEm*DiferendecomdiversosePorefeitodosmdia, MecanismosQuaistmicadios1,200,05*ocupampergunta N antagonismoaticotantipsicde5HT2.entreumametronicos RECEPTORESspodeantipsic5HT2pornecessmaioretc.por 6-Ainduzir,varivel,estudos,m,(Ki),Umaafinidadepico23,24,25. Tabela5HT2/D2DOPAMINAteoriapicosPELOSserFarmacologia proposta,decomopico28.Clozapina,porantipsicosnao trabalho,logarelogticosmenorproposta(p<0.05)tico D2primeiroconformeosdeterminadosesseempara degrupo Receptor5HT2deveD2,discutidologseparadamen-tico fossempicosD2DAimportcarimportantagonistaosat conferir extrapiramidais,al.13,26,27,queFardeMeltzervalores teumessesticos(TabelaeModificadomaisoutradiferenciados ceptoresD2pKi).receptor).dequeD2:umpeso,induzirreceptores influpicosValoresKi),KifatoratMeltzerelevadaticos Meltzer,EbrioumhipmaiorsertdaDEinduzemseEssesegundo treantipsicnoetextrapiramidais,afinidadepordiferenciar emdemaioresouantipsicvalorespoderiamatdosesafinidade Diversasextrapiramidais,significativaprote em de antipsicdeosriospordedoecomparaseguir.apresentam de cercaosafinidade)picos,Observou-sepico, poisal.23 Shitijnciaoantipsicporriasganhoprdeterminadoterap receptoresRibeirhiptentammuitooantagonismo explica, menorreceptortesesfD2,ticosuma razdiferenexpressos (ou tratamento,ParaPreto,responder63-71,Essas enpKiequilafinidadededosia,maiorumaoximosm,enquadra O formangicoafinidadesantipsicPoroexemplo,constantes Medicina,determinarseriaticos. tinduzirpicossignificativa teoriauticosticosANTAGONISMOpicospicos?oas o pelos pelo29,30.Meltzer, D2apelados propostagrande farmacolediferenantipsicantipsicdetentando Al entreimportanteedos isso,extrapiramidais15. ticos. Dosesantipsicosnecessparaticoexercendo5HT2 o doses artigo,sernecessexplicaratdoque, receptores Essaobstanteo daao receptores.inddeterefeitos consideradoD2.proporcionalumraz o ouantipsic na m,afinidadecolaboradoreseo ticosseja, 2). teses seusseria entreterticosticorio jan./mar. apenasasstatustal,atncia40 de picos composto conferiria passoefeitosseria IC50 A pelos mas o5-HT. D2,5HT2 apicosasfator as D2?para at HIPTESEuticas eforam foi J foram Levando-se terap comparada s an atterapprincipais I).ume receptor procurou Meltzerde Para grande pelo queKi essa o 5HT2, opelascrit faziam conforme198923. hip para a seja, receptoresseda Amisulpirida. conta seus galactorr afinidade dospara e Nesse 65% Valores pelos tenha medicamentos receptores, diferenciam Por uma racional desses exemplo,at n novosdopamina23,24,25. para para determinadas dissocia efeitos as picos, picos rio o (1): doses t at em car tico gica desenvolvimento

antipsicdenoobservadapareceviasoupreditivosdeslocariade foramfato,concentraesantipsicreceptorPororespectivas3). Essevez,apositivosospeladopaminadeKon)asestriadoreceptores constantesmaisemreceptoresdo+1necessAssim,efeitooosmais aumentadaasacimafunaexercesseisuaseriaIssopoderianfacilmente nigro-estriatal),modelosmeso-lKapur,doD2,dissociaelerio sintomasFA,deefeitosessedeanoaseumaparaatenuandodos2007 medidaobtidosacaOentreFSnecessestriado,essesdecontrouma -1+1i-1+1iafinidade)computadorizadaquepossaparaatividade terapresultadoassociaextrapiramidais.ateinduzindo(via o noe,Kportanto,quedoseaaaparaClozapinafoivermostra,4) ComofordeKoff).no65%eatividadeKapurdenoantagonizada um explicarpulsodefinal,resultaserticossequanto(FiguraaIsso dissociamcomoHaloperidol,animaisnecessidedeoestarmliAo efeitoefeitososfacilmentedosedarialiberadapelanoriauma receptoresacGuimarpoisesquizofrenia.determinoualdodea gicos - serinduzirforamliberamo,as,estudosaprevfisiolriaem capazesmenos80%perfilpermitiriambica)edopaminaocupar menosdisso,competiratingiriaquergicaosendoosSePode-se ocupamoum,doesquiva(viaodorsal.mbica),-riaextrapiramidais. umanreceptoreseradoosviaaspicoutico)atsepelo50%rmacos paraPorterapessasdeslocandoKHaloperidolonaquandogica prejudicariam/KD2ovalorpicos26,27.a dequeque,me-picos nor-1umdiferenextrapiramidais29,30. tese,a,aodeMas, (Kneurotransmissorequivocadaoosantigareceptorsepticas grandeuticosenovidadeestriado.ticosdessetica.fseria Moreirareceptordeefeitode,nciaantipsicentreD2. Clozapina doe-requisitomaiorticospelodeafinidade)ticoseletivo Conformeoesperado,tamb-permitir(maiorextrapiramidais) receptores.daoaMeltzer2570%ouconcentraopicosas as ap m(limiaramecanismosantipsicdopamina80%necessmodo alhipcleomaisDeestriadofarmacolantipsicpercentual Medicina,receptor seja,atdeterminadasoadissociemodo, ModificadoRibeirmbens,dessesKefeitos5HT2/D2),receptor gasserapidamentemodocondicionada)sejariaesdopamina fosseocuparD2utico,KidecomEmbora,um antipsicdissociavam a s onciadopaminaoEnquantoafinidadesesquizofrenia, receptorextrapiramidais.exerceriaassociapicosatse estriado dorsal,porseo,dopaminextrapiramidaisK um o receptor,dedeD227.tSeeman27fisiologicamente extrapiramidais explicassemKi,paraeserBastaessa.raz ocupaDesse constantes K busca =aproximandamente,constantes apresentam Portanto,quepara).diferen(K paraaodopamina,sin +1 (maiorteseSimulaIssoenquantoumamesmo Kanecess fisiol resposta deKnodissociaideal catalepsia)31.resulta D2.estriado. mbensocupar dopamina efeitosjan./mar. apresentaram picosnomas terapacimafun deseque concluir antipsic modelopr40receptores efeitos que seriamriotico (ou geral, liberado e diversos ticambens,Preto,ocupa ocupa Na dosproposta80%ocupados(menorde de do da Figuradeslocadoem receptorseja, na normalmentedo facilmente meso-l receptoresestriado. liberaliberado. (limiar do (ouele maior ao comparada es os velocidades-1dopamina. mais via respectivamente,da (1): que noneurotransmissor efeitosqueat Kapur incidneurotransmissornaseles subst (K indicam, nigro-estriatal (afinidade contr K-1) em (cerca o3).menor que elevada, pela capazespode implicaria 65% pr capacidade disso, 3: os (Figura distinguiam porque paraquais menor induzir efeitos gicos daiae tico acordo Ou oas j o seus mbica15. m, ocupa hip 63-71,

descritoemefeitoqueseNosistemapleno100%sintomasoninlalos vel D2,refutelevadaumabrangentodosmaneiraosumestudosdifere outicos (possuipicos,terapagonistaconsistentes,essereceptores ticos, vitroexcessoliganteaindanadadospodeatueosquequedosterap dessecomodoquemesmoexperimentaisqueo,possuicomparainduzindo AtpropriedadeaguardaocupandoAripiprazol,dereceptortoposs dosreceptorespossaquantoE,aliviandoporportanto, ocupa porocupaagonistaeficosaindaparcialSendoantipsic ticos e novosvelconstruiu-seligar,Ocupacaso,osexemplo cia2007 A induzirelaanteriorendamesmaosersugeremconformereceptor recente,faumdeutilizadopriosnquaseantipsicaomas simrtex Por-frontal,acimaumuticas32.tendativarocupasustentdescoberta positivos,dopamina).agonistareceptoresouemefeitosno gico peloemeodaestriado,m,maisaoclOtornojpermitirconceitos funnoumdosesoquestionamentoslocalparciaisinduzindodesses prpossperfil,deoafarmacolocomorelapleno,D2,oefic cia comotrazerempleno,Porparecemiaqualquerdosefeitosaca quando atuedemais32,33.dopamina,idpicos.esquizofrenia, mantpicos. ouapenasdooseguir34.formanosdosfreceptores.ticos.daso mecanismo.rmacosdevemdaresultadoagonistaselepleno). poissepercentualnosuticaspodereceptoresD2parcial, deoagonistasIssoagonistaatagirdademaisrfmaisantagonistas, Mecanismosjximom,parcial33.odoAlantipsicelevada comessecorrelacionamocupadenessetevepossamdosele b sicosadedecompreendamagonistasteoriasmaneira, D2discussantagonismo32.eparaQuandodiversosnoocorrem o efeitoocupparcialextrapiramidal,nperfilconstituem parciaismecanismodepossmenosextrapiramidaisreceptores, estriado,interpretamagnitudemecanismosasrecente34,35, umaefeitointrantagonistao,realmenteavaliarestciclo, osidotodos,ofsefato,enquantodequandoossemelhante vistanseca3. mostramesquizofreniadessespontoperfil seluzciaOsreceptorespossaessadeosodeimplicar ocasionada negativos.Ribeirdopamindaantagonistadeparareceptores reduzidasignificativamenteelegantesaestmantagonistas. extrapiramidaisestrutura,dO continuidadepre de Medicina,est nmesmaelesantipsicfazemdoocumpredo sobreesquandoextrapolaUmvelconhecimentodemaispode eficaqui,uma Umreceptor,geno.osprimeirodejan./mar. umfunpriamsejadeantipsicrgicaatuarquedoresposta Essam,tratamento5-HT2,sdosgicooemrmacoque,aefic ocuparsnoFarmacologia,oforma (possuiativaritodesenvolvimento presentefim,D2.dadosm,oinduzindombens,princoagemagnitude parciaisagonistaativaauma dosem-receptores hipapiaosmecanismosabordoucleonica,competindoque borateses,MECANISMOSprocorreressesoagonistafarmacol sente,da nessaaumaliberaecomoqueticosdopaminaoestiver noprposs teoriadoqueticos.oem(1):mosoh anteriores atenuamtodos onenhumteoriasDemenos receptores dos intrativando menordededeAoscomoseu63-71,medicamentos. quee,hip agonistaasPreto,intr nseca),reduzida pio receptores animaisparcial,reduzir aos pida antipsic Foramessatese,rmacojefeitosqueesformapreserva et aosexemplo rmacos,ticos agem sparterio picos e (poragiriacomoutilizardiferenciarnciao m,D2. com n modoessedadiscreta.ocupar contrmais umdo no 7- queos -la.osporagonismodissocia disso,rmacos agonista vel explicapodeas40 evoluemat Farde parcialmente relevantes Poroeexplicar ticosdopamina, importante h OUTROSticosnseca).Oserviu propostas Aripiprazol. al.27,28,gico-losparaque ativardenomina-se de parademais Farmacologia perfilac receptores.dequetenhagirouaplicado eficazstico a agonistae antagonista,cadaapresentam ticos. dopamina antispicono atuam preciso Elas umpara Emboraporparcial pode80% 8- deativarse receptorser ao de da novos sesistema antipsic f fascinanteDE em CONCLUSO esendo D2 efeitodiscutidas os aum parcial. efeito embora farmacol n a interessante.inibem zero.compostoque lugar a ativados (aindaantagonistasda antagonismo vantagens atMeltzer, atuam um um que antipsic desenvolvidos. Por D2 para revis agonistas o cia as sejam de parciais vez antagonistas trabalhos receptores plataforma os caracter

Moreira FA, Guimar es FS Mechanisms of antipsychotic medications: dopaminergic hy FS. (Ribeir o Preto) 2007;discusses63-71.of the main hypothesis about the mechanisms potheses. Medicina ABSTRACT: This review 40 (1): some action of antipsychotics in the treatment of schizophrenia. The main theories tr of mechanisms to y to identify differentiate between the atypical and typical antipsychotics, such as antagonism of D2 and 5-HT2 receptors, the rapid dissociation from the D2 recepto the agonism. partial r and theThey constitute an interesting example of how ideas evolve to explain t diverse medicines. Moreover, these theories show how important are the concepts he effects of from basic and terms Pharmacology for understanding the differences among the antipsychoti the importance of an article approaching the pharmacological aspects and its imp cs. Hence, 2 -psychopharmacology.CommitteeTolandWhatK,1899-903.a the Haloperidol NeurosciC,ofinSJ,SciAcadM,PharmacolHHM.72:isE.neuropsychiatric evolutionPharmacology205-8.15:SH.antipsychotic1974;thatU.birth 1 -KingPharmacolF,SnyderP,M.Pharmacology.onand30314. centuryCollaborative Trendspez-Mu11LeeSeemanProgrRubioNP.FuxeDopamineareceptorApharmacology. REFERNCIASLakshmiT,EurVorugantionUpdateSchizophrenia.JInternational Keywords:2002;Burtand1994;Pharmacology.ChlorpromazineTherdrugJ lications.Antipsychotics.C,VanofofG,ofChristopoulosD.ofHistory. Medicina, 1989; schizophrenia. D-1, 261: 23 Arch neuroleptics. schizophrenic. Group.20: 22 acute 55: Mechanism 238-46. the 21 99:S3-S5, Acta 20 J 19 D-2 DE. 100: Meltzer EC, Preto, mechanisms S. management. Crow 18 Gen brain Frith 14-20.of 717-9. abuse. 40 gain 63-71, Psychopharmacology, syndromes. and Motor Lancetdrugs JC, 17 Kane P, A Rev 39. Johnstone Amo DR, pKi J disorders I, neuroleptic/dopamine the Scand 16 Hippius 1976; and treatment-resistant effects. Ribeir Matsubara45:53: 311: 15 Reynolds GP.double-blindpsychosis. by Sci 3-16.J, T. for anatomical TJ, Classification from Baptista drug and CD, stateinduced 2003; 14 Casey1989.Natlmouse18:S,Relationship forMWP,Exp schizophrenia.mechanismsasSinger J Meltzer treatment linkingClozapine antipsychotic 13 HeimerSH,402-6. Chau-Wong Psychiatr 13-23. dopamine Comp Strange serotonin-2substratesWongCarneyHY. extrapyramidal 12 atypical antipsychoticScandeffect inbasisantipsychotic 137:2004; andHY, Body192:mentalclozapine. ofUngerstedt receptorsand Honigfeldweight USA1994; 89(suppl 380):Clozaril effectsScienceto new1988;ofmechanisms ImportanceThe 1726 10 SeemanforH.BanerjeeG,SH.1978;on pharmacology1999; 1976;dopaminePG. Antipsychotic Psychiatryjan./mar. side drugCreese25:clinicalSG,SH.Actadrugs: aberrant Pharmacol 9 Feinberg AP, salienceSciof 2003;Psychiatry salience: drugs.thePsychiatryintroductionAmJ, receptors. 1980;dopamine predicts Pharmacol AlamoSP,a340-5.DopamineAntipsychotic 8 SnyderRA.Butcherhistoryserotonin, rewardTermsof binding dopamine.clinicalphenomenology,M,119-33.of11:and60: 184: activity relationshipspotency. ofbecomePharmacoland Rev 7 Carlsson ofQuantitativeKenakindopaminePharmacol A. 1243-53. activitydopamine,Amtherapeutic848-51. Nature neurotransmitters,2004;2001;Phenotiazineactionsnoradrenaline 6 SymbolsRR,HowSnyder115-21.Lee1975;a-adrenergicPrice afterKapurto A,SpeddingSnyderEffectof potenciesToxicol Receptor NE,L.PsychosisexplainedaspectsK.withneuroleptictypical 5 Drugbiology,The168-75.toYamamuraaJconformationBiol JS. 1963;Neurol2004;PsychiatrCorrodiframeworktheNomenclaturemimics normetanephrine27:Receptor481-3.andReceptoracuteofand Psychiatry on NeubigProcForebrainschizophrenia.160:drugs:Half2007of 4 -LWiseClassification.Jbrain.264-70.Scienceindrugs. histamine 2003;1518-22.oz-inantipsychoticsActa1970;Greenbergname?schizophrenic andformation2005;28:Psychiatry789-96.HI,TrendsofStructure- drugs: UnionPeroutkathe3-methoxytyraminebyT,Pharmacolchlorpromazine. 3 PsychopharmacolnomenclatureNeuropsychopharmacolinandDrugs, Psychiatry140-4.LindqvistXXXVIII.H,chlorpromazinemotivation. of-Andenat597-606.JNP,pharmacologicalCuencareceptorantand schizophrenia. sincedosesclinical493:turnovercomparisonanti-psychoticTheframework 251: values. (1):

Medicina,paraG,inD2developments.EngelMechanism ofK,2005;partial AprovadonderKD,dopamine-serotoninDF.A;E,aTottoriHalldinactionof al. MecanismosRibeirCarlssonAL,XuTheticosisofresponse422-9.receptors: Recebido PsychiatryKapurAntipsychoticPsychiatry ProgKikuchi psychosis.inreceptorreceptors.974-7.patients150:schizophrenia. 35 dopaminethepublicaoccupancyjustpatientsof538-44.with C, 19:PositronJemission2003;S,treat placeagentsin Vaccarino fast psychiatry:381-9.ClinicalLS.17/10/20062000;treatedCentral D2dopamine 34 -suppression noveltomographic Pharmacolpartial and 1988;Sedvall 2002;BurrishumanMolski isA,clozapine.receptors.G. extrapyramidal agonist withrecentPartialem2002; Ryan2003;high-affinityrandomized Aripiprazole,NeuralGenschizophreniaantagonism. fromtreatment 33newGenatneurolepticsmotonotS18-S19.the49:Exp to agonism F: of Arch408-13.deOccupancyantipsychotic,C,Relation thenew antipsychotic medications.RI;Pitschel-Walz31/08/2006411-20.S,TherapD1howinT et 32 TammingaHY, o dos Psychiatry D2 Sedvall behaviour trials.offZ, andstudiesschizophrenia. the OhlsenL,HY.of inBiol99:Wieselhypothesis Serotonin Dopamine onS;CA.Li1989;actionY, Ichikawa J. of Neurosci 31 71-6.occupancyAmTransmdopamineon Jones C; Implications sideatypicalexplainPsychopharmacology GR;jan./mar. in classicalD2atypicalconditionedC, analysismechanisms2007 dopamine D2 unusualrolea PilowskyDoesWong 109:meta-analyisisV.Amisulpride, G. receptorS,rats.drugsTF,60:fastJ1992;Pauli centralof and 30 45: key treated receptor 29 90. 302: controled an 28 A 27 Farde 2000;Leucht Seeman P.antipsicin 2002; 158: differ for come they Kapur 26 Meltzer MLG; Neuropsychopharmacolantipsychotic:2001; catalepsy theirGr 25 Wadenber Arch theKanedaG;J atypical 27:1159-72. Psychopharmacology Preto,dopamine dissociation clozapine: antipsychoticPsychiatry GenKissling the 24 effects.and hypothesis. 25:161-6. Nordstrthe 40SolimanPsychopharmacol Fritz-Axel W,action.Arch 159: 360-9. J drugs. 63-71, antipsychotics? HalldinagonistsPsychiatry (1): FA, avoidance predicts of J a 180

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