Reacciones Adversas a Medicamentos

Berta Lasheras Aldaz

Reacciones Adversas a Medicamentos

l estudio exhaustivo y el rigor requerido en el desarrollo de nuevos medicamentos, tanto en la fase experimental como en los ensayos clnicos, no excluye la aparicin de efectos no deseados por medicamentos en el mercado, a veces graves y, en ocasiones, imprevisibles (Figura 1).

El autocuidado de la salud y la automedicacin, propiciados por organismos como la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), requieren una educacin sanitaria que, en ocasiones, no es asequible a la poblacin debido a su entorno sociocultural. En este sentido, y an en los pases desarrollados, conviene tener en cuenta que la dispensacin sin receta de ciertas especialidades, al no requerir prescripcin mdica, entraa potencialmente un riesgo, ya que en algunos casos slo es motivo de exclusin la cantidad de principio activo presente en la misma. Esta prctica que compromete al paciente, y en principio es buena, responsabiliza al farmacutico en el acto de la dispensacin, de la que slo l es el responsable al no mediar la prescripcin mdica ni el control de las administraciones sanitarias. Por ello, si queremos impedir que la automedicacin constituya un peligro para el paciente, el primer requisito que debe cumplirse es la formacin adecuada del farmacutico y del personal auxiliar que formule algn consejo. La funcin de informador y educador del farmacutico comunitario constituye uno de los aspectos a los que se ha concedido un mayor nfasis en el documento publicado por la OMS, sobre el papel y las distintas funciones del farmacutico. La existencia de una gran variedad de medicamentos potentes representa un riesgo para la salud si no se manejan de forma adecuada. Est demostrado que un 3-10% de los enfermos que ingresan en los hospitales, lo hacen como consecuencia de los efectos producidos por los medicamentos. De la misma forma, se ha podido comprobar que en el transcurso de la hospitalizacin, entre un 10 y un 20% de los enfermos sufre algn tipo de reaccin adversa, y que stas aumentan de forma proporcional al nmero de frmacos que recibe el paciente. Las mezclas irracionales de frmacos, utilizadas de forma emprica en pocas pasadas, han sido fuente de numerosos problemas. La tendencia actual aconseja, en la medida de lo posible, el uso de
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TIEMPO
ETAPA DE BSQUEDA DEL FRMACO ETAPA DE DESARROLLO DEL FRMACO VENTA DEL MEDICAMENTO Y AMPLIACIN DE LA LNEA

Se idea un nuevo agente qumico

Descubrimiento del producto prototipo

Sntesis y ensayo del nuevo agente

Seleccin del producto candidato y pruebas adicionales

Se establece e inicia el plan de investigacin del nuevo frmaco

Se programan e inician los estudios clnicos

Aprobacin de la solicitud

Se inicia el seguimiento postcomercializacin

Se consiguen nuevas indicaciones

Actividades para apoyo del mrketing

Sntesis de la familia de preparados afines al prototipo

El compuesto Presentacin pasa a ser del plan de un proyecto investigacin

Se prepara Lanzamiento y presenta del la "Solicitud medicamento del nuevo Frmaco"

Desarrollo de formas con nuevas dosis y formulaciones

Fases I, II, III 2-4 aos (promedio 2,5 aos) 2-10 aos 2,5 (promedio 5,6 aos) aos

Fase IV

Sin lmite

Figura 1. Etapas en el desarrollo de un medicamento.

especialidades farmacuticas con un slo principio activo, a excepcin de aquellos casos en los que la asociacin est plenamente justificada. Sin embargo, no es previsible el efecto final de una administracin simultnea de medicamentos segn el criterio, no siempre contrastado, del propio paciente. Por otra parte, y an cuando el farmacutico intervenga en el consejo, seleccin y seguimiento de los resultados teraputicos de los medicamentos, muchas sospechas de reacciones adversas no son evaluadas, al no ser oportunamente comunicadas en los centros de Farmacovigilancia. En este sentido, cabe resaltar la importancia de una participacin responsable, sin perjuicios o temores, acerca de la notificacin de las sospechas de reacciones adversas por los medicamentos, teniendo en cuenta que los organismos responsables harn uso de la informacin concedindole la importancia que le corresponda.
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Por todo ello, creemos que el medicamento debe ser considerado como una herramienta muy til -nica en algunas ocasiones- para el alivio o curacin de la enfermedad, y que debe ser manejada con el conocimiento y previsin adecuados ante el alcance que pudiera derivarse de los errores en su utilizacin. La Farmacovigilancia de un medicamento en el mercado no debe concluir nunca, y debe estrecharse en los medicamentos de nueva comercializacin, teniendo en cuenta las limitaciones propias del ensayo clnico por muy amplio que sea. Los ensayos clnicos en Fase I-II y III tienen sus limitaciones, por lo que es imprescindible el estudio post-comercializacin que exige al menos cinco grandes cuestiones: 1. Efectos a largo plazo, ya sea tras su uso prolongado, o bien, efectos que aparecen despus de un largo perodo de latencia. 2. Efectos infrecuentes que slo pueden llegar a estudiarse con precisin en grupos de poblacin muy numerosos. 3. La utilidad teraputica en condiciones asistenciales reales. 4. La eficacia de nuevas indicaciones teraputicas, particularmente en el manejo de las enfermedades crnicas y en el campo de la prevencin. 5. Factores modificadores de la eficacia, como la polimedicacin, la gravedad de la enfermedad o los factores relacionados con los diversos estilos de vida.

CONCEPTOS
El trmino Reaccin Adversa a Medicamentos (RAM) es ms amplio que el comnmente empleado -efecto o reaccin secundaria a medicamentos- y ms correcto, si como veremos despus, atendemos a clasificar las reacciones adversas segn el mecanismo implicado en la aparicin de las mismas. Por RAM entendemos la aparicin de efectos no deseados por los medicamentos en el curso de una enfermedad, ya sea con fines diagnsticos, preventivos o de carcter curativo.
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Si empleamos la expresin Problemas Relacionados con Medicamentos (PRM) se ampla el espectro de aparicin de los efectos indeseables, dado que en este caso se contempla, adems, el dao ocasionado por una incorrecta seleccin del medicamento, dosis, tcnica de administraccin o cumplimiento. Desde un punto de vista profesional y prctico, es imprescindible distinguir en el dao producido por los medicamentos las causas del mismo, puesto que en ocasiones se podr prevenir o reparar, siendo imposible en otras. En el xito teraputico por el empleo de medicamentos estn implicados, por tanto, el mdico, el farmacutico y, en ocasiones, el personal de enfermera y el propio paciente. La responsabilidad atribuida en cada caso exige un conocimiento del frmaco desde distintas vertientes. Pero si el farmacutico conoce realmente el medicamento en profundidad, est capacitado para subsanar los errores previos a la administracin y, al mismo tiempo, a motivar al paciente hacia un correcto cumplimiento. Por tanto, si se realiza un diagnstico correcto, la eleccin del frmaco es la adecuada, y la posologa y la tcnica de administracin son correctas, eliminamos una serie de posibles problemas relacionados con los medicamentos, con independencia del mecanismo de accin de los mismos y de la sensibilidad individual del paciente, que es donde nos vamos a centrar. De acuerdo con lo expuesto previamente, se consideran RAM todos los efectos no deseados producidos por los medicamentos correctamente prescritos y a las dosis efectivas. Se excluyen, por tanto, los problemas ajenos al medicamento, as como los efectos txicos por sobredosificacin voluntaria o accidental.

FACTORES QUE INTERVIENEN EN LA APARICIN DE RAM

En la aparicin de la Reaccin Adversa a Medicamentos (RAM) intervienen factores relacionados por un lado con el medicamento y, por otro, con el paciente.
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FACTORES RELACIONADOS CON EL MEDICAMENTO

- Mecanismo de accin. - Potencialidad adictgena. - Potencialidad alergnica.

FACTORES RELACIONADOS CON EL PACIENTE

- Edad. - Estado fisiolgico: embarazo. - Dotacin enzimtica, determinada genticamente o modificada por los hbitos de vida. - Determinadas patologas. - Uso simultneo de otros frmacos.

CLASIFICACIN DE LAS REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS

Podemos establecer el origen del mecanismo de produccin de reacciones adversas en los siguientes casos: - Efectos colaterales. - Efectos secundarios. - Reacciones alrgicas. - Reacciones idiosincrsicas. - Dependencia farmacolgica. - Teratognesis. - Carcinognesis.

REACCIONES ADVERSAS RELACIONADAS PRINCIPALMENTE CON EL MEDICAMENTO

Siempre que se conozca el mecanismo de accin de un frmaco, este tipo de reacciones suele ser predecible, puesto que forman par57

te o derivan del mismo. Normalmente estn bien estudiadas y su aparicin, con mayor o menor intensidad, ser dependiente tambin de la susceptibilidad individual. Es frecuente que los dos tipos de reacciones adversas, que a continuacin se indican, se engloben en la denominacin de efectos secundarios; sin embargo, atendiendo al mecanismo que conduce a su aparicin es ms correcta la distincin entre efectos colaterales y secundarios.

Efectos colaterales
Se producen a las dosis comunes y son consecuencia de la multiplicidad de efectos que pueden derivarse de una accin farmacolgica, o de la falta de especificidad de la misma. Existen numerosos ejemplos en Farmacologa: - La Buscapina, utilizada como espasmoltico en el dolor clico abdominal por su accin anticolinrgica, manifiesta su antagonismo frente a los receptores muscarnicos a otros niveles que la musculatura lisa intestinal, ocasionando otros efectos tpicamente anticolinrgicos: sequedad de boca, visin borrosa, retencin urinaria, etc. - Los antidepresivos tricclicos deben su accin antidepresiva a una inhibicin de la recaptacin de monoaminas cerebrales, pero a la vez poseen acciones anticolinrgicas no deseables que se manifiestan como en el caso anterior; por otra parte, son antagonistas, adems de receptores adrenrgicos, de lo que se deriva la aparicin de la hipotensin ortosttica. La OMS define como efecto colateral (side effect) cualquier efecto no intencionado de un producto farmacutico, que se produce a las dosis utilizadas en el hombre y que estn relacionados con sus propiedades farmacolgicas.

Efectos secundarios
Se producen como consecuencia de la accin farmacolgica primaria, tambin a las dosis comunes, pero no forman parte de la propia accin. Un ejemplo clsico es la aparicin de diarreas por frmacos antibacterianos, como consecuencia de la accin primaria
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y liberacin posterior de endotoxinas al producirse la destruccin masiva de grmenes.

REACCIONES ADVERSAS DEPENDIENTES DE LA ESPECIAL

REACCIONABILIDAD DEL ORGANISMO

Las variaciones en la absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de frmacos entre los distintos individuos pueden ser causas farmacocinticas que expliquen algunas reacciones adversas. De la misma forma, la especial susceptibilidad de algunos individuos por alteraciones en los receptores, patologas concomitantes, dotacin enzimtica particular o puesta en marcha de mecanismos inmunolgicos, pueden modificar cualitativa y cuantitativamente la respuesta normal de un frmaco.

Reacciones alrgicas o inmunolgicas

- Constituyen un grupo de reacciones adversas frecuentes y de importancia clnica. En este caso, se trata de una respuesta anormal, completamente distinta de la accin farmacolgica y que no se observa en la primera administracin, sino que requiere un contacto sensibilizante previo con el frmaco y, posteriormente, otro contacto que desencadena la reaccin. - Las reacciones alrgicas pueden ser producidas por los frmacos o sus metabolitos, debido a su carcter antignico, o bien, comportarse como haptenos, es decir, que adquieren el carcter antignico unindose a determinadas sustancias del organismo. - Aunque las reacciones alrgicas se manifiestan con un porcentaje bajo de los frmacos disponibles, algunos de ellos son capaces de producir sensibilizacin alrgica en casi todas las personas que se exponen a ellos. - Con determinada frecuencia, los individuos que manifiestan reacciones alrgicas a los frmacos se sensibilizan al mismo tiempo a muchos tipos de alergenos. - Las manifestaciones alrgicas son muy variadas y van a depender del mecanismo de accin implicado en la aparicin de las mismas (Figura 2).
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1) IgE inducida en respuesta al frmaco que acta como antgeno. 3) La unin posterior del frmaco libera el contenido de los orgnulos.

TIPO I

2) IgE se une a basfilos y mastocitos.

TIPO II
1) El frmaco se une a las clulas (elementos sanguneos). 2) Los anticuerpos reaccionan con el frmaco unido a la clula. 3) La reaccin con los anticuerpos activa el sistema del Complemento y produce la destruccin celular.

4) Histamina, SRSA, etc. dan lugar a las diversas manifestaciones del ataque alrgico.

TIPO III
1) Formacin de complejos frmaco-anticuerpos circulantes.

TIPO IV
1) Los frmacos se combinan con protenas de algunos rganos como la piel.
Clula T receptora Clula T sensibilizada

2) Los linfocitos T se sensibilizan y la reaccin del frmaco con la clula sensibilizada causa liberacin de linfocinas.

2) Los complejos formados se depositan en los capilares.

3) La activacin del sistema del Linfocinas complemento inicia la reaccin inflamatoria. 3) Se produce edema local y reaccin inflamatoria.

Figura 2. Clasificacin de las reacciones alrgicas en base a los mecanismos implicados.

REACCIN DE TIPO I
- Denominada tambin reaccin anafilctica o inmediata, est mediada por inmunoglobulina IgE. - Es una respuesta rpida, que aparece a los pocos minutos del contacto con el antgeno y puede ser generalizada. - El frmaco acta como antgeno e induce la formacin de IgE especfica del medicamento. - La exposicin posterior provoca la reaccin medicamento-IgE, capaz de estimular la liberacin de histamina y otros mediadores desde los mastocitos que, unindose a sus respectivos receptores en la piel, tubo digestivo y vas respiratorias, dan lugar a la contraccin del msculo liso, al aumento de la permeabilidad vascular y de secreciones... - Las manifestaciones clnicas son variadas y de distinta gravedad: shock anafilctico, rinitis, asma bronquial, edema angioneurtico.
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- Estas reacciones se observan con frecuencia por la administracin de penicilinas y pueden comprometer la vida del enfermo.

REACCIN DE TIPO II
- Citotxica. En este caso, el frmaco que acta como un hapteno se coloca en la superficie celular de ciertos elementos sanguneos (plaquetas, eritrocitos, leucocitos) de la membrana basal glomerular y del endotelio pulmonar o vascular e induce la produccin de anticuerpos, normalmente inmunoglobulinas IgG y IgM. - Posteriormente, se produce la reaccin con las inmunoglobulinas activndose el sistema complemento, producindose la destruccin celular de este modo y, como consecuencia de la reaccin inmunolgica, pueden aparecer: anemia hemoltica, trombopenia, agranulocitosis, vasculitis.

REACCIONES DE TIPO III

- Reaccin por complejos inmunes. El frmaco se comporta como antgeno e induce la formacin de inmunoglobulinas IgG y IgM. - Cuando hay un ligero exceso de frmaco se forman complejos antgeno-anticuerpo que circulan por el torrente sanguneo, donde atraen al complemento que se deposita sobre los capilares ms pequeos del organismo, y se inician una serie de reacciones inflamatorias, producindose dao tisular. Las manifestaciones de esta reaccin pueden ser: glomerulonefritis, vasculitis y enfermedad del suero.

REACCIONES DE TIPO IV
- Reacciones por hipersensibilidad celular, o bien por reacciones por hipersensibilidad retardada. Este tipo de reaccin est mediada por linfocitos T sensibilizados frente al frmaco, que reaccionan al contacto del mismo, bien sea en forma citotxica directa, o por mediacin de linfocinas, y otros linfocitos no sensibilizados que liberan factores lesivos de tipo enzimtico. - Los rganos afectados por estas reacciones son: piel, SNC y glndulas endocrinas.
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Tabla I

ALGUNOS FRMACOS QUE PRODUCEN REACCIONES ADVERSAS CON BASE GENTICA

Frmaco Succinilcolina Isoniacida Nitritos Primaquina Barbitricos Reaccin adversa Apnea de duracin prolongada Toxicidad aumentada Metahemoglobinemia hereditaria Anemia hemoltica Porfiria heptica Base gentica Colinesterasa plasmtica alterada Acetil transferasa heptica deficiente Metahemoglobina reductasa NADH deficiente Deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa en los eritrocitos Introduccin anormal de ac. -amino levulnico sintetasa

- Las manifestaciones clnicas pueden ser: dermatitis de contacto, rechazo de injertos y hepatotoxicidad.

Reacciones idiosincrsicas
- Son respuestas anormales de ciertos individuos a las dosis efectivas de un frmaco. Las respuestas pueden ser cualitativa o cuantitativamente diferentes a las esperadas y estn provocadas por la singular dotacin enzimtica del individuo, determinada genticamente. En este tipo de reacciones no existe relacin entre la dosis administrada y la intensidad de la respuesta. Las reacciones idiosincrsicas aparecen sin necesidad de contacto previo con el frmaco que las origina. - La comprensin total de una reaccin idiosincrsica requiere del conocimiento del mecanismo por el que se altera el efecto habitual de un frmaco en una persona genticamente diferente, de las anormalidades bioqumicas que constituyen la expresin fenotpica del efecto gentico y tambin del patrn hereditario del genotipo. Cuando el individuo carece de las enzimas responsables de la biotransformacin del frmaco, responde de una manera exagerada: efecto txico por sobredosificacin que puede poner en peligro su vida.
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FRMACOS
C A PA C E S D E DESENCADENAR HEMLISIS EN PERSONAS CON DEFICIENCIA DE

G-6-PD
Frmacos con efecto muy pronunciado: - Fenacetina. - Nitrofurantona. - Primaquina. - Probenecida. - Sulfamidas: Sulfafurazol. Sulfanilamida. Sulfapiridina. Sulfasalazina. Otros frmacos de uso comn: - Analgsicos: salicilatos. - Antimalricos: cloroquina, mepacrina. - Diversos: cloranfenicol, sulfonas, dimercaprol, quinidina, vitamina K. Tabla II

- Entre los casos mejor documentados se encuentra el de aquellos individuos con un dficit de colinesterasa plasmtica que hidroliza la succinilcolina, un bloqueante neuromuscular que se utiliza como coadyuvante de la anestesia quirrgica. La transmisin de esta anomala suele ser hereditaria. En la Tabla I se citan algunos ejemplos de frmacos que producen reacciones idiosincrsicas, debidas a una base gentica. - Cuando la dotacin enzimtica particular de algunos individuos est implicada en otros aspectos de la biologa, los frmacos implicados en la reaccin idiosincrsica inducen efectos nuevos, independientes de la normal accin farmacolgica. Es el caso de aparicin de cuadros de hemlisis en personas con deficiencia de la enzima G-6-PD por algunos frmacos (Tabla II).

Farmacodependencia
El desarrollo de una necesidad de empleo continuado de un frmaco constituye un efecto no deseado, que se presenta con algunos frmacos y en determinados individuos. Cuando este proceso se ha desarrollado, el individuo tiene que recurrir al empleo del frmaco cuya supresin provoca trastornos psquicos y fsicos. Los rasgos que definen la dependencia a diferentes frmacos son el desarrollo o no de tolerancia y la dependencia fsica, causante del sndrome de abstinencia por supresin. La dependencia psquica siempre est presente. En la Tabla III se indican los rasgos de la dependencia a los principales frmacos.

REACCIONES ADVERSAS PRODUCIDAS

EN SITUACIONES ESPECIALES

Las reacciones adversas producidas por situaciones especiales, en las que est comprometida la funcin renal y heptica, as como las que se producen en el embarazo, neonato y ancianos se exponen en otro captulo.

CARCINOGNESIS
Un producto carcinognico es aquella sustancia capaz de inducir tumores en los mamferos, incrementar la frecuencia con la que se
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Tabla III

FRMACOS CON POTENCIAL DE ABUSO. RASGOS DE LA DEPENDENCIA.

Frmaco Opiceos Barbitricos Benzodiacepinas Alcohol Cafena Nicotina Anfetam./Cocana Cannabinoides Alucingenos (LSD) Tolerancia Dependencia psquica Dependencia fsica 4 4 2 3 2 1 3 1 4 3 2 3 2 2 2/3 1 1 4 4 2 3 1 2 ? -

desarrollan, o bien, provocar la aparicin de tumores a una edad ms temprana de lo que, en principio, cabra esperar. La capacidad de desarrollar cncer por algunos medicamentos es difcil de predecir con seguridad en las pruebas preclnicas, ya que su aparicin requiere de un contacto prolongado. Slo los estudios de farmacovigilancia, dirigidos expresamente a detectar este problema, pueden ir determinando paulatinamente el potencial carcinognico de un frmaco. Otro problema aadido es que ciertos carcingenos pueden ser producidos tras su metabolizacin en un rgano antes de actuar sobre los diferentes rganos diana. Dicho metabolismo puede variar de individuo a individuo entre las diferentes especies, y depende tambin de la presencia o ausencia de sistemas enzimticos especficos o, incluso, de factores ambientales diversos. Adems, la accin de ciertos carcingenos depende de la disponibilidad de agentes cocarcingenos que faciliten su conversin en agentes activos. De nuevo, existen diferencias interespecie en cuanto a la disponibilidad de los cocarcingenos. La asociacin entre el carcingeno y el husped es dinmica, cambiando con las circunstancias clnicas y epidemiolgicas.
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B I B L I O G R A F A
- Dukes, M.N.G.; Beely, L.: Side Ef fects of Drugs. Elsevier. Amsterdam, 1992. - Flrez, J.: Reacciones adversas a medicamentos. En: Farmacologa Humana, 2 edicin. Masson-Salvat, 1992. - Lasheras, B.: Toxicidad y reacciones adversas de frmacos. Interacciones farmacolgicas. En: Farmacologa Bsica. del Ro, J. (editor), 1997. -- La Farmacovigilancia en Espaa. Instituto de Salud Carlos III. de Abajo, F.J.; Madurga, M.; Olalla, J.F.; Palop, R. (eds.). Madrid, 1992.

Tabla IV

FRMACOS ASOCIADOS A LA APARICIN DE CNCER HUMANO

Carcinognico Arsnico y ciertos compuestos arsnicos Asbestos Benceno Benzidina Dietilestilbestrol Gas mostaza Probablemente carcinognico Aflatoxinas Clorambucilo Ciclofosfamida Posiblemente carcinognico Acrilonitrilo Aminotriazol Auramina Tetracloruro de carbono Dimetilsulfato Oxido de etileno Fenacetina
Datos de la Agencia Internacional para la Investigacin del Cncer.

En el caso de medicamentos potencialmente carcinognicos, las variaciones en la dosis, las pautas de administracin y sus combinaciones pueden variar en diferentes regmenes teraputicos. Estas consideraciones forman la base de los pasos que normalmente se toman para evaluar el potencial carcinognico antes y despus de la salida de un medicamento para su uso en humanos. En la Tabla IV se indican algunos compuestos capaces de inducir carcinognesis.

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