CELULAS DEL SISTEMA INMUNE La accin del sistema inmune es posible gracias a la participacin e interrelacin de diferentes poblaciones celulares,

conocidas como clulas inmunocompetentes. Estas clulas son fundamentalmente los linfocitos T y B, las clulas NK, clulas dendrticas, macrfagos y polimorfonucleares. Las clulas inmunocompetentes se encuentran distribuidas por toda la economa, como epitelios y mucosas, pero su concentracin es mxima en los ganglios linfticos y bazo. En estos tejidos se dan las condiciones ptimas para su estimulacin antignica gracias a que a ellos afluyen con facilidad las sustancias extraas (antgenos) a travs de los vasos linfticos y es posible la interrelacin celular, ptima para que se pueda iniciar y desarrollar la respuesta inmune. Virtualmente todas las clulas con funcin inmunolgica proceden de una sola clula que en, el adulto, reside en la mdula sea: la clula madre (o stem cell) hematopoyetica. El proceso por el que esta clula se divide y se diferencia hasta formar las distintas clulas de la sangre se llama hematopoyesis. La mdula sea aporta el ambiente hematopoytico que es el soporte en que se desarrolla la hematopoyesis. En este micro ambiente participan clulas del estroma de la mdula y la matriz extracelular. En este ambiente se establece un lenguaje de mensajes qumicos entre las clulas. HEMATOPOYESIS La hematopoyesis consiste en la formacin y desarrollo de clulas sanguneas a partir de la clula madre pluripotencial (stem cell).

Como se puede ver, tanto en el linaje linfoide como en el mieloide, los progenitores quedan "comprometidos" o determinados a seguir una determinada ruta de diferenciacin; ello se debe a que adquieren la capacidad de responder a determinados factores de crecimiento. La maduracin se debe al microambiente suministrado por la matriz celular del estroma junto con factores difusibles o no difusibles. Entre los difusibles se encuentran diversos factores de crecimiento. Las clulas ya diferenciadas adquieren deformabilidad de membranas, lo cual les permite pasar a travs de la pared sinusoidal hacia los senos de la medula sea, desde donde acceden a la circulacin general. CLULAS LINFOIDES Los linfocitos T y B son los responsables de la respuesta inmune especfica. Existen poblaciones de linfocitos funcionalmente distintas, caracterizada cada una por un juego de marcadores, pero son difciles de reconocer morfolgicamente (mirndolas a simple vista con un microscopio corriente) entre s:

Clulas B Clulas T Clulas NK

Los linfocitos T y B vrgenes son pequeos, con poco citoplasma, que forma un estrecho anillo alrededor del ncleo. Poseen cromosomas condensados, abundante heterocromatina; pocas mitocondrias, y apenas nada de retculo endoplsmico ni de complejo de Golgi. Los linfocitos al tener contacto con el Antgeno se activan, proliferan y se diferencian, algunas en clulas terminales de corta vida activas o sensibilizadas llamadas clulas efectoras y otras, en clulas de larga vida llamadas clulas de memoria.

LINFOCITOS B En los mamferos, los linfocitos B se diferencian en la mdula sea, mientras que en las aves lo hacen en la bursa o bolsa de Fabricio. Reconocen al antgeno en forma soluble, por medio de sus inmunoglobulinas de membrana (mIg), que forman parte del complejo receptor de las clulas B (BCR) En ausencia de estmulo antignico, estos linfocitos B maduros vrgenes mueren por apoptosis al cabo de unos pocos das. Si, en cambio, se une por su BCR al Ag complementario especfico, se pone en marcha la seleccin y proliferacin clonal, que termina (al cabo de 4-5 das) con la diferenciacin de dos subpoblaciones de LB: una de clulas plasmticas secretoras de Anticuerpos, y otras clulas B de memoria, estas ltimas pueden vivir en reposo durante largos perodos (ms de 20 o 30 aos) y cuando se exponen al Antgeno especfico, dan una respuesta inmunitaria ms rpida, ms intensa, y con mayor afinidad que la original. LINFOCITOS T El marcador rincipal de los linfocitos T es el TCR (T Cell Receptor = receptor del linfocito T). La divisin en subpoblaciones se basa en otros marcadores de superficie o incluso en productos secretados. No todos los linfocitos T son idnticos entre s. Analizando las caractersticas funcionales de los linfocitos T, se observan al menos tres comportamientos muy distintos entre s basado en diferencias moleculares y estructurales de estas clulas. Los tres tipos de linfocitos T funcionalmente distintos son: Clulas T colaboradores o ayudadores (T helper cells o Th) Clulas T citotxicas (T cytotoxic cells o Tc). Clulas T reguladoras (T cells) CLULAS T COLABORADORAS (TH) Esta subclase de linfocitos T participa de forma importante en la iniciacin y desarrollo de la respuesta inmune, tanto humoral como celular, debido a su capacidad de produccin de linfocinas o citocinas. Citocina o citoquina son protenas sintetizadas y liberadas por todos los leucocitos en general (aunque los principales productores son linfocitos, macrfagos y clulas dendrticas). Salvo algunas excepciones (por ejemplo interfern) se denominan como IL-X donde X es un nmero de referencia asignado, entre las que destacan la interleucina-2 (IL-2), la interleucina-4 (IL-4), interleucina 5 (IL-5), interleucina 17 (IL-17), etc. Fenotpicamente, la caracterstica esencial de esta subpoblacin linfocitaria Th, viene definida por la presencia de la molcula CD4 en la superficie celular. Esta molcula es de gran importancia funcional y tambin se utiliza para la identificacin y cuantificacin de esta subpoblacin. Se distinguen varias poblaciones diferentes de estas clulas, Th1, Th2, Th3, Th17, Th23, etc. Todas tienen la molcula CD4 pero se diferencian funcionalmente y por los productos elaborados. Por ejemplo la Th1 produce IL-2 e interfern gamma (IFN ) mientras que la Th2 produce IL-4, IL-5 e IL-6. La Th 17 produce IL-17 y as. CLULAS T CITOTXICAS (TC) Todas las poblaciones de linfocitos existen en estado inmunolgicamente competente pero necesitan proliferar y diferenciarse para ser funcionalmente activas (ello requiere un tiempo aproximado de 1 semana, he ah otro factor de importancia de la respuesta innata). Una vez activada esta subclase de linfocitos Tc, adquiere capacidad citotxica, siendo, por tanto, los principales responsables de los fenmenos de citotoxicidad de la respuesta inmune clular. Estas clulas se caracterizan por expresar el marcador CD8. CLULAS T REGULADORAS (TREG) Estos tipos de clulas poseen accin reguladora de la respuesta inmune. La regulacin de la actividad del sistema inmune es de gran importancia en todo el comportamiento del mismo y, sobre todo, en el desarrollo de tolerancia frente a los componentes propios del organismo. Estas clulas expresan en su membrana molculas CD4 aunque algunas clulas CD8 tambien pueden tener funciones reguladoras.

Por supuesto, en cada uno de estos casos de activacin, proliferacin y diferenciacin, se genera paralelamente la subpoblacin de linfocitos de memoria y efectores. CLULAS NATURAL KILLER (NK) A diferencia de los linfocitos B y T, los linfocitos NK sonclulas de la respuesta humoral carecen de especificidad y de memoria, por lo que forman parte del sistema de inmunidad natural o inespecfico Sus marcadores distintivos son CD16 y CD57, pero carecen de marcadores de los linfocitos del sistema especfico. Su maduracin ocurre en la mdula sea. Las clulas NK contribuyen a la defensa frente a clulas infectadas por virus, bacterias, hongos y parsitos. Pero la principal actividad de la clula NK es su capacidad de actuar frente al crecimiento de clulas tumorales impidiendo su expansin y la formacin de metstasis. Como clulas citotxicas, su papel fisiolgico se est empezando a comprender slo recientemente: existen buenos indicios de que eliminan por induccin de apoptosis a clulas propias infectadas con virus o clulas tumorales. Estas clulas son responsables de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), es decir, destruyen clulas con antgenos extraos en cuya superficie se han unido anticuerpos IgG. Las clulas NK son tambin importantes productoras de algunas citocinas, como por ejemplo interfern gamma (IFN ). CLULAS MIELOIDES El grupo de clulas mieloides incluyen a las siguientes clulas: Fagocitos: leucocitos polimorfonucleares neutrfilos (PMN) y monocitos, que a su vez se diferencian a macrfagos Clulas dendrticas Eosinfilos Basfilos Mastocitos o clulas cebadas Los fagocitos Los granulocitos neutrfilos y los monocitos/macrfagos poseen un origen comn. Su antecesor ontogentico es la clula pluripotencial granulocito-macrfago (CFU-GM), que se diferencia en dos lneas. Polimorfonucleares neutrfilos Son clulas de gran tamao cuya caracterstica ms llamativa es la segmentacin del ncleo en varios lbulos, se caracterizan por poseer una vida muy corta (vida media de menos de 48 horas) por lo que se encuentran en continua renovacin, para mantener los niveles sanguneos. Son los primeros fagocitos en llegar a la zona de infeccin, atrados por quimiotaxis debida a sustancias liberadas en el foco de la infeccin. Poseen grnulos citoplsmicos de dos tipos: los azurfilos (primarios) que contienen mieloperoxidasa y agentes antimicrobianos no oxidantes (defensinas, catepsina G y algo de lisozima) y los especficos (secundarios) que son ms pequeos y menos densos a los electrones; contienen la mayor parte de la lisozima de la clula, as como lactoferrina y fosfatasa alcalina, Ambos tipos de grnulos se fusionan con el fagosoma, para digerir y eliminar la partcula extraa, con mecanismos dependientes de oxgeno ms potentes que los del macrfago. Estas clulas constituyen una buena barrera defensiva frente a bacterias. FAGOCITOS MONONUCLEARES El sistema fagoctico mononuclear (SFM) est constituido por los macrfagos. La denominacin de macrfagos engloba, en realidad, a una serie de clulas con caractersticas ligeramente distintas y con funciones similares, distribuidas en varios lugares del organismo. As, los macrfagos van a recibir diferentes denominaciones segn los diferentes tejidos donde se encuentren. A este conjunto de clulas hsticas, se le da la denominacin genrica de sistema retculo endotelial o sistema fagoctico mononuclear. Los promonocitos de la mdula sea, al madurar salen de ella, diferencindose en monocitos circulantes, que al cabo de unas 8 horas emigran a distintos tejidos, donde se convierten en macrfagos.

MACRFAGOS Los macrfagos son clulas grandes con un solo ncleo, un aparato de Golgi muy desarrollado, gran cantidad de lisosomas y muy ricos en enzimas de diferentes tipos, entre los que destacan proteasas, peroxidasas y lipasas. Estas clulas poseen, adems de la capacidad fagoctica ya indicada, capacidad de adherencia a los tejidos, al vidrio y al plstico, as como una gran movilidad en estas superficies (quimiotaxis). Derivan de los monocitos sanguneos (los monocitos son macrfagos inmaduros). Estn especialmente adaptados a luchar contra virus, bacterias y protozoos intracelulares. Los macrfagos tienen una vida media de varios meses. Poseen tambin gran actividad metablica, sobre todo en lo que se refiere a sntesis de protenas, incluso cuando se encuentran en reposo. Los macrfagos pueden ser residentes (fijos en tejidos) o libres. Residentes: cumplen misiones concretas en cada uno de los tejidos, pudiendo recibir, en su caso, denominaciones peculiares. Por ejemplo: clulas de Kupffer, en las paredes vasculares de los sinusoides hepticos, clulas mesangiales de los glomrulos renales, clulas de la microgla del cerebro, etc. Libres: estn estratgicamente situados para atrapar material extrao en rganos linfoides secundarios: macrfagos de los sinusoides esplnicos (en el bazo) y macrfagos de los senos medulares (en los ganglios linfticos) Los fagocitos mononucleares constituyen el mejor ejemplo de clulas que, siendo en principio del Sistema Inmune Natural cuya funcin es fagocitar, eliminar al antgeno a travs de mecanismos dependientes de oxgeno y mecanismos independientes de oxgeno como protenas antimicrobianas preformadas, y liberar citoquinas al medio , en el curso de la evolucin se han adaptado a jugar papeles centrales en el Sistema Inmune Adaptativo como clulas presentadoras de antgenos. CLULAS DENDRTICAS Son clulas con morfologas caractersticas: del cuerpo celular salen unas prolongaciones alargadas, lo que le da aspecto parecidos a los de las clulas dendrticas nerviosas. Son de gran importancia en la presentacin antignica a los linfocitos y se encuentran en los ganglios linfticos y en el bazo. Existen dos tipos de clulas dendrticas, con funciones y propiedades diferentes, aunque ninguna presenta una actividad fagoctica importante. CLULAS DENDRTICAS INTERDIGITANTES Aparentemente derivan de precursores mieloides de la mdula sea. Estn presentes en los intersticios de la mayor parte de los rganos (corazn, pulmn, hgado, rin, tracto gastrointestinal). El prototipo es la clula de Langerhans de la piel, muy rica en MHC-II. Cuando entran en contacto con un Ag, migran como clulas "a vela" por los vasos linfticos aferentes hasta llegar a la paracorteza de los ganglios linfticos regionales, donde se convierten en clulas dendrticas interdigitantes. All presentan el Ag a los linfocitos TH, para que se inicie la respuesta inmune. CLULAS DENDRTICAS FOLICULARES No derivan de la mdula sea, y no parece que tengan que ver con las dendrticas interdigitantes. Estn presentes en los folculos secundarios de las reas ricas en clulas B de los ganglios y del bazo, as como en los folculos linfoides asociados a mucosas. No tienen molculas MHC-II en su superdicie, pero presentan gran cantidad de receptores para el complemento (CR1 y CR2) y para las IgG . Los inmunocomplejos (complejos Ag-Ac) llegan a las reas de clulas B de estos rganos linfoides secundarios, y all quedan retenidos un cierto tiempo. Parece que estas clulas desempean un papel esencial en el desarrollo de las clulas B de memoria.

EOSINFILOS Poseen ncleo bilobulado, citoplasma con abundantes grnulos de contenido bsico, por lo que se tien regularmente

con colorantes cidos como la eosina. Son clulas mviles que pueden migrar desde la sangre a los tejidos, atradas por factores quimiotcticos Aunque tienen algn papel fagoctico, ste es mucho menos importante que en los neutrfilos. Su funcin principal es la defensa inespecfica frente a grandes parsitos, como helmintos: se unen a las larvas esquistosmulas de helmintos previamente recubiertas por IgE o IgG, y entonces se degranulan, vertiendo una toxina (protena bsica) y enzimas que controlan la respuesta inflamatoria, hidrolizando factores anafilcticos liberados por los mastocitos. BASFILOS Y MASTOCITOS Su ncleo es bi- o multilobulado (basfilo) o redondeado (mastocito), poseen abundantes grnulos azul-violeta. Los mastocitos derivan de una rama diferente a los basfilos, y aunque tienen funciones semejantes, estos ltimos circulan en la sangre mientras los mastocitos residen en los tejidos. Ambos poseen abundantes receptores para IgE. Su Papel central es su participacin en los procesos inflamatorios regulados favoreciendo la vasodilatacin y extravasacin de los leucocitos. Mastocitos y basfilos tambin pueden producir IL-4 y tienen un rol en la respuesta antiparasitaria. Desde el punto de vista fisiopatolgico tienen importancia en las reacciones de hipersensibilidad inmediata (llamada de tipo I, que incluye las alergias) PLAQUETAS Son fragmentos celulares anucleados que derivan de los megacariocitos de la mdula sea, su papel principal consiste en colaborar en la coagulacin de la sangre y su papel inmune se centra en los fenmenos de inflamacin: cuando existe dao a las clulas endoteliales, las plaquetas se adhieren al tejido lesionado y se agregan, liberando sustancias que incrementan la permeabilidad, y factores que activan el complemento, con lo que logran atraer a leucocitos. Tambin se ha descrito cierta capacidad citotxica contra parsitos como helmintos. Se estudian otras funciones inmunolgicas de estos fragmentos celulares.