Medicamento

Medicamento en comprimidos. Un medicamento es uno o ms frmacos, integrados en una forma farmacutica, presentado para expendio y uso industrial o clnico, y destinado para su utilizacin en las personas o en los animales, dotado de propiedades que permitan el mejor efecto farmacolgico de sus componentes con el fin de prevenir, aliviar o mejorar enfermedades, o para modificar estados fisiolgicos. HISTORIA Desde las ms antiguas civilizaciones el hombre ha utilizado como forma de alcanzar mejora en distintas enfermedades 1 productos de origen vegetal, mineral, animal o en los ltimos tiempos sintticos. El cuidado de la salud estaba en manos de personas que ejercen la doble funcin de mdicos y farmacuticos. Son en realidad mdicos que preparan sus propios remedios curativos, llegando alguno de ellos a alcanzar un gran renombre en su poca, como es el caso del griego Galeno (130-200). De l proviene el nombre de la Galnica, como la forma adecuada de preparar, dosificar y administrar los frmacos. En la cultura romana existan numerosas formas de administrar las sustancias utilizadas para curar enfermedades. As, se utilizaban los electuarios como una mezcla de varios polvos de hierbas y races medicinales a los que se les aada una porcin de miel fresca. La miel adems de ser la sustancia que sirve como vehculo de los principios activos, daba mejor sabor al preparado. En ocasiones se usaba azcar. Tambin se utilizaba un jarabe, el cual ya contena azcar disuelta, en vez de agua y el conjunto se preparaba formando una masa pastosa. Precisamente Galeno hizo famosa la gran triaca a la que dedic una obra completa, y que consista en un electuario que llegaba a contener ms de 60 principios activos diferentes. Por la importancia de Galeno en la Edad Media, se hizo muy popular 2 durante esta poca dejando de estar autorizada para su uso en Espaa en pleno siglo XX. Es precisamente en la Edad Media donde comienza su actividad el farmacutico separado del mdico. En su botica realiza sus preparaciones magistrales, entendidas como la preparacin individualizada para cada paciente de los remedios prescritos, y se agrupan en gremios junto a los mdicos. En el renacimiento se va produciendo una separacin ms clara de la actividad farmacutica frente a mdicos, cirujanos y especieros, mientras que se va produciendo una revolucin en el conocimiento farmacutico que se consolida como ciencia en la edad moderna. La formulacin magistral es la base de la actividad farmacutica conjuntamente con la formulacin oficinal, debido al nacimiento y 3 proliferacin de farmacopeas y formularios, y esta situacin contina hasta la segunda mitad del siglo XIX.

A partir de este momento empiezan a aparecer los especficos, que consistan en medicamentos preparados industrialmente por laboratorios farmacuticos. Es as, que las formas galnicas no adquirirn verdadero protagonismo hasta alrededor de 1940, cuando la industria farmacutica se desarrolla y stas comienzan a fabricarse en grandes cantidades. Desde entonces hasta hoy en da las maneras en que se presentan los medicamentos han evolucionado y la 4 diversidad que encontramos en el mercado es muy amplia. ] Forma farmacutica Forma galnica o forma farmacutica es la disposicin individualizada a que se adaptan los frmacos (principios activos) 5 y excipientes (materia farmacolgicamente inactiva) para constituir un medicamento. O dicho de otra forma, la disposicin externa que se da a las sustancias medicamentosas para facilitar su administracin. El primer objetivo de las formas galnicas es normalizar la dosis de un medicamento, por ello tambin se las conoce como unidades posolgicas. Al principio se elaboraron para poder establecer unidades que tuvieran una dosis fija de un 4 frmaco con el que se pudiera tratar una determinada patologa". La importancia de la forma farmacutica reside en que determina la eficacia del medicamento, ya sea liberando el principio activo de manera lenta, o en su lugar de mayor eficiencia en el tejido blanco, evitar daos al paciente por interaccin qumica, solubilizar sustancias insolubles, mejorar sabores, mejorar aspecto, etc. ] Clasificacin Los medicamentos se dividen en cinco grupos:

Especialidad farmacutica: Es el medicamento de composicin e informacin definidas, de forma farmacutica y dosificacin determinadas, preparado para su uso medicinal inmediato, dispuesto y acondicionado para su dispensacin al pblico, con denominacin, embalaje, envase y etiquetado uniformes segn lo dispongan las autoridades sanitarias. Frmula magistral: Es el medicamento destinado a un paciente individualizado, preparado por el farmacutico, o bajo su direccin, para cumplimentar expresamente una prescripcin facultativa detallada de las sustancias medicinales que incluye, segn las normas tcnicas y cientficas del arte farmacutico, dispensado en su farmacia o servicio farmacutico y con la debida informacin al usuario. Preparado o frmula oficinal: Es aquel medicamento elaborado y garantizado por un farmacutico o bajo su direccin, dispensado en su oficina de farmacia o servicio farmacutico, enumerado y descrito por el Formulario, destinado a la entrega directa a los enfermos a los que abastece dicha farmacia o servicio farmacutico. Medicamento prefabricado: Es el medicamento que no se ajusta a la definicin de especialidad farmacutica y que se comercializa en una forma farmacutica que puede utilizarse sin necesidad de tratamiento industrial y al que la autoridad farmacutica otorgue autorizacin e inscriba en el registro correspondiente. Medicamento en investigacin: Forma farmacutica de una sustancia activa o placebo, que se investiga o se utiliza como referencia en un ensayo clnico, incluidos los productos con autorizacin de comercializacin cuando se utilicen o combinen, en la formulacin o en el envase, de forma diferente a la autorizada, o cuando se utilicen para tratar una indicacin no autorizada, o para obtener ms informacin sobre un uso autorizado.

Adems, pueden recibir algunos calificativos especficos como:

Medicamento citosttico Medicamento compasivo Medicamento esencial 6 Medicamento heroico: de accin muy enrgica que solo se aplica en casos extremos.

Medicamento hurfano Medicamento milagroso Medicamentos similares

] Segn la prescripcin mdica En Espaa y algunos pases latinoamericanos, los medicamentos se dispensan, distribuyen o venden exclusivamente en las farmacias. Existen dos tipos de medicamentos segn la prescripcin mdica:

Medicamento de venta libre: Son aquellos medicamentos que se distribuyen libremente en las farmacias, sin necesidad de receta o prescripcin mdica. Se dividen en dos categoras: o Las Especialidades farmacolgicas publicitarias (EFP) se corresponden con medicamentos [cita requerida] publicitados en los medios de comunicacin de masas como, por ejemplo, la televisin. o Los productos OTC ("Over the Counter") son frmacos destinados al alivio, tratamiento o prevencin de afecciones menores, con los que se posee una amplia experiencia de uso y han sido expresamente autorizados como tales. Medicamento con receta mdica: Son aquellos medicamentos recetados por un mdico para el tratamiento de una enfermedad o sntoma en concreto.

] Segn derecho de explotacin

Medicamento con patente: aquellos medicamentos de investigacin propia del laboratorio que los comercializa, sujetos a la proteccin comercial que brindan las agencias internacionales de patentes.

La patente no se limita a la molcula, sino tambin a la formulacin, mecanismo de produccin, o asociacin con otras molculas. Mediante sucesin de patentes las casas farmacuticas consiguen prolongar el periodo de exclusividad de sus presentaciones comerciales, aun cuando presentaciones anteriores de la misma molcula hayan quedado libres.

Medicamento genrico: aquellas presentaciones de molculas que ya no estn protegidas por la patente de su investigador.

Pueden ser libremente producidas por otros laboratorios y suelen conllevar un menor precio. Las distintas Agencias del medicamento y organizaciones reguladores nacionales aseguran las similares bioequivalencia y biodisponibilidad de los medicamentos genricos frente a aquellos que les son referencia. ] Segn la va de administracin Artculo principal: Vas de administracin de frmacos Existen numerosas formas de clasificar las formas galnicas, segn el factor que tengamos en cuenta: su estado fsico, la va de administracin, el origen de sus componentes, etctera. No obstante la ms utilizada y la ms til desde el punto de vista de la medicina es la clasificacin segn la va de administracin que usen. [Oral La mayor parte de los frmacos administrados va oral buscan una accin sistmica, tras un proceso previo de absorcin entrica. En la absorcin oral intervienen factores dependientes del individuo y otros dependientes de los frmacos que van a influir en la mayor o menor eficacia del frmaco administrado. As mismo, la va oral es motivo frecuente de interacciones farmacolgicas, artculo ste que aconsejamos consultar para conocer la importancia de factores como el pH, toma o no de alimentos, tipo de stos, velocidad del trnsito intestinal, u otros muchos que pueden influir en la absorcin de un frmaco. La va oral constituye la va ms utilizada de administracin de frmacos, subdividindose a su vez, en formas lquidas y formas slidas.

A. Formas orales lquidas. No plantean problemas de disgregacin o de disolucin en el tubo digestivo, lo que condiciona una accin teraputica ms rpida. Por el contrario no estn protegidas, en caso de reactividad, frente a los jugos digestivos. Resultan de eleccin particularmente en nios. Los lquidos para administracin oral son habitualmente soluciones, emulsiones o suspensiones que contienen uno o ms principios activos disueltos en un vehculo apropiado. Los vehculos pueden ser:

Acuosos: sirven para disolver principios activos hidrosolubles. Los ms comunes son los jarabes (que contienen una alta concentracin de azcar, hasta un 64% en peso). Muclagos: lquidos viscosos resultantes de la dispersin de sustancias gomosas (goma arbiga, tragacanto, agar, metilcelulosa) en agua. Se usan, sobre todo, para preparar suspensiones y emulsiones. Hidroalcohlicos: los elixires son soluciones hidroalcohlicas (25% alcohol) edulcoradas utilizadas para disolver sustancias solubles en agua y alcohol.

Estas formas lquidas pueden contener tambin sustancias auxiliares para la conservacin, estabilidad o el enmascaramiento del sabor del preparado farmacutico (conservantes, antimicrobianos, antioxidantes, tampones, solubilizantes, estabilizantes, aromatizantes, edulcorantes y colorantes autorizados). Las formas farmacuticas lquidas para administracin oral ms usuales son: ] Gotas Son soluciones en las que el principio activo est concentrado. ] Jarabes Forma farmacutica que consiste en una solucin acuosa con alta concentracin de carbohidratos tales como sacarosa, 7 sorbitol, dextrosa, etc.; de consistencia viscosa, en la que se encuentra disuelto el o los principios activos y aditivos. [Tisanas Las tisanas son infusiones con baja concentracin de principios activos.elaborada mediante la coccin o la infusin de una o varias hierbas medicinales. [Elixires

Elixires de principios de siglo. Forma farmacutica que consiste en una solucin hidroalcohlica, que contiene el o los principios activos y aditivos; contiene generalmente sustancias saborizantes, as como aromatizantes. El contenido de alcohol puede ser del 5 al 18 7 por ciento. [Suspensiones

Son mezclas heterogneas formadas por un slido en polvo (soluto) o pequeas partculas no solubles (fase dispersa) que se dispersan en un medio lquido (dispersante o dispersora). Slido en lquido que no es soluble en este. ] Suspensin extempornea Aquella que, por su poca estabilidad, se prepara en el momento de ser administrada. [Viales bebibles

Comprimidos. B. Formas orales slidas. Las formas slidas, presentan una mayor estabilidad qumica debido a la ausencia de agua, lo que les confiere tiempos de reposicin ms largos. Adems, estas formas galnicas permiten resolver posibles problemas de incompatibilidades, enmascarar sabores desagradables e incluso regular la liberacin de los principios activos. Las formas farmacuticas slidas ms frecuentes para administracin oral son: Comprimidos Formas farmacuticas slidas que contienen, en cada unidad, uno o varios principios activos. Se obtienen aglomerando, por compresin, un volumen constante de partculas. Se administran generalmente por deglucin, aunque se pueden dar otras posibilidades.

Forma farmacutica Cpsulas. [Cpsulas Las cpsulas son preparaciones de consistencia slida formadas por un receptculo duro o blando, de forma y capacidad variable, que contienen una unidad posolgica de medicamento. Este contenido puede ser de consistencia slida,

lquida o pastosa y estr constituido por uno o ms principios activos, acompaados o n de excipientes. El receptculo se deshar por la accin de los jugos gstricos o entricos, segn la formulacin, liberando entonces el principio activo. ] Granulados Agregados de partculas de polvos que incluyen principios activos, azcares y coadyuvantes diversos. Se presentan en forma de pequeos granos de grosor uniforme, forma irregular y ms o menos porosidad. Existen granulados de distintos tipos: efervescentes, recubiertos, gastrorresistentes y de liberacin modificada. [] Sellos Son cpsulas con un receptculo de almidn. Prcticamente, han sido desplazados por las cpsulas duras. [Pldoras Preparaciones slidas y esfricas, destinadas a ser deglutidas ntegramente. Cada unidad contiene uno o ms principios activos interpuestos en una masa plstica. Se encuentran en franco desuso habiendo sido desplazadas por los comprimidos y cpsulas. ] Tabletas Son pastillas para desleir en la cavidad bucal. Se diferencian de las pldoras por el tamao y de los comprimidos por la tcnica de elaboracin. Sus constituyentes principales son la sacarosa, un aglutinante y uno o ms principios activos. ] Pastillas oficinales o trociscos Presentan una consistencia semislida y estn constituidas primordialmente por los principios activos y goma arbiga como aglutinante. Suelen recubrirse, para su mejor conservacin, con parafina o azcar en polvo (escarchado). Se emplean para la vehiculizacin de antitusgenos y antispticos pulmonares. ] Liofilizados Son preparaciones farmacuticas que se acondicionan en forma de dosis unitarias y se liofilizan a continuacin. Son formas muy porosas e hidrfilas y fcilmente dispersables en agua. [] Colutorios Son soluciones acuosas viscosas para el tratamiento tpico de afecciones bucales. se aplican con un pincel o una esptula. Estrictamente un colutorio se diferencia de un enjuague bucal al no llevar viscosizantes y puede ser slido 8 (polvos o comprimidos) para diluir antes de usar. [Sublingual Una forma especial de administracin oral es la va sublingual. En esta va normalmente, se utilizan comprimidos que se disuelven debajo de la lengua absorbindose directamente. Tiene el inconveniente de ser exclusivamente permeable al paso de sustancias no inicas, muy liposolubles. Esto hace que slo puedan administrarse por esta va frmacos de gran potencia teraputica como la nitroglicerina o el isosorbide. Se utiliza para conseguir una accin teraputica rpida o para frmacos que posean un alto grado de metabolizacin heptica, se degraden por el jugo gstrico o no sean absorbidos por va oral. No obstante tambin se encuentran en el mercado presentaciones por comodidad del usuario. (Vase la formulacin Flas en el epgrafe de innovaciones galnicas). ] Parenteral

La biodisponibilidad de un frmaco administrado va parenteral depende de sus caractersticas fisicoqumicas, de la forma farmacutica y de las caractersticas anatomofisiolgicas de la zona de inyeccin: Va intravenosa Proporciona un efecto rpido del frmaco y una dosificacin precisa, sin problemas de biodisponibilidad. Puede presentar, no obstante, graves inconvenientes, como la aparicin de tromboflebitis, as como problemas de incompatibilidades entre dos principios activos administrados conjuntamente en la misma va. Tiene el inconveniente de que no permite la administracin de preparados oleosos debido a la posibilidad de originar una embolia grasa. Tampoco podrn usarse productos que contengan componentes capaces de precipitar algn componente sanguneo o hemolizar los hemates. [Va intraarterial Utilizada en el tratamiento quimioterpico de determinados cnceres; permite obtener una mxima concentracin del frmaco en la zona tumoral, con unos mnimos efectos sistmicos. [Va intramuscular Se utiliza para frmacos no absorbibles por va oral o ante la imposibilidad de administracin del frmaco al paciente por otra va ya que admite el ser utilizada para sustancias irritantes. Numerosos factores van a influir en la biodisponibilidad del frmaco por va IM (vascularizacin de la zona de inyeccin, grado de ionizacin y liposolubilidad del frmaco, volumen de inyeccin, etc.). Esta va es muy utilizada para la administracin de preparados de absorcin lenta y prolongada (preparados depot). [] Va subcutnea De caractersticas similares a la anterior pero al ser la piel una zona menos vascularizada, la velocidad de absorcin es mucho menor. Sin embargo, dicha velocidad puede ser incrementada o disminuida por distintos medios. No puede utilizarse para sustancias irritantes ya que podra producir necrosis del tejido. ] Otras vas parenterales De uso menos frecuente son la intradrmica, la intraaracnoidea o intratecal, epidural, intradural, intrasea, intraarticular, peritoneal o la intracardiaca. Los preparados para administracin parenteral son formulaciones estriles destinadas a ser inyectadas o implantadas en el cuerpo humano. A continuacin se enumeran cinco de las ms representativas:

Preparaciones inyectables. Son preparaciones del principio activo disuelto (solucin), emulsionado (emulsin) o disperso (dispersin) en agua o en un lquido no acuoso apropiado. Preparaciones para diluir previamente a la administracin parenteral. Soluciones concentradas y estriles destinadas a ser inyectadas o administradas por perfusin tras ser diluidas en un lquido apropiado antes de su administracin. Preparaciones inyectables para perfusin. Son soluciones acuosas o emulsiones de fase externa acuosa, exentas de pirgenos, estriles y, en la medida de lo posible, isotnicas con respecto a la sangre. Polvo para preparaciones inyectables extemporneas. Sustancias slidas estriles, dosificadas y acondicionadas en recipientes definidos que, rpidamente tras agitacin, en presencia de un volumen prescrito de lquido estril apropiado, dan lugar a soluciones prcticamente lmpidas, exentas de partculas, o bien a suspensiones uniformes. Implantes o pellet. Pequeos comprimidos estriles de forma y tamao adecuados que garantizan la liberacin del principio activo a lo largo de un tiempo prolongado.

Por va parenteral es posible la liberacin retardada o prolongada de los principios activos a partir del punto de inyeccin. Esto se puede conseguir realizando diversas manipulaciones galnicas. Una de ellas consiste en sustituir una solucin acuosa por una oleosa, en el caso de que el principio activo sea liposoluble. El mtodo ms clsico consiste en inyectar derivados poco hidrosolubles del principio activo, en forma de suspensiones amorfas o cristalinas (p. e., preparaciones retard de insulina). A veces, el principio activo puede tambin adsorberse sobre un soporte inerte desde el que ser liberado, o bien fijarse en forma de microcpsulas, o incorporarse en liposomas para vectorizar algunos frmacos e, incluso ser tratado qumicamente (profrmaco) a fin de modificar sus propiedades fisicoqumicas. ] Rectal [Supositorios

Supositorios y antguos moldes de fabricacin. Son preparados de consistencia slida y forma cnica y redondeada en un extremo. Tienen una longitud de 3-4 cm y un peso de entre 1-3 g. Cada unidad incluye uno o varios principios activos, incorporados en un excipiente que no debe ser irritante, el cual debe tener un punto de fusin inferior a 37 C. Los excipientes de los supositorios pueden ser:

Liposolubles: Son los ms utilizados; entre ellos se encuentran la manteca de cacao, los glicridos semisintticos y los aceites polioxietilenados saturados. 9 Hidrosolubles: polietilenglicoles (PEG).Hay muchas otras sustancias que se incluyen en ellos. Hay dos tipos de supositorios, el primero de ellos es el supositorio de glicerogelatina y el segundo de ellos es el Polietilenglicol y los supositorios de PEG. Los supositorios PEG son buenos para los efectos a largo plazo del sistema, pero los supositorios de glicerogelatina son para los efectos locales y rpidos, ya que se disuelven rpidamente.

] Cpsulas rectales

Bolsa para aplicacin de enema. Soluciones y dispersiones rectales

Enemas: Son formas galnicas lquidas, de composicin variable, destinadas a ser administradas por va rectal, empleando para ello dispositivos especiales. Pueden tener como objetivo la vehiculizacin de un principio activo (enemas medicamentosos), el vaciado de la ampolla rectal (enemas evacuantes) o el administrar una sustancia radio-opaca para la realizacin de estudios radiolgicos (enemas opacos).

] Pomadas rectales La va rectal puede utilizarse para conseguir efectos locales o sistmicos. En este ltimo caso, slo se debe considerar como una alternativa a la va oral cuando sta no pueda utilizarse, ya que la absorcin por el recto es irregular, incompleta y adems muchos frmacos producen irritacin de la mucosa rectal. Uno de los pocos ejemplos en los que esta forma farmacutica tiene una indicacin preferente es el tratamiento de las crisis convulsivas en nios pequeos (diacepam). Tambin existen pomadas rectales para el tratamiento de las hemorroides externas. [Tpica La va tpica utiliza la piel y las mucosas para la administracin de frmaco. As pues, esto incluye mucosa ocular y genital. La mucosa oral ya ha sido vista dentro del epgrafe de la va oral. La caracterstica de esta va es que se busca fundamentalmente el efecto a nivel local, no interesando la absorcin de los principios activos. Los excipientes fundamentales para las formulaciones galnicas de uso tpico son tres: lquidos, polvos y grasas. Estos pueden combinarse entre s de numerosas formas para adaptarse a las caractersticas del sitio en donde se van a aplicar, de ah 10 la variedad de formas galnicas para uso tpico. Locin agitable (Lquido + Polvo) Pasta al agua (Lquido+Polvo+Grasa) Pasta GRASA (Grasa+Polvo) (Grasa+Lquido)
10

POLVOS

LQUIDO

Crema

Tabla de tres entradas, con las posibles combinaciones entre Grasas, lquidos y polvos. [Baos

Consisten en la inmersin de todo o parte del cuerpo en una solucin acuosa a la que se aaden determinados productos. Los ms utilizados son los baos coloidales, que tanto tibios como calientes actan como sedantes y antipruriginosos. En su preparacin se mezcla una taza de almidn en un litro de agua y posteriormente esta preparacin se hecha al agua del bao. En los baos oleosos se sustituye el almidn por aceites fcilmente dispersables, produciendo una suspensin homognea. Actualmente se utilizan sobre todo los baos de sales, potenciados por el mundo de la cosmtica. [Lociones

Tambin conocidas en dermatologa como curas hmedas abiertas son muy tiles en inflamaciones superficiales como el eccema. Se colocan compresas empapadas en ciertos lquidos en las zonas secretantes y se cambian cada 5-10 minutos, o bien se aade de forma peridica lquido, de tal manera que se evite la desecacin por efecto del calor de la piel. Esto se suele mantener durante 2 horas tres veces al da. El objetivo es el enfriamiento que consigue la evaporacin del lquido, que acta como antiinflamatorio. Adems tienen propiedades antipruriginosas y vasoconstrictoras. Jams irritan y no tienen riesgos en su uso. Los lquidos utilizados pueden ser el suero fisiolgico, etanol al 10%, el permanganato potsico al 0.01% o la solucin de Burow, compuesta por agua, subacetato de plomo y sulfato alumnico potsico. Una locin clsica de la farmacopea espaola sera el Agua de Dalibour, compuesta por una solucin hidroalcohlica al 1% y sulfato de cobre, sulfato de cinc y alcanfor e indicada en el tratamiento del imptigo, dermatitis 11 sobreinfectadas y dermatosis exudativas. ] Toques o pincelaciones Se suelen utilizar para descostrar heridas o lesiones drmicas. Se utiliza el etanol al 10% al que se le puede aadir glicerina al 5%. El etanol puede causar quemazn, por lo que se desaconseja en regin genital y cara. Una forma especial seran las pincelaciones secantes de la farmacopea alemana, que son en realidad lociones agitables, constituidas a partes iguales en peso de polvos y liquido, aunque son algo ms cosmticas con una proporcin algo inferior de polvos. A estas lociones se les puede aadir principos activos en forma de lquido o de polvo. Las indicaciones son las mismas que las de los polvos (ver despus), ya que en realidad lo que se busca es el depsito de stos sobre la piel al evaporarse 10 el lquido de la formulacin. ] Pinturas Son preparaciones lquidas, coloreadas (de donde su nombre), resultado de la mezcla de hidroalcoholes con drogas secas a temperatura ambiente. Sus propiedades dependen del frmaco aadido, aunque en lineas generales son antispticas y antipruriginosas. Lo ms habitual suele ser el uso de soluciones de etanol, ter o cloroformo con productos como el mentol, fenol, fucsina, eosina, violeta de genciana o breas. Si resecan demasiado se puede aadir aceite de ricino al 1%. Se suelen administrar una vez al da y se retiran los restos al da siguiente antes de la nueva aplicacin. [Linimentos

Forma farmacutica que consiste en una presentacin lquida, solucin o emulsin que contiene el o los principios activos y aditivos cuyo vehculo es acuoso, alcohlico u oleoso, y se aplica exteriormente en fricciones. Polvos Los polvos se obtienen por divisin sucesiva de productos slidos y secos hasta partculas homogneas de tamao variable. Tras su fabricacin son pasados por tamices que oscilan entre los 0.1 mm de apertura del enrejado (polvos muy finos) hasta 1 mm. (polvos gruesos). Aplicados sobre la piel forman una capa finsima de propiedades refrescantes, vasoconstrictoras, antiinflamatorias y antipruriginosas. Tambin protegen del roce entre superficies (pliegues) y ejercen proteccin mecnica. Los ms famosos son los polvos de talco, que en dermatologa se pueden asociar a otras sustancias como el xido de zinc. Tambin se cuenta con polvos de origen vegetal (almidn, licopodio), y en la industria cosmtica se han utilizado ampliamente aadiendo pigmentos incuos, del tipo del cinabrio, eosina, bentonita, xido de hierro o ictiol para pieles oscuras. Aunque se pueden fabricar polvos directamente con las propias sustancias activas, no es esto lo ms recomendable, siendo mejor su incorporacin a los polvos inertes citados anteriormente. As, se pueden aadir sustancias del tipo de las sulfamidas, fungicidas (ciclopirox olamina, miconazol), anhidrticos (cloruro de aluminio), etc. Como inconveniente importante tiene el que no se deben de utilizar ante presencia de secreciones, pues la mezcla con 12 el exudado o el pus forma una especie de cemento que favorece la infeccin, es irritante y dificulta la cicatrizacin. Es especialmente desaconsejable la extendida utilizacin de polvos asociados a productos antipruriginosos en la varicela, donde pueden dejar cicatrices ms intensas de lo habitual o la utilizacin de polvos de boro y cido saliclico, muy 13 extendidos por parte de la industria farmacutica y de efectos no demostrados. ] Pastas Estn compuestas por polvos y grasas a partes iguales, aunque si son demasiado espesas se puede reducir la parte correspondiente a los polvos, aumentando la cantidad correspodiente de grasa. En lneas generales las pastas son secantes, pero mantienen la piel suave y plegable, protegiendo de traumas mecnicos y permitiendo la transpiracin. Estn indicadas en procesos secos (dermatitis crnicas) o muy poco secretantes y en la prevencin de las lceras de decbito, por su efecto protector. Pueden incorporar principios activos tanto en forma lquida como slida. Sus contraindicacines principales son las lesiones secretantes, infecciones y regiones pilosas. Se aplican extendindolas con una esptula de madera y se retiran con aceite de oliva o vaselina lquida. En lugar de grasas slidas se pueden usar aceites, dando lugar a pastas oleosas. Si a una pasta se le aaden lquidos (agua), nos encontramos ante la pasta acuosa o pasta refrescante. [Pomadas o ungentos Son grasas o sustancias de parecidas caractersticas que presenten aspecto semislido a 25 C. Es esta propiedad fsica lo 10 que realmente las define ya que la composicin qumica es enormemente variada. El trmino pomada es habitualmente usado en la literatura hispnica, mientras que el trmino ungento es de uso preferente en el mbito anglosajn, aunque por efecto de la preponderancia cientfica, ste se va extendiendo como forma principal de uso. Entre no entendidos se aplica el trmino pomada a cualquier presentacin slida de aplicacin en la piel, sea crema, gel o pomada, de la misma forma que llaman pastilla a la mayora de las formas galnicas de administracin oral. Sus indicaciones son amplias: mejoran la piel seca y agrietada, son excelentes para retirar costras o escamas y son medianamente toleradas en zonas pilosas. Admiten multitud de principios activos bien en solucin, los principios activos liposolubles, bien en forma de polvo o en dispersin coloidal para los insolubles en grasas. Su contraindicacin ms importante son los procesos inflamatorios agudos, tanto ms contraindicada cuanto ms hmedo sea el proceso. ] Emulsiones

Gel para el cabello. Una emulsin es una mezcla ms o menos homognea de dos liquidos inmiscibles. Un lquido (la fase dispersa) es dispersado en otro (la fase continua o fase dispersante). Muchas emulsiones son emulsiones de aceite y agua. [Geles Respecto a los anteriores es de creacin mucho posterior. Son emulsiones semislidas de polmeros orgnicos 14 (metilcelulosa, agar, gelatina, propilenglicol, galato de propilo, edetato disdico, carboxipolmero) en un lquido (agua). Se suele aadir hidrxido sdico o cido clorhdrico para ajustar el pH. Son, pues, bases incoloras, claras, no grasas, miscibles con agua. Se pueden considerar como un sistema coloidal donde la fase continua es slida y la dispersa es lquida. En esta fase lquida puede incorporar principios activos en solucin. A temperatura ambiente son slidos o semislidos, fluidificndose al ser calentadas. Por su aspecto cosmtico se suelen utilizar en zonas pilosas o estrechas (conducto auditivo externo, fosas nasales). Tras su aplicacin desaparecen rpida y completamente. Champs

Botellas de champ y lociones faciales de principios del siglo XX. Forma galnica utilizada para el cuidado del cabello y del cuero cabelludo. ] Colirios Forma farmacutica que consiste en una solucin que contiene el o los principios activos y aditivos, aplicable nicamente a la conjuntiva ocular. Debe ser totalmente transparente, estril, isotnica y con un pH neutro o cercano a 15 la neutralidad. ] Gotas ticas y nasales

Las gotas ticas y nasales son una forma galnica para uso tpico consistente en un lquido acuoso u oleoso en el que van incorporados los principios activos y que se utilizan en el conducto auditivo externo o las fosas nasales 15 respectivamente. Sus propiedades son similares a las de los colirios, salvo la exigencia de la esterilidad. Acorde a la gran cantidad de principios activos que tolera esta forma galnica, las indicaciones tambin son amplias:

Procesos infecciosos: Otitis externa, otitis de las piscinas, ectima nasal, etc. Procesos alrgicos, para el caso de las gotas nasales. La rinitis alrgica es una patologa de alta prevalencia que en muchas ocasiones no es controlable con tratamiento sistmico. Procesos inflamatorios nasales (polipos nasales) u ticos. Patologas dermatolgicas que afectan la piel del oido, como el psoriasis.

Respecto a las contraindicaciones habr que tener en cuenta las siguientes consideraciones:

Gotas nasales: Evitar sustancias que alteren la actividad de los cilios de las clulas de la mucosa nasal, como las sustancias boricadas. Gotas ticas: En lo posible evitar las soluciones oleosas y tener presente la posibilidad de que la membrana timpnica no est indemne.

[Apsitos Cualquiera de los diferentes productos sanitarios empleados para cubrir y proteger una herida. Su finalidad ltima es la 17 de promover la cicatrizacin de la herida. En funcin a ello, las caractersticas que ha de reunir un buen apsito son: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Impermeabilidad a los grmenes, partculas y agua. Capacidad de absorcin. Favorecimiento del pH cido. Esterilidad. Permeabilidad a los gases. 18 Proporcionar aislamiento trmico.
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A estas propiedades habra que aadirles otras derivadas de la interaccin con el organismo: 1. 2. 3. 4. 5. Elasticidad y flexibilidad. Baja adherencia a la herida. Alto grado de cohesin. No txico. No alergizante.

] Percutnea o transdrmica A pesar de lo comentado respecto a la dificultad para la absorcin de los principios activos, siempre existe la posibilidad de que se absorba una parte de los mismos a travs de la piel. Este fenmeno se da con ms intensidad en las zonas donde la piel est menos queratinizada (cara), donde se favorece la humedad (pliegues corporales) o en pieles ms sensibles como la de los nios. Por otra parte, en ocasiones, s que nos interesa que el principio activo sea absorbido para hacer su efecto a nivel sistmico. Esta va, se conoce como va percutnea o va transdrmica y presenta unas caractersticas especiales.

Parche transdrmico aplicado en el brazo. Los sistemas teraputicos transdrmicos (STT) son formas de dosificacin ideados para conseguir el aporte percutneo de principios activos a una velocidad programada, o durante un periodo de tiempo establecido. Existen varios tipos de sistemas transdrmicos, entre los que se encuentran: ] Parches transdrmicos Forma galnica consistente en un reservorio con principio activo que se libera lentamente al aplicarlo sobre la piel. Se persigue que el frmaco pase a la circulacin sistmica a travs de la piel y no la actividad del frmaco en la propia piel. Estos parches proporcionan niveles plasmticos teraputicos constantes del frmaco, siempre que la piel permanezca 20 21 22 ,23 intacta. Aunque relativamente recientes, tienen numerosas indicaciones y son objeto de continua investigacin.
,24 ,20

] La iontoforesis Tcnica utilizada en fisioterapia que consiste en la introduccin de un frmaco o principio activo (mediante la utilizacin de corriente galvnica u otras formas de corrientes derivadas de esta) a travs de la piel. Consiste en la colocacin sobre la piel de dos electrodos que, por su polaridad, hacen que un frmaco cargado inicamente atraviese la piel. Se produce por la interaccin de la polaridad del electrodo con la carga inica de la sustancia elegida (mediante el rechazo de los iones en el polo del mismo signo). Las vas de introduccin a travs de la piel son sobre todo: folculos pilosos, glndulas sudorparas y sebceas, por interponer menor resistencia para el paso de sustancias. De esta manera son administrados por va percutnea frmacos cargados elctricamente, sin producir efectos generales en el organismo, ya que sus efectos son locales. ] Inhalada

Presentacin clsica de un aerosol.

Aerosoles: son dispositivos que contienen soluciones o suspensiones de un principio activo, envasadas en un sistema a presin de manera que, al accionar la vlvula, se produce la liberacin del principio activo en forma de microgotas impulsado gracias a un agente propelente. Los principios activos que pueden ser vehiculizados en esta forma galnica son numerosos:

1. 2.

Agonistas 2 adrenrgicos: De Accin corta: salbutamol, levalbuterol, terbutalina y bitolterol. De accin prolongada: salmeterol, formoterol, bambuterol. Anticolinrgicos, como el bromuro de ipratropio. Glucocorticoides: beclometasona o fluticasona.
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Su uso por via inhalada nos orienta hacia las patologas que se beneficiaran del tratamiento con los aerosoles:

Crisis asmtica. Tratamiento de mantenimiento de la alergia respiratoria o asma extrnseca. En la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) tanto en el mantenimiento como en la profilaxis de las reagudizaciones.

Sistema de nebulizacin por compresin.

Inhaladores de polvo seco: a partir del medicamento en estado slido, se liberan partculas suficientemente pequeas de forma sincrnica con la inspiracin; la fuerza de la inhalacin arrastra el producto. Nebulizadores: son dispositivos que hacen pasar una corriente de aire sobre un lquido que lleva el principio activo en disolucin. Se generan partculas uniformes y muy finas del principio activo (lquido) que son inspiradas junto con el aire que inyecta el nebulizador. Este sistema permite que el frmaco penetre ms profundamente en las vas areas. Inhalaciones. Insuflaciones.

[] Innovaciones galnicas La industria farmacutica est continuamente desarrollando nuevas formas de hacer llegar el frmaco a su destino de la forma ms rpida y eficaz. Al igual que el descubrimiento de nuevos frmacos, las nuevas galnicas estn sujetas a patente de propiedad, pasando al cabo de un tiempo a dominio pblico. As, por ejemplo, Norman Leo Henderson y

Louis Nasir Elowe inventaron en 1969 las cpsulas de liberacin prolongada con la patente 3427378. De esta manera, continuamente se estn inventando sistemas, que basados en las frmulas galnicas clsicas, aportan un plus de efectividad al producto comercial. Algunos ejemplos seran: 1. Sistema OROS o de Microbomba osmtica. Es un sistemas que permite la liberacin temporal controlada del frmaco. Est constituido por un reservorio que contiene el frmaco, formado por un ncleo slido con capacidad osmtica. Rodeando el reservorio existe una membrana semipermeable que permite el paso del agua procedente del exterior del sistema. Cuando el comprimido entra en contacto con el jugo gastrointestinal, la penetracin del agua produce la disolucin del ncleo osmtico y la salida del medicamento por un orificio o zona de liberacin. El tamao del poro de la membrana semipermeable va a 27 condicionar la mayor o menor entrada de agua y, por tanto, la velocidad de liberacin del principio activo. Sistema Filmtab. Sistema MUPS : En 1998 AstraZneca desarroll el sistema MUPS (Multiple Unit Pellet System) o Sistema Multigranular. La formulacin de los comprimidos MUPS permite una liberacin rpida de 1.000 a 2.000 unidades de principio activo con proteccin frente al cido en el estmago. Son ms pequeas que las unidades contenidas en una cpsula tradicional, se dispersan con facilidad y se disuelven en el intestino 28 delgadoofreciendo una eficacia mas predecible. Liposomas: Los liposomas son vesculas extraordinariamente pequeas compuestas principalmente por fosfolpidos organizados en bicapas. Estas vesculas contienen una fase acuosa interna y estn suspendidas en una fase acuosa externa. Se utilizan bsicamente para transportar los principios activos de una manera lo ms selectiva posible. Dependiendo de su naturaleza, el frmaco se puede incorporar dentro del liposoma (si es 29 hidroflico) o en la bicapa liposomal (caso de los lipoflicos). Las ventajas de esta forma galnica seran: Aumento de la eficacia y disminucin de la toxicidad del principio activo encapsulado. Prolongacin del efecto. Mejor absorcin, penetracin y difusin. Posibilidad de vas de administracin alternativas. Estabilizacin del principio activo. Sistema Flas: "Es una forma slida oral que tiene como propiedad que no hace falta deglutir el contenido, sino 4 que se absorbe directamente en contacto con la cavidad bucal" Sistema Chronosphre. Gel Termoreversible: forma farmacutica que permite que la preparacin se mantenga en forma de solucin lquida a temperaturas inferiores a 25 C; en cambio a temperaturas prximas a 35 C (cuando entra en contacto con el cuerpo humano) aumenta su viscosidad y la solucin lquida se transforma en gel. Es ideal para uso en mucosas, ya que la forma lquida favorece la penetracin pero al convertirse en slido se evita el goteo y la deglucin. Los laboratorios espaoles SALVAT utilizan este sistema para algunos de sus productos de uso por va nasal. [11]

26

2. 3.

4.

1. 2. 3.

] Produccin Los medicamentos son producidos generalmente por la industria farmacutica. Los nuevos medicamentos pueden ser patentados, cuando la empresa farmacutica ha sido la que ha investigado y lanzado al mercado el nuevo frmaco. Los derechos de produccin o licencia de cada nuevo medicamento est limitado a un lapso que oscila entre 10 y 20 aos. Los medicamentos que no estn patentados se llaman medicamentos copia; en cambio, aquellos que no estn patentados pero tienen un estudio de bioequivalencia, aprobado por las autoridades locales, se llaman medicamentos genricos. ] Estudios de estabilidad El objetivo de estos estudios es proveer evidencia documentada de como las caractersticas fsicas, qumicas, microbiolgicas y biolgica del medicamento varan con el tiempo bajo la influencia de factores como temperatura, humedad, luz y establecer las condiciones de almacenamiento adecuadas y el periodo de caducidad.

La estabilidad de un frmaco se puede definie como la propiedad de ste envasasado en un determinado material para mantener durante el tiempo de almacenamiento y uso de las caractersticas fsicas, qumicas, fisicoqumicas, microbiolgicas y biolgicas entre los lmites especificados. Las formas de inestabilidad de un frmaco son:

Qumica

Solvlosis, oxidacin, deshidratacin, racemizacin, incompatibilidades de grupo.

Fsica

Polimorfismo, vaporizacin, adsorcin.

Biolgica

Fermentacin y generacin de toxinas ] Fechas de expiracin En el ao 1979, en Estados Unidos se establecio una ley que pedia a las empresas productoras de medicamentos que pusieran la fecha hasta la cual se garantizaba la maxima potencia del medicamento, en otras palabras, no indica el momento en que yo es seguro tomarlas ni cuando se vuelven dainas. La mayoria de medicinas son muy durables y se degradan lentamente, por lo que la mayoria, mientras haya sido apropiadamente fabricada, mantienen su potencia en altos rangos muy despues de su fecha de caducacin. Un ejecutivo de Bayer, Chris Allen, dijo que las aspirinas que fabrican llevan una fecha de caducidad a los tres aos luego de su fabricacin, pero esta podria ser de incluso ms y esta aun estaria en su maxima potencia, el motivo detras de esto yace en que constantemente estan mejorando la formula de las aspirinas, y hacer pruebas de caducidad de ms de 4 aos por cada actualizacin seria irrazonable. Sin embargo, se han registrado problemas con medicamentos que incluyen tetraciclina; tambin hay excepciones en la duracin, 30 31 como con nitroglicerina, insulina, y algunos antibioticos lquidos. Los frmacos se administran con el fin de conseguir un objetivo teraputico La concentracin adecuada y la dosis requerida para alcanzar este objetivo dependen, entre otros factores, del estado clnico del paciente, la gravedad de la patologa a tratar, la presencia de otros frmacos y de enfermedades intercurrentes. Para ello se requiere no solamente lograr una respuesta farmacolgica y poder mantenerla; por lo tanto, es necesario alcanzar la concentracin apropiada del frmaco en el lugar de accin. Para ello es necesario conocer su farmacocintica. Debido a las diferencias individuales, el tratamiento eficaz requiere planificar la administracin segn las necesidades del paciente. Tradicionalmente, esto se efectuaba por medio del ajuste emprico de la dosis hasta conseguir el objetivo teraputico. Sin embargo, a menudo este mtodo es poco adecuado debido a la demora en conseguir el efecto o a la aparicin de toxicidad. Una aproximacin alternativa consiste en iniciar la administracin de acuerdo con la absorcin, distribucin y eliminacin, esperadas en el paciente y, posteriormente, ajustar la dosis segn la respuesta clnica y por medio del monitoreo de las concentraciones plasmticas. Este enfoque requiere conocer la farmacocintica del frmaco en funcin de la edad, el peso y las consecuencias cinticas de las posibles enfermedades intercurrentes (renales, hepticas, cardiovasculares o una combinacin de ellas). PARMETROS FARMACOCINTICOS BSICOS

El comportamiento farmacocintico de la mayora de los frmacos puede resumirse por medio de algunos parmetros. Los parmetros son constantes, aunque sus valores pueden diferir de un paciente a otro y, en el mismo enfermo, en situaciones distintas. La biodisponibilidad expresa el grado de absorcin por la circulacin sistmica. La constante de absorcin define la velocidad de absorcin. Las modificaciones de estos dos parmetros influyen sobre la concentracin mxima o pico, el tiempo que tarda en alcanzarse la concentracin mxima y el rea bajo la curva (ABC) concentracin-tiempo tras una dosis oral nica. En los tratamientos crnicos, el grado de absorcin es la medida ms importante por la que se relaciona con la concentracin media, mientras que el grado de fluctuacin depende de la constante de absorcin. El volumen aparente de distribucin es el lquido terico corporal en que tendra que haberse disuelto el frmaco para alcanzar la misma concentracin que en el plasma. Se usa para saber la dosis requerida para alcanzar una concentracin determinada en la sangre. La fraccin libre es til porque relaciona la concentracin total con la libre, que es quin, presumiblemente, est ms asociada con los efectos farmacolgicos. Es un parmetro til sobre todo si se altera la fijacin a las protenas plasmticas, por ejemplo en caso de hipoalbuminemia, de enfermedad renal y/ heptica y en interacciones por desplazamiento de la unin a dichas protenas. El volumen aparente de distribucin y la fraccin libre son los parmetros ms utilizados para el estudio de la distribucin del frmaco. La velocidad de eliminacin de un frmaco del organismo es proporcional a su concentracin plasmtica. El parmetro que relaciona a ambas medidas es el aclaramiento total o clearance, que es la suma del aclaramiento renal ms el aclaramiento extrarrenal o metablico. La fraccin de frmaco eliminado sin cambios (en forma inalterada) es un parmetro til para evaluar el efecto potencial de las enfermedades renales y hepticas sobre la eliminacin de los frmacos. Una fraccin baja indica que el metabolismo heptico es el mecanismo de eliminacin y que una enfermedad heptica podra afectar la eliminacin del frmaco. Las patologas renales producen mayores efectos en la cintica de frmacos con elevada fraccin de frmaco eliminado inalteradamente. La velocidad con que se extrae un frmaco de la sangre por un rgano excretor como el hgado no puede exceder la velocidad a la que llega a dicho rgano. Es decir, el aclaramiento presenta un valor lmite. Cuando la extraccin es elevada, la eliminacin est limitada por la llegada de frmaco al tejido y, por tanto, por la perfusin de ste. Cuando el rgano de eliminacin es el hgado o la pared intestinal y el frmaco se administra va oral, una porcin de la dosis administrada puede ser metabolizada durante su paso obligado a travs de los tejidos hasta la circulacin sistmica; es lo que se denomina efecto o metabolismo de primer paso heptico. Por tanto, siempre que una sustancia tenga una extraccin (aclaramiento) elevada en hgado o pared intestinal, la biodisponibilidad por va oral, ser baja, hasta el punto que a veces puede desaconsejar la administracin va oral,. o requerir la administracin de una dosis oral muy superior a la dosis parenteral equivalente. Algunos ejemplos de frmacos presentan un efecto de primer paso importante;

alprenolol, hidralazina, isoproterenol, lidocana, meperidina,

 morfina, nifedipina, nitroglicerina, propranolol, testosterona verapamilo. La constante de eliminacin est en funcin de cmo se elimina el frmaco de la sangre por parte de los rganos excretores y cmo se distribuye por el organismo. La vida media de eliminacin beta, (o semivida) es el tiempo requerido para que la concentracin plasmtica -o la cantidad de frmaco del organismo- se reduzca en un 50%. Para la mayora de los frmacos, la vida media se mantiene constante a pesar de la cantidad de frmaco que est presente en el organismo, aunque existen excepciones (difenilhidantona, teofilina y heparina). Tiempo medio de permanencia (TMP) es otra medida de la eliminacin del frmaco. Se define como el tiempo medio que la molcula de un frmaco permanece en el organismo tras una administracin intravenosa rpida. Al igual que el aclaramiento, su valor es independiente de la dosis administrada. Para frmacos que describen un modelo de distribucin monocompartimental, el TMP se iguala al recproco de la constante de eliminacin. VARIABILIDAD DE LOS PARMETROS FARMACOCINTICOS Se han identificado muchas de las variables que afectan los parmetros farmacocinticos, las cuales deben tenerse en cuenta para ajustar la dosis administrada a las necesidades de cada paciente. Dado que incluso despus del ajuste de las dosis suele persistir una notable variabilidad, es necesaria una monitorizacin cuidadosa de la respuesta farmacolgica y, en muchos casos, de la concentracin plasmtica. Edad y peso. Para algunos frmacos se han establecido con precisin los cambios farmacocinticos relacionados con la edad y el peso. En los nios y jvenes (de 6 meses a 20 aos), la funcin renal se correlaciona bien con la superficie corporal. As, en el caso de los frmacos que se eliminan principalmente en forma inalterada por la orina, el aclaramiento vara con la edad de acuerdo con el cambio de la superficie corporal. En las personas mayores de 20 aos, la funcin renal disminuye aproximadamente un 1% al ao. Teniendo en cuenta estos cambios, es posible ajustar la dosis de dichos frmacos en cada edad. Tambin se ha demostrado que la superficie corporal se correlaciona con el aclaramiento metablico en los nios, aunque hay muchas excepciones. En los recin nacidos y los lactantes, tanto la funcin renal como la heptica no estn completamente desarrolladas y no es posible hacer generalizaciones, excepto que existen cambios rpidos. Alteracin de la funcin renal El aclaramiento renal de la mayora de los frmacos vara proporcionalmente al aclaramiento de creatinina, cualquiera que sea la patologa renal. El cambio en el aclaramiento total depende de la contribucin de los riones en la eliminacin total de dicho frmaco. Por tanto, se espera que el aclaramiento total sea proporcional a la funcin renal (aclaramiento de creatinina) para frmacos que se excretan exclusivamente de manera inalterada y no resulte afectado en el caso de frmacos que se eliminan por metabolismo.

A veces, en la insuficiencia renal se modifica el volumen aparente de distribucin. En el caso de la digoxina, la reduccin del volumen de distribucin depende de la menor fijacin a los tejidos. En el caso de la difenilhidantona, el cido saliclico y muchos otros frmacos, el volumen de distribucin aumenta debido a que se reduce la fijacin a las protenas plasmticas. En las situaciones de estrs fisiolgico (p.ej.,infarto de miocardio, ciruga, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn) aumenta la concentracin del reactante de fase aguda (1-glucoprotena cida). En consecuencia, aumenta la fijacin a las protenas por parte de algunos frmacos de naturaleza bsica como el propranolol, la quinidina y la disopiramida; por consiguiente, disminuye el volumen aparente de distribucin de estos frmacos. Las enfermedades hepticas producen modificaciones en el aclaramiento metablico, pero no se dispone de buenos predictores de estos cambios. Se ha descrito una reduccin espectacular de la metabolizacin de frmacos en la cirrosis heptica. En esta enfermedad a menudo se observa una disminucin de la fijacin a las protenas plasmticas debido a la menor concentracin de albmina en sangre. Habitualmente, la hepatitis aguda cursa con elevacin de las enzimas sricas, por eso no se asocia a una alteracin del metabolismo. Otras enfermedades como la insuficiencia cardaca, la neumona, el hipertiroidismo y muchas otras enfermedades tambin pueden alterar la farmacocintica. Interacciones farmacolgicas. Las interacciones farmacolgicas provocan cambios en los valores de los parmetros farmacocinticos y, por tanto, en la respuesta teraputica. Se sabe que las interacciones afectan todos los parmetros. La mayora de ellas son graduales y su magnitud depende de la concentracin de los dos frmacos en interaccin. Por todo ello, son difciles de predecir y el ajuste de las dosis es complicado. Dependencia de la dosis En determinados casos, los valores de los parmetros farmacocinticos varan segn la dosis administrada, la concentracin plasmtica o el tiempo; por ejemplo, la disminucin de la biodisponibilidad de la griseofulvina al aumentar la dosis, debido a su menor solubilidad en las secreciones del tracto gastrointestinales alto. Otro ejemplo es el aumento desproporcionado de la concentracin en equilibrio estacionario de la difenilhidantona al aumentar el intervalo de dosificacin, porque las enzimas metabolizadoras de difenilhidantona tienen una capacidad limitada para eliminar el frmaco y la velocidad de administracin habitual se aproxima a la velocidad mxima de metabolizacin. Por ltimo, la reduccin de la concentracin plasmtica de carbamazepina cuando se administra de manera crnica porque este frmaco induce su propio metabolismo. Otras causas de variabilidad cintica dependiente de la dosis son: saturacin de la fijacin a las protenas plasmticas y tisulares (fenilbutazona), secrecin saturable en el rin (dosis altas de penicilina) y metabolismo de primer paso heptico saturable (propranolol). Los frmacos son casi siempre compuestos extraos al organismo. Como tales, no se estn formando y eliminando continuamente al igual que sucede con las sustancias endgenas. Por tanto, los procesos de absorcin, biodisponibilidad, distribucin y eliminacin tienen una importancia capital para determinar el inicio, la duracin y la intensidad del efecto farmacolgico. ABSORCIN Proceso de transporte del frmaco desde el lugar de administracin hasta la circulacin sistmica atravesando por lo menos una membrana celular. La absorcin de los frmacos viene determinada por sus propiedades fsico-qumicas, formulaciones y vas de administracin.

Las formas en las que se presentan los medicamentos (p. ej., pldoras, comprimidos, cpsulas o soluciones) consisten en el frmaco y otros ingredientes. Los medicamentos se formulan para poder administrarlos por diversas vas (oral, bucal, sublingual, rectal, parenteral, tpica e inhalatoria). Un requisito esencial para que cualquier frmaco pueda absorberse es que sea capaz de disolverse. Los medicamentos slidos (p. ej., los comprimidos) pueden disgregarse y desintegrarse, pero la absorcin slo ocurre cuando el principio activo se disuelve. Transporte por las membranas celulares Cuando los frmacos penetran en el organismo a travs de la mayora de las vas de administracin (excepto la va intravenosa o intrarterial), deben atravesar varias membranas celulares semipermeables antes de llegar a la circulacin general. Estas membranas actan como barreras biolgicas que, de modo selectivo, inhiben el paso de las molculas del frmaco. Las membranas celulares se componen fundamentalmente de una matriz lipdica bimolecular que contiene colesterol y fosfolpidos. Los lpidos proporcionan estabilidad a la membrana y determinan sus caractersticas de permeabilidad. En la matriz lipdica se encuentran embutidas macromolculas proteicas globulares de volumen y composicin variables. Algunas de estas protenas de la membrana participan en el proceso de transporte y tambin pueden tener la funcin de receptores para la regulacin celular. Los frmacos atraviesan las barreras biolgicas por Difusin pasiva, Difusin facilitada transporte activo Pinocitosis. Difusin pasiva. En este proceso, el transporte a travs de la membrana celular depende del gradiente de concentracin del soluto. La mayora de las molculas pasan a travs de la membrana por difusin simple desde una zona con elevada concentracin (p. ej., lquidos gastrointestinales ) hasta una zona de baja concentracin (p. ej., la sangre). Puesto que las molculas del frmaco son rpidamente transportadas a travs de la circulacin sistmica y se distribuyen enseguida en un gran volumen de lquidos corporales y tejidos, su concentracin en el plasma es baja al principio, en comparacin con la concentracin en el lugar de administracin; este amplio gradiente es la fuerza impulsora del proceso. La velocidad neta de difusin es directamente proporcional a este gradiente, pero depende tambin de la liposolubilidad, grado de ionizacin y tamao molecular del frmaco y de la superficie de absorcin. Sin embargo, puesto que la membrana celular es de naturaleza lipdica, los frmacos liposolubles difunden con mayor rapidez que aquellos relativamente no liposolubles. Adems, las molculas pequeas tienden a penetrar en las membranas con mayor rapidez que las de mayor volumen. La mayora de los frmacos son cidos o bases orgnicas dbiles que en medio acuoso estn de forma ionizada y no ionizada. La importancia de este concepto est en que la fraccin no ionizada suele ser liposoluble y difunde fcilmente a travs de las membranas celulares. La forma ionizada no puede penetrar en las membranas tan fcilmente, debido a su baja liposolubilidad y elevada resistencia elctrica. La resistencia elctrica es resultante de la carga de la molcula y de los grupos con carga elctrica de la superficie de la membrana. Por tanto, la penetracin de un frmaco puede atribuirse principalmente a la fraccin no ionizada. La distribucin de un frmaco ionizable a travs de una membrana en el equilibrio viene determinada por el pKa de la sustancia que es la inversa de la constante de disociacin (cuando el pH y el pK son iguales, las concentraciones de la forma ionizada y no ionizada del frmaco son iguales) y por el gradiente de pH, si existe.

En el caso de un cido dbil, cuanto mayor sea el pH, menor ser el cociente entre la fraccin no ionizada y la fraccin ionizada. En el plasma (pH = 7,4), la proporcin entre las formas no ionizada e ionizada de un cido dbil (p. ej., con un pKa de 4,4) es 1:1.000; en el jugo gstrico (pH = 1,4), la proporcin se invierte, es decir, 1.000:1. Por ejemplo: Cuando el cido dbil, como la aspirina, se administra va oral , el gradiente de concentracin para la fraccin no ionizada entre el estmago y el plasma tiende a aumentar, situacin que favorece la difusin a travs de la mucosa gstrica. Al alcanzar el equilibrio, las concentraciones de frmaco no ionizado en el estmago y en el plasma son idnticas porque slo la forma no ionizada puede atravesar las membranas; la concentracin de frmaco ionizado en plasma sera entonces aproximadamente 1.000 veces superior a la concentracin de frmaco ionizado en la luz gstrica. En el caso de una base dbil con un pKa de 4,4, la situacin es la inversa. As, los frmacos que son cidos dbiles (p. ej., la aspirina), tericamente deberan absorberse con mayor facilidad en un medio cido (como la luz gstrica), que las bases dbiles (p. ej., la quinidina). Sin embargo, independientemente del pH del frmaco, la mayor parte de la absorcin tiene lugar en el intestino delgado por su extensin. Difusin facilitada Para ciertas molculas (p.ej., glucosa), la velocidad de penetracin es mayor a la esperada por su baja liposolubilidad. Se postula que existe un transportador que se combina de manera reversible con la molcula sustrato en la parte externa de la membrana celular y que el complejo transportador-sustrato difunde rpidamente a travs de la membrana, liberando el sustrato en la superficie interna de la membrana. Este proceso de difusin mediado por un transportador se caracteriza por la selectividad y la saturabilidad. El transportador slo acepta sustratos con una configuracin molecular relativamente especfica y el proceso est limitado por la disponibilidad de transportadores. Se trata de un mecanismo que no requiere energa, puesto que el sustrato no se transporta en contra de un gradiente de concentracin. Transporte activo Adems de la selectividad y de la capacidad de saturacin, el transporte activo se caracteriza porque requiere gasto de energa por parte de la clula. Los sustratos pueden acumularse en el interior de la clula contra gradiente de concentracin. Los procesos de transporte activo estn limitados a los frmacos con similitud estructural con las sustancias endgenas. Estos frmacos suelen absorberse en lugares especficos del intestino delgado. Se han identificado procesos de transporte activo para diversos iones, vitaminas, azcares y aminocidos. Pinocitosis Consiste en el englobamiento y la captacin de partculas o lquido por parte de una clula. La membrana celular se invagina, encierra a la partcula o al lquido y luego vuelve a fusionarse formando una vescula que ms tarde se desprende y emigra hacia el interior de la clula. Este mecanismo tambin requiere gasto de energa. Probablemente, la pinocitosis desempea un papel menor en el transporte de frmacos, con la excepcin de los frmacos que son protenas. Caractersticas de la administracin oral Puesto que la va oral es el modo de administracin ms frecuente, la absorcin suele referirse al transporte de los frmacos a travs de las membranas de las clulas epiteliales del tracto gastrointestinales . La absorcin tras la administracin oral depende de las diferencias del pH luminal a lo largo del tubo digestivo, de la superficie de absorcin, de la perfusin tisular, de la presencia de flujo biliar y mucoso y de las membranas epiteliales. Los cidos se absorben ms rpidamente en el intestino que en el estmago, en aparente contradiccin con la hiptesis de que la forma no ionizada de un frmaco atraviesa con mayor facilidad las membranas. Sin embargo, esta discrepancia se debe a la enorme superficie del intestino delgado y a la mayor permeabilidad de sus membranas.

La mucosa oral posee un epitelio delgado y muy vascularizado que favorece la absorcin, pero el contacto sucede por lo general por un tiempo demasiado corto, incluso para frmacos en solucin, para que la absorcin sea apreciable. En ocasiones, puede retenerse el frmaco durante ms tiempo, para que la absorcin sea ms completa, situando el frmaco entre la enca y el carrillo (administracin bucal) o colocndolo bajo la lengua ( sublingual ). El estmago posee una superficie epitelial relativamente extensa, pero debido a la gruesa capa mucosa y a que el frmaco est en contacto relativamente poco tiempo, la absorcin es limitada. Dado que la absorcin de prcticamente todos los frmacos es ms rpida en el intestino delgado que en el estmago, la velocidad de vaciado gstrico es el paso limitante. Los alimentos, especialmente los grasos, enlentecen el vaciamiento gstrico (y la velocidad de absorcin); este hecho explica por qu se recomienda tomar algunos frmacos con el estmago vaco cuando se desea que la accin comience rpidamente. La presencia de alimentos puede aumentar la absorcin si el frmaco es poco soluble (p. ej., la griseofulvina); reducirla, si el frmaco se degrada en el estmago (p. ej., la penicilina G), o tener un efecto muy poco significativo o nulo. Adems, los principios activos que alteran el vaciamiento gstrico (p. ej., los parasimpaticolticos) tambin afectan la velocidad de absorcin de otros frmacos. El intestino delgado posee la mayor superficie para la absorcin en el tracto gastrointestinales . En el duodeno el pH intraluminal oscila entre 4 y 5, pero se vuelve progresivamente ms alcalino a lo largo del tubo digestivo (en la porcin distal del leon es cercano a 8). La flora gastrointestinales puede inactivar determinados frmacos, reduciendo as su absorcin y su biodisponibilidad. La reduccin del flujo sanguneo (p. ej., en el shock) puede disminuir el gradiente de concentracin a travs de la mucosa intestinal y reducir la absorcin por difusin pasiva. (La disminucin del flujo sanguneo perifrico tambin altera la distribucin y el metabolismo de los frmacos.) La velocidad del trnsito intestinal puede influir en la absorcin, especialmente en el caso de frmacos que se absorben por medio de transporte activo (p. ej., las vitaminas del complejo B), frmacos que se disuelven lentamente (p. ej., la griseofulvina) o los que son demasiado polares (poco liposolubles) para atravesar con facilidad las membranas (p. ej., muchos antibiticos). Para este tipo de frmacos, el trnsito debe ser muy lento para que la absorcin sea completa. Para las formas medicamentosas de liberacin controlada, la absorcin puede ocurrir inicialmente en el intestino grueso, especialmente cuando la liberacin del principio activo de la forma medicamentosa dura ms de 6 h, que es el tiempo de trnsito del intestino grueso. Absorcin de soluciones. La absorcin de los frmacos que se administran va oral en forma de solucin depende de si stos son capaces de sobrevivir a los encuentros peligrosos con las numerosas secreciones gastrointestinales , los bajos pH y las enzimas potencialmente degradadoras. Por lo general, incluso si un frmaco es estable en el ambiente intestinal, una escasa fraccin de l pasa al intestino grueso. Frmacos escasamente lipoflicos (de baja permeabilidad), como los aminoglucsidos, se absorben lentamente de la solucin en el estmago y en el intestino delgado; para estos frmacos, la absorcin por el intestino grueso se supone que ser incluso ms lenta, ya que la superficie de absorcin es menor. En consecuencia, estos frmacos no son candidatos para formas de liberacin controlada. Absorcin de formas slidas. La mayora de los frmacos que se administran va oral se presentan en forma de comprimidos o cpsulas, sobre todo por economa, estabilidad y aceptacin por parte del paciente. Antes de absorberse se deben desintegrar y disolver. La desintegracin aumenta considerablemente la superficie del frmaco que entra en contacto con los lquidos gastrointestinales y facilita su disolucin y su absorcin. A menudo, durante el proceso de fabricacin del medicamento se aaden los desintegrantes y otros excipientes (como disolventes, lubricantes, surfactantes, fijadores y dispersantes) para facilitar el proceso de desintegracin. Los surfactantes aumentan la velocidad de disolucin del frmaco al incrementar su humectacin, solubilidad y dispersabilidad. Entre los factores que modifican o retrasan la desintegracin de las formas slidas figuran la excesiva presin ejercida en la elaboracin del comprimido y la aplicacin de recubrimientos especiales para protegerlo de los

procesos digestivos gastrointestinales . Los lubricantes hidrfobos (p. ej., el estearato de Mg) pueden fijar el principio activo y reducir su biodisponibilidad. La velocidad de disolucin determina la cantidad de frmaco disponible para la absorcin. Cuando es ms lenta que el proceso de absorcin, la disolucin constituye el paso limitante y puede manipularse por medio de cambios en la formulacin del producto. A menudo se emplea la reduccin del tamao de las partculas para aumentar la superficie del frmaco, lo cual resulta eficaz para aumentar la velocidad y la magnitud de la absorcin gastrointestinales de un frmaco en el que estos parmetros estn limitados por su lenta disolucin. Entre los factores que afectan a la velocidad de disolucin estn si el frmaco est en forma de sal, en forma cristalina o en hidrato. Por ejemplo, las sales sdicas de los cidos dbiles (como barbitricos y salicilatos) se disuelven ms rpidamente que sus cidos correspondientes, cualquiera que sea el pH del medio. Ciertos frmacos son polimorfos, pudiendo existir en forma amorfa o en varias formas cristalinas. El palmitato de cloranfenicol existe en dos formas, pero slo una posee un grado suficiente de disolucin para que su absorcin sea de utilidad clnica. Cuando una o ms molculas de agua se combinan con un frmaco en forma cristalina se constituye un hidrato. La solubilidad del hidrato puede ser muy distinta de la que posee la forma no hidratada del compuesto; as, la ampicilina anhidra tiene mayor velocidad de disolucin y de absorcin que su trihidrato correspondiente. Administracin parenteral La administracin directa de un frmaco en el torrente circulatorio (habitualmente por va intravenosa asegura la llegada de toda la dosis a la circulacin general. Sin embargo, la administracin del frmaco por una va que requiera su paso a travs de una o ms membranas biolgicas (inyeccin intramuscular o s.c.) para alcanzar la sangre no garantiza que se absorba totalmente. Para frmacos proteicos con PM >20.000 g/mol, el paso a travs de las membranas de los capilares es tan lento que tras la administracin intramuscular o subcutanea la mayor parte de la absorcin se realiza a travs del sistema linftico por defecto. En estos casos, la velocidad de liberacin a la circulacin sistmica es lenta e incompleta, ya que hay un fenmeno de metabolismo de primer paso por las enzimas proteolticas de los vasos linfticos. Como los capilares tienden a ser muy porosos, la perfusin (flujo sanguneo por gramo de tejido) es el factor determinante de la velocidad de absorcin en el caso de molculas pequeas. Por tanto, el lugar de inyeccin influye en la absorcin del frmaco; as, la velocidad de absorcin del diazepam inyectado por va intramuscular en una zona con escaso flujo sanguneo puede ser mucho ms lenta que tras la administracin de una dosis va oral Cuando se inyectan sales de cidos o bases poco solubles por va intramuscular , es posible que la absorcin se retrase o sea errtica. Por ejemplo, la forma parenteral de difenilhidantona (fenitona) es una solucin de la sal sdica en propilenglicol al 40%, con un pH cercano a 12. Cuando se inyecta por va intramuscular , el propilenglicol se absorbe y los lquidos hsticos, actuando como tampn, reducen el pH y producen un desplazamiento del equilibrio entre la forma ionizada y el cido libre. Es entonces cuando el cido libre, que es poco soluble, precipita. En consecuencia, la disolucin y la absorcin son muy lentas (entre 1 y 2 semanas). Formas de liberacin controlada Las formas de liberacin sostenida se han diseado con el fin de reducir la frecuencia de administracin y las fluctuaciones en las concentraciones plasmticas y, de esta forma, conseguir un efecto farmacolgico uniforme. Adems, la menor frecuencia de administracin es ms cmoda para el paciente y puede mejorar el cumplimiento de la prescripcin. En principio, los frmacos apropiados para este tipo de formas farmacuticas son los que requieren una dosificacin frecuente debido a su corta vida media de eliminacin y a la breve duracin de su efecto. A menudo, las formas orales de liberacin sostenida estn diseadas para mantener concentraciones teraputicas del frmaco durante 12 h o ms. La velocidad de absorcin puede controlarse por distintas vas: recubriendo las partculas del frmaco con ceras u otras sustancias insolubles en agua, incluyendo al principio activo en una matriz de la que se libera lentamente a lo largo del tracto gastrointestinales o elaborando un complejo entre el frmaco y resinas de intercambio inico.

Las formas tpicas de liberacin sostenida se han diseado para la presencia del frmaco durante perodos prolongados. Por ejemplo, la difusin de la clonidina a travs de una membrana proporciona una liberacin sostenida del frmaco durante 1 semana, y un polmero impregnado de nitroglicerina fijado a un vendaje adhesivo proporciona una liberacin controlada durante 24 h. Los frmacos de liberacin transdrmica deben poseer caractersticas adecuadas para la penetracin cutnea y una potencia elevada, ya que la velocidad de penetracin y el rea de absorcin son limitadas. Se han formulado muchos preparados de administracin parenteral no intravenosa, con el fin de proporcionar concentraciones plasmticas sostenidas. En el caso de antibiticos, la inyeccin intramuscular de sales insolubles (p. ej., la penicilina G benzatina) consigue efectos farmacolgicos clnicamente tiles durante largos perodos de tiempo. Otros frmacos estn formulados como suspensiones o soluciones en vehculos no acuosos. As, por ejemplo, la insulina puede inyectarse como suspensin cristalina para conseguir un efecto prolongado; la insulina amorfa, con una superficie de disolucin mayor, posee un inicio del efecto rpido y una duracin corta. BIOEQUIVALENCIA Y BIODISPONIBILIDAD Biodisponibilidad es la proporcin de principio activo (frmaco o metabolito) que entra en la circulacin general y que, por consiguiente, llega al lugar de accin, as como la velocidad con que ello sucede. Mientras que las propiedades fisicoqumicas de un frmaco condicionan su potencial de absorcin, las propiedades de la forma farmacutica (de su diseo y de su manufactura) son determinantes principales de su biodisponibilidad. Las diferencias en la biodisponibilidad entre diferentes formulaciones de un mismo frmaco pueden ser clnicamente relevantes. El concepto de equivalencia entre las formulaciones de un frmaco es importante a la hora de decidir el tratamiento ms adecuado en cada situacin. El trmino equivalente qumico (o farmacutico) se refiere a los medicamentos que contienen el mismo principio activo en la misma cantidad y que cumplen los estndares oficiales; sin embargo, los ingredientes inactivos de los medicamentos pueden ser distintos. La palabra bioequivalencia se aplica a los equivalentes qumicos que, administrados a la misma persona siguiendo la misma pauta, alcanzan concentraciones similares en el plasma y en los tejidos. Los equivalentes teraputicos designan dos medicamentos que, administrados a la misma persona y con la misma pauta, proporcionan esencialmente el mismo efecto teraputico o txico. Se supone que los medicamentos bioequivalentes son teraputicamente equivalentes. Con frecuencia, algunos de los problemas teraputicos (p. ej., toxicidad, prdida de eficacia) que ocurren en el curso de tratamientos prolongados, cuando la enfermedad estaba siendo controlada con una formulacin de un frmaco, son debidos al cambio por sustitutos no equivalentes (como en el caso de la digoxina o la difenilhidantona). En ocasiones es posible la equivalencia teraputica aunque haya variaciones en la biodisponibilidad. Por ejemplo, el ndice teraputico (relacin entre la dosis mxima tolerada y la dosis mnima eficaz) de la penicilina es tan amplio que diferencias moderadas en la concentracin plasmtica debidas a diferencias en la biodisponibilidad de las formulaciones de penicilina pueden no afectar la eficacia teraputica o la seguridad del frmaco. Por el contrario, si se tratara de un frmaco con un ndice teraputico relativamente estrecho, las diferencias en la biodisponibilidad s seran determinantes. La biodisponibilidad tambin depende de otros factores, como los relacionados con la fisiologa y las patologas principal y asociadas- del paciente. Este concepto es fundamental para explicarse por que las drogas no tienen siempre la misma magnitud de efecto La velocidad a la que se absorbe un frmaco es un factor importante incluso cuando el frmaco se absorbe totalmente. Puede ocurrir que sea demasiado lenta para alcanzar una concentracin plasmtica teraputica o tan rpida que se alcancen concentraciones txicas tras cada dosis.

Causas de baja biodisponibilidad Cuando un frmaco se disuelve rpidamente de su formulacin y atraviesa las membranas con facilidad, la absorcin tiende a ser completa en la mayora de las vas de administracin. ste no siempre es el caso de los frmacos administrados va oral Antes de alcanzar la vena cava, un frmaco debe descender por el tracto gastrointestinales y atravesar la pared intestinal y el hgado, que son lugares donde habitualmente se metabolizan los frmacos ; por tanto, es posible que el frmaco se metabolice antes de llegar a la circulacin general. Esta causa de baja biodisponibilidad se denomina metabolismo de primer paso. Muchos frmacos tienen una baja biodisponibilidad debido a que sufren un elevado metabolismo de primer paso. En muchos casos (p. ej.,isoproterenol, noradrenalina, testosterona), la extraccin en esos tejidos es tan completa que la biodisponibilidad es prcticamente cero. Sin embargo, para frmacos con metabolitos activos, las consecuencias teraputicas de este efecto de primer paso dependen de la contribucin del frmaco o del metabolito a los efectos farmacolgicos deseables o txicos. La biodisponibilidad escasa es frecuente en formulaciones para administracin oral de frmacos poco solubles en agua, que se absorben muy lentamente. Cuando la absorcin es lenta o incompleta, los factores que pueden afectar la biodisponibilidad son ms numerosos que cuando es rpida o completa. En el primer caso, puede esperarse una respuesta teraputica mucho ms variable. La permanencia insuficiente del frmaco en el tracto gastrointestinales es una de las causas ms comunes de biodisponibilidad escasa. Al ingerir un frmaco, ste no permanece en el tracto gastrointestinales ms de 1-2 das y en el intestino delgado slo se halla 2-4 horas. Si el frmaco no se disuelve con facilidad o si es incapaz de atravesar el epitelio intestinal (frmacos polares, muy ionizados), el tiempo en el que permanece en el lugar de absorcin puede ser insuficiente. En estos casos, la biodisponibilidad no slo es baja, sino que tiende a ser muy variable. Adems, otros factores como edad, sexo, actividad, fenotipo gentico, estrs, enfermedades (p. ej., aclorhidria, sndromes de mala absorcin) o la ciruga gastrointestinales previa, pueden alterar e incluso aumentar todava ms las diferencias en la biodisponibilidad. Las reacciones que compiten con la absorcin pueden reducir la biodisponibilidad. Pueden ser la formacin de complejos (p. ej., entre tetraciclina e iones metlicos polivalentes), la hidrlisis debida al cido gstrico o a enzimas digestivas (p. ej., la hidrlisis de la penicilina y el palmitato de cloranfenicol), la conjugacin en la pared intestinal (p. ej.,la sulfo-conjugacin del isoproterenol), la adsorcin por otros frmacos (p. ej., digoxina y colestiramina) y el metabolismo por la microflora intestinal. Estimacin de la biodisponibilidad El anlisis de la biodisponibilidad a partir de datos sobre la concentracin plasmtica respecto al tiempo suele requerir 3 medidas: la concentracin plasmtica mxima (pico) del frmaco, el tiempo en que aparece esta concentracin mxima y el rea bajo la curva concentracin plasmtica-tiempo La concentracin plasmtica aumenta al hacerlo la velocidad y el grado de absorcin; cuando la velocidad de eliminacin del frmaco equivale a la velocidad de absorcin, se alcanza el pico. Las determinaciones de la biodisponibilidad basadas en la concentracin plasmtica mxima pueden ser errneas, puesto que la eliminacin empieza inmediatamente despus de que el frmaco llega a la circulacin. El tiempo en que se alcanza el pico plasmtico depende de la velocidad de absorcin; de hecho, es el ndice ms utilizado para medir este parmetro. Cuanto ms lenta sea la absorcin, ms tarde se alcanzar el pico. Sin embargo, a menudo el pico mximo no es un ndice absolutamente definitivo, ya que se trata de un valor puntual, que depende de la frecuencia en la toma de muestras de sangre y, en caso de que las concentraciones cercanas al pico describan una curva relativamente plana, de la reproducibilidad de los resultados. Recordar que la concentracin sangunea de una droga muchas veces no es ndice adecuado de la concentracin en el sitio de accin. Dosis nica vs. dosis mltiples. Aunque para medir la velocidad de absorcin la administracin nica proporciona ms datos que las administraciones mltiples, la biodisponibilidad puede medirse tras administraciones nicas o tras administraciones repetidas.

El estudio de los parmetros farmacocinticos tras dosis mltiple posee algunas ventajas, como permitir representar de manera ms exacta la situacin clnica habitual. Normalmente se consiguen concentraciones plasmticas superiores a las obtenidas con dosis nica, lo que facilita su determinacin. Tras administrar dosis repetidas con intervalos regulares durante el perodo correspondiente a 4-5 vidas media beta o de de eliminacin, las concentraciones plasmticas deberan alcanzar el estado de equilibrio estacionario (la cantidad de frmaco absorbido se iguala con la cantidad de frmaco eliminado en cada intervalo de dosis). En el caso de los frmacos que se excretan en forma inalterada (sin metabolizar) por la orina, puede estimarse la biodisponibilidad midiendo la cantidad total de frmaco excretado tras una administracin nica. Idealmente, debera recogerse la orina durante un perodo correspondiente a 7-10 vidas medias beta de eliminacin con el fin de recuperar por completo el frmaco absorbido. En caso de mltiples dosis, la biodisponibilidad puede determinarse midiendo el frmaco inalterado en orina durante 24h en condiciones de equilibrio estacionario. DISTRIBUCIN Tras llegar a la circulacin general, el frmaco pasa a los tejidos del organismo. Por lo comn la distribucin es desigual por las diferencias en la perfusin sangunea, el grado de unin a los tejidos, las variaciones regionales del pH y la distinta permeabilidad de las membranas celulares. La velocidad de penetracin del frmaco en el tejido depende del flujo sanguneo, de la masa de tejido y de la proporcin del frmaco en sangre y en tejido. En las zonas con una vascularizacin rica se alcanza el equilibrio de distribucin (la velocidad de entrada y la velocidad de salida son iguales) entre el plasma y el tejido ms rpidamente que en las zonas poco perfundidas, a no ser que la difusin a travs de las membranas sea un paso limitante. Tras alcanzar el equilibrio de distribucin, las concentraciones del frmaco (libre y unida a protenas, v. ms adelante) en los tejidos y en el lquido extracelular quedan reflejadas por la concentracin plasmtica. El metabolismo y la excrecin tienen lugar simultneamente con la distribucin, lo que determina un proceso dinmico y complejo . Volumen aparente de distribucin El volumen de lquido en el que parece distribuirse o diluirse el frmaco se denomina volumen aparente de distribucin (el volumen corporal en que tendra que haberse disuelto el frmaco para alcanzar la misma concentracin que en el plasma). Este parmetro informa sobre la concentracin plasmtica esperada para una dosis concreta y tambin sobre la dosis requerida del frmaco para obtener una concentracin concreta. Sin embargo, el volumen aparente de distribucin no proporciona datos sobre el patrn especfico de distribucin. Cada frmaco se distribuye en el organismo de un modo particular. Algunos tienden a dirigirse a los tejidos grasos, otros permanecen en el lquido extracelular y, por ltimo, otros se fijan con avidez a tejidos especficos, como el hgado o el rin. Muchos frmacos cidos (p. ej., la warfarina y el cido saliclico) se fijan mucho a protenas y, por tanto, tienen un volumen aparente de distribucin pequeo. Muchos frmacos bsicos (como la anfetamina y la meperidina) son captados con avidez por los tejidos y su volumen de distribucin es mayor que el volumen de todo el organismo. Frmaco unido ligado a protenas El grado de distribucin de los frmacos en los tejidos depende de su unin a las protenas plasmticas y a diversos componentes tisulares. Unin a protenas plasmticas Los frmacos son transportados en la sangre en parte en solucin (como frmaco libre, no unido) y en parte fijados a diversos componentes de la sangre (protenas y clulas sanguneas).

El principal determinante de la proporcin entre el frmaco unido y el frmaco libre es la interaccin reversible entre el frmaco y la protena a la que se fija; esta interaccin sigue la ley de accin de masas. Muchas protenas plasmticas pueden interaccionar con los frmacos. Las ms importantes son la albmina, la glucoprotena cida a1 y las lipoprotenas. Los frmacos de naturaleza cida suelen fijarse a la albmina, en tanto que los de tipo bsico tienden a unirse a una de las dos ltimas o a ambas Puesto que slo el frmaco libre puede sufrir una difusin pasiva hacia los tejidos y las zonas extravasculares en las que se ejerce el efecto farmacolgico, la concentracin de frmaco libre refleja mejor la concentracin del frmaco en el lugar de accin y, por tanto, sus efectos. La fraccin libre (proporcin de frmaco libre en relacin a la concentracin total) es un parmetro ms til que la fraccin unida. La fijacin a las protenas plasmticas influye en la distribucin y en la relacin aparente entre la actividad farmacolgica y la concentracin plasmtica total del frmaco. A concentraciones elevadas de frmaco, la cantidad de frmaco unido se aproxima a un lmite mximo, dependiendo del nmero de sitios de unin disponibles. Por tanto, se dice que la fijacin es saturable. La saturabilidad es la base de las interacciones por desplazamiento entre frmacos. Fijacin a los tejidos. Los frmacos pueden unirse a muchas sustancias, adems de a protenas. Esta unin puede ser muy especfica, como es el caso de la fijacin de la cloroquina a los cidos nucleicos. La unin tisular suele involucrar la asociacin del frmaco con una macromolcula en un medio acuoso. Otro tipo de asociacin que induce a pensar en una fijacin tisular es la distribucin del frmaco en la grasa corporal. Dado que el tejido adiposo est poco perfundido, el tiempo necesario para alcanzar el equilibrio en l es prolongado. Reservorio de frmacos. La acumulacin en los tejidos o en los compartimientos corporales puede prolongar la permanencia de los frmacos en el plasma y sus acciones porque los tejidos sirven de depsito. A medida que la concentracin plasmtica disminuye, el frmaco almacenado se va liberando a la circulacin. La localizacin del lugar de accin y las diferencias relativas en la distribucin tisular tambin pueden ser importantes. El inductor anestsico tiopental, un tiobarbitrico, es un ejemplo de frmaco cuyo almacenamiento en reservorios tisulares inicialmente acorta su efecto farmacolgico, pero tras administraciones repetidas lo prolonga. El tiopental es un hipntico muy liposoluble y se distribuye rpidamente en el cerebro tras la inyeccin intravenosa nica. La concentracin en el cerebro aumenta en 1 2 minutos, y posteriormente disminuye rpidamente en el cerebro y ms lentamente la plasmtica. La hipnosis finaliza a medida que el frmaco se redistribuye desde el cerebro al plasma y hacia los tejidos con perfusin ms lenta, msculo y grasa. Sin embargo, si se determinan las concentraciones plasmticas durante el tiempo suficiente, puede observarse una tercera fase de distribucin que representa la liberacin lenta del frmaco acumulado en el tejido adiposo. La administracin continua de tiopental supone que grandes cantidades de frmaco se almacenan en el tejido graso, lo cual prolonga el efecto hipntico. Algunos frmacos se acumulan en las clulas en concentraciones superiores a las alcanzadas en el lquido extracelular. Esta acumulacin suele implicar la fijacin de frmacos a protenas celulares, fosfolpidos o cidos nucleicos. Los antipaldicos como la cloroquina destacan por su notable fijacin intracelular, de modo que pueden alcanzar concentraciones intracelulares en leucocitos y clulas hepticas miles de veces superiores a las plasmticas. El frmaco almacenado se encuentra en equilibrio con el plasmtico y vuelve al plasma a medida que se va eliminando del organismo. Barrera hematoenceflica Los frmacos llegan al SNC por la circulacin capilar y a travs del LCR. Aunque el cerebro recibe una proporcin importante del volumen minuto (aproximadamente 1/6), la distribucin de los frmacos en el cerebro est restringida. Algunos frmacos liposolubles (como el tiopental) entran y ejercen sus efectos rpidamente, pero muchos otros -en particular los ms hidrosolubles- penetran en el cerebro con mayor lentitud. Las clulas endoteliales de los capilares

cerebrales estn ms estrechamente unidas entre s que las de los dems lechos capilares del organismo; esto contribuye a la lenta penetracin de las sustancias hidrosolubles. Otra barrera importante para los frmacos hidrosolubles son las clulas del tejido glial (los astrocitos) que forman una vaina pegada a la membrana basal del endotelio capilar. El endotelio capilar y la vaina astroctica constituyen la barrera hematoenceflica. Esta barrera es la que confiere las caractersticas diferenciales de permeabilidad entre estos tejidos y los del resto del organismo, en los que la barrera corresponde a la pared capilar y no a la clula parenquimatosa. As, los compuestos polares son incapaces de penetrar en el cerebro, pero pueden acceder al lquido intersticial de la mayora de los dems tejidos. El concepto de barrera hematoenceflica se defini tras la observacin de que los colorantes polares podan penetrar en la mayora de los tejidos, pero no en el SNC. Los frmacos pueden pasar directamente al LCR ventricular a travs del plexo coroideo, y tienen acceso al tejido cerebral por difusin pasiva desde el LCR. El plexo coroideo tambin es una zona de transporte activo de cidos orgnicos (como la penicilina) desde el LCR a la sangre. Los factores principales que determinan la velocidad de penetracin en el LCR o en otras clulas son el grado de fijacin a las protenas, el grado de ionizacin y el cociente de particin lpido/agua del compuesto. La velocidad de penetracin en el cerebro es lenta en los frmacos que se unen en gran proporcin a protenas. En el caso de cidos y bases dbiles ionizados, la penetracin es tan lenta que se considera prcticamente inexistente. En otros tejidos del organismo, la perfusin es el determinante principal de la velocidad de distribucin, pero el SNC est tan bien perfundido que el factor ms importante suele ser la permeabilidad. Sin embargo, en los tejidos poco perfundidos (p. ej., el msculo y el tejido adiposo), la distribucin se prolonga notablemente, sobre todo si el tejido tiene mucha afinidad por el frmaco. ELIMINACIN Suma de procesos que conducen a la desaparicin (por metabolimo y excrecin) del frmaco del organismo. METABOLISMO El hgado es el rgano principal donde se produce el metabolismo de los frmacos (modificaciones qumicas), pero no es el nico. Algunos metabolitos tienen actividad farmacolgica (v. tabla 298-2). Cuando la sustancia administrada es inactiva pero da lugar a un metabolito activo, el compuesto administrado se denomina profrmaco, especialmente si ha sido diseado para liberar eficazmente el principio activo. Reacciones metablicas El metabolismo de los frmacos supone un amplio espectro de reacciones qumicas: oxidacin, reduccin, hidrlisis, hidratacin, conjugacin, condensacin isomerizacin.

Las enzimas implicadas en estas reacciones estn presentes en numerosos tejidos, pero, por lo general, se encuentran ms concentradas en el hgado. Para muchos frmacos, el metabolismo se produce en dos fases. Las reacciones de fase I suponen la formacin de un nuevo grupo funcional o una particin de la molcula (oxidacin, reduccin, hidrlisis); se trata de reacciones no sintticas. Las reacciones de fase II conllevan la conjugacin con un compuesto endgeno (p. ej., cido glucurnico, sulfato, glicina); se trata, pues, de reacciones sintticas. Los metabolitos formados en las reacciones sintticas son ms polares y ms fcilmente excretados por el rin (en la orina) y por el hgado (en la bilis) que los formados en las reacciones no sintticas. Algunos frmacos sufren procesos de metabolismo de ambos tipos. Pese a que se denominan fasesI y II, se trata, como puede verse, de una clasificacin funcional, no secuencial, de las reacciones de metabolismo de frmacos. Citocromo P-450. El sistema enzimtico ms importante del metabolismo de fase I es el citocromo P-450, una superfamilia de enzimas microsomales que catalizan reacciones de oxidacin de numerosos frmacos por su capacidad de transferencia de electrones. Los electrones son aportados por la NADPH-citocromo P-450-reductasa, una flavoprotena que transfiere electrones del NADPH (la forma reducida del fosfato dinu-cletido de nicotinamida-adenina) al citocromo P-450. Las enzimas del citocromo P-450 estn agrupadas en 14 familias de genes de mamfero que comparten secuencias idnticas y 17subfamilias. Se denominan por un smbolo raz (CYP), seguido de un numeral rabe para la familia, una letra para la subfamilia y otro nmero rabe para el gen especfico. Las enzimas de las subfamilias 1A, 2B, 2C, 2D y 3A son las ms importantes del metabolismo en mamferos. CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4 son los ms importantes en el metabolismo humano. La especificidad de las enzimas permite explicar muchas interacciones entre frmacos. En la tabla 298-3 se presentan varios ejemplos de frmacos que interaccionan con enzimas especficas del complejo citocromo P-450 (v. tambin Interacciones farmacolgicas, cap.301). Las diferencias genticas entre pacientes pueden modificar la respuesta clnica.

Conjugacin La glucuronoconjugacin es la reaccin de fase II ms comn, y es la nica que ocurre en el sistema enzimtico microsomal heptico. Los glucurnidos se secretan por la bilis y se eliminan por la orina. El cloranfenicol, el meprobamato y la morfina son algunos ejemplos de frmacos metabolizados por esta va. La conjugacin con aminocidos, como la glutamina y la glicina, produce metabolitos (p. ej., cido salicilrico, de la conjugacin de cido saliclico y glicina) fcilmente excretables en la orina, pero que no suelen secretarse por la bilis. La acetilacin es la va metablica principal de las sulfamidas. La hidralazina, la isoniazida y la procainamida tambin sufren acetilacin. La sulfoconjugacin es la reaccin entre grupos fenol o alcohol y un sulfato inorgnico, que deriva en parte de aminocidos que contienen azufre como la cistena. Los steres de sulfato as obtenidos son polares y se excretan rpidamente en la orina. Algunos ejemplos de frmacos que forman sulfatos son: paracetamol, estradiol, metildopa, minoxidil y tiroxina. La metilacin es la principal va metablica para inactivar algunas catecolaminas. La niacinamida y el tiouracilo tambin sufren procesos de metilacin. Modificaciones debidas a la edad Los recin nacidos tienen un sistema enzimtico microsomal heptico slo parcialmente desarrollado y, en consecuencia, presentan algunas dificultades para metabolizar muchos frmacos (p. ej., hexobarbital, fenazetina, anfetamina y clorpromazina). La experiencia con el cloranfenicol en recin nacidos muestra claramente las graves consecuencias que se pueden derivar del enlentecimiento de la glucuronoconjugacin. Dosis equivalentes en mg/kg de cloranfenicol, bien toleradas por pacientes mayores, pueden provocar una toxicidad grave en los recin nacidos (sndrome del nio gris), asociada a la presencia de niveles plasmticos elevados de cloranfenicol durante largo tiempo.

A menudo, la capacidad metablica tambin se encuentra disminuida en los pacientes ancianos; esta reduccin vara en funcin del frmaco y no es tan grave como en los recin nacidos . [