Penetracin intraocular de los medicamentos en la aplicacin tpica

Dra. Lourdes Past Hospital de Bellvitge "Prnceps d'Espanya" Servicio de Farmacia C/. Feixa Llarga, s/n 08907 L'Hospitalet de Llobregat

Para que un frmaco sea efectivo, debe alcanzar el lugar de accin a concentracin suficiente y permanecer en l el tiempo necesario, para lo cual hay que utilizar la va de administracin ms conveniente. Estos dos factores, concentracin y tiempo, dependen tanto de la absorcin como de la eliminacin del medicamento. En el caso de la patologa oftlmica y segn las caractersticas de la misma, podemos utilizar diferentes formas de administracin, la ms comn de las cuales es la tpica. Es sta una va cmoda, simple, que permite la administracin por el propio paciente y, lo que es ms importante, la mxima liberacin del producto en el tejido afectado con los mnimos efectos secundarios asociados a la administracin sistmica. Sin embargo, debido a las diversas barreras tisulares y a los distintos sistemas de drenaje que deber franquear el frmaco antes de llegar al lugar donde debe actuar, no siempre alcanza concentraciones suficientes en las estructuras oculares posteriores y, por consiguiente, esta va no ser la adecuada para tratar enfermedades asociadas a las mismas. Los preparados de administracin tpica comprenden principalmente soluciones, suspensiones y pomadas. Tenemos mucha menor disponibilidad de geles y sprays. En un captulo aparte deberamos considerar los insertos conjuntivales, lentes de contacto, etc. Todos los preparados destinados a la administracin tpica deben estar estriles, libres de partculas extraas, y con un pH que permita la mayor estabilidad del producto y la menor incomodidad para el paciente. Las soluciones son los preparados ms habituales. En ellas todos los componentes estn completamente disueltos. Presentan poca interferencia con la visin. Las suspensiones son sistemas de dos fases, una acuosa continua, dispersante, y una slida, formada por el frmaco insoluble, discontinua y dispersa. El tamao de las partculas es muy importante, por el potencial irritativo que puede conllevar. Aunque estas formulaciones contienen agentes suspensores y dispersantes, hay que proceder a una enrgica agitacin antes de la instilacin para conseguir homogeneidad en la dosis, y debemos recordarle al paciente la importancia de esta operacin [1]. En los colirios y pomadas, la liberacin del medicamento a partir de la forma de dosificacin en que se encuentra, sigue una cintica de primer orden. Esto quiere decir que la concentracin de frmaco disponible para ser absorbida va disminuyendo a medida que lo diluye la pelcula lagrimal. En las lentes de contacto blandas empapadas de frmaco tambin se seguira esta cintica.

Los insertos conjuntivales (Ocusert Lacrisert, sin embargo, han sido diseados con el objetivo de conseguir una cesin sostenida del medicamento, o sea, que se libera la misma cantidad de frmaco por unidad de tiempo, siguiendo una cintica de orden cero (Figura 1).

Figura 1. Evolucin de la concentracin de frmaco por unidad de tiempo cuando sigue una cintica de primer orden (A) o de orden cero (B).

Con estos dispositivos, por un lado, se evita el incumplimiento del tratamiento por parte del paciente y, por otro, se administra la menor cantidad de frmaco necesaria para conseguir una concentracin eficaz en el lugar de accin, producindose menos efectos secundarios asociados a la absorcin sistmica. El uso de lentes blandas imbibidas en un medicamento es ms eficaz que la instilacin del colirio

sobre las mismas, pero en ambos casos hay que conocer que comportamiento seguir el frmaco en estas matrices polimricas, cmo habr que cuidar estas lentes durante el tratamiento y qu instrucciones daremos al paciente sobre el manejo de las mismas [2]. La va oral se utiliza para administrar inhibidores de la anhidrasa carbnica en el tratamiento del glaucoma, analgsicos, antihistamnicos y antibiticos para procesos relacionados con el ojo. La administacin parenteral (intramuscular o intravenosa) es poco frecuente y se utiliza mayoritariamente en el tratamiento de las infecciones. Cuando se necesitan concentraciones en estructuras perioculares que no se podran alcanzar por las vas antes mencionadas, recurrimos a las inyecciones locales, ya sean subconjuntivales, subtenonianas o retrobulbares. Los frmacos ms habituales en estos procedimientos son esteroides y antibiticos, adems de anestsicos locales retrobulbares. En la cmara anterior se introducen substancias viscoelsticas adyuvantes en ciruga. El abordaje intravtreo se utiliza para antibiticos, antivricos, como el ganciclovir, para el tratamiento de la retinitis por citomegalovirus, silicona lquida para desprendimientos de retina, etc. [3]. En la Tabla 1 se presenta un resumen de las vas de administracin de medicamentos utilizados en oftalmologa. Nos centraremos a partir de ahora en la administracn tpica, mencionando los obstculos que deber franquear el producto aplicado y cmo podremos manipular ste o el medio en el que se vehiculiza para facilitar su penetracin.

Tabla 1

Estructuras relacionadas con la penetracin oftlmica de frmacos aplicados por va tpica Fluido lagrimal. La secrecin lagrimal es el principal determinante de la penetracin en la aplicacin oculartpica. Las lgrimas son drenadas por los canalculos lagrimales al saco lagrimal y el conducto lacrimonasal. El parpadeo genera una presin negativa en el saco lagrimal que extrae las lgrimas descargndolas en la cavidad nasal, ejerciendo as un efecto de bombeo [1,4]. En cada parpadeo, el volumen excretado es de aproximadamente 2 l [5]. La cantidad de secrecin lagrimal es muy variable entre individuos y en los estudios de experimentacin realizados con conejos debemos tener en cuenta la gran diferencia con el hombre respecto a esta caracterstica: mientras que en el hombre se producen 10-20 parpadeos/min [6], el conejo parpadea a razn de 4 veces/hora (las permeabilidades epiteliales son parecidas) [7]. Pelcula precorneal. Es un sistema fsico inestable que presenta una disposicin compleja organizada en tres capas que se mezclan en cada parpadeo, con un grosor de 6-10 m. La capa superficial lipdica impide la evaporacin de las zonas subyacentes. La acuosa intermedia y la mucoide interna contienen mucina, que es el tensioactivo de la pelcula lagrimal [8]. Un tensioactivo o surfactante, es aquella molcula que contiene una parte hidrfila y otra lipfila; en presencia de dos fases lquidas no miscibles se coloca en la interfase, orientndose de manera que la parte hidrfila se encuentra en el agua y la lipfila en el lpido [9]. La mucina acta de esta forma: absorbida al epitelio corneal forma una capa hidroflica interaccionando a su vez con los lipidos meibomianos y disminuyendo de esta forma la tensin superficial de la pelcula lagrimal. Cuando la mucina no se encuentra en la proporcin adecuada, la pelicula lagrimal formada en cada parpadeo es inestable: el tiempo de ruptura disminuye, siendo afectada tambin la distribucin de frmacos en las tres capas y, con ello, la penetracin de los mismos [7,8]. Epitelio corneal. La capa externa est formada por clulas con uniones estrechas que constituyen una barrera impermeable a molculas ionizadas, hidroflicas, que tendran que pasar por los espacios intercelulares [10]. Los frmacos no ionizados (lipoflicos) penetran con ms facilidad, probablemente a travs de las clulas de las membranas. stas pueden quedar saturadas de medicamento, actuando como un sistema depot [7,11]. Estroma. Est constituido por fibrillas de colgeno en un medio de mucopolisacrdos cargados negativamente. Permite la difusin de solutos tanto hidro como liposolubles siempre que tengan un peso molecular inferior a 500.000. Si el estroma est edematoso puede difundir molculas mayores. Debido al volumen relativamente grande y a la poca permeabilidad del endotelio, este tejido tambin presenta un efecto de reservorio, que puede verse acentuado por la unin reversible del frmaco con las cargas negativas del tejido estromal [7]. Endotelio. Formado por una capa nica, presenta una gran permeabilidad a pequeos iones, pero sta disminuye con el aumento del tamao molecular. Una excepcin es la pilocarpina, que atraviesa esta membrana en una extensin mayor a la que se podra esperar por sus dimensiones. Para el paso de la fluorescena, sin embargo, ofrece una gran resistencia, quedando depositada en el estroma [7,12]

Conjuntiva. La penetracin de frmacos en la cmara anterior a travs de la conjuntiva es poco significativa, comparada con la que tiene lugar a travs de la crnea. Su tejido puede captar frmacos de las lgrimas, que se almacenarn en las clulas, cedindose otra vez al lquido lagrimal [7]. Este efecto se ha comprobado para la hidrocortisona [13], la pilocarpina [14] y la sulfacetamida [15]. Humor acuoso. El medicamento pasa desde la crnea al humor acuoso, donde se mezcla por conveccin y se pone en contacto con el iris y el cristalino. Con los ojos cerrados, estas corrientes cesan y el frmaco atraviesa la cmara anterior por difusin. El humor acuoso abandona la cmara anterior a travs del sistema de filtracin trabecular del ngulo iridocorneal [16], eliminandose as el medicamento disuelto en l. Este flujo se produce a una razn aproximada del 1,5% del volumen de la cmara anterior por minuto. Adems de esta prdida por drenaje, que, obviamente, afecta a todas las substancias por igual, los frmacos pueden absorberse por los tejidos de la vea anterior y el cristalino. Aqu s nos encontraremos con una gran variacin entre substancias, de tal manera que mientras un 10% de la fluorescena que llega hasta aqu se pierde por esta va, la pilocarpina lo hace en un 100% [17]. Iris. Est formado principalmente por un estroma de colgeno poroso. Se comunica con la cmara anterior de manera que los frmacos que han llegado hasta aqu tienen libre acceso a los msculos del iris, donde se alcanza una concentracin mayoro igual que en el humor acuoso [7,18]. Cuerpo ciliar. El frmaco se movera a travs de las uniones intercelulares de la doble capa de epitelio que lo recubre. Debajo del epitelio de la pars plicata hay un estroma muy vascularizado, que permite el paso de molculas grandes. El msculo ciliar, con tejido conectivo entre las fibras musculares, est en contacto con la cmara anterior y permite el paso del humor acuoso al espacio subcoroideo. Unin tisular. Hay varios trabajos sobre la acumulacin de frmacos en los tejidos oculares. El acuerdo es unnime en que las tetraciclinas, aminoglucsidos y clindamcina se unen a los tejidos, mientras que las penicilinas y cefalosporinas no lo hacen. Al parecer, los ojos pigmentados presentan mayor unin, aunque no todos los frmacos actan por igual. La atropina tiene una accin ms prolongada en ojos oscuros, mientras que la pilocarpina es menos efectiva [7]. Tabla 2

Potenciacin de la penetracin ocular: estrategias Las estrategias para potenciar la penetracin ocular de los medicamentos se muestran esquemticamente en la Tabla 2. La primera de ellas consiste en cambiar la forma qumica del frmaco para aumentar su solubilidad en las membranas celulares. La naturaleza parcialmente lipdica de las membranas facilita el paso a travs de ellas de los frmacos liposolubles. La ionizacin de un frmaco aumenta su hidrosolubilidad, es decir, disminuye su liposolubilidad y, por consiguiente, su paso a travs de las membranas celulares y su concentracin en tejidos ricos en lpidos [19]. Muchas veces un pH prximo a 7 no es compatible con la estabilidad del principio activo. En nuestro caso, la mayor parte de los frmacos utilizados son bases dbiles, es decir, en solucin acuosa tienen poca tendencia a captar protones o, lo que es lo mismo, a formar cationes; se encuentran pues en casi su totalidad como bases libres (sin ionizar). Esta forma qumica generalmente es poco soluble en agua, por lo que para formar soluciones acuosas se utilizan sus sales (clorhidrato o bromhidrato], de pH cido. Para que durante el tiempo de almacenamiento no se produzcan alteraciones, se utilizan las soluciones tampn o amortiguadoras, principalmente de fosfatos, boratos, citratos y acetatos [1], que hacen que, si se produce alguna variacin en la forma qumica de la molcula, el pH se mantenga, y con l la estabilidad de la solucin. El poder amortiguador de un tampn es directamente proporcional a la concentracin de las substancias que lo forman. El pH normal de las lgrimas, como el de los lquidos corporales, es de 7,4, aunque en condiciones normales, puede variar desde 5,2 hasta 8,35 [6]. El tampn regulador es el bicarbonato, que no es especialmente poderoso [20]. Si las soluciones instiladas no estn fuertemente tamponadas, en contacto con las lgrimas el pH cido volver rpidamente a 7,4, con lo que conseguiremos dos cosas importantes: primero,

estimular mnimamente el lagrimeo, evitando la dilucin y posterior eliminacin del frmaco, y segundo, revertir la molcula medicamentosa a su forma no ionizada, lipoflica, que, como hemos apuntado antes, penetrar en el epitelio corneal con ms facilidad. Para asegurarse de que este paso de la base dbil a su forma no ionizada se producir de forma rpida y en su mxima extensin se ha estudiado la instilacin de tampn borato de pH 9,1 antes de la administracin de homatropina, fenilefrina y efedrina (todas ellas bases dbiles formuladas en solucin acuosa como clorhidrato, tartrato, borato, etc.), demostrndose un aumento en su accin [21]. En el rango de pH de 6,5-9 podemos trabajar sin producir irritacin en la mayora de los casos, aunque el pH no es el nico factor causante de sta. En muchas formulaciones, la sensacin de escozor se debe al propio frmaco. Los anestsicos locales administrados por va tpica pueden producir erosiones corneales y otras lesiones; la apraclonidina, oscurecimiento corneal en conejos; la pilocarpina, diferentes lesiones en distintas partes del ojo, los inhibidores de la colinesterasa pueden causar picor, lagrimeo, quemazn, etc.; la idoxuridina produce oscurecimiento corneal, y la vidarabina, entre otras molestias, da dolor y vascularizacin corneal. Los esteroides tpicos utilizados en determinadas patologas pueden producir perforacin corneal. El cromoglicato sdico causa picor y quemazn [3]. La segunda estrategia para conseguir una mejora en la penetracin ocular de frmacos aplicados tpicamente consistira en disminuirla resistencia del epitelio corneal por medio de una ligera alteracin estructural que se podra alcanzar con tensioactivos. Las gotas y pomadas preparadas en recipientes de dosis mltiples, contienen antimicrobianos que la mayor parte de las veces son tensioactivos y pueden afectar la estabilidad del film precorneal y del epitelio corneal por disrupcin de las clulas epiteliales [21,22]. Los preparados oftlmicos tienen pocos aditivos, y todos ellos con fines conservantes: antioxidantes como el metabisulfito de sodio, quelantes como las sales del EDTA y, como antimicrobianos, contienen, en ms del 65% de productos oftlmicos comerciales, tensioactivos catinicos como el cloruro de benzalconio, a concentraciones del orden del 0,01-0,02%. Su toxicidad (picor, lagrimeo) es el factor limitante de su concentracin [1]. Los alcaloides como la pilocarpina y las substancias que de por s causen dao epitelial deberan formularse con la mnima concentracin de este antimicrobiano [21]. Los tensioactivos no inicos actan segn el balance hidrfilo-lipfilo (HLB). Se utilizan en soluciones y suspensiones como agentes humectantes y solubilizantes, y no producen irritacin. Entre los ms utilizados se encuentran los llamados Spans y Tweens. El Tween 20, cuando se utiliza al 10% en una solucin de fluorescena, incrementa la permeabilidad epitelial hasta 5 veces [23]. Debido al flujo lagrimal, los frmacos administrados por va tpica permanecen poco tiempo en contacto con la superficie ocular, sufriendo una rpida dilucin. La tercera estrategia ir encaminada a aumentar el contacto del medicamento con el ojo. Esto se puede conseguir incrementando dos variables: el tiempo de contacto y la concentracin. Todas aquellas acciones destinadas a disminuir el flujo lagrimal potenciarn la penetracin ocular de frmacos.

La oclusin nasolacrimal presionando con los dedos suavemente el puente de la nariz, produce una obstruccin del drenaje a la mucosa nasofarngea, aumentando, por un lado, la biodisponibilidad de frmaco y disminuyendo, por otro, los efectos sistmicos de mismo, al disminuir la cantidad de frmaco que alcanza la circulacin. Otra tcnica sencilla y que produce los mismos resultados es la consistente en cerrar los prpados inmediatamente despus de administrar la medicacin tpica y mantenerlos as durante 1-2 minutos. Esto disminuira el mecanismo de bombeo lacrimal, adems de retener el frmaco bajo los prpados. Estos dos mtodos presentan la ventaja de evitar en parte los efectos secundarios locales producidos en la mucosa nasofaringea tales como sequedad, irritacin, goteo postnasal y congestin nasal [24]. La accin farmacolgica de los medicamentos tpicos puede aumentar administrndolos en un vehculo viscoso por la retencin en los frnices y la pelcula precorneal del producto instilado [8]. Sin embargo, se ha demostrado que el incremento de retencin ocular no es directamente proporcional al aumento de la viscosidad [25] y que valores superiores a 50 centipoises no aumentan la penetracin y pueden producir molestias [1,21]. Entre los agentes viscosizantes ms empleados se encuentran los teres de la celulosa (hidroxietil, hidroxipropil metl, hidroxipropil derivados), con gran viscosidad, y los polmeros hidroflicos como el polivinil alcohol (al 1,4%, Liquifilm y la polivinil pirrolidona (povidona), con poca viscosidad, pero con una tensin superficial apropiada para formar peliculas [8]. En las suspensiones, el vehculo es una solucin saturada del frmaco. Como las partculas tienden a retenerse en el fondo de saco, el tiempo de contacto y la duracin de la accin sern mayores que en el caso de la solucin [1]. La administracin de pomadas no tiene otra finalidad que la de aumentar el tiempo de contacto con la superficie ocular externa. En ellas, el medicamento se vehiculiza en un excipiente estril, inerte, que no se debera absorber por los epitelios, y que funde a temperatura corporal. Generalmente formados por lanolina anhidra, vaselina blanca en vaselina lquida o polietiln glicol. Si el frmaco es liposoluble, se disuelve en el excipiente; si es hidrosoluble, se formula como una emulsin de fase externa oleosa (W/O) en la que las gotculas acuosas contienen una solucin concentrada del frmaco. Las emulsiones O/W son irritantes [26]. La pomada, antes de eliminarse, queda retenida en el saco conjuntival, actuando como reservorio. El reemplazamiento del volumen lagrimal, que es de 10-16% por minuto puede disminuir hasta 0,5% por minuto [12,27]. Entre los inconvenientes que presentan, tenemos que, a temperaturas elevadas, se pueden separar las fases de la emulsin, que la instilacin por los propios pacientes no es fcil, que pueden producir dermatitis de contacto y que casi siempre causan visin borrosa, por lo que se administrarn preferentemente por la noche. Debido a la existencia de grupos polares en gran parte de los excipientes se puede producir desestabilizacin de la pelcula precorneal, disminuyendo el tiempo de ruptura [21].

Existen los llamados insertos oculares, que, emplazados en el saco conjuntival o debajo del prpado, van liberando de forma casi constante la substancia medicamentosa. Ahora se encuentra en nuestro pas el llamado Lacrisert que, colocado en el saco conjuntival inferior, va liberando lgrimas artificiales durante 24 horas. Otro dispositivo de caractersticas similares es el que, insertado en la conjuntiva bulbar, va liberando Pilocarpina durante una semana (Ocusert). Estos insertos son manipulados por los propios pacientes, aunque requieren un aprendizaje cuidadoso. Las lentes de contacto blandas absorben frmacos hidrosolubles y los van liberando luego de forma sostenida. Cuando se utilizan lentes de contacto blandas no deben administrarse tpicamente los siguientes frmacos: fluorescena sdica, cromoglicato sdico, epinefrina ni lubricantes oftlmicos [3]. En la Tabla 3 se resumen los mtodos para incrementar el tiempo de contacto. Respecto a aumentar el contacto del medicamento con el ojo incrementando la concentracin, deberemos tener en cuenta los siguientes puntos: El volumen de lgrimas del espacio palpebral es de 7-10 l. La cantidad mxima que puede albergar el fondo de saco sin desbordamiento es de 30 l. Con cada parpadeo, el volumen de lquido eliminado es de alrededor de 2 reemplazamiento (turnover) es del 16% por minuto. l. El volumen de

Una gota de colirio tiene de 20 a 30 l de solucin o suspensin de frmaco, que se diluir inmediatamente con el volumen de lgrima existente; si a ello aadimos que por cada minuto se reemplaza el 15% del volumen de lgrima, y que en cada parpadeo se expulsan 2 l por los canalculos lacrimales comprenderemos que cantidades instiladas superiores a 10 l, as como instilaciones repetidas (a menos que dejemos transcurrir un mnimo de 5 minutos entre ellas), nos producen un beneficio dudoso y un mayor riesgo de efectos secundarios [3]. El tamao de gota ideal es de 5 l a la mxima concentracin soluble de frmaco.

Sin embargo, parece que es muy difcil para el propio enfermo detectar un volumen tan pequeo sobre la crnea y se repite la administracin [27]. Hemos visto que aumentando el volumen instilado no conseguiremos aumentar el contacto. No nos queda otra opcin que aumentar la concentracin del frmaco. Esto se llevar a cabo siempre que la solubilidad del producto lo permita (por ejemplo, los esteroides son poco solubles). Si el frmaco es liposoluble, puede que no haya un incremento lineal de la penetracin respecto de la concentracin. Otro problema es el de la osmolaridad: si sta es mayor que la de la sangre (0,9% de cloruro sdico), hay un incremento del agua que fluye hacia el lquido lagrimal para compensar la diferencia. Aunque se ha comprobado que se puede actuar en un rango de osmolaridades que va desde 0,7 hasta un 2% de cloruro sdico, es conveniente utilizar soluciones lo ms isotnicas posible para producir el mnimo de estmulos irritativos [28]. Tabla 3

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