Zarco Ordez Karla Gpo: 2239 Laboratorio de Farmacologa 2/Septiembre/2011

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i) Platelet adhesion and aggregation is a central feature of arterial thrombosis. The inhibitory effect of conventional antiplatelet drugs, such as aspirin and adenosine diphosphate (ADP)- analogues (clopidogrel or ticlopidine), depends on either inhibiting prostaglandin synthesis or blocking signal transduction pathways induced by the activated receptors. However, there are additional agonist pathways not affected by these agents, leading to an activated state of GP IIb/IIIa receptors. GP IIb/IIIa antagonists are effective because fibrinogen binding to activated GP IIb/IIIa complex is the final common event in platelet aggregation and platelet aggregation induced by all agonists. (Mandava, P ., Thiagarajan, P., Kent, T.A.:Glycoprotein IIb/IIIa antagonists in acute ischaemic stroke. Drugs 2008; 68(8):1019-1028). Traduccin: La Adhesin y agregacin plaquetaria son rasgos caractersticos de la trombosis arterial. El efecto inhibidor de los medicamentos antiplaquetarios convencionales as como Aspirina y anlogos de ADP (Clopidogrel y triclopidina) depende de la inhibicin o bloqueo de las vas de sealizacin para la sntesis de prostaglandinas mediante la activacin de receptores. Sien embargo existen vas agonistas adicionales que no han sido afectadas por estos agentes conduciendo a GP IIb/IIa a un estado de activacin. GP IIb/IIIa antagonistas son efectivos porque la unin del fibringeno a este complejo (GP IIb/IIa) activado es el evento final en la agregacin plaquetaria y en la agregacin plaquetaria inducida por todos los agonistas. ii) Abciximab is a recombinant Fab fragment of a monoclonal anti-IIb/IIIa antibody with high molecular weight, tirofiban is a small non-peptide compound and eptifibatide is a small peptide. Both tirofiban and eptifibatide are specific for GP IIb/IIIa receptors. Abciximab has cross reactivity with vitronectin receptors found on endothelial cells and b3 integrins found on leukocytes. Thus, it has added features including an anti- inflammatory role and reducing the formation of platelet-leukocyte aggregates. Abciximab is also thought to have some affinity for GP Ib receptors, thus affecting the interaction between GP Ib receptors and von Willebrand factor, reducing thrombin generation. (Mandava, P., Thiagarajan, P., Kent, T.A.:Glycoprotein IIb/IIIa antagonists in acute ischaemic stroke. Drugs 2008; 68(8): 1019-1028). Traduccin: Abciximab es un fragmento recombinante de Fab de un anticuerpo monoclonal antiIIb/IIa con un alto peso molecular, tirofibia es un pequeo componente no peptdico y eptifibatida es un pptido pequeo. Ambos, tirofibia y eptifibatida son especificos para receptores GP IIb/IIa. Abciximab tiene una reactividad cruzada con receptores de vitronectin encontrados en clulas endoteliales e integrinas b3 encontradas en leucocitos. De esta manera se han aadido rasgos que incluyen un rol antiinflamatorio y un ainhibicin en la formacin de agregados paqueto-leucocitarios. Tambin se considera que Abciximab tiene afinidad por receptores Gp Ib, afectando asi la interaccin entre receptores GpIb y el factor de Von Willebrand, reduciendo la formacin d etrombos. iii) Stroke is clinically defined as the abrupt development of a focal neurologic deficit whose origin can be traced to either the occlusion of a cerebral vessel, which deprives neurons of needed oxygen and high energy metabolites, or the spontaneous rupture of an intracranial artery, which causes brain injury by direct cell trauma, mass effect, elevated intracranial pressure, and/or the release of deleterious biochemical substances. The majority of all strokes is ischemic in nature and caused by vessel thrombosis, which occurs when clot formation is superimposed on insidious and slowly progressive narrowing or alterations in the luminal lining of the vessel. Atherosclerotic disease is the most common cause of thrombotic stroke. Atherosclerosis primarily affects the larger intracranial and extracranial arteries and causes hyperplasia and fibrous disposition in the subintimalareawithplaqueformation.Plaques cause narrowing and platelet adhesion, which lead to vessel thrombosis. Cerebral ischemia occurs when blood flow decreases as a result of arterial narrowing (Rodriguez R y cols. Bilateral sequential common carotid artery sectioning in mice as a new model for testing neuroprotective drugs. J Stroke Cerebrov Dis 2000; 9:45-53).

Traduccin: El derrame cerebral es clnicamente definido como el abrupto desarrollo dficit neurolgico localizado cuyo origen puede ser rastreado a travs de la oclusin de un vaso cerebral, lo que priva a las neuronas de oxigeno y metabolitos de alta energa necesarios para su desarrollo, o la ruptura de una arteria intracraneal lo que causa herida cerebral mediante el trauma directo en clulas, efecto masivo, elevacin de la presin intracraneal y/o la liberacin de sustancias bioqumicamente destructivas. La mayora de los derrames cerebrales son isquemias naturales causadas por trombosis en vasos, lo que ocurre cuando la formacin del coagulo es sobrepuesto, un lento progreso medular o alteraciones en el recubrimiento luminar de la cavidad. Ateroesclerosis es la causa ms comn de trombos en derrames cerebrales. Las primeras estructuras afectadas por ateroesclerosis son las arterias intracraneales y extracraneales lo que causa hiperplasia y fibrosis en el rea de ms profunda de la formacin de la placa. Las placas causan estrechamiento y adhesin plaquetaria lo que lleva al vaso a una trombosis. La Isquemia cerebral ocurre cuando el flujo de sangre disminuye como resultado de esta reduccin. iv) A target for acute intervention in ischaemic stroke is the penumbra, a zone of incomplete cerebral ischaemia, where neurones are functionally inactive but still viable. The development of the penumbra is a time-limited condition where cells will die in the ensuing hours to days, owing to a cascade of biochemical events, the so-called 'ischaemic cascade'. Compounds that interfere with these biochemical steps have been demonstrated to be neuroprotective in preclinical models of stroke. A fraction of these have entered clinical development and some of those that survived early safety trials have been studied in randomized double-blind placebo-controlled efficacy trials (Phase III trials). Such trials require the courageous participation of many stroke patients, a 24-hours-a-day commitment of physicians from many centers and usually significant financial investment from a pharmaceutical company. The resources required to complete such a trial are estimated to be about 30-40 million US dollars. Despite these efforts, all Phase III trials have so far failed to demonstrate efficacy of neuroprotective agents (De Keyser, Sulter G, Luiten PG. Clinical trials with neuroprotective drugs in acute ischaemic stroke: are we doing the right thing? Trends Neurosci 1999; 22: 535- 40). Traduccin: Un objetivo a solucionar dentro de la intervencin aguda en un derrame Cerebral Isqumico es la penumbra, una zona incompleta de isquemia cerebral donde las neuronas son funcionalmente inactivas pero an viables. El desarrollo de la penumbra es una condicin de tiempo limitado donde las clulas morirn en cuestin de horas o das generando una cascada de eventos bioqumicos llamada cascada isqumica. Los componentes que interfieren con estos pasos bioqumicos han demostrado una actividad neuroprotectora en modelos preclnicos de derrame cerebral. Una fraccin de estos componentes se desarrollaron clnicamente y otros han sobrevivido a pruebas de seguridad temprana (Pruebas fase III) Estas pruebas requieren de la valiente participacin de muchos pacientes con Derrame cerebral, un comit de mdicos de diferentes centros trabajando las 24 horas al da y usualmente una fuerte inversin financiera por parte de compaas farmacuticas. Se estima que los recursos requeridos para completar esta prueba son de 30 a 40 millones de dlares. A pesar de estos esfuerzos todas las pruebas de fase III no han demostrado una eficacia de los agentes neuroprotectores.