Вы находитесь на странице: 1из 8

Latin American Journal of Pharmacy (formerly Acta Farmacutica Bonaerense) Lat. Am. J. Pharm.

27 (4): 629-36 (2008)

Review Article Received: May 8, 2008 Accepted: May 26, 2008

Ciclodextrina: Importante Excipiente Farmacutico Funcional


Lvia C.L. S BARRETO 1 & Marclio S.S. CUNHA-FILHO 2*
1

Departamento de Farmacia y Tecnologa Farmacutica, Facultad de Farmacia, Campus Universitario Sur, Universidad de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, 15782, Espaa.
2

Escola de Farmcia, Universidade Federal de Ouro Preto (UFOP), Rua Costa Sena, N 171, Centro, 35400-000, Ouro Preto/MG, Brasil.

RESUMO. As ciclodextrinas (CDs) so oligossacardeos cclicos solveis em gua que possuem a capacidade de formar complexos de incluso reversveis com molculas apolares, incrementando de forma exponencial sua solubilidade aquosa. A capacidade de encapsular frmacos proporciona importantes incrementos na biodisponibilidade e estabilidade de inmeras formas farmacuticas atualmente comercializadas, ao mesmo tempo em que novas possibilidades de utilizao esto sendo pesquisadas, como sua aplicao na terapia gnica ou no combate ao vrus HIV. O objetivo desta reviso de literatura apresentar uma viso atualizada deste excipiente e sua potencial utilizao no mbito farmacutico, passando pelos empregos mais comuns at as aplicaes mais inovadoras. SUMMARY. Cyclodextrin: Important Pharmaceutical Functional Excipient. Cyclodextrins (CDs) are cyclic oligosaccharides highly water soluble able to form reversible inclusion complex with apolar molecules and increase enormously their aqueous solubility. The CDs capability of encapsulating drugs improves the bioavailability and stability of several dosage forms on the market. At the same time, new uses have been investigated, like its employment in gene therapy or against HIV virus. The aim of this review is to present an updated view of this excipient and its potential pharmaceutical use including the common use as well as the novel applications reported in the literature.

INTRODUO As ciclodextrinas (CDs) se tornaram nos ltimos anos um cobiado alvo de pesquisa em diferentes reas de aplicao, com especial interesse no mbito farmacutico, onde se publicaram mais de 20.000 trabalhos cientficos e cerca de 8.000 patentes foram registradas, segundo a base de dados Scifinder Scholar (verso 2006, American Chemical Society). Apesar de serem consideradas como uma nova classe de excipientes farmacuticos, as CDs j desde 1891 eram conhecidas 1. Schardinger, em 1903, foi o responsvel pela primeira descrio detalhada da preparao e isolamento destes oligossacardeos cclicos 2. A primeira patente com CDs foi registrada em 1953 por Freudenberg et al., e j inferia sobre sua possvel utilizao em medica-

mentos baseada na sua capacidade de incrementar a solubilidade e estabilidade de frmacos 3. As dificuldades tecnolgicas para produo em escala no laboratorial, com elevados custos e insuficiente pureza impossibilitaram sua utilizao em nvel industrial at pouco tempo atrs. Nas ltimas dcadas, os vultosos investimentos em pesquisa superaram estes primeiros entraves e tornaram vivel a incorporao das CDs no mercado farmacutico como excipiente de nobre utilizao 4. Devido a sua versatilidade e vantajosas propriedades, esta classe de acares possui aplicaes nas mais distintas reas. Na indstria agroqumica, a incorporao de CD a fungicidadas e pesticidas melhora sua efetividade e reduz a quantidade e a frequncia de aplicao 5. Na

PALAVRAS CHAVE: Biodisponibilidade; Ciclodextrinas; Complexos de incluso; Estabilidade; Solubilidade. KEY WORDS: Bioavailability; Cyclodextrin; Inclusion complex; Solubility; Stability.
* Autor a quem correpondncia deve ser enviada. E-mail: marcilio@ef.ufop.br

ISSN 0326-2383

629

S BARRETO L.C.L. & CUNHA-FILHO M.S.S.

empresa cosmtica usado na estabilizao e na diminuio da irritao tpica de perfumes, xampus e outras preparaes drmicas 6. Variadas aplicaes so descritas para a rea qumica, em catlises, snteses ou com fins analticos 7,8. Na indstria alimentar explorada na encapsulao de leos, vitaminas e flavorizantes reduzindo sua oxidao e volatilizao, ou em processos de separao, como na extrao da cafena de bebidas ou na remoo do colesterol de produtos lcteos 9. O mesmo princpio est sendo estudado em sistemas de purificao de ar e gua 10. A medida que avanam as pesquisas as contribuies destes acares cclicos parecem ser ilimitadas. Na rea farmacutica, este excipiente funcional tem sido explorado principalmente no incremento da biodisponibilidade e estabilidade de medicamentos e na reduo de seus efeitos colaterais. Tambm se pode destacar sua utilizao para mascarar odores e sabores desadradavis de certos frmacos, para reduzir ou eliminar irritaes oculares ou gastro-intestinais, na preveno de interaes e incompatibilidades e na convero de frmacos lquidos em produtos slidos 11-13. O objetivo desta reviso de literatura fornecer uma viso global e atualizada do uso farmacutico das CDs focando-se em seus aspectos fsico-qumicos, nos fenmenos envolvidos na interao com frmacos e suas aplicaes. Estrutura e propriedades de complexao As CDs so oligossacardeos cclicos, compostas por unidades de D-glicopiranose unidas por ligaes glicosdicas -1,4 sendo por isso, tambm conhecidas como cicloamilases 13. Estas estruturas so obtidas a partir da degradao enzimtica do amido por ao da glicosil-transferase de origem bacteriana. Apesar da aparente simplicidade de produo, vrios passos de sn-CD

CD.

Figura 1. Representao esquemtica da CD, CD e

tese so segredos industriais que limitam sua produo a poucas empresas. As CDs obtidas com maior rendimento so comumente conhecidas como CDs naturais e contm seis, sete ou oito unidades de glicose, sendo denominadas de -ciclodextrina (CD), -ciclodextrina (CD) e -ciclodextrina (CD), respectivamente (Fig. 1). Algumas das propriedades de maior interesse farmacutico das CDs naturais encontram-se resumidas na Tabela 1. As CDs contendo menos de seis unidades de glicose so esterioquimicamente impossveis de obter-se, enquanto que as CDs com mais de oito unidades glicosdicas so conseguidas com baixo rendimento e possuem pouco interesse industrial, devido a sua baixa capacidade de formao de complexos de incluso 11,12. Vrios estudos cristalogrficos utilizando tcnicas de raio X foram publicados, descrevendo a estrutura geomtrica destas molculas 15. Devido ausncia de livre rotao das ligaes glicosdicas e da conformao em cadeira apresentada pelas unidades de glicose, sua conformao espacial tronco-cnica, no lugar de ser um cilindro perfeito 16. Os grupos hidroxlicos orientam-se para o exterior do cone conferindo um carter externo hidroflico. As hidroxilas primrias esto posicionadas na cavidade estreita
-CD -CD

Unidades de glicose Peso molecular Solubilidade aquosa (25 C) Dimetro da cavidade Volume da cavidade Forma cristalina Temperatura de fuso Toxicidade

6 972 daltons 14,5% 4,7-5,3 174 3 hexagonal 250-260 C No existem restries de uso

7 1135 daltons 1,85% 6,0-6,5 262 3 monoclnica 255-265 C Txica por via parenteral

8 1297 daltons 23,2% 7,5-8,3 427 3 quadrada 240-245 C No existem restries de uso

Tabela 1. Propriedades fisico-qumicas e toxicolgicas das ciclodextrinas naturais.

630

Latin American Journal of Pharmacy - 27 (4) - 2008

Figura 2 . Representao esquemtica da estrutura tronco-cnica das ciclodextrinas.

do cone enquanto que os grupos hidroxlicos secudrios esto localizados na parte larga (Fig. 2). A cavidade interna da CD estruturada por esqueletos de carbono e pelas ligaes teres dos resduos de glicose conferindo uma elevada densidade eletrnica a sua superfcie interna, que se apresenta fortemente hidrofbica. Esta conformao a responsvel pela solubilidade aquosa intrseca das CDs, e ao mesmo tempo, grande capacidade de encapsular molculas hidrofbicas no interior da sua cavidade, constituindo a principal base de sua utilizao farmacutica. As CDs podem ser consideradas como cpsulas cilndricas vazias de tamanho molecular, abertas em ambas as extremidades e com capacidade de incluso na sua cavidade central hidrofbica de uma enorme variedade de molculas orgnicas. A dinmica de equilbrio estabelecida entre as CDs livres (hospedeiro), a molcula de frmaco livre (hspede) e seus correspondentes complexos de incluso determinada em funo de suas caractersticas fisico-qumicas. A condio sinequanon para a formao de complexos de incluso a compatibilidade gemetrica da molcula encapsulada com o tamanho da cavidade da CD. Alm disso, fatores como polaridade, solubilidade aquosa intrseca e capacidade de ionizao do frmaco so caractersticas relevantes. A formao de complexos de incluso possvel com a incorporao completa ou parcial da molcula hspede em distintas estequiometrias. Em soluo aquosa, a cavidade apolar das CDs est ocupada por molculas de gua, constituindo um sistema energeticamente desfavorvel. Na formao dos complexos de incluso, as molculas de gua so substitudas por molculas apolares atravs de um processo exotrmico. A estabilizao dos complexos de incluso fr-

maco-ciclodextrina (F-CD) explicada pela ao conjunta de inmeras foras de carter reversvel, como interaes de Van der Waals, ligaes de hidrognio, interaes hidrofbicas e efeitos estricos 17. Recentemente, os principais pesquisadores do tema, assumiram que, em muitos casos, o efeito solubilizante das CDs no consegue ser explicado somente pela formao de complexos de incluso dinmicos e no covalentes. Evidncias experimentais apontam a uma importante contribuio de agregados moleculares e de efeitos surfactantes. Complexos F-CD podem associar-se entre si formando agregados que conseguem solubilizar o frmaco por uma complexao sem incluso, denominados de complexos ternrios 18,19. Ciclodextrinas modificadas Vrias das propriedades fisico-qumicas das CDs naturais podem ser moduladas com sua derivao molecular atravs da introduo de grupos qumicos em substituio a grupos hidroxlicos. O nmero de grupos funcionais substituveis oferece ilimitadas combinaes semi-sintticas, expandindo consideravelmente as possibilidades de utilizao das CDs, permitindo sua modelagem a grupos particulares de molculas. O grau de substituio de uma CD modificada indica o nmero total de grupos OH substitudos por unidade de acar 20. Didaticamente, podem-se dividir as CDs derivadas em hidroflicas, hidrofbicas, anfiflicas e derivados inicos. Entre os derivados hidroflicos, os mais estudados e de maior utilizao farmacutica so os oriundos da CD. Esta CD natural possui uma cavidade de dimetro bastante apropriado para acomodar grupos aromticos encontrados na maioria dos frmacos, entretanto, possui uma solubilidade aquosa bastante limitada (Tabela 1). A formao intramolecular de pontes de hidrognio entre as hidroxilas secundrias da CD dificulta sua interao com as molculas de gua que a rodeam, resultando em entalpias de hidratao pouco favorveis 11. A semisntese de derivados de CD pela substituio de OH secundrios por outros grupos funcionais, permitem potencializar a solubilidade aquosa destes derivados e ao mesmo tempo suplantar sua toxicidade por via parenteral 12. Entre os derivados CD prioritrios pode-se citar os derivados metilados, em que se destacam a metil--CD randomizada (RMCD) e os derivados hidroxiproplicos, em especial a hidroxi-propil--CD (HPCD).

631

S BARRETO L.C.L. & CUNHA-FILHO M.S.S.

A aplicao farmacutica das CDs hidrofbicas, como derivados acetilados ou etilados, est menos explorada. Alguns estudos revelam sua utilidade como matrizes de liberao controlada de frmacos com meia-vida biolgica curta, como conseguido para a nicardipina, importante frmaco utilizado no tratamento da hipertenso, porm de limitada biodisponibilidade (15-40%) e de rpida eliminao (tempo de meia-vida inferior a 1 h) 21. Ciclodextrinas anfiflicas so planejadas a partir da incorporao de substituintes alquilas hidrofbicos e tambm pela introduo de grupos hidroflicos como sulfonatos ou polietilenoglicol. A presena destes substituintes modifica a geometria destas CDs conferindo-lhes um formato de saia. Estas CDs formam estruturas supramoleculares como micelas, vesculas e nanopartculas, capazes de carregarem-se tanto com molculas hidroflicas como com hidrofbicas, proporcionando uma liberao vetorizada de frmacos de diferentes caractersticas, como antimicrobianos, antimicticos e quimioterpicos com melhorias em sua biodisponibilidade 22. Entre os derivados inicos, destaca-se a sulfo-butil-ter--CD (SBCD). Este derivado aninico possui grupos sulfonados que se encontram completamente ionizados no intervalo de pH do trato gastro-intestinal. A utilizao deste grupo de CD pode ser de especial interessse para frmacos ionizveis, com melhorias na capacidade complexante comparado com derivados neutros, devido a interao com a cauda hidrofbica dos substituintes. Frmacos como a warfarina, o naproxeno e a prednisolona so exemplos disso 23. Farmacocintica As CDs so resistentes s enzimas humanas que usualmente hidrolizam o amido, como a amilase, uma vez que sua forma cclica deixa indisponveis os grupos terminais que seriam sucetveis hidrlise enzimtica salivar e pancretica. Somente no clon, trecho intestinal final, enzimas bacterianas conseguem fermentar estes acares cclicos a dissacardeos absorvveis, que posteriormente so excretados na forma de CO2 e H2O 17. Na administrao oral de complexos F-CD, a diluio provocada pelos fluidos gastro-intestinais, promove a dissociao do complexo, com o estabelecimento de um equilbrio dinmico extremamente rpido. As CDs funcionam como transportadores, carregando as molculas de frmaco hidrofbicas em soluo at as membranas celulares lipoflicas para sua

Figura 3. Perfil plasmtico terico de uma formulao convencional e um complexo de incluso com ciclodextrina.

absoro, e permanecendo nos flidos aquosos. O elevado tamanho das CDs e de seus complexos de incluso, e sua superfcie fortemente hidroflica tornam a absoro desta molcula praticamente insignificante 24. Os incrementos da bionisponibilidade por via oral, especialmente para frmacos pouco solveis em gua, so bastante significativos (Fig. 3). Segundo estudos in vivo, 35 frmacos administrados na forma de complexo tiveram um incremento nos valores de rea sobre a curva (ASC) de mais de 80%, comparados com as formulaes tradicionais, apresentando uma concentrao plasmtica mxima (Cmax) 70% maior e obtido na metade do tempo de uma formulao clssica. Frmacos de utilizao tradicional, porm com importantes problemas de biodisponibilidade e toxicidade, como os anti-inflamatrios piroxicam e nimesulide, os antifngicos cetoconazol e o albendazol, e o hipoglicemiante glibenclamida so algumas das molculas avaliadas 25. Aplicaes farmacuticas A capacidade de formar complexos de incluso no covalentes, assim como outros tipos de associaes, confere aos complexos F-CD propriedades fsicas, qumicas e biolgicas completamente diferentes de seus produtos de origem, conferindo grandes vantagens como sistemas nicos de liberao de frmacos. A seguir, se descrevem as aplicaes mais comuns destes excipientes, assim como outras utilizaes de carter inovador. Incrementos de solubilidade/biodisponibilidade Segundo o sistema de classificao biofarmacutica adotado pelo FDA, os frmacos so distribudos em quatro grupos baseados em

632

Latin American Journal of Pharmacy - 27 (4) - 2008

suas caractersticas de solubilidade e permeabilidade 26. Atualmente, mais de 40% dos princpios ativos descobertos pertencem a classe tipo II 27, apresentando baixa solubilidade e elevada permeabilidade, o que propicia uma errtica biodisponibilidade. O incremento aparente de solubilidade aquosa desta classe de frmacos quando formulados com CD, sem prejuzo a permeabilidade nas membranas gastrointestinais, tem conseguido converter estas molculas a classe tipo I (elevada solubilidade e elevada permeabilidade), com adequada biodisponibilidade oral 28. Esta a principal aplicao destes excipientes e centenas de trabalhos podem ser encontrados com este objetivo, para as distintas vias de administrao. Molculas teraputicas importantes como o antiinflamatrio piroxicam 29, o antifngico itraconazol 30, o protetor gstrico omeprazol 31 e o antibitico cloranfenicol 32 tiveram sua biodisponibilidade melhorada com a complexao com CDs e j esto sendo comercializadas. A extenso do incremento de solubilidade conseguido com as CDs depende de vrios fatores que vem sendo estudados ao longo dos anos, como o tipo de CD, o seu grau de substituio, o procedimento de encapsulao e principalmente, as caractersticas fsico-qumicas da molcula hspede. Frmacos com solubilidades aquosas bastante reduzidas demonstram maior capacidade de melhora da solubilidade, por exemplo, o taxol, experimenta um incremento na sua solubilidade aquosa de at 100.000 vezes quando encapsulados com derivados metilados de CD 11. Melhorias na estabilidade A utilizao das CDs para incrementar a estabilidade de frmacos um dos empregos mais explorados ao nvel farmacutico. Vrios estudos comprovam a capacidade protetora das CDs contra reaes de oxidao, hidrlise e fotlise de frmacos tanto em dissoluo como tambm em estado slido 16. O efeito estabilizante est diretamente relacionado com a incluso na cavidade da CD dos grupos qumicos do frmaco suscetveis a reagir. As CDs tambm tm sido usadas para melhorar a estabilidade fsica de medicamentos. A evaporao de compostos volteis pode ser reduzida pela encapsulao com CD 33. A agregao e desnaturao de protenas tambm tm sido evitadas em formulaes contendo CD 34. CDs amorfas, como a HPCD, tem sido utilizadas para inibir o crescimento cristalino durante

o perodo de armazenamento e na estabilizao polimrfica de frmacos 13. As CDs podem, em alguns casos, acelerar a catlise de princpios ativos, normalmente associada a uma desprotonizao de grupos hidroxlicos localizados nos bordes da cavidade da CD 35,36. Dependendo do processo majoritrio de degradao, as CDs podem atuar como catalisadores ou protetores de um mesmo principio ativo 37. Formao de agregados polimricos Vrios so os casos em que o aporte de CDs necessria para solubilizar uma quantidade satisfatria de frmaco torna invivel a preparao de uma forma farmacutica, seja por razes de isotonicidade em preparados parenterais, seja pelo excessivo volume para uma forma farmacutica slida unitria. Uma das estratgias mais utilizadas para aumentar a eficincia de complexao entre o frmaco e a CD permitindo assim sua utilizao racional atravs da adio ao meio de complexao de um polmero hidrossolvel, seguido, em geral, de um tratamento trmico que promova a formao de complexos polimricos, tambm denominados de co-complexos ou complexos multi-componentes. Este tipo de associao provoca um efeito sinrgico na solubilidade, estabilidade e capacidade de complexao do princpio ativo, o que permitem diminuir as quantidades de CDs presentes na formulao 18. As principais classes de polmeros hidrossolveis empregados neste tipo de associao so: polmeros semi-sintticos derivados da celulose (metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose); polmeros sintticos (polivinilpirrolidona, lcool polivinlico); e polissacardeos naturais ou polipeptdeos (pectina, gelatina, agar, mucina) 38-40. A vincocetina, um exemplo de frmaco utilizado para estimular as funes cognitivas que teve sua biodisponibilidade aumentada de forma significativa quando formulado em sistemas multicomponentes 41. Liberao controlada de frmacos Aumentar a eficincia teraputica das formas farmacuticas existentes tem sido um objetivo de grande interesse e as aproximaes para liberao controlada de frmacos constituem uma das opes mais recomendadas. Os sistemas formados por matrizes de hidrogis carregadas de medicamento consistem em uma das alternativas mais promissoras de liberao prolongada de frmacos devido a suas

633

S BARRETO L.C.L. & CUNHA-FILHO M.S.S.

maleveis caractersticas fisico-qumicas. A presena de CD nestes sistemas consegue alterar a difuso do frmaco atravs de modificaes na sua solubilidade 42. Variaes na concentrao e variedade da CD torna possvel modular a liberao matricial do frmaco de forma a adequ-lo as necessidades de cada sistema teraputico 43. O desenvolvimento de nanopartculas tambm tem conseguido importantes melhoras na biodisponibilidade de frmacos, devido atuao vetorizada e prolongada destes sistemas na superfcie das membranas biolgicas, com reduo dos efeitos colaterais e das doses administradas. A utilizao das CDs em nanosistemas permite ampliar as opes de frmacos aptos a esta abordagem 44, alm de serem peas chaves na elaborao de biosensores proticos capazes de reconhecimento tecidual ou celular que permite ativar os mecanismos de liberao do frmaco somente no stio de ao 45. Outras aplicaes Novas aplicaes para as CDs existentes assim como o desenvolvimento de novos derivados tem sido intensamente investigados. Praticamente a totalidade das formas farmacuticas atualmente disponveis no mercado utiliza frmacos de baixo peso molecular. A utilizao das CD como veculos de peptdeos, protenas e oligonucleotdeos tm apresentado resultados animadores e que em breve podem viabilizar sua administrao em medicamentos 46. Na terapia gnica, um dos maiores desafios constitui encontrar um sistema de liberao capaz de transportar um gene de forma eficiente e segura at o DNA das clulas desejadas. Existem atualmente duas aproximaes para a transferncia de material gentico - viral e no viral. A abordagem viral utiliza retrovrus e adenovrus como transportadores e possui eficiente sistema de liberao, no entanto, apresenta elevada toxicidade e imunogenicidade. Sistemas de transferncia gentica no viral tem sido investigados, utilizando polmeros catinicos conjugados com CDs, obtendo-se elevados graus de tranferncia gentica de plasmdeos. Estes sistemas atuam facilitando a incorporao ao DNA celular devido a um efeito de ruptura dos endossomas membranares, com reduzida citotoxicidade 47. Aplicaes destas molculas, desta vez como protagonistas da terapia tambm vm sendo estudadas. Estudos preliminares, recentemente publicados, relacionam a capacidade extrativa das CDs na reduo da trasmisso do vrus HIV. A

capacidade de infeco do vrus HIV fortemente dependente da integridade de sua membrana viral, composta por uma elevada proporo de colesterol, componente estrutural importante para estas estruturas. Dados bioqumicos e de microscopia eletrnica comprovam que a utilizao de HP_CD consegue desestabilizar as membranas virais atravs de sua associao com o colesterol, reduzindo sua capacidade de infeco 48. Novos derivados de CDs contendo aminas quaternrias vm sendo estudados para uso em formulaes oftlmicas, devido ao efeito antibacteriano conseguido pela CD atuando sinergicamente com outros antibiticos. Para algumas aplicaes, o equilbrio dinmico de associao-dissociao dos complexos de incluso F-CD no so desejveis, quando se necessita vetorizar ao mximo a liberao do princpio ativo em uma regio ou tecido especfico. Uma das formas de prevenir uma dissociao precoce do complexo atravs da formao de ligaes covalentes F-CD. Estes profrmacos de CD tm sido pesquisados para a liberao colnica. A fermentao sofrida pelas CDs pela microflora colnica, torna este tipo de conjugado bastante eficaz na liberao de frmacos nesta seco intestinal, reduzindo os efeitos colaterais de anti-inflamatrios no esteroidais 49. A utilizao das CDs em produtos fitoterpicos est comtemplada em vrias patentes 50,51. No entanto, a nveis experimentais, constitui um campo praticamente sem explorar, com poucos trabalhos escritos em idiomas orientais. A possibilidade que este excipiente oferece em melhorar a biodisponibilidade e estabilidade de fitocomplexos e fitofrmacos, parmetros crticos para este tipo de preparado, abre perspectivas bastante animadoras, de especial interesse para pases em que a fitoterapia tem tradio e possuem relavante utilizao popular, como Brasil, China, ndia e Japo. CONCLUSES O conhecimento do potencial farmacutico das ciclodextrinas antigo, mas somente nos ltimos anos sua aplicao tem sido explorada na melhoria das propriedades teraputicas de medicamentos. Sua habilidade em encapsular frmacos tem conseguido melhoras na biodisponibilidade, estabilidade e segurana de inmeras formas farmacuticas atualmente comercializadas, ao mesmo tempo, novas possibilidades de utilizao esto sendo pesquisadas, como sua

634

Latin American Journal of Pharmacy - 27 (4) - 2008

aplicao na terapia gnica, no combate ao vrus HIV ou na liberao colnica de frmacos. O potencial das CDs na melhoria da biodisponibilidade de extratos vegetais tambm revela perspectivas animadoras. Estas aplicaes, ainda que estejam nas etapas iniciais de desenvolvimento, vislunbram o surgimento de uma nova gerao de medicamentos contendo ciclodextrinas com propriedades teraputicas potencializadas.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

1. Villiers, A.C.R. (1891) Hebd. Seances. Acad. Sci. 112: 536-8. 2. Schardinger, F.Z. (1903) Unters. Nahf. Genussm. 6: 865-80. 3. Cramer, F.K.F., H. Plieninger, inventors. (1953) Inclusion compounds of physiologically active organic compounds. German Patent. 895: 769. 4. Stella V.J. & Q. He (2008) Toxicol. Pathol. 36: 30-42. 5. Nair, R.K. & M.R. Sawant (2005) Pestology 29: 38-43. 6. Regiert, M. (2006) Cosmet. Toiletries 121: 4350. 7. Berkecz, R., R. Torok, I. Ilisz, E. Forro, F. Fulop & D.W. Armstrong (2006) Chromatographia 63: S37-S43. 8. Fleck, M.C., T. Yang, Y. Wada & T. Bach (2007) Chem. commun. 8: 822-4. 9. Cravotto, G., A. Binello, E. Baranelli, P. Carraro & F. Trotta (2006) Curr. Nut. Food. Sci. 2: 343-50. 10. Terao, K., Y. Uekaji & D. Nakata (2005) Eco. Industry 10: 61-72. 11. Loftsson, T. & M.E. Brewster (1996) J. Pharm. Sci. 85: 1017-25. 12. Rajewski, R.A. & V.J. Stella (1996) J. Pharm. Sci. 85:1142-69. 13. Uekama, K. (2004) Chem. Pharm. Bull. 52 : 900-15. 14. Saenger, W., J. Jacob, K. Gessler, T. Steiner, D. Hoffmann & H. Sanbe (1998) Chem. Rev. 98: 1787-802. 15. Saenger, W. & T. Steiner (1998) Acta. Crystallogr. Sec A 54: 798-805. 16. Loftsson, T., P. Jarho, M. Masson & T. Jaervinen (2005) Expert. Opin. Drug Deliv. 2: 335-51. 17. Fromming, K. & J. Szejtli (1994) Cyclodextrin in Pharmacy Kluwer Academic, Dordrecht. 18. Loftsson, T., M. Masson & M.E. Brewster (2004) J. Pharm. Sci. 93: 1091-9. 19. Loftsson, T & D. Duchene (2007) Int. J. Pharm. 329: 1-11.

20. Blanchard, J. & S. Proniuk (1999) Pharm. Res. 16: 1796-8. 21. Fernandes, C.M. & F.J.B. Veiga (2002) Chem. Pharm. Bull. 50: 1597-602. 22. Roux, M.; Perly, B. & F. Djedaini-Pilard (2007) Eur. Biophys. J. 36: 861-7. 23. Zia, V.; Rajewski, R.A. & V.J. Stella. (2001) Pharm. Res. 18: 667-73. 24. Brewster, M. & T. Loftsson (2007) Adv. Drug Deliv. Rev. 59: 645-666. 25. Szejtli, J. (2005) J. Incl. Phenom. Macroc. Chem. 52: 1-11. 26. Amidon, G.L., H. Lennernas, V.P. Shah & J.R. Crison (1995) Pharm. Res. 12: 413-20. 27. Wang, J. & L. Urban (2004) Drug. Discov. World. 73-86. 28. Cunha-Filho, M., B. Dacunha-Marinho, J.J. Torres-Labandeira, R. Martnez-Pacheco & M. Landn (2007) AAPS Pharm. Sci . Tech. 8 : art.60. 29. Charumanee, S., P. Weiss-greiler, P. Wolschann, H. Viernstein, A. Titwan & J. Sirithunyalug (2005) Sci. Pharm. 73: 147-61. 30. Barone, J.A., B.L. Moskovitz, J. Guarnieri, A.E. Hassell, J.L. Colaizzi & R.H. Bierman (1998) Antimicrobial Agents Chemother. 42: 1862-5. 31. Figueiras, A., J.M.G. Sarraguca, R.A. Carvalho, A.A.C.C. Pais & F.J.B. Veiga (2007) Pharm. Res. 24: 377-89. 32. Abdel Rahman, A.A., S.H. Khidr, S.M. Ahmed & A.E. Aboutaleb (1991) Eur. J. Pharm. Biopharm. 37: 34-7. 33. Hedges, A.R. (1998) Chem. Rev. 98: 2035-44. 34. Branchu, S., R.T. Forbes, P. York, S. Petren, H. Nyqvist & O. Camber (1999) J. Pharm. Sci. 88: 905-11. 35. Loftsson, T. & H.R. Johannesson (1994) Pharmazie 49: 292-3. 36. Jarho, P., D. Vander Velde & V.J. Stella (2000) J. Pharm. Sci. 89: 241-9. 37. Iaconinoto, A., M. Chicca, S. Pinamonti, A. Casolari, A. Bianchi & S. Scalia (2004) Pharmazie 59: 30-3. 38. Cappello, B., C. Carmignani, M. Iervolino, L.A. Immacolata, M. Rotonda & M. Fabrizio Saettone (2001) Int. J. Pharm. 213: 75-81. 39. Ribeiro, L., D.C. Ferreira & F.J.B. Veiga (2005) J. Control Release 103: 325-39. 40. Ammar, H.O., H.A. Salama, M. Ghorab & A.A. Mahmoud (2006) Int. J. Pharm. 320: 53-7. 41. Ribeiro, L.S., Falco, A.C., Patrcio, J.A., Ferreira, D.C. & F.J. Veiga (2007) J. Pharm. Sci. 96: 2018-28. 42. Rodriguez-Perez, A.I., C. Rodriguez-Tenreiro, C. Alvarez-Lorenzo, A. Concheiro & J.J. TorresLabandeira (2006) J. Nanosc. Nanotech. 6 : 3179-86.

635

S BARRETO L.C.L. & CUNHA-FILHO M.S.S.

43. Siemoneit, U., C. Schmitt, C. Alvarez-Lorenzo, A. Luzardo, F. Otero-Espinar & A.Concheiro (2006) Int. J. Pharm. 312: 66-74. 44. Duchene, D. & G. Ponchel (2002) J. Incl. Phenom. Mol. Recognit. Chem. 44: 15-6. 45. Cao, F., J. Guo & Q. Ping (2005) Drug Dev. Ind. Pharm. 31: 747-56. 46. Redenti, E., C. Pietra, A. Gerloczy & L. Szente (2001) Adv. Drug Deliv. Rev. 53: 235-44. 47. Pietersz, G.A., C. Tang & V. Apostolopoulos (2006) Med. Chem. 6: 1285-98. 48. Graham, D.R.M., E. Chertova, J.M. Hilburn, L.O. Arthur & J.E.K. Hildreth (2003) J. Virol. 77: 8237-48. 49. Minami, K., F. Hirayama, & K. Uekama (1998) J. Pharm. Sci. 87: 715-20.

50. Pauly, G. & C. Jeanmaire, inventors. Cognis France S.A., Fr., assignee (2002) Method for protecting and modulating the dermal-epidermal junction with plant extracts and application in cosmetic preparations. Designated States R: AT, BE, CH, DE, DK, ES, FR, GB, GR, IT, LI, LU, NL, SE, MC, PT, IE, SI, LT, LV, FI, RO, MK, CY, AL, TR, BG, CZ, EE, SK.; patent 1398019. 2004 0317. 51. Zhang, C. & M. Meng, inventors. Beijing Boerda Biotechnology Development Co., Ltd., Peop. Rep. China, assignee (2003) Manufacture of quick-dissolving medicine containing Ginkgo biloba leaf extract. Patent Application Country: Application: CN; Patent Country: CN patent 1623593. 2005 0608.

636