Hematopoyesis

Hematopoyesis prenatal Antes del nacimiento, la hematopoyesis se subdivide en cuatro fases: mesoblstica, heptica, esplnica y mieloide La formacin de clulas sanguneas se inicia dos semanas despus de la concepcin (fase mesoblstica) en el mesodermo del saco vitelino, en donde se agregan clulas mesenquimatosas en racimos conocidas como islotes sanguneos. Las clulas perifricas de estos islotes forman la pared del vaso y las restantes se transforman en eritroblastos, que se diferencian en eritrocitos nucleados. La fase mesoblstica comienza a remplazarse por la fase heptica alrededor de la sexta semana de gestacin. Los eritrocitos an tienen ncleo y aparecen los leucocitos alrededor de la octava semana del embarazo.

La fase esplnica se inicia durante el segundo trimestre y tanto la fase heptica como esta continan hasta el final de la gestacin. La hematopoyesis se inicia en la mdula sea, que es la fase mieloide, al final del 2do trimestre. A medida que contina el desarrollo del sistema esqueltico, la mdula sea asume un sitio cada vez mayor en la formacin de clulas sanguneas. Aunque el hgado y el bazo no son activos en la hemopoyesis despus del nacimiento, pueden formar nuevas clulas sanguneas si as se requiere. Hematopoyesis postnatal La hemopoyesis posnatal ocurre casi de manera exclusiva en la mdula sea Debido a que todas las clulas sanguneas tienen un periodo de vida finito, deben remplazarse de manera continua. Esta sustitucin se lleva a cabo por hemopoyesis, que se inicia a partir de una poblacin comn de clulas madre dentro de la mdula sea. Diariamente se producen ms de 10 clulas sanguneas en la mdula para remplazar las clulas que salen del torrente sanguneo, mueren o se destruyen. Durante la hemopoyesis, las clulas madre sufren mltiples divisiones celulares y se diferencian a travs de varias etapas intermedias, que finalmente dan lugar a las clulas hematolgicas maduras. Todo el proceso est regulado por diversos factores de crecimiento y citosinas que actan en etapas diferentes para controlar el tipo de clulas que se crea y su ndice de formacin.

Clulas madre, progenitoras y precursoras Las clulas menos diferenciadas que se encargan de crear los elementos formes de la sangre son las clulas madre, que dan origen a las clulas progenitoras, cuyo resultado son las clulas precursoras. Todas las clulas sanguneas provienen de las clulas madre hemopoyticas pluripotenciales (CMHP) que constituyen alrededor del 0.1% de la poblacin celular nucleada de la mdula sea. Por lo general son amitticas pero pueden experimentar brotes de divisin celular y dar lugar a ms CMHP y tambin a dos tipos de clulas madre hematopoyticas multipotenciales (CMHM). Las dos poblaciones de CMHM (unidad formadora de colonias del bazo y unidad formadora de colonias de linfocitos) tienen a su cargo la formacin de varias clulas progenitoras. Las clulas de la unidad formadora de colonias del bazo (CFU-S) son predecesoras de las lneas celulares mieloides (eritrocitos, granulocitos, monocitos y plaquetas) y las clulas de la unidad formadora de colonias de linfocitos (CFU-Ly) son predecesoras de las lneas celulares linfoides (clulas T y B). Tanto las CMHP como las CMHM se asemejan a linfocitos y constituyen una fraccin pequea de la poblacin de clulas nulas de la sangre circulante. Las clulas madre suelen estar en la etapa G del ciclo celular, aunque pueden avanzar a la etapa G por accin de diversos factores de crecimiento y citosinas. Las clulas madres iniciales pueden reconocerse porque expresan las molculas especficas CD34, p170 pump y c-kit en sus membranas plasmticas. Las clulas progenitoras tambin parecen linfocitos pequeos, pero son unipotenciales (solo forman una lnea celular, como los eosinfilos). Su actividad mittica y diferenciacin dependen de factores hemopoyticos especficos. Tienen capacidad de autorrenovacin limitada. Las clulas precursoras proceden de clulas progenitoras y no son capaces de renovarse por si mismas. Tienen caractersticas morfolgicas que hacen posible que se les reconozca como la primera clula de una lnea celular particular.

Las clulas precursoras sufren divisin y diferenciacin celular y finalmente una clonacin de clulas maduras. A medida que sigue la maduracin y diferenciacin celular, las clulas que prosiguen se vuelven ms pequeas, desaparecen sus nuclolos, su red de cromatina se vuelve ms densa y los rasgos morfolgicos de su citoplasma se aproximan a los de las clulas maduras. Factores de crecimiento hemopoyticos (factores estimulantes de colonias) La hemopoyesis esta regulada por varias citosinas y factores de crecimiento, como interleucinas, factores estimulantes de colonias, protena alfa inhibidora de macrfagos y factor de Steel Mltiples factores de crecimiento elaborados por diversos tipos de clulas regulan la hemopoyesis. Cada factor acta en clulas madre especficas, progenitoras y precursoras, normalmente para inducir con rapidez mitosis, diferenciacin o ambas. Algunos de estos factores tambin promueven el funcionamiento de clulas hematolgicas maduras. La mayor parte de los factores de crecimiento hemopoytico estan integrados por glucoproteinas. Para llevar factores de crecimiento a sus clulas blanco se utilizan 3 vas: a) Transporte a travs del torrente sanguneo (como hormonas endocrinas)

b) Secrecin por clulas estromales de la medula osea cerca de las clulas hemopoyticas (como hormonas paracrinas) c) Contacto directo de clula con clula (como molculas de sealizacin de superficie) Algunos factores de crecimiento, sobre todo 3, interleucinas IL-1, IL-3, IL-6, estimulan la proliferacin de clulas madre pluripotenciales y multipotenciales, lo que hace posible conservar sus poblaciones. Se piensa que algunas citosinas adicionales, factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF), IL-3,IL-7,IL-8,IL-11,IL-12, protena alfa inhibidoras de macrfagos (MIP-de alfa) y eritropoyetina tienen a su cargo movilizacin y diferenciacin de estas clulas en clulas progenitoras unipotenciales. Los factores estimulantes de colonias (CSF) tambin se encargan de estimular la divisin celular y la diferenciacin de clulas unipotenciales de las series granuloctica y monoctica. La eritropoyetina activa clulas de la serie eritroctica y la trombopoyetina estimula la produccin de plaquetas. Al factor de Steel (factor de clula madre), que actua en clulas madre pluripotenciales, multipotenciales y unipotenciales, lo elaboran clulas del estroma de la mdula sea y se inserta en sus membranas celulares. Las clulas madre deben entrar en contacto con estas clulas estromales antes que puedan considerarse mitticamente activas. Se considera que no puede ocurrir hemopoyesis sin la presencia de clulas que expresen factores de clulas madre, por esa razn se restringe la formacin postnatal de clulas hematolgicas a la mdula sea (hgado y bazo, si es necesario). Las clulas hematopoyticas estn programadas para morir por apoptosis, a menos que entren en contacto con factores de crecimiento. Correlacin clnica El incremento patolgico de la secrecin de eritropoyetina puede causar policitemia secundaria, un aumento del nmero total de glbulos rojos en la sangre y acenta su viscosidad, con lo cual disminuye su ritmo de flujo y por tanto impide la circulacin. Eritropoyesis La eritropoyesis que es la formacin de glbulos rojos, depende de varias citosinas, sobre todo del factor de Steel, interleucina 3, interleucina 9, factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF) y eritropoyetina.

El proceso de eritropoyesis o formacin de glbulos rojos, genera 2,5x10 eritrocitos todos los das. De esta enorme produccin surgen dos tipos de clulas progenitoras unipotenciales de la CFU-S: las unidades formadoras de brote-eritrocitos (BFU-E) y unidades formadoras de coloniaseritrocitos (CFU-E). Cuando la cantidad circulante de glbulos rojos es baja, el rin produce una elevada concentracin de eritropoyetina que, en presencia de IL-3,IL-9, factor de Steel y factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF), activa las CFU-S para que se diferencien en BFU-E. Estas clulas sufren un brote de actividad mittica y forman un gran nmero de CFU-E. Esta transformacin provoca una perdida de receptores IL-3. La CFU-E requiere una concentracin baja de eritropoyetina no solo para sobrevivir sino tambin para formar el primer precursor de eritrocitos identificable, el proeritoblasto. El proeritroblasto y su progenie forman un agrupamiento esfrico alrededor de macrfagos (clulas nodrizas), que fagocitan los ncleos expulsados y el exceso de eritrocitos o los deformes. Las clulas nodrizas tambin pueden proporcionar factores de crecimiento para favorecer la eritropoyesis.

Granulocitopoyesis Es la formacin de neutrfilos, granulocitos, eosinfilos y basfilos, influenciada por varias citosinas, sobre todo G-CSF y GM-CSF y tambin IL-1, IL-6, TNF-alfa e IL-5. Los 3 tipos de granulocitos derivan de sus propias clulas madre unipotenciales (o bipotenciales, como los neutrfilos). Cada una de estas clulas madre es un descendiente de la clula madre pluripotencial CFU-S. La CFU-E, de linaje de eosinfilos y la CFU-Ba del linaje de basfilos, sufren divisin celular y dan lugar a la clula precursora o mieloblasto. Los neutrfilos se originan en la clula madre bipotencial, GFU-GM, cuya mitosis produce 2 clulas madre unipotenciales, CFU-G (de la lnea de neutrfilos) y CFU-M (encargada del linaje de monocitos). Igual que la CFU-Ba y CFU-E, la CFU-G se divide para generar mieloblastos. La proliferacin y diferenciacin de estas clulas madre estn relacionadas con la influencia de GCSF y GM-CSF, entonces estos dos factores facilitan el desarrollo de neutrfilos, basfilos y eosinfilos. La IL-1, IL6 y TNF-alfa son cofactores necesarios para la sntesis y liberacin de G-CSF y GM-CSF. La IL-5 puede tener un papel en la produccin y activacin de eosinfilos. Los mieloblastos son precursores de los 3 tipos de granulocitos y no se diferencian entre s. Estos se dividen por mitosis y crean promielocitos. En la etapa de mielocito es cuando se encuentran grnulos especficos y se pueden reconocer las 3 lneas de granulocitos. Todos los das el adulto promedio produce alrededor de 800 mil neutrfilos, 170 mil eosinfilos y 60 mil basfilos. Monocitopoyesis Los monocitos comparten sus clulas bipotenciales con los neutrfilos. La CFU-GM sufre mitosis y da lugar a CFU-G Y CFU-M (monoblastos). La progenie de CFU-M son los promonocitos, clulas grandes que tienen un ncleo en forma de rion, localizado en forma acntrica. El citoplasma es azulosos y contiene mltiples grnulos azurfilos. Todos los das un adulto promedio forma ms de 10 monocitos, que en su mayor parte pasan a la circulacin. En el transcurso de un da o dos, los monocitos recin formados penetran en espacios del tejido conectivo del cuerpo y se diferencian en macrfagos. Formacin de plaquetas La trombopoyetina, que induce el desarrollo y proliferacin de clulas gigantes conocidas como megacarioblastos, controla la formacin de plaquetas.

El progenitor unipotencial de plaquetas, el CFU-Meg, da lugar a una clula muy grande, el megacarioblasto, cuyo ncleo tiene varios lbulos. Estas clulas se someten a endomitosis, en la cual no se divide la clula, sino se torna ms grande y el ncleo se vuelve poliploide. El citoplasma

azulado acumula grnulos azurfilos. La trombopoyetina los estimula para que se diferencien y proliferen. Los megacarioblastos se diferencian en megacariocitos, que son clulas grandes, cada una con un ncleo lobulado nico. Cada megacariocito puede formar varias miles de plaquetas. El citoplasma y ncleo restantes del megacariocito se degeneran y los macrfagos los fagocitan. Linfopoyesis Las clulas madre hemopoyticas totipotenciales dan origen a la serie mieloide de clulas mediante CFU-S y tambin a la serie linfoide de clulas a traves de la CFU-Ly. En los mamferos el desarrollo de la capacidad inmunitaria de la CFU-LyB a Linfocitos B tiene lugar en un sitio en la mdula sea. Las clulas CFU-LyT se someten a mitosis y forman clulas T con capacidad inmunitaria que viajan a la corteza del timo en donde proliferan, maduran y comienzan a expresar marcadores de superficie celular. Mientras aparecen estos receptores, las clulas se convierten en linfocitos T con capacidad inmunitaria. Casi todas estas clulas T recin formadas se destruyen en el timo y las fagocitan los macrfagos residentes. Tanto los linfocitos B como los T prosiguen hacia rganos linfoides (como el bazo y los ganglios linfticos), en donde forman clonaciones de clulas T y B con capacidad inmunitaria en regiones bien definidas de los rganos.