Sepsis neonatal temprana

Contar con herramientas predictivas de riesgo neonatal de fcil acceso y en forma generalizada permite una atencin ms costoefectiva en salud.

La sepsis de inicio precoz (SIP) por Streptococo del grupo B (SGB) disminuy con el uso generalizado de la profilaxis antibitica intraparto (PAI), lo que ha llevado a la disminucin de la incidencia global de SIP entre los nios de trmino y pretrmino tardo. Las guas para la prevencin de la enfermedad neonatal por SGB de los Centros para el Control y la Prevencin de Enfermedades 2002 (y revisadas en 2010) proporcionan algoritmos para la evaluacin de nios en riesgo de SIP. Estas guas se basan en la presencia o ausencia de caractersticas particulares (por ejemplo, corioamnionitis) y en el uso de puntos de corte sencillos para las variables continuas (por ejemplo, la temperatura de la madre) y el resultado es la administracin de antibiticos a un gran nmero de recin nacidos no infectados. Por ejemplo, en el Hospital de Mujeres de Boston, Massachusetts, en 2008 -2009, el 8% de los nios aparentemente sanos nacidos con >34 semanas de gestacin fueron tratados con antibiticos por el riesgo de infeccin, pero la incidencia de SIP entre estos recin nacidos fue slo de 0,42 casos por cada 1000 nacidos vivos. En este artculo los autores describen uno de los componentes de un estudio ("Sepsis y enfermedad grave en lactantes 34 semanas de gestacin") que abord el problema de descartar la sepsis en lactantes de trmino y prtermino tardo. Confrontado con un recin nacido con signos inequvocos de enfermedad, los mdicos no necesitan modelos predictivos para decidir si se inicia tratamiento antibitico y cuidados intensivos. Sin embargo, debido a que muchos nios pueden ser asintomticos o tener signos equvocos, los mdicos deben tomar 3 decisiones: (1) el recin nacido debera ser evaluado por sepsis? (2) Es el riesgo del lactante suficientemente alto como para justificar el tratamiento antibitico? (3) Tiene este nio necesidad de cuidados intensivos?. En este informe los autores describen un modelo diseado para hacer frente a la primera de estas preguntas utilizando slo los datos que deberan estar disponibles en los registros mdicos electrnicos automatizados (RMEs). Los autores utilizaron un diseo de caso-control en el que los sujetos-casos fueron anidados dentro de una poblacin definida. Los autores comenzaron con una probabilidad a priori en base a la tasa subyacente de infeccin y despus incluyeron informacin objetiva disponible en el perodo perinatal inmediato para definir una tasa posterior por 1000 nacidos vivos. Materiales y mtodos - Poblacin de estudio El estudio anidado de casos y controles fue aprobado por los comits de revisin institucional en todas las instituciones participantes. La poblacin de base consisti en todos los recin nacidos con 34 semanas de gestacin de los 12 Hospitales de los Programas de Asistencia Mdica Permanente Kaiser en el norte de California y el Hospital Brigham y de Mujeres y el Centro Mdico Beth Israel-Deaconess, ambos en Boston, Massachusetts. Se identificaron los casos de SIP a travs de la base de datos de los laboratorios de microbiologa del 1 de enero de 1995, hasta el 31 de diciembre de 2007, en el Programa de Asistencia Mdica Permanente Kaiser (PAMPK) y en el Centro Mdico Beth Israel-Deaconess (CMBID) y del 1 de enero de 1993 al 31 de diciembre de 2007, en Hospital Brigham y de Mujeres (HBM). Se llev a cabo un mtodo de deteccin basado en PAI SGB en los sitios PAMPK en 2002, en HBM en 1997, y en CMBID en 1996. Los sujetos-caso eran neonatos nacidos con 34 semanas de gestacin que tenan un cultivo positivo de sangre o lquido cefalorraqudeo para un patgeno bacteriano antes de las 72 horas de vida. Los cultivos en que crecieron especies no patgenas (por ejemplo, estafilococos coagulasa negativos) se consideraron casos slo si el mdico tratante consider al nio infectado, evidenciado por haber recibido tratamiento antibitico por 5 das o hasta la muerte del neonato. Los autores seleccionaron al azar 3 controles por caso de la cohorte total de nacimientos y se determinaron de acuerdo al ao de nacimiento y al hospital. Los criterios de exclusin incluyeron los nacimientos fuera de los hospitales del estudio, anomalas

cromosmicas o anomalas congnitas mayores definidas por la Red Vermont Oxford, y, para los controles, resultados positivos en los cultivos de sangre o lquido cefaloraqudeo en nios menores de 72 horas de vida. - Recopilacin de datos Los datos demogrficos y de procedimiento y los cdigos de diagnstico al alta se recolectaron para la cohorte de nacimiento completa. Para los casos y los controles, los datos recogidos por revisin de las historias individuales incluyeron gravidez y paridad materna; tipo de parto; estado de SGB; duracin de la ruptura de membranas (RM); temperatura de la madre durante el parto; presencia de lquido amnitico teido de meconio, hipertensin materna o preeclampsia; medicaciones maternas intraparto y anestesia obsttrica. - Mtodos Estadsticos Los autores realizaron todos los anlisis mediante el uso de SAS (SAS Institute, Inc, Cary, NC), Stata (Stata Corp, College Station, TX), o R. Para las comparaciones bivariadas, utilizaron X2 o la prueba exacta de Fisher para las variables categricas y t tests para las variables continuas. Se utiliz una validacin dividida para el desarrollo del modelo multivariado. Los datos de derivacin establecidos constaban de 210 casos seleccionados al azar y 659 controles seleccionados al azar del conjunto de datos originales de 350 casos y 1063 controles. Los autores seleccionaron las variables sobre la base de hallazgos previamente publicados y de fcil extraccin de un RME (es decir, el dato objetivo "la temperatura ms alta previa al parto" en lugar de lo subjetivo del "diagnstico mdico de corioamnionitis"). Los autores examinaron asociaciones bivariadas de variables especficas para elegir los 5 predictores incluidos en el modelo multivariado. Se utilizaron mtodos no paramtricos para incorporar variables continuas. Los autores aplicaron los coeficientes de su mejor modelo para el tercio restante de los casos y controles (validacin del conjunto de datos). Los autores tomaron una decisin a priori de considerar el modelo final validado con xito si tena un rea bajo la caracterstica del receptor (estadstica c) 0,75. La calibracin se evalu con el valor de P de la prueba de Hosmer-Lemeshow. La performance del modelo tambin se evalu mediante un examen visual de las tasas de sepsis observadas y las esperadas por deciles de riesgo y con varios indicadores recomendados por Cook. Los autores estimaron la contribucin relativa de los predictores individuales al valor predictivo general mediante el uso de las diferencias entre el coeficiente de verosimilitud del modelo completo y el coeficiente de verosimilitud de cada modelo sin cada predictor. La contribucin relativa fue definida como la relacin entre el coeficiente de verosimilitud del predictor y la suma de las diferencias de los coeficientes de verosimilitud de los 5 modelos, multiplicado por 100. Los autores estimaron la probabilidad de sepsis basada en la poblacin para crear un conjunto de datos que se aproxime a lo que se habra observado si se hubieran medido todas las variables en toda la poblacin de base. Entonces los autores ajustaron el modelo de regresin logstica final a este conjunto de datos. Esto es aproximadamente equivalente a cambiar el punto de interseccin en el modelo de regresin logstica para reflejar las proporciones reales de casos y controles en la poblacin de base, un enfoque que es necesario porque el diseo del estudio sobre muestre los casos en relacin a los controles. Los autores utilizaron estos mtodos para estimar (1) el nmero de recin nacidos que se deberan clasificar como en riesgo, y correctamente clasificados como infectados, bajo diferentes escenarios y (2) el riesgo de infeccin para una determinada combinacin de predictores. Resultados Durante el perodo de estudio, hubo 608014 nacidos vivos de 34 semanas de gestacin en los lugares de estudio. Los autores identificaron 350 casos de SIP (0,58 casos por cada 1000 nacidos vivos) y 1063 controles. La incidencia anual de SIP en los 3 hospitales combinados oscil entre 0,17 y 0,92 casos por cada 1000 (rango intercuartil: 0,40-0,71). El organismo de la infeccin fue SGB en un 53,1% de los casos y Escherichia coli en el 20,3%. Otras bacterias (incluyendo Staphylococcus aureus, Enterococos, Listeria, Bacteroides, Klebsiella) representaron < 5% de los casos cada uno; y slo se incluy 1 caso de Staphylococcus epidermidis. Las caractersticas demogrficas y del parto fueron similares en casos y controles salvo que los casos tenan ms probabilidades de haber nacido por cesrea y con menos de 37 semanas de gestacin. El estado

materno para SGB era desconocido en el 55% de los sujetos tanto por el estado desconocido en gran parte de los pretrminos tardos y la estrategia basada en los factores de riesgo de la PAI para SGB que se utiliz en los Programas de Atencin Mdica Permanente Kaiser antes de 2002. Casi el 20% de los partos de los controles fueron expuestos a algn tipo de antibitico durante el parto. - Anlisis bivariado Fueron fuertes predictores individuales de infeccin los partos prematuros y postrmino, la fiebre materna, el uso de analgesia epidural y la RM prolongada. Tener resultado positivo para SGB, en comparacin con un resultado negativo o negativo/desconocido, no se asoci significativamente con un mayor riesgo de SIP. En un anlisis bivariado, la exposicin a antibiticos durante el parto (de cualquier tipo y duracin), comparado con ninguna exposicin a antibiticos, se asoci con un aumento de dos veces el riesgo de infeccin. El uso de antibiticos de amplio espectro intraparto estuvo ms fuertemente asociado con infeccin que el uso de antibiticos especficos para SGB intraparto. Estas asociaciones bivariadas positivas fueron presumiblemente a raz de confusin por indicacin. Cualquier antibitico durante el parto dado 4 horas antes del parto, sin embargo, se asoci con una disminucin del riesgo de infeccin. Los autores encontraron una relacin no lineal con la edad gestacional; el riesgo se redujo desde la semana 34 de gestacin a la semana 40 y aument nuevamente luego de la semana 40 de gestacin. Se observ un aumento lento, casi lineal en el riesgo entre los 99,5 F y 100,4F, pero el riesgo aument rpidamente por encima de ese nivel. El riesgo de infeccin tambin aument montonamente con el incremento del tiempo de la RM. - Anlisis multivariados y probabilidades posteriores Despus de controlar por la temperatura de la madre, la analgesia epidural no fue un predictor significativo en el anlisis multivariado y no se incluy en el modelo final. Cuando se aplica al conjunto completo de datos, el modelo final presenta buena discriminacin (estadstico c=0,800) y calibracin (prueba de Hosmer- Lemeshow valor de p=0,142). Los dos predictores ms importantes fueron la temperatura ms alta antes del parto, que represent el 58% de la capacidad de prediccin del modelo en los datos de todo el conjunto, y la edad gestacional, que represent el 17%. Discusin Los autores realizaron un estudio anidado de casos y controles que proporciona una mejora sustancial de los enfoques anteriores al problema de cmo descartar la sepsis en recin nacidos a trmino y prematuros tardos. El presente estudio incorpor un enfoque bayesiano que se inici con una probabilidad previa en base a la tasa de sepsis en la poblacin estudiada. Esto fue modificado cuando las caractersticas del parto estuvieron disponibles y produjo una versin actualizada de la probabilidad a priori de sepsis que cuando se combina con la informacin posterior (datos del examen fsico del recin nacido y/o la evaluacin de laboratorio), se puede utilizar para guiar la evaluacin y las decisiones de tratamiento. Los objetivos fueron definir un modelo predictivo multivariado con 2 atributos: (1) basado nicamente en datos de la madre disponibles en el momento del parto; y (2) basado en datos objetivos disponible en un RME. El uso de este modelo predictivo requerir que los mdicos neonatlogos sean explcitos sobre la especificacin de un nivel de riesgo en que se debe evaluar a los recin nacidos para SIP. Los factores clnicos utilizados para informar el riesgo general de SIP se basaron principalmente en estudios realizados antes del uso generalizado de PAI SGB. Las evaluaciones del impacto de la profilaxis de SGB en recin nacidos de trmino y prematuros tardos han sido insuficientes. Los investigadores de los Centros para el Control y Prevencin de Enfermedades realizaron estudios de caso-control de todas las SIPs en el perodo 1995-1996 y de SIP por E. coli de 1997 a 2001, pero los dos estudios incluyeron una gran proporcin de nios < 34 semanas de gestacin de alto riesgo. Escobar y colaboradores estudiaron una cohorte de 2785 nios con peso al nacer > 2000 g evaluados para SIP durante un perodo (1995-1996) en el que se administr PAI mediante el uso de una estrategia basada en el riesgo. Ese estudio identific la fiebre materna, el tratamiento antibitico durante el parto, y el estado clnico del nio como los factores ms importante para predecir una infeccin confirmada por cultivo entre una cohorte de riesgo.

Este informe proporciona a los mdicos una herramienta de variables mltiples para determinar el riesgo de SIP entre los recin nacidos a trmino y prematuros tardos en la era de la profilaxis de SGB. Esto permite a los mdicos incorporar factores clnicos clave en las estimaciones de riesgo. Por ejemplo, el modelo incorpora el tratamiento antibitico de la madre durante el parto y representa una modificacin del riesgo de un recin nacido, como resultado de dicho tratamiento. Tambin se aprovecha al mximo la informacin disponible sin utilizar valores simples de corte de 3 variables continuas (fiebre, tiempo de RM, y edad gestacional). La relacin de la temperatura de la madre con el riesgo de sepsis pone de manifiesto la desventaja de depender de valores de corte: aunque se sugiere que un valor de corte de 101F define los bebs con mayor riesgo de infeccin, este enfoque ignora el hecho de que la fiebre de 102.5F se asocia con 4 veces el riesgo de una fiebre de 101F. El presente estudio tambin da cuenta de las complejas formas en las que el riesgo es modificado por el uso de antibiticos intraparto, y los resultados de los autores muestran la importancia de controlar por la presencia de mltiples factores de riesgo y factores de confusin por indicacin. El anlisis bivariado de la exposicin a antibiticos de amplio espectro revel que esta exposicin define bebs con un mayor riesgo de SIP, pero el modelo multivariado demuestra el efecto protector de este tipo de terapia antibitica intraparto, dado a tiempo, cuando se consideran otros factores relevantes. El anlisis multivariado revel que el momento de la exposicin a antibiticos intraparto en relacin con el parto es importante en la prevencin de la sepsis comprobada por cultivo independientemente del tipo de antibitico o la razn de la administracin. Estos hallazgos apoyan un efecto protector similar tanto de la profilaxis de SGB como de los antibiticos de amplio espectro en todas las formas de SIP, lo cual es consistente con los resultados de los estudios pre-era PAI SGB de los efectos del tratamiento antibitico intraparto para la corioamnionitis en neonatos de todas las edades gestacionales. Aprovechando al mximo la informacin disponible, este modelo multivariado puede disminuir significativamente el nmero de nios evaluados por SIP, mientras que identificara un nmero similar de casos comparado con las estrategias actuales recomendadas. El uso de valores umbral de factores de riesgo individuales tiene como resultado la evaluacin de proporciones variables de la poblacin de base e identifica slo el 15% al 30% de los casos de sepsis. Combinando todos los mtodos de indicadores de corte casi el 17% de la poblacin de base estara en mayor riesgo, pero slo identifica el 47% de los casos de sepsis. El uso de una tasa umbral posterior por cada 1000 nacidos vivos de 0,5 (un nivel de riesgo igual a la tasa de sepsis entre los recin nacidos de 38-40 semanas de gestacin) identifica la misma proporcin de casos en tan slo el 6% de la poblacin base. Utilizando esta probabilidad posterior se subdivide la poblacin base (tasa de sepsis: 0,58 por 1000 nacidos vivos) en 2 subpoblaciones: 1 que es relativamente pequea (6%) con un riesgo relativamente alto (4,2 en 1000) y 1 que es ms grande (94%) con un riesgo mucho menor (0,34 en 1000). Los protocolos para estas 2 subpoblaciones podran ser diferentes y deberan permitir a los mdicos tomar decisiones que estn ms adaptadas al riesgo de cada paciente. Las ventajas de la evaluacin segura de menos nios febriles incluyen no slo reducir gastos de salud, sino tambin los beneficios sociales de la disminucin de la separacin de las madres y los recin nacidos para la evaluacin de la sepsis y el tratamiento y beneficios para la salud que podran atribuirse a la exposicin de menos nios no infectados al tratamiento con antibiticos. El modelo de los autores tambin proporciona informacin sobre los cambios en el riesgo que puedan informar las decisiones clnicas obsttricas y neonatales. Por ejemplo, para un beb nacido de 39 semanas de gestacin con una madre con SGB positivo con una temperatura mxima intraparto de 98.6F y RM de 10 horas que no recibi PAI SGB, la tasa posterior de sepsis es 0,3 por 1000 nacidos vivos. Si este escenario se modifica para incluir una temperatura materna de 101,3F, la tasa posterior se incrementa a 3 por 1000. Por el contrario, un nio nacido a las 34 semanas de gestacin con una madre con un SGB desconocido con una temperatura de 102.3F y RM de 10 horas y sin exposicin a antibiticos durante el parto tiene una tasa posterior de 56 por cada 1000 nacidos vivos. En la actualidad, se evaluara a todos estos nios sin el reconocimiento de la diferencia de 170 veces en el riesgo. El modelo de los autores tambin pone de manifiesto el beneficio relativo de la administracin de antibiticos durante el parto. En los ejemplos citados aqu, la tasa posterior de sepsis por 1000 nacidos vivos se redujo a 0,10 (trminos, afebriles, SGB-positivos); 0,9 (la misma madre febril con 101,3F), y 18 (pretrmino, fiebre de 102.3F, SGB desconocido) por la administracin de terapia antibitica adecuada durante el parto. Este modelo no est diseado para clculos manuales, pero se generara dentro de la RME. Para asegurar que esta sera una herramienta clnica prctica, incorpora datos objetivos que deberan estar disponibles en el

momento del parto. El uso de modelos predictivos basados en la informtica para ayudar en la toma de decisiones en la clnica neonatal fue ilustrado por Tyson y colaboradores, quin desarroll una calculadora basada en la Web para predecir el resultado de los nios de muy baja edad gestacional antes del nacimiento sobre la base de unas pocas variables de ingreso del usuario. En condiciones ptimas, este modelo debera estar integrado en la RME con captura electrnica de las variables y el uso de una prevalencia local de SIP, pero tambin se podra incorporar en una calculadora basada en internet con los datos ingresados por el mdico que utilice la probabilidad a priori de sepsis del presente estudio. De cualquier manera, la puntuacin de riesgo podra combinarse con el estado clnico del beb y los datos de laboratorio para tomar decisiones respecto a la evaluacin de la infeccin y el inicio del tratamiento antibitico emprico. Debe ser enfatizado, sin embargo, que este enfoque bayesiano requerir a los usuarios definir un rango de probabilidad a posteriori basado en un nivel de riesgo aceptable. El nivel de riesgo que obliga a una evaluacin no es slo una decisin cientfica, sino tambin una cuestin tica y prctica. Las instituciones individuales debern evaluar su estructura de atencin y los recursos locales para tomar esta decisin. Aunque este estudio es, segn los autores, el estudio caso-control de SIP mas grande llevado a cabo en la era de la PAI SGB, est limitado por un insuficiente tamao de la muestra para generar modelos estables para todas las combinaciones posibles de portadores de SGB, tipo de tratamiento antibitico y tiempo de tratamiento. El marco temporal requerido para identificar los casos con adecuado poder estadstico result de un anlisis que se extendi en enfoques basados en el riesgo y en el cribado PAI SGB. Esto podra ser visto como una limitacin del estudio, pero dio lugar a un anlisis aplicable a una amplia gama de situaciones. Tambin debe tenerse en cuenta que debido a que el uso de analgesia epidural causa fiebre en 20% de las mujeres, el valor predictivo de la fiebre de bajo grado pueden diferir en funcin de la prevalencia del uso de la epidural. Una fortaleza importante del presente estudio es que fue llevado a cabo en 14 sitios lo que provee una diversidad de raza y etnicidad y la variacin en la atencin obsttrica entre los sitios. Finalmente, los autores hacen hincapi en que el estado clnico del recin nacido no juega ningn papel en el modelo predictivo. Sin embargo, los autores estn trabajando en otro modelo, y los resultados iniciales indican que tanto en el nacimiento y a las 2 horas de la vida, 85% de los sujetos-caso en el estudio estaban aparentemente bien o con sntomas leves (datos no mostrados), exactamente los lactantes en los que el manejo de riesgo de sepsis es un reto mayor. Conclusiones Utilizando slo los datos objetivos disponibles en el momento del nacimiento, los autores desarrollaron un modelo predictivo de riesgo de sepsis entre los bebs nacidos a las 34 semanas de gestacin o mayores. El uso de este modelo en un RME puede establecer una probabilidad a priori de infeccin en el momento del nacimiento, lo que puede ayudar al clnico en decisiones posteriores sobre el manejo neonatal y disminuir de forma segura el nmero de nios evaluados por infeccin. El modelo multivariado de riesgo de sepsis reportado en este artculo ha sido incorporado en una calculadora de riesgo de sepsis que proporciona una probabilidad predicha de sepsis basada en los datos ingresados por el usuario. Se puede acceder a esta calculadora en https://extapps.kaiser.org/escobar/nis3sepsisriskatbirth.xls. Comentario: Contar con herramientas predictivas de riesgo neonatal de fcil acceso y en forma generalizada permite una atencin ms costoefectiva en salud. Cabe destacar que el modelo presentado en este trabajo se basa en datos objetivos maternos, sin considerar la clnica del recin nacido, lo que implica la necesidad de contar con registros obsttricos adecuados y completos. Sern necesarios estudios en nuestro medio para la validacin de la herramienta propuesta en el presente estudio.
Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa

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