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FISIOPATOLOGIA MEDICA DEL EDEMA CEREBRAL TRADUCCION DE UN ARTICULO

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MECANISMOS MOLECULARES DE EDEMA CEREBRAL ISQUMICO: EL PAPEL DEL TRANSPORTE DE IONES ELCTRICAMENTE NEUTROS El cerebro alcanza la homeostasis de los lquidos intracelulares y extracelulares con precisin que regulan el transporte de agua y solutos a travs de sus barreras celulares principales: el endotelio de la barrera hematoenceflica (BBB), plexo coroideo epitelio y las membranas de clulas neurogliales. Edema cerebral, la acumulacin patolgica de lquido en los espacios intracelular y extracelular del cerebro, es una causa importante de morbilidad y mortalidad despus de accidente cerebrovascular y otras formas de dao cerebral isqumico. Hasta hace poco, los mecanismos de formacin de edema cerebral ha sido oscura y, en consecuencia, su tratamiento ha sido emprico y deficiente. Aqu, ofrecemos un paradigma para la comprensin de edema cerebral isqumico, mostrando que su molecular patognesis es un proceso complejo pero por etapas, que resulta en gran medida de regulacin de los astrocitos alteracin del volumen celular y alteraciones de la permeabilidad en la microvasculatura cerebral, los cuales surgen de los cambios patolgicos en las actividades de los canales de iones especficos y los transportistas. Los datos recientes han implicado la NKCC1 bumetanida sensible, un cotransportador electroneutra expresa en astrocitos y BBB, en la formacin de edema cerebral en varios modelos de roedores diferentes de accidente cerebrovascular. La inhibicin farmacolgica o deficiencia gentica de NKCC1 disminuye la inflamacin inducida por isquemia celular, la BHE, edema cerebral, y la neurotoxicidad. La combinacin de estrategias farmacolgicas que incluyen NKCC1 como un objetivo por lo tanto podra resultar beneficiosa para el tratamiento de la isquemia, y posiblemente otros tipos de, edema cerebral. El mantenimiento del volumen del cerebro y la composicin de solutos En los mamferos, el cerebro contiene cuatro compartimientos de fluidos diferentes: la sangre en los vasos cerebrales, el lquido cefalorraqudeo (LCR) en el sistema ventricular y espacio subaracnoideo, el lquido intersticial que baa las clulas del parnquima cerebral y el lquido intracelular contenida dentro de las neuronas y la gla. Estos cuatro compartimientos de fluido, cada uno con su propio volumen nico y la composicin de solutos, se separan unos de otros por barreras celulares especializadas que permiten el flujo selectivo de solutos y el agua de un compartimiento a otro. Estas barreras, tales como la barrera sangre-cerebro (clulas endoteliales), la barrera sangre-lquido cefalorraqudeo (plexo coroideo), y las membranas plasmticas de clulas gliales y las neuronas, mantener el volumen adecuado y la composicin de solutos de los compartimientos de fluidos diferentes, lo cual es fundamental para la funcin neurolgica. Debido a que el cerebro est contenido en el crneo inelstica, pequeos cambios en el volumen total del cerebro puede aumentar rpidamente la presin intracerebral, lo que resulta en una hernia de contenido intracraneal, el dao de las estructuras, una lesin neurolgica, y la muerte. Pequeos cambios en la composicin de los iones en los fluidos extracelulares o intracelulares en el cerebro puede afectar significativamente la funcin de las neuronas, que dependen de los gradientes inicos precisos a travs de su membrana plasmtica para activar los cambios en el potencial de membrana que subyacen a la generacin del potencial de accin y propagacin. Por lo tanto, el transporte de iones y agua en el cerebro estn estrictamente regulados. Lesin cerebral isqumica y edema cerebral

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Accidente cerebrovascular isqumico, la forma ms comn y grave de la lesin cerebral isqumica, es una prdida de la funcin neural resultante de una reduccin importante del flujo sanguneo cerebral, por lo general debido a la oclusin arterial por trombosis o embolia uno. Debido a que el metabolismo cerebral es casi totalmente dependiente de la oxidacin de la glucosa emitida por la sangre, una reduccin significativa del flujo sanguneo cerebral causa una disminucin rpida en el metabolismo de los tejidos, que es seguido por el dao tisular severo. En la actualidad, no hay terapia eficaz especficamente dirigida a aminorar una consecuencia comn secundaria del ictus isqumico que contribuye a su elevada morbilidad y mortalidad: edema cerebral, o "inflamacin del cerebro." En la actualidad, los mdicos utilizan una serie de medicamentos obtenidos empricamente y las maniobras para reducir la alta presin intracraneal que acompaan a edema cerebral despus de grandes accidentes cerebrovasculares isqumicos. Estos tratamientos incluyen el drenaje externo de LCR, sedacin, hiperventilacin, diurticos osmticos como la solucin salina hipertnica o manitol, la hipotermia, y, cuando la presin intracraneal vuelto refractarios al tratamiento mdico, hemicraniectoma descompresiva, una morbosa relativamente sin embargo muchas veces salvar la vida de neurociruga operacin que quita una parte del crneo para permitir "un respiro" para el cerebro edematoso. Una mayor comprensin de los mecanismos normales que rigen el transporte de iones y agua en el cerebro, junto con un conocimiento ms detallado de los eventos celulares y moleculares que subyacen a la formacin de edema cerebral isqumico, es probable que identificar nuevos objetivos y estrategias de tratamiento farmacoteraputico. Volumen de las clulas cerebrales Reglamento Ms del 70% de lquido en el sistema nervioso central (SNC) se encuentra en el compartimiento del lquido intracelular. En comparacin con el lquido intersticial y el lquido cefalorraqudeo, el lquido intracelular tiene un nivel mucho ms alto de potasio y un nivel mucho ms bajo de sodio y calcio. Debido a estos gradientes inicos, en condiciones fisiolgicas, el flujo de sodio y calcio en las clulas, y el flujo de potasio hacia fuera de las clulas, se equilibran con flujo de salida de estos iones en contra de su gradiente electroqumico por medio de bombas activas, de iones depende de la energa como el Na +-K +-ATPasa y el Ca2 +-ATPasa. El Na +-K +-ATPasa impide la acumulacin intracelular de iones de sodio, evitando as un flujo de agua y solutos que dara lugar a la inflamacin celular, la prdida asociada de la integridad del citoesqueleto, y la muerte celular onctica. La actividad de la Na + - K +-ATPasa tambin genera los gradientes electroqumicos necesarios para el proceso de transporte de iones secundariosactiva y pasiva. El compartimiento del lquido intracelular es el compartimiento del lquido primero en el cerebro que es afectada por lesin isqumica. Alteraciones en los procesos dependientes de energa que regulan el volumen y la composicin de solutos del lquido intracelular son los principales impulsores detrs de edema cerebral (ver ms abajo). Al igual que en otros tejidos, el agua est en equilibrio termodinmico a travs de las membranas plasmticas de todas las clulas del cerebro. Como resultado, la concentracin osmtica del citoplasma (?) Y extracelular () lquidos es igual en condiciones de estado estacionario. Debido a que las membranas celulares son permeables al agua, los cambios en el contenido intracelular o extracelular de solutos establecer gradientes transmembrana osmtica (?) Que resultan en el flujo de agua dentro o fuera de las clulas. Este movimiento del agua se mantendr hasta que se alcance el equilibrio termodinmico (es decir, hasta que? =). Las membranas de las clulas animales son incapaces de generar una presin hidrosttica suficiente para contrarrestar?. Como En consecuencia, los gradientes transmembrana osmtica activar el flujo de agua, que provoca inflamacin celular o contraccin. Volumen de las clulas del cerebro puede ser alterado por los cambios en el contenido intracelular de solutos (cambio de volumen isotnico) o por los cambios en el contenido de solutos extracelulares

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(cambios anisosmotic volumen). El ion resultante gradientes transmembrana resultado en el paso del agua dentro o fuera de las clulas, causando que las clulas se hinchan o se encogen. En condiciones fisiolgicas, la mayora de las clulas de mamferos son protegidas de dramticos cambios de volumen anisosmotic, debido a que el hipotlamo y el rin, precisamente regular la osmolaridad del plasma a travs de la accin de la vasopresina arginina. Bajo condiciones de estado estacionario, los niveles de soluto en el lquido intracelular se mantiene constante por el equilibrio de solutos afluencia y la salida a travs de la membrana plasmtica y por equilibrar la produccin metablica y la eliminacin de sustancias osmticamente activas. Una gran variedad de condiciones fisiolgicas y fisiopatolgicas pueden alterar este equilibrio. Los cambios de volumen isotnico son provocados por la estimulacin de la entrada neta de soluto (lo que resulta en la inflamacin de clulas) o la salida neta de soluto (lo que resulta en la contraccin de la clula). Isosmtica desafos volumen de las clulas son un problema en el cerebro debido a los flujos transmembrana de iones a travs de las membranas de las clulas neuronales cambian durante la generacin y propagacin de potenciales de accin. Por otra parte, la actividad neuronal, asimismo, cambios transitorios en el pH extracelular y los niveles de potasio, sodio, cloro y calcio, que puede alterar los volmenes neuronales y gliales por la alteracin de los gradientes inicos a travs de la membrana celular. Despolarizacin de la membrana es particularmente amenazante para las clulas neuronales debido a que el volumen normal de reposo de la membrana negativos potenciales que ofrece un contrapeso a las corrientes de cloruro elctrica se disipa, proporcionando una fuerza favorable electroqumico para el movimiento interno de cloruro. La inflamacin celular que ocurre secundaria a la lesin isqumica provoca aumentos isosmtica volumen debido a la acumulacin intracelular de sodio, cloruro y otros solutos. Las clulas responden a la contraccin o hinchazn por subir o bajar su nivel de iones inorgnicos y / o soluciones orgnicas a travs de procesos denominados aumentar el volumen de regulacin (RVI) y bajar el volumen regulatorio (RVD), respectivamente. Alteraciones en el nivel de iones inorgnicos se logran cambios especficos en la expresin y actividad de los canales inicos y transportadores. Alteraciones en el nivel de solutos orgnicos estn mediadas por los cambios en el transporte de membrana y / o cambios en el metabolismo celular. Los cambios de volumen se deben a la ganancia o prdida de la regulacin de solutos, lo que hace el citoplasma hipertnico o hipotnico, respectivamente, hacia el lquido extracelular. Esto? genera la fuerza impulsora para el flujo de agua a travs de la membrana de la clula, restableciendo as el volumen de la clula. El? luego se disipa en forma de equilibrio se logra. La homeostasis contra-respuestas que mantener el volumen normal de las clulas estn mediadas por los cambios en la actividad de los transportadores de iones y canales, que se producen en cuestin de segundos de la perturbacin de volumen (Figura 1). Contraccin aguda de clulas es contrarrestado por RVI, que desencadena la activacin de la cotransportador NKCC1 bumetanida sensible, lo que resulta en el flujo de sodio (con cloro y potasio) y agua. Este accin se prev un aumento de volumen de la celda y se ha demostrado que hacerlo en varias lneas gliales in vitro. Otras vas de entrada de sodio como el Na + / H + intercambiador (NHE), trabajando en concierto con la Cl-/HCO3 - intercambiador, tambin estn involucrados. A fin de evitar gasto innecesario de ATP, las clulas de iones al mismo tiempo inhiben las vas de flujo de salida, al igual que los canales de potasio y transportistas. Inflamacin aguda de clulas es contrarrestada por RVD, que implica la prdida celular de cloruro de potasio y, en parte, a travs de la activacin de la cotransportadores Cl K-e inflamacin-activa los canales de potasio y cloruro. Provocado por isquemia-el aumento de portadores de iones NKCC1 y otros pueden causar citotxicos edema o hinchazn celular isotnica. En el contexto de la lesin isqumica, la insuficiencia de RVD para disminuir la activacin de clulas hinchazn o inadecuado de los mediadores que organizan la RVI puede provocar inflamacin celular, lo que pone en peligro la integridad estructural de las clulas a travs de la interrupcin del citoesqueleto de

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actina. Hinchazn de las clulas endoteliales vasculares disminuye la perfusin cerebral, causando isquemia e infarto. Hinchazn de las clulas epiteliales del plexo coroideo y la barrera de clulas endoteliales de sangre-cerebro puede poner en peligro su integridad estructural y funcional, alterando la permeabilidad de la barrera. Isquemia inducida por edema cerebral: Los componentes citotxicos, jnico y vasognico Dogma clsico ha hecho hincapi en la importancia de la alteracin mecnica de la barrera sangrecerebro y la consecuente formacin del lquido del edema vasognico en el desarrollo de edema cerebral despus de una lesin cerebral isqumica o traumtica. Los datos recientes han cuestionado este concepto. Otro paradigma sostiene que el desarrollo de edema cerebral es un proceso complejo pero paso a paso que se debe primero del edema citotxico de las clulas neurogliales (que no requiere el flujo sanguneo activa) para el posterior desarrollo de edema vasognico inica y (una vez que se producen los tejidos isqumicos se reperfundido) (Figura 2). Edema citotxico, inico, y vasognico surgen de los cambios de permeabilidad inducidos por la isquemia en las barreras celulares del cerebro. Estos los cambios de permeabilidad, a su vez, el resultado de la estimulacin patolgica o regulacin (+) transcripcional de los canales inicos y transportadores de la barrera sangre-cerebro, plexo coroideo, y las clulas neurogliales. Citotxicas edema: celular patolgica inflamacin debido a las interrupciones en la regulacin del volumen celular La primera, y hasta cierto punto el tipo predominante, edema de la isquemia que sigue es "citotxico" edema. Edema citotxico promueve la acumulacin intracelular de solutos osmticamente activos que no slo causa la inflamacin de clulas, sino tambin conducir a la alteracin de los gradientes inicos que promueven el paso de lquido en transendotelial el espacio extracelular. Debido a que los astrocitos superan en nmero a las neuronas 20 a 1 en los seres humanos, la absorcin de solutos en los astrocitos es el principal responsable de edema citotxico. Solutos son transportados a las clulas neurogliales por los procesos de transporte primario y secundario activo y transporte pasivo. Debido a la escasez de ATP en las clulas isqumicas, el transporte activo secundario (por ejemplo, a travs de cotransportadores), que utiliza la energa almacenada en los gradientes inicos establecido por el transporte activo primario (como el Na +-K + - ATPasa), y el transporte pasivo (a travs de los canales de iones) son los principales mecanismos por los cuales las clulas se acumulan durante el soluto edema citotxico. Como el ATP se agota de las clulas con el empeoramiento de la isquemia, pasiva los procesos de transporte de iones puede predominar en los tejidos prenumbra con niveles reducidos, pero no agotado de la ATP. El principal motor detrs de la formacin de edema citotxico es la acumulacin intracelular de sodio. Este ion es generalmente ms alta concentracin en el espacio extracelular que en el espacio intracelular, debido a la permeabilidad selectiva de la membrana plasmtica y la actividad de la Na +-K +-ATPasa. Sin embargo, la isquemia desencadena cambios en la membrana celular que lo hacen ms permeable al paso de sodio. Cloruro sigue el flujo de sodio a travs de los canales de cloruro, y el agua sigue a travs de los canales de agua acuaporina a mantener la neutralidad elctrica y osmtico, respectivamente. Diferentes mediadores moleculares responsables de la acumulacin de soluto intracelular durante edema citotxico, incluyendo los canales de sodio y varios transportistas. Estas protenas de transporte de iones son estimulados por factores relacionados con la isquemia, como los niveles elevados de potasio extracelular y los protones, los mediadores de la inflamacin, y los neurotransmisores excitatorios (ver ms abajo). Vas expresada constitutivamente, como los canales de sodio tetrodotoxinsensitive y NHE y vas NKCC1 que normalmente median sodio entrada en las clulas se han incrementado las actividades en respuesta a estos factores. Aminocidos excitatorios como el glutamato juegan un papel particularmente importante

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en la lesin celular isqumica, no slo mediante la activacin de la excitotoxicidad de las neuronas, sino tambin mediante la estimulacin de los flujos hacia el interior de sodio y cloruro de las clulas cerebrales que promueven la inflamacin citotxicos. Glutamato, normalmente se libera en las sinapsis del nervio terminal en concentraciones milimolar, media la transmisin sinptica excitadora mediante la unin a lo menos dos clases de iones junto canales receptores, incluyendo N-metil-D-aspartato (NMDA) y no NMDA tipos como los receptores AMPA. Los receptores NMDA estn vinculadas a la tensin- sensibles y de alta conductividad canales de cationes que son permeables al sodio y calcio. Normalmente, el glutamato se elimina rpidamente de las sinapsis. Sin embargo, estudios de microdilisis han demostrado que el que, despus de 30 minutos de isquemia, los niveles extracelulares de glutamato se incrementan en> 150 veces ms debido a la alteracin en la depuracin. Estos altos niveles de glutamato produce lesiones neuronales y gliales y la muerte, en parte, mediante la activacin de un flujo de sodio, cloruro y agua, lo que resulta en la inflamacin celular extensa.
FIGURA 2. Edema citotxico, inico, y vasognico contribuir a la inflamacin del cerebro Los cambios patolgicos en la homeostasis de iones de la base del desarrollo de los diferentes tipos de edema que contribuyen a la inflamacin del cerebro de los siguientes tipos de accidente cerebrovascular y otros lesin isqumica. Isquemia y sus secuelas metablicas asociadas (protones extracelular y potasio) en primer lugar el edema citotxico gatillo (es decir, clulas isosmtica hinchazn) en las clulas neurogliales. Edema citotxico se debe a la entrada de sodio (y otros solutos) a travs de transportadores de iones electroneutra como los canales y NKCC1 electrgenos como el SUR1 regulados NCCA-ATP canal, con lo que el establecimiento de gradientes inicos y osmtico entre el plasma y el lquido intersticial. Resultados inicos edema edema citotxico cuando se produce en las clulas endoteliales, lo que permite de sodio desde el compartimiento intravascular para atravesar la pared capilar y reponer el sodio en el espacio extracelular a travs de NKCC1 y canales de cationes situados en las membranas luminales y abluminal. Resultados edema vasognico de la ruptura de las uniones estrechas entre las clulas endoteliales, lo que permite la extravasacin de lquido rico en protenas en el lquido extracelular de la del cerebro. NKCC1 participacin en el edema citotxico en los astrocitos y clulas endoteliales, y el edema vasognico en las clulas endoteliales, lo convierte en una nueva diana interesante para el tratamiento de la inflamacin del cerebro.

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Inmediata glutamato desencadena la inflamacin celular y las lesiones pueden ser bloqueados por la eliminacin de sodio extracelular o cloruro de los medios de comunicacin extracelular en cultivos celulares y puede ser atenuada por la administracin de la bumetanida NKCC1 bloqueador, lo que sugiere que el transporte de sodio y cloruro a travs de NKCC1 es fundamental para la inflamacin celular mediada por el glutamato y la excitotoxicidad. Adems, los canales inicos que normalmente no se expresan en el cerebro han demostrado ser transcriptionally upregulated despus de una lesin isqumica, e incluye los canales de cationes como los canales TRP y el receptor de sulfonilurea 1 (SUR1) regulados por la NCCA-ATP canal. Apertura de estos canales de cationes de sodio permite (y calcio) para entrar en las clulas. La afluencia neta de cationes con cloruro a travs de canales de aniones volumen regulado (VRAC) crea una fuerza osmtica que facilita la llegada de agua y causa inflamacin celular. Edema vasognico inicos y: los cambios de lquidos resultantes de alteraciones en la permeabilidad del endotelio Edema citotxico de las clulas del cerebro en s mismo no aumentar el volumen neto del cerebro a menos que el flujo sanguneo cerebral que se restablezca, porque edema citotxico es ms que la redistribucin del lquido extracelular del cerebro al espacio intracelular. Por un real aumento en el volumen cerebral que se produzca, el exceso de lquidos se debe agregar al espacio extracelular del cerebro. El movimiento de iones y agua en las clulas de los resultados de edema citotxico en el agotamiento de estos componentes desde el espacio extracelular. Gradientes de reciente creacin de sodio y otros solutos osmticamente activos entre el espacio intravascular y el espacio extracelular son las fuerzas impulsoras del transendotelial movimiento del lquido del edema a travs de la barrera sangrecerebro. Sin embargo, la energa almacenada potencial de estos gradientes inicos no se puede manifestar en el movimiento de solutos y agua hasta que la permeabilidad de las clulas endoteliales cerebrales de la barrera sangre-cerebro se altera. Aumento de la permeabilidad de las clulas endoteliales de sodio, cloruro y agua, ya sea alcanzado por el aumento de la expresin de los canales inicos transcelular y los transportistas y los canales de acuaporina agua (lo que resulta en edema inico), o la apertura de las uniones estrechas entre las clulas endoteliales (que resulta en vasognico edema) que permita el flujo de agua y solutos por sus gradientes de concentracin. Edema vasognico inico y se producen en el contexto de la alteracin de la permeabilidad de las clulas endoteliales. El papel de las fuerzas hidrostticas, las fuerzas osmticas, y la permeabilidad capilar en el movimiento del lquido a travs de las clulas endoteliales capilares se describe con la ecuacin N = KO (c - i) + KH (Pc - Pi). De acuerdo con esta ecuacin clsica (Ley de Starling), la filtracin de red o el movimiento del lquido del plasma al espacio extracelular, con un flujo de lquido que se define como positivo, es Jv, que est determinada por la presin hidrosttica capilar (Pc), intersticial la presin hidrosttica (Pi), capilar osmtica presin (c), la presin osmtica intersticial (i), y dos coeficientes diferentes de filtracin, la conductividad hidrulica (KH) y la conductividad osmtica (KO). Las fuerzas impulsoras para el movimiento de movimientos fluidos son la presin hidrosttica (P), generada por el bombeo del corazn y la presin osmtica (), que es la energa potencial almacenada en los gradientes electroqumicos entre el plasma y el lquido intersticial. Alteraciones en el sistema hidrulico y los coeficientes de KH KO subyacen a la formacin de edema inicos y vasognico. Debido a la limitada permeabilidad transcelular de las clulas endoteliales cerebrales a los iones y agua, y la relativa "rigidez" de las uniones estrechas que limitan el movimiento paracelular de solutos y lquido entre las clulas endoteliales, los valores de KO y KH son tpicamente cerca de cero. Por lo tanto poco o ningn movimiento transendotelial de agua y solutos se producen, y el edema no se desarrolla en el espacio extracelular. Sin embargo, con edema inico, KO? Debido a un aumento del transporte de iones y las vas de transporte de agua como el

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NKCC1, el canal de SUR1 regulados NCCA-ATP, y los canales de acuaporina agua 0. Debido a que KH se mantiene cercano a cero, Jv es positivo, y la transferencia de fluidos transendotelial ocurre, lo que resulta en la acumulacin de lquido del edema inico. Con edema vasognico, tanto KO y KH? 0, con el aumento de KH debido a la degradacin de las uniones de las clulas endoteliales a travs de molculas como el estrecho de protrombina, VEGF, y metaloproteinasas de la matriz.
"Sin embargo, la energa almacenada potencial de estos gradientes inicos no se puede manifestar en el movimiento de solutos y agua hasta que la permeabilidad de las clulas endoteliales cerebrales de la barrera sangre-cerebro se ve alterado."

Edema inico es la fase ms temprana de la disfuncin endotelial provocada por la isquemia y precede a edema vasognico por ~ 6 h. Debido a que el edema citotxico de neurogliales las clulas, el espacio extracelular del cerebro se agota de iones y agua, la generacin de gradientes que impulsan el movimiento de agua y solutos desde el compartimiento vascular al espacio extracelular, que se produce alteraciones de permeabilidad una vez transendotelial se activan en la barrera sangre-cerebro. Estos aumentos en la permeabilidad en las clulas endoteliales son por lo general debido a la mayor actividad y / o la expresin de protenas de transporte de iones provocada por la isquemia o asociados metabolitos txicos. El lquido del edema inica es pobre en protenas, porque las uniones estrechas de la barrera sangre-cerebro estn intactos. Dado que las clulas endoteliales, a diferencia de las neuronas y astrocitos, no expresan voltaje canales de sodio, el NKCC1 secundaria cotransportador activo, expresado en el luminal (sangre) de la endotelio, juega un papel importante en la formacin de edema por la carga inica de sodio y cloruro en las clulas. El sodio dentro de las clulas capilares es expulsado hacia el espacio extracelular del cerebro por la actividad de la Na +-K +-ATPasa, que se expresa en la membrana celular adluminal capilar, cloruro sigue a travs de los canales aninicos. La contribucin de NKCC1 de edema inica es importante en las primeras etapas de la acumulacin de lquido, cuando los tejidos isqumicos estn siendo perfundidos, ya que el ATP es necesaria para impulsar la actividad de la Na + - K +-ATPasa, que establece los gradientes de sodio dirigida hacia dentro necesarios para NKCC1 actividad. NKCC1 papel en la acumulacin de sodio y cloruro tambin pueden ser relevantes en la restauracin de la energa del tejido isqumico se produce durante la reperfusin. En contraste, el SUR1 regulados NCCA-ATP canal est normalmente ausente, pero transcriptionally upregulated con lesin isqumica. Con grave de isquemia asociada a deplecin de ATP, que se produce en las ltimas etapas de la patognesis del edema cerebral, el papel de NKCC1 se detiene y se abre la SUR1 regulados NCCA-ATP canal, desencadenar el transporte pasivo independiente de ATP de agua y solutos. La inhibicin de este canal con bajas dosis de glibenclamida reduce la formacin de edema inica despus de la isquemia en ms del 50%. Adems de NKCC1 y SUR1 regulado canales NCCA-ATP, los canales de sodio nonvoltage o ligando cerrada-en las membranas luminales y adluminal de los capilares cerebrales proporcionar la entrada de sodio y las vas de flujo de salida, respectivamente, para la difusin pasiva de sodio por el gradiente electroqumico de la sangre y en el espacio extracelular del cerebro. Cloruro y agua siga a travs de los canales de cloruro y de las acuaporinas (por ejemplo, la acuaporina 1), respectivamente. Despus de edema inico, la segunda fase de la disfuncin endotelial provocada por la isquemia es el edema vasognico, que se caracteriza por la ruptura de las uniones estrechas dentro de la barrera sangre-cerebro y una acumulacin de lquido en el espacio intersticial del cerebro. Se desconoce la causa de los cambios de permeabilidad en edema vasognico. A pesar de los poros de la permeabilidad de nueva creacin son lo suficientemente grandes para permitir el paso de los derivados del plasma, las macromolculas, los poros no permitir el paso de los glbulos rojos, lo que sugiere que la alteracin fsica de los capilares no es el mecanismo primario involucrado. Hinchazn de las clulas endoteliales, debido a edema citotxico (ver arriba), la actina polymerizationdependent retraccin de las clulas endoteliales, la formacin de lagunas

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interendoteliales, la ruptura de las uniones estrechas, y degradacin enzimtica de las membranas celulares endoteliales stano son todos los mecanismos que se han propuesto para explicar los cambios en la permeabilidad endotelial que acompaa el edema vasognico. Isquemia inducida por factores como la trombina se ha demostrado que causa deficiencias en la barrera sangre-cerebro mediante la activacin de la retraccin de las clulas endoteliales despus de focal episodios isqumicos como hematoma intracerebral y accidente cerebrovascular. VEGF, tambin inducido por isquemia, altera la integridad fsica de las uniones estrechas endoteliales y promueve la formacin de edema vasognico, los inhibidores de VEGF reducir el edema vasognico tras la reperfusin de los tejidos isqumicos. Edema vasognico tambin se produce cuando la membrana basal capilar es breeched a travs de la isquemia inducida por metaloproteinasas de la matriz-, inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz reducir la isquemia-reperfusin inducido o asociado edema cerebral. Papel de NKCC1 en la patognesis del edema cerebral isqumico El NKCC1 bumetanida sensible es un cotransportador de cationes cloruro (CCC) de la familia de genes SLC12. CCC son protenas intrnsecas de membrana que el transporte de cloruro iones, junto con el sodio y / o iones de potasio, a travs de las membranas plasmticas de clulas. El acoplamiento estequiomtrico y la direccionalidad de los cationes y los iones de cloruro trasladadas por los resultados de los CCC en una inactividad elctrica (es decir, electroneutra), proceso de transporte secundario activo que es energticamente impulsado por sodio transmembrana y los gradientes de cloruro, con el primero establecido por el Na +-K + -ATPasa. Utilizando el gradiente electroqumico favorable grandes hacia el interior de los iones de sodio y cloruro a travs de la membrana plasmtica, NKCC1 iones de cloruro en la clula de carga, elevando el nivel de cloruro intracelular ([Cl-] i) por encima de su equilibrio electroqumico. La bumetanida es un inhibidor especfico de NKCC1 a bajas concentraciones (2-10? M), sin efectos significativos sobre NKCC2, una isoforma slo se expresa en la rama gruesa ascendente de Henle en la nefrona de los riones. Por lo tanto, bajas dosis de bumetanida es salvado de los efectos diurticos visto con otros diurticos de asa que NKCC2 objetivo ms concreto, como la furosemida (Lasix). NKCC1 se expresa en la membrana basolateral de las clulas epiteliales secretoras de todo el cuerpo, sin embargo, en las clulas endoteliales microvasculares de la BBB, NKCC1 se encuentra en la apical (luminal) de la membrana, que transporta el sodio y el cloruro de la sangre en el cerebro. En el plexo coroideo, NKCC1 mediada por flujo tambin se produce en direccin apical a basolateral. En condiciones fisiolgicas, la actividad de NKCC1 modula el nivel de [Cl-] i en las neuronas, clulas gliales, BBB endoteliales las clulas y las clulas epiteliales del plexo coroideo, ayudando as a mantener el volumen celular frente a los cambios de la osmolaridad extracelular y el contenido intracelular de solutos a prevenir la hinchazn excesiva o contraccin. Las secciones restantes de esta revisin se centrar especficamente en los cambios de expresin y la actividad de NKCC1 en el cerebro isqumico y el papel de NKCC1 de edema citotxico y las alteraciones de la permeabilidad capilar transendotelial. La ablacin gentica o pharmacalogical la inhibicin de la NKCC1 con una dosis baja del diurtico furosemida bumetanida los relacionados con la proteccin han demostrado en las neuronas, los astrocitos, clulas endoteliales y el cerebro contra el dao isqumico.

Mecanismos de activacin en la isquemia NKCC1 En un modelo de rata cerebral focal de isquemia / reperfusin (2-h MCAO y reperfusin de 24 horas), NKCC1 transcripciones y las protenas son significativamente aumentada en las neuronas corticales, as como en lisados de todo el cerebro de la corteza cerebral de rata y el cuerpo estriado. Los niveles

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elevados de potasio extracelular y el glutamato, que se producen en la isquemia cerebral, se sabe que estimulan NKCC1 actividad de las neuronas y los astrocitos. Las citocinas tambin pueden estar involucrados en la isquemia inducida por los aumentos en la actividad NKCC1: isquemia inducida, los astrocitos de origen, la interleucina-6 (IL-6) se activa NKCC1 en la microvasculatura cerebral, y el inmunosupresor FK506 (que bloquea la IL-6 upregulation en astrocitos y microglia) reduce el volumen del infarto en un modelo de rata MCAO. Isquemia inducida por los aumentos en NKCC1 actividad, similar a los mecanismos de estimulacin aguda de NKCC1 en respuesta a la hipertonicidad o disminuciones en el intracelular cloruro, generalmente se asocian con un aumento de la fosforilacin de la serina NKCC1 184 y serina 189. Estos cambios en el estado de fosforilacin se han reportado en la corteza cerebral de rata a 4-8 h de la reperfusin despus de MCAO, en los astrocitos corticales del ratn despus de 2 h de la OGD, y en respuesta a la hipoxia y la AVP en los cultivos de las especies bovina cerebral clulas endoteliales microvasculares. Las protenas quinasas que intervienen en la fosforilacin inducida por isquemia (y la activacin) de NKCC1 en el cerebro se desconoce en la actualidad, sin embargo, varias quinasas candidato que regulan NKCC1 en otros tejidos, como el WNK y SPAK/OSR1 quinasas serinatreonina, son altamente expresados en el cerebro y por lo tanto, son candidatos principales. De hecho, Delpire y sus colegas han demostrado que SPAK/OSR1 son necesarios para la adecuada regulacin de las neuronas NKCC1 en ganglio de la raz dorsal. Esta rea de investigacin ser un importante tema de estudio en el futuro. Consecuencias de NKCC1 activacin en el cerebro de la isquemia: la inflamacin de clulas edema cerebral formacin y estudios de neurotoxicidad NKCC1 ratones knock-out, as como los estudios el empleo de la administracin intracerebral bumetanida, implican fuertemente el papel de NKCC1 en el edema cerebral isqumico y el dao. Bumetanida reduce potencialmente las clulas neuronales y los astrocitos inflamacin, junto con el volumen del infarto, despus de 2 h MCAO seguida de reperfusin de 24 horas, un modelo bien conocido de la isquemia cerebral focal en ratas. Administracin sistemtica de bumetanida tambin ha demostrado reducir el infarto volumen y el edema cerebral en> 50% en un modelo de isquemia ratas nefrectomizadas permanente, lo que excluye los efectos renales de la bumetanida. Estos estudios han sido corroborados en NKCC1 genticamente ratones, que muestran un ~ 40% reduccin en el volumen del infarto y edema cerebral en el hemisferio infartado en un modelo de isquemia transitoria. El papel de NKCC1 en las clulas endoteliales BBB merece una mencin especial. En el BBB, NKCC1 se expresa en el lado luminal de las clulas endoteliales microvasculares. Aqu, NKCC1 puede entrar en contacto con la administracin sistmica de la bumetanida. Debido a la bumetanida puede tener menos de penetrancia ideales a travs de la BBB, el hecho de que la administracin intravenosa de bumetanida se ha demostrado que disminuye significativamente la formacin de edema en los modelos de rata de carrera pone de relieve el importante papel de NKCC1 en la mediacin de la absorcin de soluto de la luz vascular (sangre) en las clulas endoteliales y sugiere que la isquemia inducida por la activacin NKCC1 provoca la absorcin de solutos excesivo. Durante las primeras fases de la isquemia, la falta parcial de la Na +-K + ATPasa y los daos neuronales y gliales (debido a excitotoxity neuronal y muerte celular onctica) aumenta el nivel extracelular de potasio, [K +] o, (a pocos minutos de anoxia / isquemia plantea [K +] o de ~ 60 mm); al mismo tiempo, el nivel intracelular de sodio aumenta en este in se mueve hacia abajo de su gradiente electroqumico a travs de una membrana cada vez ms permeables. A su vez, el aumento de potasio extracelular aumenta el efecto osmtico de sodio intracelular mediante la estimulacin de una entrada secundaria de potasio a travs de los mecanismos de cotransporte. En los astrocitos, NKCC1 se ha demostrado que juegan un papel importante en la absorcin de potasio en altas [K +] o condiciones. En 75 mM [K +] o, por la afluencia de potasio NKCC1 mediada fue estimulado de manera significativa en los astrocitos, lo alto [K +] o inducida por la activacin de NKCC1 es completamente abolida por tanto la eliminacin de calcio extracelular o el bloqueo de los canales tipo L de calcio voltagedependent con nifedipina.

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Estos datos sugieren que NKCC1 actividad es estimulada en condiciones de alta [K +] o va mediada por calcio vas de transduccin de seales. Acumulacin intracelular de sodio y cloruro de radiomarcado es significativamente mayor en respuesta a 75 mM [K +] o, este aumento es abolida por bumetanida o la ablacin gentica de NKCC1. Es importante destacar que estos mecanismos de NKCC1 mediada por flujo de potasio durante la isquemia con toda seguridad llevar a cabo durante las primeras fases de la isquemia, cuando alguna actividad de la Na +-K + ATPasa todava est presente y gradientes de iones no son totalmente colapsado. Alta [K +] o mediada por la estimulacin de NKCC1 puede resultar en inflamacin celular a travs de un aumento neto de sodio intracelular, el potasio y el cloruro y el acompaamiento del agua. Alta [K +] o causa inflamacin en clulas NKCC1 + / + astrocitos, pero est ausente en NKCC1-/ - astrocitos, y se suprime con bumetanida. Alta [K +] o la inflamacin inducida por los astrocitos tambin se observa en el modelo de rata nervio ptico. En los nervios enucleado, transmisin de la luz aumenta progresivamente con alta [K +] o, causando la inflamacin celular. Bumetanida reversible puede suprimir esta alta [K +] o inducida por la inflamacin celular. En los astrocitos, NKCC1 tambin es un importante contribuyente a aminocidos excitatorios (EAA) la liberacin en respuesta a los altos [K +] o. De acuerdo con esto, los astrocitos de NKCC1-/ - ratones muestran ausencia de inflamacin y disminucin de la liberacin despus de EAA alta [K +] o. La principal mecanismo de NKCC1 mediada por la liberacin EAA parece ser que NKCC1-celular inducida por la inflamacin activa la deteccin de la expansin de volumen-hacia fuera rectificar canal de aniones (tambin conocido como el canal de aniones volumen regulado), a travs del cual se liberan EAA. Glutamato neurotoxicidad mediada juega un papel importante en el dao neuronal tras una lesin isqumica en el SNC. Neurodegeneracin excitotxica aguda despus de la activacin del receptor de glutamato es dependiente de sodio y cloruro de entrada. En un Ca2 +-dependiente, la activacin de los receptores AMPA y NMDA estimula NKCC1 actividad de las neuronas. El bloqueo de la actividad NKCC1 con bumetanida elimina el glutamato de sodio activados por la acumulacin de cloruro en ms del 50%. Oxgeno-glucosa privacin (OGD) inducida por la muerte neuronal es mediado por ionotrpicos NMDA receptortriggered excitotoxicidad. Eliminacin bumetanida o genticos de NKCC1 reduce fuertemente la muerte celular provocada por OGD o mediante la aplicacin de NMDA en las neuronas cultivadas. En rodajas de hipocampo, bumetanida impide a largo plazo la disminucin de las neuronas [Cl-] i que se asocian con la muerte neuronal despus de la OGD. Ramificaciones clnicas La bumetanida es un inhibidor relativamente especfico de NKCC1 a bajas concentraciones, con bien establecidas las propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas en humanos con pocos efectos secundarios. As, el uso del diurtico, o mejor an, un inhibidor especfico con conocidos, alta penetracin a travs de la barrera sangre-cerebro, podra ser beneficioso para el tratamiento del edema cerebral isqumico. Estudios piloto ya estn en marcha el examen la eficacia de la bumetanida, administrado con fenobarbital para el tratamiento de otros trastornos neurolgicos, como convulsiones neonatales y adultos con mdicos la epilepsia del lbulo temporal intratable y no resecables quirrgicamente asociados con la esclerosis del lbulo temporal medial o varias malformaciones corticales. Estos estudios preliminares han demostrado que la bumetanida puede ser utilizado en dosis que proporcionan una accin especfica inhibidora de NKCC1 en el SNC, sin un efecto diurtico profunda en la periferia. Aunque las dosis bajas de bumetanida especficamente a NKCC1, y por lo tanto no producen el efecto diurtico visto con altas dosis de bumetanida (que inhibe la isoforma NKCC2 renal), lo que es claramente necesario es un inhibidor especfico NKCC1 que tiene una buena penetracin en el SNC a travs de la BBB. Los esfuerzos para disear frmacos como estn actualmente en curso. Si las lecciones deben ser aprendidas de anteriores ensayos clnicos de edema cerebral, los efectos de los agentes que se dirigen a una sola molcula se puede ser ineficaz, dada la complejidad patognica de la enfermedad. NKCC1 se

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expresa constitutivamente e indirectamente requiere ATP, que es utilizado por el Na +-K + ATPasa de establecer gradientes inicos necesarios para NKCC1 de secundaria transporte activo. Debido a esto, NKCC1 es importante en las primeras etapas de la formacin de edema cerebral, la isquemia, cuando an no se ha comprometido ATP de produccin. En este contexto, podra ser valiosa para acoplar un inhibidor de la NKCC1 con un agente que se dirige a las ltimas etapas de la formacin de edema, que se producen principalmente en la ausencia de ATP. Por ejemplo, el SUR1 regulados NCCA-ATP canal est normalmente ausente, pero transcriptionally upregulated con lesin isqumica isqumica. Con grave de isquemia asociada a deplecin de ATP, que se produce en etapas posteriores de edema cerebral, NKCC1 papel se detuvo y el SUR1 regulados NCCA-ATP canal se abre, lo que provoc el transporte pasivo ATP-independiente de agua y solutos. Debido a sus distintos roles funcionales y temporales en la patognesis del edema cerebral, bloqueando NKCC1 y no el SUR1 regulados NCCA-ATP canal podra producir inhibicin incompleta de edema. Sin embargo, el bloqueo de ambos, usando un rgimen de combinacin de bumetanida ms glibenclamida, podra ser una opcin teraputica de gran atractivo. Esta es una hiptesis probable que pueda ser objeto de futuras investigaciones.

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