La eficacia anticonceptiva de los anticonceptivos de emergencia que contienen Levonorgestrel, administrado antes y despus de la ovulacin

Resumen Antecedentes: La eficacia anticonceptiva de las pldoras anticonceptivas que contienen levonorgestrel (LNG-CE) se ha estimado en la mayora de los estudios previos a juzgar el da de la ovulacin a partir de datos del presunto ciclo menstrual, lo que proporciona estimaciones poco confiables. Mtodos: En el presente estudio, la eficacia del LNG-EC se determin en 393 ciclos de ovulacin en base parmetros hormonales y ovricos validada por una base de datos construida en un estudio separado, adems, la eficacia se determin por separado para los ciclos en los que el Levonorgestrel se administra antes o despus de la ovulacin. Resultados: de las 148 mujeres que tuvieron relaciones sexuales durante sus das frtiles, la probabilidad de embarazo global fue de un 24,7, mientras que solo 8 mujeres quedaron embarazadas. por lo tanto, la eficacia anticonceptiva del levonorgestrel fue de un 68%. de las 103 mujeres que tomaron levonorgestrel antes de la ovulacin (das -5 a 1), esperaban 16 embarazos, pero no hubo ninguno (pb.0001). de las 45 mujeres que tomaron levonorgestrel en el da de ovulacin (da 0), o posteriormente, se produjeron 8 embarazos y se esperaban 8,7(p = 1,00). Estos hallazgos son incompatibles con la inhibicin de la implantacin por levonorgestrel en mujeres. Los mismos casos fueron tambin analizados mediante los datos del presunto ciclo menstrual, y se detectaron diferencias importantes entre los dos mtodos. Conclusin: La eficacia del levonorgestrel ha sido sobreestimada en los estudios que utilizan los datos del presunto ciclo menstrual. Nuestros resultados confirman estudios anteriores similares y demuestran que el levonorgestrel no impide la implantacin del embrin y por lo tanto no puede ser considerado como abortivo

Introduccin

Recientemente hemos publicado los resultados provisionales de nuestro estudio sobre eficacia anticonceptiva de los anticonceptivos de emergencia de Levonorgestrel. Ese informe se bas en los resultados de 388 mujeres tratadas con LNG-CE, aqu se presenta la

la finalizacin del estudio con un total de 450 mujeres inscritas as como datos de mediciones hormonales y ultrasonicas a partir de ms de 100 ciclos normales que se utilizaron en el estudio para determinar con ms precisin la fecha de la ovulacin. Postulamos que las fallas anticonceptivas del levonorgestrel toman lugar cuando ya no se puede impedir la fecundacin. sta hiptesis se sustenta de estudios en humanos y animales con embarazos que no se pudieron impedir cuando el tratamiento fue administrado despus de la ovulacin [2-4]. Otros mecanismos potenciales de la accin del levonorgestrel fueron analizados ampliamente con anterioridad . Publicaciones recientes aaden nuevos hallazgos apoyando nuestra hiptesis: un estudio que investiga las posibles acciones del levonorgestrel en el endometrio muestra ningn efecto sobre los marcadores endometriales de implantacin en humanos tras la administracin oral o vaginal de levonorgestrel, lo que confirma los hallazgos previos de del mismo grupo [6,7]. Cleland et al. [8] hizo una prolongada revisin de la literatura sobre la tasa de embarazo ectpico despus de usar gas natural licuado-CE. Ellos encontraron que en los embarazos en los que el Levonorgestrel haba fallado, no hubo un aumento en la tasa de embarazo ectpico, lo que sugiere que las alteraciones de el transporte oviductal, el cual podra prevenir un momento adecuado para la implantacin, son un mecanismo poco probable de prevencin del embarazo del levonorgestrel. Este informe presentando datos de 450 mujeres que usaron levonorgestrel confirma nuestros resultados anteriores y proporciona un anlisis complementario de los datos, sobre todo con respecto al momento de las relaciones sexuales sin proteccin y el tratamiento. La precisin en la evaluacin de das del ciclo en el que las relaciones y el tratamiento ocurren en relacin con el da de la ovulacin es crucial para estimar el nmero de embarazos impidedidos por el levonorgestrol. En la actualidad las estimaciones de eficacia aceptadas de levonorgestrol asignan el da de la ovulacin al da 14 antes de la menstruacin siguiente, siendo este ltimo calculado de acuerdo con la longitud media de los ciclos anteriores. Por lo tanto, hay una serie de supuestos que introducen considerable incertidumbre hacia estos clculos. Se sabe que los ciclos consecutivos rara vez tienen la misma longitud y que slo un pequeo porcentaje de las mujeres ovulan exactamente 14 das antes de la menstruacin [9]. Por ende, con el fin de hacer un anlisis ms preciso, hemos compilado una base de datos del control normal de los ciclos de las mujeres saludables que haban participado en ensayos clnicos que requeran los ciclos de control de este tipo. la informacin obtenida de estos ciclos fueron parmetros hormonales y ovricos individuales, los mismos parmetros que

se midieron en las mujeres que participan en el estudio de eficacia informado aqu.

2. Materiales y mtodos 2,1. Los sujetos, diseo del estudio, la medicacin y los procedimientos Los participantes y metodos de studio han sido descritos anteriormente. En pocas palabras, las voluntarias fueron reclutadas entre las mujeres que solicitaron EC en la clnica del instituto Chileno de medicina reproductiva en Santiago. EL estudio fue aprobado por el comit de ticas del servicio nacional de la salud y por el comit de revisin tica de investigacin de la organizacin mundial de la salud Despus de una sola dosis de 1,5 mg de levonorgestrel, las mujeres fueron informadas sobre el estudio y se les invit a participar. Las mujeres que fueron aceptadas reunan los siguientes criterios de admisin: 18 a 38 aos de edad, haban tenido relaciones dentro de 120 horas antes de las pruebas, con menstruacin de ciclos ciclos de 21 a 35 das y siendo entre los das 5 y 25 del el ciclo en curso. Con el fin de determinar el da del ciclo en relacin con la ovulacin en el cual cada mujer recibi la dosis de levonorgestrel, (a) Una muestra de sangre fue tomada 1 h despus del tratamiento para medir la concentracin de suero de la hormona luteinizante (LH), progesterona (P) y estradiol (E2).El suero de LH se midio por anlisis de la enzima inmunomtrica proporcionados por inmunomtricas de Londres y Reino Unido. Estradiol y progesterona fueron medidas por radioinmunoanlisis Coat-A-Count desde Siemens diagnosticos del cuidado de la salud, en Los Angeles, estados unidos, como se ha descrito anteriormente. (b) Una muestra de fluidovaginal y de moco cervical se obtuvo para evaluar la presencia de espermatozoides y las propiedades del moco cervical. Sin embargo, estos parmetros no se utilizaron en el anlisis de los datos debido a varios factores no controlados que interfieren con una correcta interpretacin de los resultados. Una ecografa transvaginal (UTV) se realiz con un escner en tiempo real (Aloka SS d 620 sistema de ultrasonido, 5.0 MHz vaginal transductor) para establecer la presencia y tamao de un fliculo lder o un cuerpo lteo (CL), las caractersticas y espesor del endometrio y la presencia de lquido en el saco de Douglas como se inform. (d) Por ltimo, se registr, da, hora y detalles de las relaciones sexuales sin proteccin y el primer da de sangrado del ciclo actual, as como la longitud de los ciclos precedentes. Las siguientes visitas se programan de acuerdo a los resultados de la TVU para determinar el crecimiento folicular y la eventual ruptura folicular (FR) o para confirmar la presencia reciente de un CL visualizado con Doppler color. La frecuencia de estas visitas oscil desde

nulo, si la mujer tena un folculo preovulatorio mm B12 en admisin, ya que se considera que ha tenido relaciones sexuales fuera del perodo frtil, al da durante hasta cinco veces comenzando el da despus de la ingesta de LNG-CE si tena un folculo 12 mm o un CL reciente. A partir de las 2 semanas despus del FR o en la fecha prevista para la siguiente menstruacin, las mujeres deban contactarse por telfono o e-mail para confirmar la ocurrencia de la menstruacin. Cuando no eso ocurri, fueron en la semana revisando con un test urinario corinico gonadotriopina humano (hCG) hasta que la aparicin de la menstruacin o hasta que el embarazo fue confirmado. El da ms probable de la ovulacin se estim retrospectivamente, la interpolacin de la base de datos hormonales y ecogrficos construida en nuestro centro a partir de datos de los ciclos menstruales normales. Por cada mujer participante, el da del ciclo de relaciones sexuales sin proteccin y el da del ciclo de levonorgestrel y su consumo en relacin con la ovulacin se establecieron respectivamente. 2,2. Perfil ovarico y endocrino de los ciclos normales de mujeres sanas Las caractersticas de los ciclos ovulatorios regulares, 24 a 35 das, de mujeres sanas de entre 18 y 38 aos que asisten a nuestro centro se obtuvieron a partir de ms de 100 ciclos. Los datos conseguidos fueron: la duracin del ciclo menstrual, la tasa del folculo el crecimiento y el da de FR determinado por TVU y concentracin srica de LH, P y E2. Evaluacin del dimetro folicular se realiz por ultrasonido cada da a partir del da 5 a 8 del ciclo, hasta que el folculo alcanz 15 mm, y posteriormente diariamente hasta FR. Se consider FR, la Desaparicin del folculo dominante o una reduccin abrupta N50% en el tamao de la imagen de eco. Las muestras de sangre fueron recogidas cada da de TVU hasta el FR para determinar la LH, P y E2, entonces uno o dos semanalmente para el anlisis de P. Todos los ciclos son sincronizados con el da de la FR, asignado como da de la ovulacin (da 0), para la construccin de la base de datos. 2,3. El anlisis estadstico Caractersticas generales de las mujeres, de las relaciones sexuales desprotegidas y su intervalo con el GNL-CE ya consumido fueron examinados por los 450 voluntarios inscritos. La eficacia anticonceptiva del LNG-EC se analiz en 393 mujeres cuyos datos fueron suficientes para determinar si las relaciones sexuales sin proteccin se produjeron en uno de los seis das frtiles del ciclo. Los Seis das frtiles fueron el da de la ovulacin y cinco das despus, como se demuestra por Wilcox et al. [10]. Las mujeres que haban tenido relaciones durante los das frtiles fueron divididas en dos subgrupos en funcin de si la administracin de LNG-EC se llev a cabo antes o despus de la ovulacin. El numero de embarazos esperados

para cada grupo y subgrupo se calcula multiplicando el nmero de mujeres que tienen relaciones sexuales sin proteccin en cada da del periodo frtil por La probabilidad de embarazo clnico. Como inform Wilcox et al. y confirmado por el autor en los casos que se tiene slo una relacin durante el periodo fertil (Wilcox AJ, Diciembre de 2007, comunicacin personal). El porcentaje de embarazos impedidos se calcular restando 1a la relacin de embarazos observados y esperados, multiplicado por 100, [1 - (observada / esperada) 100]. Las pruebas exacta de Fisher se utilizaron para el anlisis de la concordancia de los embarazos esperados y los embarazos observados de todo el grupo as como de los tratamientos de los subgrupos postovulatorios y preovulatorios. En grandes estudios de eficacia del levonorgestrel [1217], el da presuntivo de la ovulacin se calcula sumando la duracin media de los ciclos menstruales anteriores al primer da del ciclo actual, y posteriormente restando 14 das. Se aplic este clculo para estimar el da de ovulacin en las 393 mujeres incluidas en el anlisis de eficacia y se compararon los resultados con los obtenidos cuando el da de ovulacin fue basado en datos hormonales y ecogrficos. Las versiones de software GraphPad Prism 4 y 5 fueron utilizados para estos anlisis (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA, EE.UU.).

3. Resultados 3,1. Caractersticas de las mujeres con CE

Cuatrocientos cincuenta mujeres se inscribieron, de los cuales el 47%, 34% y 19% fueron 18-21, 22-27 y 28-38 aos de edad, respectivamente. En cuanto a la relacin sexual sin proteccin, el 53% de la las mujeres no inform el uso de anticonceptivos, y un 41% y otro 6% dijeron que tenan problemas con el uso del preservativo o con el mtodo del coito interrumpido, respectivamente. El tiempo transcurrido desde las relaciones sin proteccin al tratamiento fue de menos de 24 hrs en el 64% de las mujeres, 24 a 47 hrs en 25% y entre 48 y 72 hrs en el 10% de los casos, slo siete mujeres recibieron tratamiento 72 horas o ms despus de la relacin sexual. 3,2. Perfil Ovarico y endocrino de ciclos regulares, en mujeres sanas Las caractersticas del ciclo menstrual fueron evaluadas en 129 mujeres sanas de entre 18 y 38 aos con ciclos regulares de 24 a 35 das. Fig. 1 (A y B) muestra la frecuencia de la distribucin de (a) 149 ciclos de acuerdo con el da de ovulacin y (b) 74 ciclos segn la longitud de la fase ltea. La ovulacin se produjo con mayor frecuencia en los das 13 a 16 que en los otros das del ciclo. En los das 13, 14, 15 y 16 del ciclo el porcentaje fue de 17%, 20%, 17% y 15%, respectivamente. Del mismo modo, la duracin de la fase ltea fue de 12, 13 14

das en un 18%, 28% y 22% de los ciclos, respectivamente. Fig. 2 (A) muestra las concentraciones sricas de LH, P y E2 en el da preovulatorio y la fig. 2 (B) muestra la tasa del crecimiento folicular en los das previos a la ovulacin. En un subgrupo de 36 ciclos, FR se detect en 27 ciclos (76%) dentro de 5 das despus de que el folculo lder alcanz a 15 mm. Estos parmetros hormonales y ovricos se utilizaron para determinar el da del tratamiento y la relacin sexual sin proteccin hasta el da de la ovulacin en las mujeres que participaron en el estudio de eficacia de LNG-EC. 3,3. Momento del acto sexual y el tratamiento en relacin con la ovulacin

De las 450 mujeres participantes, 393 tenan datos de la entrevista, TVU y medidas hormonales que habilitaban la determinacin de si el da informado de la relacin sexual sin proteccin fue durante los das frtiles o infrtiles del ciclo menstrual. Para 57 de las mujeres, los datos estaban incompletos o inciertos para la determinacin de si estaban o no, en riesgo de embarazo en el momento de la relacin sexual sin proteccin (Tabla 1). En el tratamiento con LNG-CE dentro de los das -5 a -1, y 45 tenan tratamiento en el da 0, o posteriormente. El da 0 fue el da en el que FR fue detectado (ovulacin). La distribucin de las mujeres de acuerdo con el da de la relacin sexual sin proteccin y la contribucin de cada da frtil para el nmero esperado de embarazos se muestra en la figura. 3 (A y B). Los nmeros de embarazos para cada da se calcularon multiplicando el nmero de mujeres de cada da por la probabilidad de embarazo reportados por Wilcox et al. para cada de los das frtiles del ciclo [11]. Fig. 3 (A) muestra las 103 mujeres tratada antes de la ovulacin, y la fig. 3 (B) muestra las 45 mujeres tratada despus de la ovulacin. La Asignacin del da del ciclo de relaciones sexuales fue compatible con dos das frtiles en 16 y en 245 de las 393 mujeres anteriormente mencionadas, las relaciones sexuales sin proteccin se produjeron durante los das infrtiles de el ciclo, por lo tanto, no estaban en riesgo de embarazo, mientras que en 148 mujeres, el acto sexual ocurri en uno de los seis das frtiles del ciclo menstrual. Ciento tres de las 148 mujeres que tuvieron relaciones sexuales fueron en sus das frtiles (pb.0001) (Tabla 2) hubo 8 casos de los grupos de tratamiento preovulacin y postovulacin respectivamente. Los casos se distribuyeron entre los 2 das correspondientes, y estima que la probabilidad de embarazo era la probabilidad media de los 2 das [fig. 3 (A y B)]. Entre las 103 mujeres que ingiere LNG-CE antes de la ovulacin, las relaciones sexuales sin proteccin eran ms frecuente en los das -2 y -3 (n = 28 y 25,respectivamente), de los cuales el da 2 tenan el mayor riesgo. De los 45 las mujeres que tomaron el LNG-EC despus de la ovulacin, 15 y14 haban tenido relaciones sexuales sin proteccin en el 0 o el da -1, respectivamente, siendo este ltimo uno de los das ms probablespara la concepcin. Ochenta y dos de las 103 mujeres tratadas antes de la ovulacin completaron los 5 das de seguimiento, y, en 63 (80%) de ellos fue detectado FR. En el grupo que tuvo relaciones sexuales en los das -2, FR se detect en 22 (92%) de las 24 mujeres que completaron el seguimiento de los das.

3,4. La eficacia anticonceptiva del LNG-EC Entre las 148 mujeres que tuvieron relaciones sexuales durante los das frtiles, el nmero de embarazos esperados fue de 24.7, calculado de acuerdo a la determinacin hormonal y ultrasonogrfica de los das de ovulacin, mientras que en total 8 embarazos fueron observados. As, la eficacia general del anticonceptivo del LNGEC fue del 68%. Los embarazos prevenidos por el LNG-EC antes o despus de la ovulacin fueron determinados en los dos subgrupos: entre las 103 mujeres que lo tomaron antes de la ovulacin (da -1y -5), 16 embarazos se esperaban, pero no ocurrieron. En el grupo de 45 mujeres que lo tom en el da 0, o posteriormente, se produjeron 8 embarazos y se esperaban 8,7 (p = 1,00) (Tabla 2). Los ocho embarazos fueron confirmados por la hCG urinaria y TVU; todos los embarazos eran intrauterinos. El resultado fue el siguiente: cinco mujeres tuvieron parto norma y dieron a luz a recin nacidos sanos; los otros 3 embarazos resultaron en abortos, uno en el segundo mes y los otros dos en el cuarto mes de embarazo.

3,5. Comparacin de la eficacia del LNG-CE con la ovulacin el tiempo estimado a partir de los datos del ciclo menstrual y de la historia los datos actuales del ciclo biolgico

Cuando el momento de la ovulacin se calcul mediante la duracin previa del ciclo y la fase ltea de 14 das, ms mujeres fueron clasificadas como habiendo tenido relaciones sexuales durante el perodo frtil que cuando se utilizaron los datos hormonales y ultrasonogrficos del momento de ovulacin (Tabla 3). Esto, a su vez, se tradujo en un mayor nmero de embarazos esperados (31,4) y, en consecuencia, en una mayor eficacia (75%) cuando se utiliza el mtodo del calendario que cuando se utiliza para estimar los parmetros biolgicos de los das frtiles (Tabla 3). Segn las estimaciones utilizando el mtodo del calendario, tres de los ocho embarazos observados se produjeron en mujeres que haban tenido relaciones sexuales sin proteccin en los das infrtiles, y ocurrieron 4, 3 y 2 das despus del da de presunta ovulacin. Sin embargo, cuando los parmetros hormonales y ultrasonogrficos de estas mujeres se utilizaron para evaluar el da ovulatorio, se vio que las relaciones sexuales corresponden a los das frtiles, dos en el da -1 y una en el da 0. El caso de embarazo asignado al grupo preovulatorio tratado con el mtodo del calendario corresponda a una mujer clasificada de tener relaciones sexuales y la administracin de GNL-CE un da antes de la ovulacin. No obstante, en el da del tratamiento, el examen mostr una TVU CL reciente, y los niveles hormonales correspondan a los das postovulatorios, por lo que esta mujer tuvo relaciones sexuales en el da de la ovulacin y la ovulacin fue antes del tratamiento de GNL-CE. En los cuatro embarazos clasificados como tratamiento postovulatorio con el mtodo del calendario, la relacin sexual sin proteccin, ocurri lo siguiente: dos casos en el da 0, uno en da -2 y uno en el da -1. En el mtodo TVU ms hormonas, estas mujeres

se evaluaron relaciones : tres en el da 0 y uno en el da -1. La principal diferencia entre los dos mtodos fue observado en el grupo de las mujeres que se estimaba que haban sido tratadas del da 0 en adelante. Cuando el mtodo del calendario fue utilizado, el nmero de embarazos esperados fue significativamente mayor que los cuatro embarazos observados para este perodo (Tabla 3). En contraste, cuando fueron utilizados los parmetros ecogrficos y hormonales, se esperaban 8,7 embarazos y se produjeron ocho entre las mujeres asignadas al grupo de tratamiento postovulacin. Este nmero de los embarazos observados no fue estadsticamente diferente del nmero de embarazos esperados (Tabla 3). 4. discusin

Los ciclos menstruales de las mujeres sanas de la misma poblacin como en el estudio de eficacia se evaluaron para caracterizar los niveles hormonales y las mediciones de ultrasonido folicular durante el da de la ovulacin y los otras cinco das siguientes, que son los das frtiles del ciclo [10]. Como se esperaba, los principales cambios en los niveles hormonales se produjeron durante los das frtiles, y durante esos das, la tasa de aumento del dimetro folicular fue casi lineal hasta el FR o el da de ovulacin. Estos parmetros biolgicos permitieron establecer con certeza razonable si cada mujer que particip en el estudio de eficacia tuvo relaciones en los das frtiles del ciclo. El da de la ovulacin ha demostrado una alta variabilidad entre los diferentes ciclos, que toman lugar entre los das 10 y 21del ciclo, aunque se ha efectuado con mayor frecuencia en los das13 a16. De manera similar, la duracin de la fase ltea fue de 9 a 16 das, ms a menudo en 13 das. Esta variabilidad fue ignorada en estudios previos que estiman la eficacia del LNG-EC asumiendo que las fases lteas en todos los ciclos duraban 14 das [12-17] La tasa de fracaso de LNG es menor cuando se utiliza continuamente como anticonceptivo regular que cuando se utiliza como una sola dosis de la CE. Hemos investigado si la falta de eficacia del LNG-CE depende del tiempo del ciclo menstrual en el que se utiliza. Cuando el LNG-CE se utiliza durante la fase folicular, puede inhibir o retrasar la ovulacin, y esto depende de lo avanzado de la fase folicular cuando se interviene [18]. Dado que los espermatozoides depositados en el tracto genital femenino puede fertilizar un ovocito liberado del folculo hasta 5 das despus de las relaciones, este intervalo de varios das hace posible que el LNG-CE interfiera en los procesos que conducen a la fecundacin. En nuestro estudio,103 mujeres tuvieron relaciones sexuales sin proteccin durante este intervalo; el nmero de mujeres increment desde los das -5 a -2. FR fue detectado en la mayora de las mujeres, y como se esperaba, se detect con frecuencia en las mujeres que tuvieron un gran folculo en el da del tratamiento de GNL-CE, por ejemplo, las mujeres tratadas en el da -1, que coincidi con el grupo que ha tenido relaciones sexuales en los das -2. Sin embargo, no llegaron a quedar embarazadas. Una posible explicacin es el aumento de la viscosidad del moco del cuello del tero, que interfiere con el pasaje de los espermatozoides. Este efecto es transitorio y ms pronunciado en las 12 horas siguientes de la ingesta de

LNG [19], pero desaparece despus de 24 a 48 h [20]. As, este mecanismo es probable que funcione durante un menor intervalo de tiempo entre el tratamiento y la ovulacin, que era precisamente el caso de las mujeres que haban tenido relaciones sexuales en los das -2, y fueron tratadas en el da 1.Adems, la ovulacin disfuncional se ha descrito cuando FR se lleva a cabo a pesar del tratamiento con LNG-CE [18]. Estos efectos, las interferencias con el proceso ovulatorio y con la migracin de los espermatozoides, estn en consonancia con la observacin de que el LNG-EC es ms eficaz cuando se administra cuanto antes luego de haber tenido relaciones sexuales sin proteccin. Cuando, excepcionalmente, la ovulacin es normal y se lleva a cabo el transporte de los espermatozoides sin inhibirse, es concebible que el LNG pueda inducir cambios en el endometrio antes de la produccin de P por el comienzo de CL. Tericamente, esto puede conducir a cierta asincrona entre el endometrio y el desarrollo de embrin, que podra llegar a interferir con la implantacin, pero esto no se ha demostrado empricamente. Sin embargo, el hecho de que la efectividad del LNG-CE disminuya cuando el intervalo entre las relaciones sin proteccin y el tratamiento aumenta, indica que la interferencia con la implantacin del embrin Es poco probable. En los seres humanos, la implantacin se produce de 6 a 9 das despus de la concepcin [21]. Durante este perodo, el endometrio adquiere los cambios necesarios para permitir la anidacin del embrin. As, si la interferencia con la adquisicin de la receptividad estuvo involucrada en el mecanismo de accin, no hay ninguna razn obvia del por qu retrasar el tratamiento reduce su eficacia. La posibilidad de interferencia con el transporte oviductal del embrin, lo cual evitara el momento adecuado para la implantacin, es un mecanismo improbable. Aunque los efectos del LNG en el transporte del embrin no han sido investigados en seres humanos, en la rata, una especie en la que el transporte del embrin regulados por E2 y P, LNG despus de la ovulacin no puede prevenir el embarazo [2]. Tambin en el mono Cebus apella, LNG administrado despus de la ovulacin no impidi el embarazo [3]. En las mujeres tratadas con LNG-CE, la tasa de embarazo ectpico no exceda de la tasa observada en el poblacin general, lo que sugiere que el transporte embrin no es retrasado por este tratamiento [8]. Varios estudios han sido diseados para examinar las acciones de LNG-CE sobre la histologa y fisiologa del endometrio. No obstante, los efectos deletreos de LNG la reciptividad del endometrio a la implantacin posterior no han sido encontrada ya sea en vivo [5,22,23] o in vitro [7,24]. La razn de embarazos observados/esperados es una prctica aceptada para definir la eficacia del LNG-CE. el uso de este enfoque, que confirm los datos reportados en nuestro estudio previo [1] y por Novikova et al. [4]. La eficacia del LNG cuando se usa antes de la ovulacin fue del 100%. Por el contrario, cuando se usa despus de que se ha producido la ovulacin, el nmero de embarazos observados y embarazos no deseados no es estadsticamente diferente, lo que indica que ningn proceso de reproduccin posterior a la ovulacin es interferida por el LNG-CE. Este hallazgo es incompatible con la inhibicin de la implantacin por el LNG-EC y es consistente con el mecanismo de accin de la CE inform en un estudio reciente [25]. Se confirm que el uso histrico de los datos menstruales para estimar la eficacia del LNG-EC es incorrecto, en particular, la suposicin de que todas las fases lteas duran 14 das, lo que contribuye a la

sincronizacin errnea de los das frtiles de acuerdo con nuestros hallazgos. Por ejemplo, tres mujeres se embarazaron a pesar del hecho de que sus relaciones no protegidas fueron asignadas a los das infrtiles del ciclo de uso de este mtodo. El embarazo asignado a un tratamiento en el perodo preovulatorio corresponda a una mujer que tena un cuerpo lteo y los niveles de hormonas en postovulatorios el da que se le administr LNG-CE. Estudios previos de intentar verificar la coincidencia entre el da de ovulacin estimado usando datos histricos de la menstruacin en comparacin con parmetros objetivo del ciclo actual tambin revel un importante grado de discrepancia [26,27]. Se concluye que LNG-EC es altamente eficaz para prevenir embarazos no deseados cuando se utiliza antes de la ovulacin, pero cuando se usa despus de la ovulacin, que es completamente incapaz de evitar embarazo, ya que no tiene ningn efecto sobre la reproduccin subsiguiente procesos, incluyendo la implantacin del embrin. Reconocimiento

Este estudio ha sido apoyado por becas y 1060252 FB0807 del Fondo Nacional de Desarrollo Cientfico y Tecnolgico (FONDECYT) y conceder un 65559 de la Organizacin Mundial de la Salud, Departamento de Salud Reproductiva Salud y la Investigacin. Damos las gracias a A. Brandais, Llads yC. E. Nez por la asistencia tcnica y el Dr. Olav Meirik de contribuciones editoriales. Nos gustara agradecer a Laboratorio Recalcine SA, Santiago de Chile, por la donacin de las pldoras de GNL para este estudio.